FI87199B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3 -karboxialdoximderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3 -karboxialdoximderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87199B FI87199B FI870842A FI870842A FI87199B FI 87199 B FI87199 B FI 87199B FI 870842 A FI870842 A FI 870842A FI 870842 A FI870842 A FI 870842A FI 87199 B FI87199 B FI 87199B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tetrahydropyridine
- carbon atoms
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 87199 t
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5, 6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydioksiimi-joh-dannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien 1,2,5,6-tetrahyd- ropyridiini-3-karboksialdehydioksiimi-johdannaisten valmistamiseksi . 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialde-hydioksiimin, kuten 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karbok-sialdehydioksiimin (Chem. Ber. 40, 4685, 1907), samoin 1-10 metyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karobksialdehydiok-siimin (Chem. Ber. 40, 4712, 1907) kuin myös 1-etyyli- 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydioksiimin (Chem. Ber. 38, 4161, 1905) johdannaiset ovat jo tunnettuja; toisin sanoen yhdisteet, joiden yleiskaava on: 15
aCH=N0H
A = H, alkyyli I
A
20
Joitakin näistä yhdisteistä oli tutkittu farmakologiassa (vrt. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1190 Voi. 56, 1967) ja niiden mielenkiintoisuus oli todettu hyvin vähäiseksi; yhdisteiden vaikutus oli huomattavasti heikom-25 pi kuin arekoliinin.
Yllättäen huomattiin, että kemialliselta rakenteeltaan samankaltaisilla yhdisteillä oli hyvin kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia, jotka olivat huomattavasti parempia kuin arekoliinin, kuten tässä myöhemmin seuraavat 30 farmakologiset kokeet osoittavat.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksi-aldoksiimien sekä niiden happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, 2 87199 I Y CH=NOR' (I)
R
5 jossa R tarkoittaa vetyatomia, suoraketjuista, haaraantunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä, enintään 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mah-10 dollisesti substituoitu karboksiradikaalilla tai alkoksi-karbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää enintään 8 hiiliatomia, tai R tarkoittaa bentsyyli- tai fenetyylira-dikaalia, ja R' tarkoittaa suoraketjuista, tyydyttynyttä tai tyydyttä-15 mätöntä, enintään 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia .
Happoadditiosuoloista voidaan mainita mineraalihap-pomuodot, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, rikki- tai fosforihappojen suolat, tai orgaanisten happojen, kuten 20 muurahais-, etikka-, propioni-, bentsoe-, maleiini-, fuma-riini-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksaa-li- ja aspartaamihapon, alkaanisulfonihapon, kuten metaani- tai etaanisulfonihapon, aryylisulfonihapon, kuten bentseeni- tai paratolueenisulfonihapon suolat.
25 Silloin kun R tai R' tarkoittavat tyydyttynyttä, lineaarista tai haaraantunutta alkyyliradikaalia, se on edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyy-li-, n-butyyli-, sek-butyyli-, isobutyyli-, n-pentyyli-, n-heksyyli-, tert-butyyli-, tert-pentyyli- tai neopentyy-30 liradikaali.
Silloin kun R tai R' tarkoittavat tyydyttymätöntä alkyyliradikaalia, se on edullisesti etyleeniradikaali, kuten esim. vinyyli-, allyyli-, 1,1-dimetyyliallyyli-, but-2-enyyliradikaali tai asetyleeniradikaali, kuten esim. 35 etynyyli- tai propynyyliradikaali.
3 87199
Silloin kun R tarkoittaa syklistä alkyyliradikaa-lia, se on edullisesti syklopropyyli-, syklobutyyli-, syk-lopentyyli-, sykloheksyyli-, syklopropyylimetyyli-, syklo-butyylimetyyli-, syklopentyylimetyyli- tai sykloheksyyli-5 metyyliradikaali.
Silloin kun R tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmällä substituoitua alkyyliradikaalia, se on esim. lineaarisella tai haaraantuneella metoksi-, etoksi- tai propoksiradikaa-lilla tai lineaarisella tai haaraantuneella butoksiradi-10 kaalilla substituoitu.
Keksintö koskee erityisesti menetelmää niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (II) 15 -CH=N0R'
U
R
20 jossa R tarkoittaa vetyatomia, lineaarista tai haaraantu-nutta, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, korkeintaan 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia ja R':lla on edellä esitetty merkitys, samoin kuin niiden happoadditio-suoloj a.
25 Keksintö koskee erityisemmin menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaavan on (I), jossa R tarkoittaa vetyatomia, samoin kuin niiden happoadditiosuoloja.
Keksintö koskee samalla erityisesti menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I), jossa R 30 tarkoittaa tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, 1-4 hiili-atomia sisältävää alkyyliradikaalia, ja erityisesti metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliradikaalia, samoin kuin niiden happoadditiosuoloja.
Keksinnön kohteena olevan menetelmän avulla saa-35 duista edullisista yhdisteistä voidaan mainita yhdisteet, ,, 87199 4 joissa R' tarkoittaa metyyliradikaalia, samoin kuin niiden happoadditiosuolat.
Keksintö koskee erityisesti niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta, joiden valmistus on ku-5 vattu yksityiskohtaisesti kokeellisessa osassa. Näiden yhdisteiden joukosta voidaan erityisesti mainita edullisina toivottuina yhdisteinä ne, jotka on kuvattu esimerkeissä 1, 3, 4, 5 ja 7.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla 10 yhdisteillä on erittäin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja erityisesti tärkeä pitkäaikainen kolino-mimeettinen vaikutus suun kautta nautittuna.
On hyvin tunnettua, että oppimis- ja muistivaikeu-det vanhoilla ihmisillä liittyvät kolinergisen keskusher-15 mostosysteemin häiriöihin; etenkin vanhuuden tylsistyminen ja Alzheimerin tauti.
On siis selvä, että yhdisteitä, joilla on keskeinen kolinerginen vaikutus, voitaisiin käyttää näiden sairauksien terapeuttisessa hoidossa (Bartus, R.I. Science 20 217, 408, 1982).
On osoitettu, että arekoliinilla, suonen sisään injektoituna, on positiivinen vaikutus muistinmenetyksestä kärsiville potilaille (Sitaram N. et.ai. Science 201, 274, 1978) (Christie J.E. et ai Brit. J. Psychiatry 138, 25 46, 1981).
Arekoliinin terapeuttisen käytön rajoituksena on sen erittäin heikko vaikutus ja lyhyt vaikutusaika suun kautta nautittuna. Keksinnön kohteena olevan menetelmän avulla saadut yhdisteet ovat osoittaneet, suun kautta nau-30 tittuina, jopa 1500-kertaista kolinomimeettista vaikutusta verrattuna arekoliiniin, sekä myös pidempää vaikutusaikaa.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatuja yhdisteitä voidaan siis käyttää lääkkeinä ja erityisesti Alzheimerin taudin tai vanhuuden tylsistymisen hoidossa, 35 samoin kuin muistihäiriöiden hoidossa.
87199 5
Parhaimpia lääkkeitä ovat esimerkkien 1, 3, 4, 5 ja 7 yhdisteet. Tavallinen posologia vaihtelee taudin aiheuttajan, hoidon kohteen ja hoitotavan mukaan, se voi käsittää 1 - 100 mg/vrk esimerkiksi välillä 1-15 mg/vrk ker-5 ralla tai useampana annoksena esimerkin 3 yhdistettä suun kautta nautittuna.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatuja yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa niiden sisältämän vaikuttavan aineen mukaisia (nimellä kulkevia) farmaseut-10 tisia yhdisteitä. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja esiintyä sellaisissa farmaseuttisissa muodoissa, joita voidaan käyttää esteettömästä ihmislääketieteessä, kuten esim. tavallisina tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina, 15 rakeina, peräpuikkoina tai injektoitavina valmisteina; jotka valmistetaan tavallisten menetelmien mukaisesti.
Vaikuttava tai vaikuttavat aineet voidaan sekoittaa tavallisesti farmaseuttisissa tuotteissa käytettyihin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, 20 tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vesi- väliaineisiin, eläin- tai kasviperäisiin rasvoihin, paraf-fiinin johdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kosteuttaviin aineisiin, emulgaattoreihin ja säilöntäaineisiin.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin-25 nön mukaisesti siten, että a) kaavan II mukainen yhdiste tai sen suola rv cho (II) 30 k jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa 6 87199 nh2or '! (Ill)
jossa kaavassa R\ tarkoittaa vetyatomia tai suoraketjuis-ta, tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä, enintään 8 hiili-5 atomia sisältävää alkyyliradikaalia, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IA
(Iä) Γ η—CH=NOR'1 10 ^
R
ja joka tarvittaessa muutetaan suolaksi, ja yhdiste, jonka kaava on IA, jossa R'j ei tarkoita vetyatomia, ja jossa R tarkoittaa vetyatomia, saatetaan haluttaessa reagoimaan 15 yhdisteen kanssa, jonka kaava on VI
RjHal (VI) jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia ja Rj tarkoittaa suo-20 raketjuista, haaraantunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu alkok-sikarbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää enintään 8 hiiliatomia, tai Rx tarkoittaa bentsyyli- tai fenetyylira-25 dikaalia, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ic
Or™· R.
30 1 jossa Rj ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste tarvittaessa muutetaan suolaksi, tai joka siinä tapauksessa, että Rj tarkoittaa alkoksikarbonyy-liryhmällä substituoitua alkyyliradikaalia, saatetaan rea-35 goimaan hydrolysointiaineen kanssa karboksiradikaalin si- 7 87199 sältävän yhdisteen saamiseksi, joka tarvittaessa muutetaan suolaksi, tai
b) yhdiste, jonka kaava on V
5 liΓ" CH=NOR' kuJ (V)
jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-10 maan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on VII
aCH=N0R' (VII) 15 Ri Hai " ja joka saatetaan reagoimaan hydrogenointiaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ic 20 — CH=N0R' (Ic)
Ri jossa Rj ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, 25 joka yhdiste tarvittaessa muutetaan suolaksi, tai joka siinä tapauksessa, että Rx tarkoittaa alkoksikarbonyy-liryhmällä substituoitua alkyyliradikaalia, saatetaan reagoimaan hydrolysointiaineen kanssa karboksiryhmän sisältävän yhdisteen saamiseksi, joka tarvittaessa muutetaan suo-30 läksi, tai
c) yhdiste, jonka kaava on V
fY CH=N0R' iv) 35 θ 87199
jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on VII
aCH=NOR» I T (VII)
Ra Hai - 10 ja joka saatetaan reagoimaan hydrogenointiaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ic -CH=N0R' v N (Ic) 15 R, ja joka tarvittaessa muutetaan suolaksi.
Keksinnön kohteena olevan menetelmän parhaassa toteuttamistavassa : 20 yhdisteitä, joiden kaavat ovat (II) ja (III) käyte tään hydrokloridimuodossa; yhdisteessä RjHal, Hai tarkoittaa kloori- tai bromi-atomia; ja hydrolysoiva yhdiste on paratolueenisulfonihappo. 25 Menetelmävaihtoehdon (c) parhaassa toteuttamista vassa käytetty hydrogenointiaine on natrium-vetyboridi ja hydrolysointiaine on paratolueenisulfonihappo.
Yhdisteet, joiden kaava on (II), ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä, ja ne voidaan valmistaa julkaisussa 30 Chem. Ber. 40, 4685, 1907 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Yhdisteet, joiden kaavan on (ΙΛ), jossa R’j tarkoittaa vetyatomia, ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa julkaisussa Chem. Ber. 40, 4712, 1907 esitetyn menetelmän mukaisesti.
35 Yhdisteet, joiden kaava on (V), ovat samoin ylei sesti tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa jul- 9 87199 kaisussa J. Het. Chem. 1979, 1459 esitetyn menetelmän mukaisesti .
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, kuitenkaan sitä millään tapaa rajoittamatta.
5 Esimerkki 1 1-metyyli-l, 2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksi-aldehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi 1.42 g 1-metyylihydroksyyliamiinin hydrokloridia lisätään liuokseen, joka sisältää 2,74 g 1-metyyli- 10 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydin hydroklo
ridia 10 cm3:ssä vettä ja sekoitetaan 2 tuntia vallitsevassa lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan, liuotetaan jäännös asetoniin, suodatetaan tuote ja kiteytetään uudelleen etanolissa. Kidemäistä tuotetta saatiin 1,75 g. Sp. = 228 °C
15 (hajoaminen).
Analyysi: C8H14N20, HC1: 190,681.
Laskettu: C, 50,39; H, 7,93; N, 14,69 %
Saatu: C, 50,57; H, 7,94; N, 14,56.
Esimerkki 2 20 1-metyyli-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridiini-3-karboksial- dehydi-O-etyylioksiimin hydrokloridi 2.42 g O-etyylihydroksyyliamiinin hydrokloridia lisätään liuokseen, joka sisältää 4 g 1-metyyli-l,2,5,6-tet-rahydropyridiini-3-karboksialdehydin hydrokloridia (Chem.
25 Ber. 40, 4712, 1907) 15 cm3:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 1 tunti vallitsevassa lämpötilassa. Se konsentroidaan kuiviin ja tuote kiteytetään etanolissa. Haluttua tuotetta saatiin 3,1 g. Sp. = 197 °C (hajoaminen).
Analyysi: C9H16N20, HC1: 204,708.
30 Laskettu: C, 52,80; H, 8,37; N, 13,68 %
Saatu: C, 52,61; H, 8,47; N, 13,47.
Esimerkki 3 1,2,5, 6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimin hydrokloridi 35 5 g 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydin hydrokloridia (Chem. Ber. 40, 4685, 1907) liuotetaan 30 10 871 99 cm3:iin vettä, lisätään 2,85 g O-hydroksyyliamiinin hyd-rokloridia ja sekoitetaan 1 tunti vallitsevassa lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin, jäännös kiteytetään etanolissa ja haluttua tuotetta saatiin 4,8 g. Sp. = 208 °C (hajoa- 5 minen).
Analyysi: C7H12N20, HC1: 176,654.
Laskettu: C, 47,59; H, 7,42; N, 15,86 %
Saatu: C, 47,42; H, 7,38; N, 15,63.
Esimerkki 4 10 1-etyyli-l, 2,5,6-tetrahydro-3-karboksialdehydi-0- metyylioksiimin hydrokloridi
Vaihe A
l-etyyli-3-(metoksi-iminometyyli)pyridiinijodidi
Kuumennetaan liuosta, jossa on 10,6 g 3-pyridiini- 15 karboksialdehydi-O-metyylioksiimia (J. Het. Chem. (1979) 1459) ja 12 g etyylijodidia 100 cm3:ssa asetonia, 5 tuntia kiehumislämpötilassa. Lisätään vielä 7,8 g etyylijodidia ja kuumennusta jatketaan 4 tuntia. Reaktioastia jäähdytetään, liuotin poistetaan. Öljymäinen jäännös muuttuu 20 kiinteäksi jäähdytyksen aikana. Haluttua tuotetta saatiin 16 g. Sp. = 118 °C (hajoaminen).
Vaihe B
1-etyyli-l, 2,5, 6-tetrahydro-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimin hydrokloridi 25 Lisätään 2,5 g Na-borohydridiä liuokseen, jossa on 10 g l-etyyli-3-(metoksi-iminometyyli) pyridiinijodidia 100 cm3:ssä metanolia, ja pidetään lämpötila 20 -22 °C:ssa. Sekoitetaan 1 tunnin ajan, poistetaan liuotin, liuotetaan jäännös 2N suolahappoon, tehdään emäksiseksi 30 Na-bikarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin poistetaan. Öljymäinen jäännös liuotetaan eetteriin, suodatetaan, kupli-tetaan kaasumaisella kloorivetyhapolla, ja erotetaan saatu hydrokloridi suodattamalla. Uudelleenkiteytyksen jälkeen 35 etanolissa, haluttua, kidemäistä tuotetta saatiin 1,5 g. Sp. = 220 °C (hajoaminen).
U 87199
Analyysi: C9H16N20, HC1: 204,708.
Laskettu: C, 52,80; H, 8,37; N, 13,68 %
Saatu: C, 52,65; H, 8,34; N, 13,42.
Esimerkki 5 5 1-propyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksi- aldehydi-O-metyylioksiimi
Lisätään 1,74 g trietyyliamiinia ja 1,05 g 1-bromi-propaania liuokseen, joka sisältää 1,5 g 1,2,5,6-tetrahyd-ropyridiini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimin hydro-10 kloridia 15 cm3:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioastiaa kuumennetaan 70 °C:ssa 2 tuntia, jäähdytetään, konsentroidaan kuiviin, liuotetaan jäännös Na-bikarbonaatin vesiliuokseen ja uutetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 15 kromatografisesti silikageelipylväässä (eluaatti: asetoni- etyyliasetaatti 1:1). Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan öljyä, jota käsitellään kaasumaisella kloorivetyha-polla etyylieetterissä. Saatu hydrokloridi uudelleenkitey-tetään etanolissa ja haluttua tuotetta saadaan 0,9 g.
20 Sp. = 220 °C (hajoaminen).
Analyysi: C10H18N2O, HC1
Laskettu: C, 54,91; H, 8,75; N, 12,81 %
Saatu: C, 55,04; H, 8,91; N, 12,74.
Esimerkki 6 25 1-butyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksi- aldehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi
Lisätään 1,26 g trietyyliamiinia ja 0,85 g 1-butyy-libromidia seokseen, joka sisältää 1,1 g 1,2,5,6-tetrahyd-ropyridiini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimin hydro-30 kloridia 15 cm3:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitetaan 2 tuntia vallitsevassa lämpötilassa, konsentroidaan kuiviin, liuo-tetaan jäännös kaliumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 35 kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina kloroformi-etanoli-seosta (7:3). Liuottimen poistamisen i2 8 7 1 99 jälkeen jäännöstä käsitellään kaasumaisella kloorivetyha-polla etyylieetterissä, jonka jälkeen hydrokloridi suodatetaan ja uudelleenkiteytetään etanoli-etyylieetteri-seok-sessa. Haluttua tuotetta saatiin 0,85 g. Sp. = 186 °C (ha-5 joaminen).
Analyysi: CnH20N2O, HC1
Laskettu: C, 56,76; H, 9,09; N, 12,04 %
Saatu: C, 56,61; H, 8,93; N, 11,92.
Esimerkki 7 10 1-allyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksi- aldehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi
Lisätään 1,38 g trietyyliamiinia ja 0,825 allyyli-bromidia liuokseen, joka sisältää 1,2 g 1,2,5,6-tetrahyd-ropyridiini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiiminhydroklo-15 ridia 15 cm3:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoi tetaan 2 tuntia vallitsevassa lämpötilassa, konsentroidaan kuiviin, liuotetaan jäännös kaliumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuote-20 taan etyylieetteriin, suodatetaan ja muutetaan suolaksi kaasumaisen kloorivetyhapon avulla. Hydrokloridi uudelleenkiteytetään etanolissa ja haluttua tuotetta saatiin 1,2 g.
Sp. = 220 °C (hajoaminen).
. 25 Analyysi: C10H16N2O, HC1: 190,681.
Laskettu: C, 55,42; H, 7,91; N, 12,93 %
Saatu: C, 55,02; H, 7,72; N, 12,74.
Esimerkki 8 1-pentyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksi-30 aldehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi
Lisätään 1,72 g trietyyliamiinia ja 1,28 g 1-bromi-pentaania seokseen, joka sisältää 1,5 g 1,2,5,6-tetrahyd-ropyridiini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimin hydro-kloridia 20 cm3:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitetaan 3 tun-35 tia vallitsevassa lämpötilassa, konsentroidaan kuiviin, liuotetaan jäännös veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla.
13 871 99
Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin poistetaan. Jäännös liuotetaan eetteriin, muutetaan suolaksi kaasumaisen kloorivetyhapon avulla, suodatetaan ja hydro-kloridi uudelleenkiteytetään metanoli-eetteri-seoksessa.
5 Haluttua tuotetta saatiin 1,1 g. Sp. = 185 °C (hajoaminen). Analyysi: C12H22N20, HC1: 190,681.
Laskettu: C, 58,40; H, 9,39; N, 11,35 %
Saatu: C, 58,27; H, 9,48; N, 11,19.
Esimerkki 9 10 1-metyyli-l, 2,5, 6-tetrahydropyridiini-3-karboksi- aldehydi-O-propargyylioksiimin hydrokloridi
Lisätään 1,23 g O-propargyylihydroksyyliamiinin hydrokloridia liuokseen, joka sisältää 1,84 g 1-metyyli- 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydin hydroklo-15 ridia 15 cm3:ssa vettä. Sekoitetaan 1 tunti vallitsevassa lämpötilassa, konsentroidaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etanolissa. Haluttua tuotetta saatiin 2,2 g. Sp. = 157 °C (hajoaminen).
Analyysi: C10H14N2O, HC1: 190,681.
20 Laskettu: C, 55,94; H, 7,04; N, 13,05 %
Saatu: C, 55,81; H, 6,95; N, 13,11.
Esimerkki 10
1-bentsyyli-l, 2, 5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksi-aldehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi 25 Vaihe A
l-bentsyyli-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimipy-ridiinin bromidi
Liuotetaan 22 g 3-aldoksiimipyridiini-O-metyylieet-teriä (J. Hei. Chem. 1979, p. 1459) etanolin anhydridiin, 30 lisätään 40,2 g bentsyylibromidia ja kuumennetaan 12 tuntia palautusjäähdyttimessä. Liuotin poistetaan alipaineessa, jäännös liuotetaan/otetaan etanoli-eetterianhydridi-seokseen, suodatetaan ja haluttua tuotetta saatiin 39,5 g. Sp. = 103 - 106 °C.
i4 871 99
Vaihe B
1-bentsyyli-l, 2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksi-aldehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi
Liuotetaan 30 g edellä saatua tuotetta 250 cm3:iin 5 metanolianhydridia, jäähdytetään 5-10 °C:seen ja lisätään 4.8 g natriumborohydridia pieninä erinä pitämällä lämpötila 5 - 10 °C:ssa. Sekoitetaan 2 tuntia vallitsevassa lämpötilassa, jonka jälkeen liuotin poistetaan 40 °C:ssa alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikagee- 10 lipylväässä, eluoidaan etyyliasetaatti-tolueeni (6:4) -seoksella ja saadaan 13 g tuotetta, joka muutetaan (kp. 230 °C alipaine 0,05 mmHg) hydrokloridiksi. Sp. = 261 °C (hajoaminen) kiteytyksen jälkeen 95-%:isessa etanolissa. Analyysi: C14H10N2O, HC1: 266,775 15 Laskettu: C, 63,03; H, 7,18; N, 10,50 %
Saatu: C, 62,88; H, 7,31; N, 10,24.
Esimerkki 11 1-syklopropaani-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-kar-boksialdehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi 20 Lisätään 0,9 g kloorimetyylisyklopropaania 2.8 g:aan 1,2,5,6-tetrahydro-3-karboksialdehydi-0-metyyli-oksiimia ja kuumennetaan 80 °C:ssa 3 tuntia, jonka jälkeen lisätään 0,45 g kloorimetyylisyklopropaania, pidetään lämpötila 80 °C:ssa 6 tuntia. Jäähdytetään, laimennetaan etyy- 25 lieetterin anhydridilla, suodatetaan ja puhdistetaan suo-dos kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen etyyliasetaattia eluaattina. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 1,4 g öljyä, joka tislautuu 130 °C:ssa paineessa 0,1 mmHg. Saatu fraktio tehdään happamaksi kaasumaisella 30 suolahapolla etyylieetterianhydridissä ja kiteytetään eta-noli-etyylieetteri-seoksessa. Sp. = 233 °C (hajoaminen). Analyysi: CnH18N20, HC1: 230,745 Laskettu: C, 57,25; H, 8,30; N, 12,14 %
Saatu: C, 57,03; H, 8,17; N, 11,96.
35 is 87199 1.2.5.6- tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimin, jota on käytetty esimerkin 14 alussa, valmistus
Vaihe A
5 1-alfa-kloorietoksikarbonyyli-1,2, 5,6-tetrahydropy- ridiini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimi
Liuos, jossa on 13,2 g 1-bentsyyli-l,2,5,6-tetra-hydropyridiini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimia 120 cm3:ssa 1,2-dikloorietaanianhydridiä jäähdytetään 10 0 °C:seen, lisätään 11,7 g alfa-kloorietyylin klorofor- miaattia ja kuumennetaan palautusjäähdyttimessä 2 tuntia. Jäähdytetään ja liukenematon osa suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan eetterianhydridiin, laimennetaan ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja saadaan 15 19,8 g tuotetta, joka käytetään välittömästi seuraavaan reaktioon.
Vaihe B
1.2.5.6- tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-0- metyylioksiimi 20 19 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 100 cm3:iin metanolianhydridia ja kuumennetaan 50 °C:ssa 1 tunti. Liuotin haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan etyylieetterian-hydridiin, sekoitetaan, suodatetaan ja haluttua tuotetta saadaan 8,4 g.
.... 25 Esimerkki 12 1-( 1,1-dimetyylietoksikarbonyylimetyyli )-1,2,5, 6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimin hydrokloridi 4,5 g 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehy-30 di-O-metyylioksiimia, valmistettu esimerkissä 14, liuotetaan 30 cm3:iin bentseenianhydridia, lisätään 3,25 g tri-etyyliamiinia ja hitaasti 6,3 g tributyylibromiasetaattia. Reaktion oltua käynnissä 30 min., muodostunut trietyyli-amiinin kloridi suodatetaan, bentseeni haihdutetaan, tis-35 lataan 130 °C:ssa paineessa 1 mmHg ja saadaan 6 g öljymäistä tuotetta. Hydrokloridi valmistetaan kaasumaisen suola- i6 871 99 hapon avulla etyylieetterianhydridlssa ja se kiteytetään etanolieetterianhydridi-seoksessa. Sp. = 182 °C (hajoaminen) .
Analyysi: C13H22N203, HC1: 290,797 5 Laskettu: C, 53,69; H, 7,97; N, 9,63 %
Saatu: C, 53,87; H, 8,03; N, 9,81.
Esimerkki 13 1-karboksimetyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi 10 Liuotetaan 3 g 1-(1,1-dimetyylietoksikarbonyyli- metyyli )-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi- O-metyylioksiimin hydrokloridia 30 cm3: iin tolueenianhydri-dia, lisätään 2,27 g paratolueeni-sulfonihappoa ja kuumennetaan palautusjäähdyttimessä 1 tunti. Haihdutetaan kui-15 viin, otetaan jäännös 1,2-dikloorietaaniin, muutetaan suolaksi kaasumaisella suolahapolla ja saostetaan etyylieet-terianhydridillä. Suodatetaan ja uudelleen kiteytetään etanolissa. Haluttua tuotetta saadaan 1,8 g. Sp. = 213 °C (hajoaminen).
20 Analyysi: C9H14N203, HC1: 234,692
Laskettu: C, 46,06; H, 6,44; N, 11,94 %
Saatu: C, 45,92; H, 6,27; N, 11,91.
Esimerkki 14 l-( but-2-enyyli )-l, 2,5,6-tetrahydropyridiini-3-kar-. 25 boksialdehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi
Menetellään kuten esimerkissä 12 dimetyyliformami-dissa ja krotyylibromidissa sekoittaen 1 tunti vallitsevassa lämpötilassa. Kuiva jäännös otetaan pienellä määrällä vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Syntynyt hydroklo-30 ridi sulaa 215 °C:ssa (hajoaminen).
Analyysi: C^H^O, HC1: 230,745 Laskettu: C, 57,26; H, 7,86; N, 12,14 %
Saatu: C, 57,02; H, 8,06; N, 12,07.
17 871 99
Esimerkki 15 l-(prop-2-yyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-kar-boksialdehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi
Kuumennetaan palautusjäähdyttimessä 1 tunti 3,2 g 5 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-0-metyyli- oksiimia 1,41 g 2-bromipropaanin kanssa. Tehdään emäksiseksi 10-% kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, uutetaan etyyliasetaatilla, jonka jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelipylvääs-10 sä, eluoidaan metanoli-kloroformi (2:8) -seoksella. Saa daan 1,2 g öljyä, joka tislautuu 110 °C:ssa paineessa 0,08 mmHg. Muutetaan suolaksi kaasumaisen suolahapon avulla eetterissä. Uudelleenkoteytyksen jälkeen isopropyylial-koholi-etyylieetterissä, hydrokloridi sulaa 210 °C:ssa (ha-15 joaminen).
Analyysi: C10H18N2O, HC1: 218,728 Laskettu: C, 54,91; H, 8,76; N, 12,81 %
Saatu: C, 54,68; H, 8,72; N, 12,71.
Esimerkki 16 20 1- ( prop-2-ynyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3- karboksialdehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi
Menetellään kuten esimerkissä 14 käyttämällä pro-pynyylibromidia ja saadaan haluttu hydrokloridi, Sp. = 229 °C (hajoaminen).
25 Analyysi: C10H14N2O, HC1: 214,696
Laskettu: C, 55,94; H, 7,04; N, 13,05 %
Saatu: C, 56,02; H, 7,07; N, 12,88.
Esimerkki 17 1-syklopentyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-kar-30 boksialdehydi-O-metyylioksiimin hydrokloridi
Menetellään kuten esimerkissä 15 käyttämällä syklo-pentyylibromidia ja lämmittämällä 60 °C:ssa 8 tuntia, jonka jälkeen saadaan haluttu tuote. Sp. = 213 °C.
Analyysi: C12H20N2O, HC1: 244,766 35 Laskettu: C, 58,89; H, 8,65; N, 11,45 %
Saatu: C, 58,62; H, 8,49; N, 11,38.
is 87199
Esimerkki 18 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-0-propargyylioksiimin hydrokloridi
Menetellään kuten esimerkissä 9 lähtien 1,47 g:sta 5 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydin hydroklo- ridia (Chem. Ber. 40, 4685 (1907)) ja 1,07 g:sta 0-propar-gyylihydroksyyliamiinin hydrokloridia (US-patentti 3 398 180). Saadaan haluttua tuotetta 1,2 g. Sp. = 202 °C. Analyysi: C9H12N20, HC1: 200,676 10 Laskettu: C, 53,87; H, 6,5; N, 14,12 %
Saatu: C, 53,64; H, 6,53; N, 13,96.
Esimerkki 19 1-metyyli-l ,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksial-dehydi-O-allyylioksiimin hydrokloridi 15 Liuokseen, jossa on 0,5 g natriumia 20 cm3:ssa eta- nolianhydridia, lisätään 2,7 g N-metyyli-1,2,5,6-tetrahyd-ropyridiini-3-aldoksiimia (J. Pharm. Sciences 56 (9), 1190, 1967), jonka jälkeen lisätään hitaasti 1,67 cm3 al-lyylibromidia. Kuumennetaan palautusjäähdyttimessä 3 tun-20 tia, kaadetaan 60 cm3:iin vettä, uutetaan metyleeniklori-dilla, ja pestään orgaaninen faasi natriumkloridipitoisel-la vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelipylväässä ja eluoidaan etyyliasetaatti-metanoli (95:5) -seoksella. Saa-25 daan 1 g öljyä, joka tislautuu välillä 125 - 130 °C paineessa 5 mmHg. Tämä öljy liuotetaan eetterianhydridiin, muutetaan suolaksi kaasumaisella suolahapolla. Saatu hydrokloridi uudelleenkiteytetään metanoli-etyylieetteri-seoksessa. Sp. = 168 - 169 °C (hajoaminen).
30 Analyysi: C10H16N2O, HC1: 216,712
Laskettu: C, 55,42; H, 7,91; N, 12,93 %
Saatu: C, 55,14; H, 7,82; N, 12,76.
i9 871 99
Esimerkki 20 1-metyyli-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridiini-3-karboksial-dehydi-O-buten-2-yylioksiimin hydrokloridi
Menetellään kuten esimerkissä 19 lähtien 3,5 cm3:sta 5 krotyylibromidia ja 3,8 g:sta 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahyd-ropyridiini-3-aldoksiimia kuumentamalla palautusjäähdytti-messä 4 tuntia, saadaan 1,78 g öljyä, joka tislautuu välillä 160 - 165 °C paineessa 3 mmHg. Valmistetaan hydrokloridi, joka sulaa välillä 164 - 165 °C (hajoaminen).
10 Analyysi: CnH18N20, HC1: 230,739
Laskettu: C, 57,26; H, 8,30; N, 12,14 %
Saatu: C, 54,04; H, 8,28; N, 11,99.
Farmakologinen tutkimus
Akuutti toksisuus 15 Tutkimus tehtiin koirashiirillä (CDX Charles
Rivers), paino 22 - 24 g, jotka olivat olleet syömättä 16 tuntia. Yhdisteet annettiin suun kautta 1000, 500, 250, 125, 62, 31 ja 16 mg/kg suuruisina annoksina. Kuolleisuutta seurattiin 7 päivän ajan käsittelyn jälkeen.
20 __
Esimerkki LD50 mg/kg — _ 2 250 3 75 25 4 60 5 100 6 30 7 175 8 175 30 9 60
Arekoliini 600
Koe marsuista eristetyllä sykkyräsuolella
Sykkyräsuolen palaset poistettiin marsuista, jotka 35 oli tapettu katkaisemalla kaulat. Eristetty sykkyräsuoli laitettiin 10 cm3:iin 37 °C:ista Tyrodi-liuosta ja sitä 20 871 99 ilmastettiin hapen (95 %) ja hiilidioksidin (5 %) seoksella. Yhdisteiden aiheuttamat supistumat rekisteröitiin po-lygrafiin liitetyn anturin avulla. Testattavia yhdisteitä lisättiin pitoisuuksina 10~3 - 10'®M.
5 Supistumisen aikaansaavia yhdisteitä testattiin atropiinia ja heksametoniumia vastaan, jolla todistettiin, oliko vaikutus "muskariinista" vai "nikotiinista" lajia. Yhdisteiden mahdollinen vastavaikutus testattiin asetyyli-koliinia vastaan.
10 Vaikutus ilmaistiin pD2-luvulla (negatiivinen lo garitmi annoksesta, joka vaikutti 50 % maksimivaikutuksesta ).
Vastavaikutus ilmaistiin DE50-luvulla (annos, joka vähensi asetyleenikoliinin vaikutuksen 50 %:iin).
15 ___
Esimerkki pD2 DE50 mg/kg Ϊ 6,28 - 2 <3 1,8 x 10'4 3 6,58 20 4 <3 2,0 x 10'4 5 4,60 6 <3 2,3 x 10'4 7 4,80 8 <3 1,6 x 10’4 •25 9 6,32
Arekoliini 6,48
Dlarrea-vaikutus
Koe suoritettiin koirashiirillä (CD Charles Ri- 30 vers), jotka painoivat 25 - 30 g ja jotka olivat olleet syömättä 6 tuntia. Metoselliin liuotettu 5-%:inen yhdiste annettiin suun kautta, oesofagienisen sondin (tuntopään) avulla. Vertailueläimet saivat vain täyteainetta.
Käsittelyn jälkeen eläimet pantiin erikseen häkkei- 35 hin, joiden pohjat oli peitetty imupaperilla ja niitä tarkkailtiin 30, 60, 120 ja 180 min. ajan.
2i 87199
Absorboivat paperiliuskat vaihdettiin joka tarkkai-lukerran jälkeen.
Ulosteiden koostumus tutkittiin Randallin ja Baruthin menetelmän (Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94, 5 1976) mukaisesti noudattaen seuraavanlaista arvosana-as teikkoa.
0: kiinteä koostumus 1: kevyesti kostea uloste, ilman tai kosteusrenkaan ympäröimänä 10 2: keveysti kostea uloste, selvän kosteusrenkaan ympäröimänä 3: märkä uloste, suuren kosteusrenkaan kanssa 4: ilman koostumusta oleva uloste hyvin suuren kosteusrenkaan läsnäollessa.
15 Jokaiselle yhdisteelle määritettiin annos, joka aiheutti ripulia/diarreaa 50 %:lle eläimistä Millerin ja Tainterin menetelmän mukaisesti (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261, 1944).
20 Esimerkki DE50 mg/kg 1 076 2 50 3 0,15 4 10 25 5 1,7 6 3,5 7 1,2 8 5 9 5,5 . 30 Arekoliini 35
Hypoterminen vaikutus
Koe toteutettiin 25 - 30 g painavilla uroshiirillä (CD Charles Rivers), jotka olivat olleet 6 tuntia syömät- 35 tä.
22 871 99
Ruumiinlämpötila mitattiin peräsuoleen (rectum) n.
1.5 cm syvyydelle asetetun termoelementin avulla, joka oli kytketty sähköiseen lämpötilamittariin.
Yhdisteet annettiin suun kautta tai ihon alaisesti 5 ja lämpötilat merkittiin muistiin ajankohtina 0 ja 30 min., 1 h, 2 h ja 2 h 30 min. käsittelyn jälkeen.
Hypotermian aste arvioidaan koe-eläinten ja vertai-lueläinten erona ja tarvittava annos, joka laskee ruumiin-lämpötilaa 1 °C:lla määritetään.
io ___i
Esimerkki Vaikuttava annos (-1 °C) mg/kg
Oraalisesti Ihonalaisesti 1 0,46 0,14 2 13 11 15 3 0,11 0,12 4 0,97 1,16 5 0,34 0,83 6 0,79 0,85 7 0,34 0,86 20 8 3 4 9 2 0,63
Arekoliini 194 3
Yhdisteiden vaikutusaika määritettiin käyttämällä 25 annoksia, jotka kykenevät alentamaan lämpötilaa 1 - 1.5 °C.
• * • · · 23 871 99'!' • · · • · · • « «· • # · * « .
• · · »-H CN «-H «-H Cs| r*H 1—4 c**4 o O O O o o O o O o o ·*·*♦ CO · · · -I + I I II +|l + + 1+ ' \ * · « * * * ! i
Ij3 CMCs|v£^£><t<N-H^CNICN
Φ o O O OO OO OO OO
^ I I I I I I I I I + ··*· φ--------------------------------------------- ’k? ********* · -
Jj ********* ·· · ΓΓ* . coco »—· o rnrg r^-o o —< I * *
r . + O O *—* *—H I—I ·—( o *—I ·—1 O
Ή o
0__ -Jj Ό II II II II II
:ιϋ -U *----------*----------------------------------- 3 a * * : ϊ :: : i : r-j Lrscs*-Hiomr^möo— <u -rf ..........
4J 'll -1.-1 »—4 O —<0 —IQ —H ·—4 ri Ή o
,7J II II II II II
ro g ^ '3 δ
C V
" t—* t—I —H ·—I/—.
rtJ (« α ϊ—I Ai oooooooooo sz Ή ,rj 4J < O + +| +| +| +| +| I +1 + I Q, :0 ^ t Ή 5 -____ -p ;ta - w r—I (¾
C S
•H <3 s ί
2 rrt wiotnowuwuwu S
3 Π, 0</)0</)0tnov5 0m s “ $ 2 S a
5 § +J
p co __ a s ί 1
LO lA LA ΙΑ ΙΟ H H
^ ^ < cmo4 la to r-- la fOQ
gs^ 0.0 —* ,-h O -h OO oro G rrt S S’ ° -fi 5 aj ** 15 q g h “ I JS -a •Η Φ C c
Af -5 5 I J
7> r-v +F LO [ί -Η Ή M 3 a IS"» I I .1 s a
Claims (10)
- 24 871 99
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksi-5 aldoksiimien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, [ J"CH=NOR' (I) 10 R jossa R tarkoittaa vetyatomia, suoraketjuista, haaraantunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä, enintään 15 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mah dollisesti substituoitu karboksiradikaalilla tai alkoksi-karbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää enintään 8 hiiliatomia, tai R tarkoittaa bentsyyli- tai fenetyylira-dikaalia, ja
- 20 R' tarkoittaa suoraketjuista, tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä, enintään 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste tai sen suola
- 25 CH° LJ ui) i R jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan 30 reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa NHjOR'j (III) 35 jossa kaavassa R'j tarkoittaa vetyatomia tai suoraketjuis- 25 87199 ta, tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä, enintään 8 hiili-atomia sisältävää alkyyliradikaalia, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IA
- 5 CH=NOR \ ( > i R ja joka tarvittaessa muutetaan suolaksi, ja yhdiste, jonka 10 kaava on IA, jossa R^ ei tarkoita vetyatomia, ja jossa R tarkoittaa vetyatomia, saatetaan haluttaessa reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on VI RiHal (VI) 15 jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia ja Rx tarkoittaa suo-raketjuista, haaraantunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu alkok-20 sikarbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää enintään 8 hiiliatomia, tai R2 tarkoittaa bentsyyli- tai fenetyylira-dikaalia, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ic CH-N-OR'
- 25 LJ (i=> i Ri jossa Rx ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste tarvittaessa muutetaan suolaksi, tai 30 joka siinä tapauksessa, että Rt tarkoittaa alkoksikarbonyy-liryhmällä substituoitua alkyyliradikaalia, saatetaan reagoimaan hydrolysointiaineen kanssa karboksiradikaalin sisältävän yhdisteen saamiseksi, joka tarvittaessa muutetaan suolaksi, tai 26 871 99 b) yhdiste, jonka kaava on V j^Tp CH-NOR' (V) jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on VII 10 Cl CH"N0R’ R2 Hai " 15 ja joka saatetaan reagoimaan hydrogenointiaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ic — CH=NOR ' (Ic ) v.N"'* 20 ' Ri jossa Rj ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste tarvittaessa muutetaan suolaksi, tai joka siinä tapauksessa, että Ri tarkoittaa alkoksikarbonyy-25 liryhmällä substituoitua alkyyliradikaalia, saatetaan reagoimaan hydrolysointiaineen kanssa karboksiryhmän sisältävän yhdisteen saamiseksi, joka tarvittaessa muutetaan suolaksi, tai c) yhdiste, jonka kaava on V 30 ^ |T“ CH=N0R' (V) jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-35 maan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on VII 27 87 1 99 1\Γ~ CH=NOR' (VII)
- 5 Rx Hal “ * ja joka saatetaan reagoimaan hydrogenointiaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ic
- 10 -CH=NOR' v JvJ S ( ) Ri ja joka tarvittaessa muutetaan suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraavis-ta kaavan I mukaisista yhdisteistä: 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimi; 20 1-etyyli-l, 2, 5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi- 0- metyylioksiimi; 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-0-metyyli-oksiimi; 1- propyyli-l, 2,5, 6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-
- 25 O-metyylioksiimi; ja 1-allyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimi; sekä niiden suolat ja etenkin niiden hydrokloridit. 28 871 99
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19565/86A IT1191667B (it) | 1986-02-27 | 1986-02-27 | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide ossima,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| IT1956586 | 1986-02-27 | ||
| IT2115786 | 1986-07-17 | ||
| IT21157/86A IT1196510B (it) | 1986-07-17 | 1986-07-17 | Derivati della 1,2-5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide ossima,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870842A0 FI870842A0 (fi) | 1987-02-26 |
| FI870842A FI870842A (fi) | 1987-08-28 |
| FI87199B true FI87199B (fi) | 1992-08-31 |
| FI87199C FI87199C (fi) | 1992-12-10 |
Family
ID=26327212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870842A FI87199C (fi) | 1986-02-27 | 1987-02-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxialdoximderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5219872A (fi) |
| EP (1) | EP0239445B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07599B2 (fi) |
| KR (1) | KR950005197B1 (fi) |
| AT (1) | ATE76066T1 (fi) |
| AU (1) | AU588972B2 (fi) |
| BG (1) | BG61120B2 (fi) |
| CA (1) | CA1327803C (fi) |
| DE (1) | DE3778951D1 (fi) |
| DK (1) | DK167803B1 (fi) |
| ES (1) | ES2032456T3 (fi) |
| FI (1) | FI87199C (fi) |
| GR (1) | GR3004845T3 (fi) |
| HK (1) | HK29797A (fi) |
| HU (1) | HU198018B (fi) |
| IE (1) | IE59095B1 (fi) |
| IL (1) | IL81610A (fi) |
| NO (1) | NO172180C (fi) |
| NZ (1) | NZ219416A (fi) |
| PT (1) | PT84366B (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4710508A (en) * | 1986-12-08 | 1987-12-01 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4798841A (en) * | 1987-03-31 | 1989-01-17 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment |
| IT1203971B (it) * | 1987-04-24 | 1989-02-23 | Roussel Maestretti Spa | Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti |
| IT1222526B (it) * | 1987-08-21 | 1990-09-05 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
| IT1233446B (it) * | 1987-12-30 | 1992-04-01 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 3 piperidinocarbaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| DK177889A (da) * | 1988-04-15 | 1989-10-16 | Beecham Group Plc | Hidtil ukendte forbindelser |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| EP0392803B1 (en) * | 1989-04-13 | 2004-06-16 | Beecham Group p.l.c. | Novel compounds |
| IT1240603B (it) * | 1990-03-14 | 1993-12-17 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale |
| IT1241138B (it) * | 1990-05-15 | 1993-12-29 | Roussel Pharma | Derivati dell'ossina della 1,2,5,6- tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| JPH06500550A (ja) * | 1990-08-24 | 1994-01-20 | ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー | アザ二環式化合物、その製造方法および製造用中間体ならびにその化合物含有の医薬組成物 |
| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JPH06501933A (ja) * | 1990-10-12 | 1994-03-03 | ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー | １，２，５，６−テトラヒドロピリジン・オキシム誘導体 |
| WO1993011767A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery of (e)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridine-carboxaldehyde-o-methyloxine hcl and related compounds in the treatment of cognitive disorders and for analgesia |
| ZA937382B (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-29 | Warner Lambert Co | Novel composition for peroral therapy of cognitionimpairment and a process therefor |
| WO1994007493A1 (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-14 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions containing 1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridinecarboxyaldehyde-o-methyl-oxime |
| US5424301A (en) * | 1993-02-01 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US5731314A (en) * | 1995-01-06 | 1998-03-24 | Bencherif; Merouane | Pharamceutical compositions for prevention and treatment of tourette's syndrome |
| US5583140A (en) * | 1995-05-17 | 1996-12-10 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders |
| DE19707655A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
| US6455648B1 (en) | 1999-12-29 | 2002-09-24 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Olefin production |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| US9877500B2 (en) * | 2007-03-14 | 2018-01-30 | Concentrate Manufacturing Company Of Ireland | Natural beverage products |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CH704993A1 (fr) | 2011-05-20 | 2012-11-30 | Bacab S A | Câble électrique. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3004979A (en) * | 1961-10-17 | Oximes of certain tetrahydropyridine | ||
| FR1258847A (fr) * | 1960-02-12 | 1961-04-21 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine |
| US4710508A (en) * | 1986-12-08 | 1987-12-01 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| IT1203971B (it) * | 1987-04-24 | 1989-02-23 | Roussel Maestretti Spa | Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti |
-
1987
- 1987-02-18 IL IL81610A patent/IL81610A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 EP EP87400407A patent/EP0239445B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-24 ES ES198787400407T patent/ES2032456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-24 AT AT87400407T patent/ATE76066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 DE DE8787400407T patent/DE3778951D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-25 NO NO870771A patent/NO172180C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 AU AU69279/87A patent/AU588972B2/en not_active Ceased
- 1987-02-26 HU HU87757A patent/HU198018B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 CA CA000530695A patent/CA1327803C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-26 US US07/019,256 patent/US5219872A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-26 FI FI870842A patent/FI87199C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 PT PT84366A patent/PT84366B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 IE IE49787A patent/IE59095B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 JP JP62041552A patent/JPH07599B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-26 DK DK098787A patent/DK167803B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 NZ NZ219416A patent/NZ219416A/en unknown
- 1987-02-27 KR KR1019870001691A patent/KR950005197B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-05 GR GR910402206T patent/GR3004845T3/el unknown
-
1993
- 1993-03-30 US US08/039,826 patent/US5391754A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098527A patent/BG61120B2/bg unknown
- 1994-09-30 US US08/313,616 patent/US5532375A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-13 HK HK29797A patent/HK29797A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87199B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3 -karboxialdoximderivat. | |
| FI66604C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
| JPS6340792B2 (fi) | ||
| FI93211C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100488095B1 (ko) | 1Ｈ-피리도(3,4-ｂ)인돌-4-카르복사미드 유도체, 그의 제법 및치료에의 응용 | |
| US5015655A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| KR960014998B1 (ko) | 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드의 옥심유도체, 이들의 제조방법, 약제로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물 | |
| EP0308284B1 (fr) | Dérivés de l'oxime du 1,2,5,6-tétrahydropyridine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| JP2750869B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| DE69011901T2 (de) | 1-Arylsulfonyl-2-piperidinon-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen. | |
| EP0305298B1 (fr) | Nouvelles imidazo benzodiazépines et leurs sels d'addition avec les acides, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0231138B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-1imidazo [1,2-a] quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5183893A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| US5231107A (en) | Derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridine 3-carboxaldehyde, the process for their preparation, their use as medicaments and the compositions containing them | |
| FR2606409A1 (fr) | Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JACQUIGNON et al. | Some 2, 3-Polymethylene-indoles and-quinolines. An Attempt to Synthesize Large-Ring Nitrogen Heterocycles | |
| EP0452170A1 (fr) | Dérivés du 1,2,5,6-tÀ©trahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A. |