JPH06501933A - １，２，５，６−テトラヒドロピリジン・オキシム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １、２．５．６−チトラヒドロピリジン・オキシム誘導体本発明は、薬物活性を 有する化合物、それらの製造方法およびそれらの薬剤としての使用に関する。

ＥＰ−０２８８３９４、ＵＳ４９２１８６８およびＵＳ４９０２６９９には、コ リン様作動活性を有する、ある１、　２．５．６−チトラヒドロビリジン・３− ケトオキシムおよび３−アルドオキシム誘導体が開示されている。

中枢神経系内のムスカリン受容体での作用を介するアセチルコリン作用を増強し 、したがって、哺乳動物における痴呆の治療および／または予防において有用で ある新規な化合物類が見いだされた。

［式中、Ｒ３はＲ３゜によってＮ−置換された１、　２．５．６−テトラヒドロ ピリジン−３−イル基（ここで、Ｒ１゜はＯＨを表す）、イン・ビボでＯＨまた は水素に加水分解可能な基：Ｃ＋−ｓアルコキン：Ｃ２−５アルケニルオキシ； Ｃｚ−ｓアルキニルオキシ、０３〜８ンクロアルキルオキシ、またはＣＯＲ，！ 　（ここで、Ｒ＋３は水素、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１− ４アルキルを表し、いずれのフェニル基も所望によりＣ１６アルコキン、Ｃ１− ８アルキル、ハロ、Ｃ１−、アルコキンカルボニル、ンアノ、Ｃ１−６アルキル チオまたはＣ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される３個までの置換 基によって１換されていてもよい）。

Ｒ２は基ＯＲ，（ここで、Ｒ４はＣ１−、アルキル、Ｃ７，４アルケニル、Ｃ２ −４アルキニルである）、基０ＣＯＲ３（ここで、Ｒ５は水素またはＲ４である ）、または基ＮＨＲ，もしくはＮ　Ｒ７Ｒｓ　（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ は独立してＣｌ−２フルキルである）； Ｒ３はクロロ、フルオロ、ブロモ、１．２または３個のハロゲン原子によって置 換されているＣ１−３アルキルであるか、またはＲ３は基（ＣＨｚ）−Ｒｅ　（ ここで、Ｒ７は−ＣＮ、−ＯＨ，−０ＣＨ３、−３Ｈまたは−ＳＣＨ３であり、 ｎはＯまたは１であり、ただし、ｎが０である場合、Ｒ８は一○Ｈまたは−ＳＨ ではない）であるコ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

ハロゲンなる語としては、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素が挙げられる。

Ｒ，ハロはフッ素であるのが好ましい。Ｒ１゜におけるハロは塩素であるのが好 ましい。

式（Ｉ）で示される化合物は、ｓｙｎおよびａｎｔｉのような幾何異性体ならび にある化合物に関する鏡像異性体を含む多くの立体異性体形態で存在することが できる。

本発明は、これらの立体異性体形態の各々、およびその混合物（ラセミ化合物を 含む）にまで及ぶ。種々の立体異性体形態は、通常の方法で１つものを他のもの から分離されてもよいか、または所定の異性体は立体特異合成または不斉合成に よって得られてもよい。

式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマ ル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、シュウ酸およびメタ ンスルホン酸のような慣用の医薬的に許容される酸の如き酸で酸付加塩を形成す ることができる。

医薬的に許容される塩なる語は溶媒和物および水和物を含む。かくして、式（Ｉ ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が溶媒和物または水和物を 形成する場合、これらもまた本発明の態様を形成する。

イン・ビポでＯＨに加水分解な好適な基の例としては、ｃ１４アルカノイルオキ シ、ＣＩ−＋１アルコキンカルボニルオキシ、フェニルＣ１−４アルカノイルオ キシおよび一０ＣＯＮＨＲ１２が挙げられ、Ｒ１□は水素、Ｃｌ−１アルキル、 ｃ　ｉ−ｓアルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＳ−Ｓシクロアルキル、フェニ ルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、いずれのフェニル基も所望により前 記と同様に置換されていてもよい。

イン・ビボで水素に加水分解可能な好適な基の例としては、ｃｏｏｚが挙げられ 、ここで、Ｚは所望によりトリＣｌ−６アルキルシリルまたはＣ５−６アルキル スルホニル、Ｃｔ−＋Ｓアルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ３−、シクロア ルキルＣｌ−４アルキル、Ｃ８−８゜シクロアルキル、フェニルまたはフェニル Ｃｌ−４アルキルによって置換されていてもよいＣｌ−Ｉ４アルキルを表し、い ずれのフェニル基も所望により前記と同様に置換されていてもよい。

したがって、好ましい態様としては、ＲＩｏはｃｏｏｚ　（ここで、Ｚは所望に よりトリＣ１−６アルキルンリルまたはＣｌ−６アルキルスルホニルで置換され ていてもよいＣｌ−１８アルキル、ＣＺ−＋Ｓアルケニル、ＣＺ−＋ａアルキニ ル、Ｃ５−８シクロアルキルＣｌ−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、フ ェニルまたはフェニルＣｌ−４アルキルを表す）；ＯＲ，、（ここで、Ｒ１１は 水素、Ｃｌ−８アルキル、−Ｃ２４アルケニル、Ｃ！−８フルキニル、Ｃ３−８ シクロアルキル、Ｃ１１アルカノイル、Ｃｌ−８アルコキシカルボニル、フェニ ルＣｌ−４アルカノイルまたはＣ０ＮＨＲ，□を表し、Ｒ１□は水素、ｃｌ−１ １アルキル、Ｃ２−１ｌアルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ｃト、シクロアルキ ル、フェニルまたはフェニルＣ１，−４アルキルを表す）、またはＣＯＲ，、（ ここで、ＲＩ３は水素、ＣＩ−ａアルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４ア ルキルを表す）を表し、ここで、いずれのフェニル基も所望により前記と同様に 置換されていてもよい。

ＲＩＧにおける脂肪族Ｚは、炭素原子を８個まで含有するのが好ましく、より好 ましくは６個まで含有する。

Ｒ１゜における脂肪族Ｒ１，およびＲ＋３基は、炭素原子を４個まで含有するの が好ましい。Ｒ１゜におけるフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基は フェニル−Ｃ１，□□アルキルまたは−０１−２アルカノイルであるのが好まし い。

ＲＩＧにおけるフェニルの置換基は炭素原子を３個まで含有するのが好ましい。

Ｒ１，基の例としては、Ｚがメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル 、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、フェネチル、フェニル、４−ク ロロフェニル、４−イソプロピルフェニル、３．４−ジメトキシフェニル、アダ マンチル、２−メチルスルホニルエチルまたは２−トリメチルシリルエチルであ るｃｏｏｚ、およびＲ１＋が水素、メチル、エチル、アセチル、ピバロイル、エ トキシカルボニル、ベンゾイルまたはＣ０ＮＨＲ，□であり、Ｒ１２がエチル、 ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、フェニル、４−・クロロフェニ ル、４−イソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、 ３−メトギンフェニル、３．４−ジクロロフェニルまたは１−フェニル−１−エ チルであるＯＲ，、が挙げられる。

ＲＩＧの好ましい例としては、ヒドロキシ、フェニルオキシカルボニル、４−メ トキンフェニルオキシカルボニル、３．４−ジメトキシフェニルオキシカルボニ ル、アセトキシ、プロピルアミノカルボニルオキシおよびフェニルアミノカルボ ニルオキシが挙げられる。

ＲＩ２における基Ｒ４およびＲ３は、メチル、エチル、アリルおよびプロパルギ ルから選択されるのが好ましい。Ｒ８、Ｒ７およびＲ８はメチルであるのが好ま しい。

Ｒ２の好適な意味は、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ 、アセトキンおよびジメチルアミノが挙げられ、好ましくはメトキシである。

Ｒ３の好適な例としては、メトキシ、クロロ、フルオロおよびブロモが挙げられ 、Ｒ３が基（ＣＨ２）−Ｒｓであり、ｎが０である場合、Ｒ１の例は−ＣＮであ る。

ｎが１である場合、Ｒｏの例はＣＮである。

本発明は、 （ａ）式（ＩＩ） で示される化合物を式（■）。

Ｒ１’　ＮＨ２（ｍ） で示される化合物と反応させ（式中、ＲｌｏはＲ１またはそれに変換可能な基を 表し、Ｒ１゛はＲ２またはヒドロキシを表し、Ｒ３゛はＲ３またはそれに変換可 能な基を表す）、Ｒ２゛がヒドロキシである場合はそれをＲ２に変換し、Ｒ１゛ およびＲ３゛がＲ３およびＲ３以外である場合はそれらをＲ１およびＲ３に変換 しくここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）における定義と同じである）、そ の後、所望により医薬的に許容される塩を形成してもよいか。

（ｂ）式（■）： で示される化合物を請求核試薬Ｒ３゛を発生させることができる式（Ｖ）：Ｍ− Ｒ，’　（Ｖ） で示される化合物と反応させ（式中、Ｒ１゛はＲ１またはそれに変換可能な基を 表し、Ｒ３゛はＲ３またはそれに変換可能な基を表す）、Ｒ＋’およびＲ８゛が Ｒ１およびＲ３以外である場合にそれらをＲ１およびＲ３に変換しくここで、Ｒ １、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）における定義と同じである）、その後、所望によ り医薬的に許容される塩を形成してもよいか。

（ｃ）式（ＩＶａ） ［式中、Ｒ１゛はＲ３またはそれに変換可能な基であり、Ｒ１およびＲ２は式（ Ｉ）における定義と同じであるコ で示される化合物を塩素化剤、臭素化剤またはフッ素化剤と反応させ、Ｒ１゛が Ｒ１以外である場合にそれをＲ１に変換し、所望により、Ｒ３がクロロまたはブ ロモである場合に他のＲ３に変換してもよ（（ここで、Ｒ３は式（Ｉ）における 定義と同じである）、その後、所望により医薬的に許容される塩を形成してもよ いか：（ｄ）式（ｒＶｂ）： Ｉ　Ｉ　Ｖｂ　１ ［式中、Ｒ０゛およびＲ３゛は式（ＩＩ）における定義と同じであるコで示され る化合物をニトロソ化し、その後、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ２に変換しくこ こで、Ｒ２は式（Ｉ）における定義と同じである）、Ｒ＋’およびＲ３゛がＲ１ およびＲ３以外である場合にそれらをＲ１およびＲ３に変換し、所望により医薬 的に許容される塩を形成してもよいか二または（ｅ）式（ｒＶｃ）： ［式中、Ｒ１゛およびＲ３゛は式（Ｉ）において定義されたＲ１およびＲ３また はそれらに変換可能な基を表す］ で示される化合物を反応させてヒドロキシ基を式（Ｉ）において定義されたＲ２ に変換し、その後、ＲｌｏおよびＲ３゛がＲ３およびＲ３以外である場合にそれ らをＲ。

およびＲ３に変換させ、所望により医薬的に許容される塩を形成してもよいこと からなる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法 を提供するものでもある。

式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｒ１゛がＲ，であり、Ｒ３がクロロまたはブロ モである式（Ｉ）で示される化合物と同一であり、故に、それ自体、本発明の部 分であることが理解されるであろう。

式（■）および（Ｉ［［）で示される化合物間の反応は、室温でメタノールまた はエタノールのようなヒドロキシル溶媒中で、または所望により高温でトルエン のような不活性溶媒中で行われるのが好ましい。

式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ２が基ＯＲ４、ＮＨＲ６またはＮＲ７Ｒ８ である場合、式（ｎ）で示される化合物を、Ｒ２゛がＲ２である式（ＩＩＩ）で 示される化合物と反応させるのも好都合である。

式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ２が基０ＣＯＲ，である場合、式（ＩＩ） で示される化合物を、Ｒ１゛がヒドロキシである式（Ｉ［［）で示される化合物 と反応させてもよく、次いで、得られた式（ｒＶｃ）で示されるオキシムを、例 えば塩化アシルのようなハロゲン化アシルの如き好適なアシル化剤による処理に よってアシル化させる。

式（ｒＶ）および（Ｖ）で示される化合物間の反応は請求核試薬によるハロゲン の置換に関する標準的な条件下で行ってもよい。

式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ３がフルオロである場合、残基Ｍはセシウ ムであるのが好適であり、フッ化セシウム試薬は、高温で長期間、ジメチルホル ムアミド中、フッ化カルシウム上に支持される。

式（ＩＶｂ）で示される化合物のニトロソ化は亜硝酸ｔ−ブチルおよびナトリウ ムエトキシドまたはより好ましくはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基を使用 して行われるのが好ましく、Ｒ３゛はＣＮのようなハロ以外の電子求引基である のが好ましい。式（ＩＶｃ）で示されるオキシムにおける得られた＝ＮＯＨ基は 、前記のアシル化またはメチルトシラートもしくはハロゲン化アルキル、例えば ヨウ化メチルのようなアルキル化剤によるアルキル化の如き慣用の経路によって ＝ＮＲ。

に変換され得る。Ｒ３゛はＣＮのようにハロ以外であるのが好ましいと理解され るであろう。

式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）および式（ＴＶ　）と（Ｖ）で示される化合物の反応な らびに式（ＩＶｂ）で示される化合物のニトロソ化の生成物は式（］ＩＩａ［式 中、Ｒ２゛はＲ２またはヒドロキシを表し、ＲｌｏおよびＲ３’はＲ１およびＲ ３まじである］ で示される化合物である。

式（ＩＶａ）で示される化合物と塩素化剤、臭素化剤またはフッ素化剤との反応 は、Ｒ８がクロロ、ブロモまたはフルオロである式（Ｉ）で示される化合物を生 成すると理解されるであろう。好適な塩素化剤としては、低温で、例えば０℃で 、ニトロメタン中で反応を受ける五塩化リン、および高温で、例えば溶媒の沸点 で、アセトニトリル中で反応させられるジクロロトリフェニルホスフィンまたは 四塩化炭素／トリフェニルホスフィンが挙げられる。好適な臭素化剤としては、 高温で、例えば溶媒の沸点で、アセトニトリル中で反応を受けるジブロモトリフ ェニルホスフィンまたは四臭化炭素／トリフェニルホスフィンが挙げられる。好 適なフッ素化剤としては、高温で、アセトニトリル中で反応を受ける三フッ化ジ エチルアミノ硫黄（Ｄ　Ａ　Ｓ　Ｔ）が挙げられる。

得られたＲ、ハロゲン基がクロロまたはブロモである場合の他のＲ３基への変換 は、前記反応（ｂ）によって行われ得る。

Ｒ１に変換可能な基Ｒ工°の例としては、ピリジン−３−イル、１−オキソピリ ジニウム−３−イルおよび１−アルキル−ピリジニウム−３−イルが挙げられる 。

ピリジン−３−イル基は、例えばヨウ化メチルのようなハロゲン化誘導体の如き アルキル化剤による処理によって１−置換ピリジニウム−３−イル基に変換され 得、ピリジニウム基はホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤との反応によ って所望のテトラヒドロピリジン基に変換され得る。脱アルキル化は、好適なり ロロギ酸エステル試薬による処理によって行われ得る。例えば、脱メチル化はジ クロロメタン中、次いでメタノール中、クロロギ酸α−クロロエチル（アール・ エイ・オロフラン（Ｒ，Ａ、　０１ｏｆｓｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）、１９８４．４９． ２０８１）を用いて行われ得る。

Ｒ２゛がＲ２であり、Ｒ３゛がＲ８である場合、ＲｌｏがＲ１ではない式（Ｉｌ ａ）で示される中間体およびその塩、特に、Ｒ１゛が１−オキソピリジニウム− ３−イルである式（ＩＩａ）で示される化合物もまた本発明の部分を形成する。

Ｒ１゜＝　ｃｏｏｚ基の導入は、室温で、トリエチルアミンのような塩基の存在 下、トルエンのような乾燥溶媒中、クロロギ酸４−メトキシフェニルのような適 当なりロロギ酸エステルによるＮＨ化合物の処理によって行われ得る。

Ｒｌｏ　＝　ＣＯＲ１３基の導入は、適当なハロゲン化アシルまたは無水物によ るＮＨ化合物のアシル化によって行われ得る。

ＲＩＯ”　０Ｒ１１の導入は、ＲＩＧ　＝　ヒドロキシを介して行われるのが好 ましい。

非置換テトラヒドロピリジン基をリン酸水素二ナトリウムおよび過酸化ベンゾイ ルで処理してＮ−ベンゾイルオキシ誘導体を得、次いで、これを、例えばナトリ ウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの如き塩基で処理してＮ−ヒ ドロキシ誘導体を得ることができる。

別法としては、ｍ−クロロ過安息香酸のような好適な酸化剤による処理によって ピリジン−３−イル基をＮ−オキシドに変換し、得られた１−オキソピリジニウ ム基を、ホウ水素化ナトリウムのような好適な還元剤との反応によって１−ヒド ロキシテトラヒドロピリジン基に還元することができる。

次いで、ＲＩＧ　＝　ヒドロキシ基を、標準的な方法によって、例えば、テトラ ヒドロフランのような不活性溶媒中、適当なハロ誘導体Ｒ＋＋　ｈａｌを使用す るＲ１＋＝アシルまたはアルコキシカルボニルの導入によって、誘導することが できる。

Ｒ１１基Ｃ０ＮＨＲ，□は、室温で、トルエン中、ＲＩＯ＝　ヒドロキシ基の適 当なイソンアナートとの反応によって導入されてもよい。Ｒ７，＝アルキルは、 Ｒｏ。ヒドロキシ化合物の水素化ナトリウムとの反応、次いで、ハロゲン化アル キルのようなアルキル化剤による処理によって導入されてもよい。

式（ｎ）で示される化合物および式（ｍＶ）および（ｒＶａ）て示される化合物 を、式（Ｖｌ） （式中、Ｌはクロロ、ブロモ、０１−４アルコキシまたはＮ−メトキシ−Ｎ−メ チルアミンのような離脱基であり、Ｒ１゛は式（］）における定義と同じである コで示される中間化合物から製造され得る。Ｌがクロロまたはブロモであるのが 好ましい式（ＶＩ）で示される化合物をＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンと反 応させ、得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド誘導体またはカル ボキシエステル誘導体を式（Ｖ）で示される化合物、好適にはオルガノリチウム またはグリニヤール試薬と反応させて、式（Ｉ［）で示される化合物を生成する ことができる。

例えば、アセトニトリルおよびリチウム・ジイソプロピルアミドの反応生成物は 、Ｒ３がＣＨ，ＣＮである式（ｎ）で示される化合物を生成するであろう。得ら れた式（ＩＩ）で示される化合物はリチウム・エノラート塩の形態であろうと理 解されるであろう。

別法としては、式（ＶＩ）で示される化合物は、ピリジンまたはトリエチルアミ ンのような塩基の存在下、溶媒としてクロロホルムもしくはアセトニトリルまた は混合物中、Ｒ２゛がＯＲ，である式（Ｉ［Ｉ）で示される化合物と反応させて もよく、得られた式（ｒＶａ）で示される誘導体を塩素化剤または臭素化剤で処 理してＲ２’がＯＲ，である式（ＩＶ）で示される化合物を生成することができ る。

式（］ＩＩ、（ＴＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）で示される新 規な化合物も本発明の部分を形成する。

式（ＶＩ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示されるある化合物は、市販の 入手可能な出発物質からカルボン酸誘導体を製造するための慣用方法によって製 造され得る。

かくして、例えば、Ｒｌｏがピリジンであり、Ｒ３゛が前記定義と同様に置換さ れたＣ１−３アルキルまたはＣＨ２Ｒ，である式（Ｉ［）で示される化合物は、 ｎ−ブチルリチウムによる３−ブロモピリジンの処理、次いで、適当なα−置換 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドとの反応によって製造することができる 。

アセトアミド試薬は、トリエチルアミンまたは２，６−シメチルピリジンのよう な塩基の存在下、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと、対応するα−置換酢 酸または適当なその反応誘導体との反応によって製造することができる。

Ｒｌｏがピリジルであり、Ｒ３’がシアンである式（ｒＶｂ）で示される化合物 は商業的に入手可能である。

式（ｍ）で示される化合物は公知の化合物であるか、または公知の化合物を製造 Ｔる方法と同様の方法によつて製造され得る。式（ｎＩ）で示されるある化合物 は商業的に入手可能である。

式（Ｉ）で示される化合物の異なる立体異性体形態は、常法によって、例えば、 クロマトグラフィー法を使用して、１つのものを他のものから分離され得る。鏡 像異性体は、キシル分割剤またはキシルクロマトグラフィーを使用して分離され 得るか、または所定の異性体は、立体特異合成または不斉合成によって得ること ができる。

式（１）で示される化合物の医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）のちとに前記さ れたような適当な酸との反応によって慣用的に形成され得る。

本発明の化合物は、中枢神経系内のムスカリン受容体での作用を介するアセチル コリン作用を増強し、したがって、痴呆の治療および／または予防において有用 なものである。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医 薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。

当該組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、再構成 可能な粉末剤、または経口もしくは無菌非経口溶液もしくは懸濁液のような液状 調製物の形態であり得る。

投与のコンンステンノーを得るために、本発明の組成物は単位投与の形態である のが好ましい。

経口投与用の単位投与提示形態は、錠剤およびカプセルであってよく、結合剤、 例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、また はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシ−デ ンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリノン；錠剤形成滑沢剤、例 えば、ステアリン酸マグネシウム：崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリ ドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース：またはラウ リル硫酸ナトリウムのような医薬的に許容される湿潤剤の如き慣用の賦形剤を含 有し得る。

固形経口組成物は、ブレンド、充填、錠剤形成などの慣用の方法によって製造さ れ得る。反復ブレンド操作を使用して、多量の充填剤を使用してこれらの組成物 全体にわたって作用成分を分布させてもよい。このような操作は−もちろん、当 技術分野において慣用である。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知らねてい る方法に従って、特に腸溶剤皮で被覆され得る。

経口液状調製物は、例えば、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態 であってもよいか、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで再構成する ための乾燥生成物として供され得る。このような液状調製物は、懸濁化剤、例え ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセ ルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは 水素添加食用油：乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、また はアラビアゴム：非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油 、分別化ヤシ油、グリセリンのエステル類のような油性エステル、プロピレング リコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ チルもしくはプロピルまたはソルビン酸：所望により慣用のフレーＩく一剤また は着色剤のような慣用の添加物を含有することできる。

非経口投与に関して、液状単位投与形態は、当該化合物および無菌ビヒクルを使 用して調製され、使用濃度によって、ビヒクルに懸濁または溶解することができ る。溶液を調製するに際して、該化合物を滅菌された注射用水および充填剤に溶 解した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。

好都合には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のようなアジュ／くシト剤はビ ヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、該組成物は、ノくイ アル中に充填し、水を真空下で除去した後に冷凍することができる。非経口懸濁 液剤は、化合物を、溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させること、および無菌 イヒを濾過、によって行うことができないこと以外は実質的に同一の方法で調製 される。

当該化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することによ って無菌化することができる。好都合には、当該組成物中に界面活性剤または湿 潤剤を含ませて、化合物の均質な分散を促進することができる。

当該組成物は、投与方法によって、活性物質０．１重量％〜９９重量％、好まし くは１０〜６０重量％を含有することができる。

本発明は、式（１）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量 を罹患者に投与することからなる、ヒトを含む哺乳動物における痴呆の治療およ び／または予防の方法を提供するものでもある。

このような疾患の治療において使用される化合物の投与量は、通常の方法で、疼 患の重篤度、罹患者の体重、および化合物の相対効力で変化するであろう。しか し、一般的な指標として、好適な単位投与量は０．０５〜２５０＋１９、例えば 、０．２〜５０即であり得、このような単位投与量は、１日１回よりも多（、例 えば１日に２または３回投与され得、合計日用量は、約０．０１〜５０ｍｑ／ｈ ｑの範囲であり、このような治療は何週間または何カ月間にもわたることができ る。

本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は、本発明の化合物に ついては予想されない。

さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として有用な、式（１）で示さ れる化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

さらに、本発明は、痴呆の治療および／または予防に有用な、式（Ｉ）で示され る化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

別の態様では、本発明は、痴呆の治療および／または予防用の薬物の調製のため の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する ものである。

以下の実施例は本発明を説明し、以下の説明はその中間体の製造を説明する。

エタノール（２５ｍｌ）中の（１−メチル−１，２，５，６−チトラヒドロビリ ジン＝３−イル）カルボン酸メチル（１９，５、４５ａｎａｌ）および水酸化カ リウム（０゜８３９．１４．８２ｍｍｏｌ）を還流下で９時間加熱した。該反応 混合物を真空内で濃縮し、残留物を、溶液が酸性化されるまで、メタノール中、 塩化水素で注意して処理した。該溶液を濃縮し、真空下で乾燥してカルボン酸・ 塩酸塩を得た。塩化チオニル（１０ｍＡ’）を添加し、該混合物を、窒素下、還 流下で１時間加熱した。

得られた溶液を真空内でゴムに濃縮し、これをトルエンとの共蒸発によって過剰 の塩化チオニルを除去した。残留物をクロロホルム（１５冨ｌ）および乾燥アセ トニトリル（１５ｍＡ）の混合物に溶解し、メトキンルアミン・塩酸塩（０，５ ９９，７、０７ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃に冷却した後、ピリジン（２， ６１／）を０゜５時間かけて滴下し、反応混合物を室温まで一晩加温した。溶媒 および過剰のピリジンを真空内で除去し、残留物を炭酸カリウム飽和水溶液（５ ０＋１りおよびクロロホルム間で分配した。水層をさらにクロロホルム（５Ｘ５ ０冨ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥しくＮａ２　Ｓ　Ｏ４）　、ゴム に蒸発させ、これを２〜１５％メタノール／クロロホルムの勾配溶離液を使用し てシリカ上でクロマトグラフィーに付してオフホワイト色固体状の標記化合物（ Ｄ　１）　（０，５９，３８％）を得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３）　δ：　 ２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ ｚ）、３．１４（２Ｈ１ｍ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、６．４５（ＩＨ。

ｍ）。

フン化水素−ピリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））の添加によって、１ −メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ−メトキンカ ルボキンアミド（ＤＩ、０．５９．２．９４＋＊ｍｏｌ）をフッ化水素酸塩に変 換した。当該塩を還流アセトニトリル（５０ｘｆｆ）に溶解し、アセトニトリル （５冨ｌ）由の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０，４１真Ａ、３． １０ｍｚｏｌ）を一度に添加した。

次いで、反応混合物を冷却し、飽和炭酸カリウム（５０ＷＩり中に注ぎ、クロロ ホルム（４Ｘ５０１１）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しくＮａｚＳ　 ０４）、油状物に蒸発させ、これを、溶離液として０〜１％メタノール／クロロ ホルムを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーに付して油状の標記化合物（ Ｄ２）（０，２４ｇ、４７％）を得た。シュウ酸の添加およびメタノール／アセ トンからの再結晶によって無色の結晶性固体を得た。融点１６２〜１６４℃（分 解）。

シュウ酸塩：’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ：２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．８ ０（３Ｈ，ｓ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．８２（３ Ｈ，ｓ）、６．６４（ＬＨ，ｍ）。

１”ｃ　ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ：２２．８１．４２．２３．４８．６７． ４８゜８３．６３．３２．１１９．３８　（ｄ、　”Ｊ　ｃｒ−２６Ｈｚ）、１ ３０．４０．１４７．８７（ｄ、’Ｊｃ＝＝３２２Ｈｚ）。

ＭＳ　：　Ｃ３Ｈ１３Ｎ２０Ｆの理論値＝１７２．１０１２測定値＝１７２．１ ０１２゜ １−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３−イル−Ｎ−メトキシ カルポキンイミドイルフルオリド（Ｄ２）（１８５麗９．１．１冨ｍｏｌ）の乾 燥ジクロロメタン（２ｍ７り中水冷溶液を、窒素雰囲気下、クロロギ酸α−クロ ロエチル（１６０−９，１、１３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温で４時間撹拌 した後、該反応混合物を真空内で濃縮した。残留物を乾燥メタノール（４ｍｌ） に溶解し、還流下で１時間加熱した。該溶液を真空内で濃縮し、炭酸カリウム飽 和水溶液（５ｍ７．）で処理し、クロロホルム（３×７ｍｌ）中に抽出した。合 わせた有機抽出物を乾燥しくＮａ２５Ｏ，）　、真空内で濃縮した。得られたゴ ムを、クロロホルム中Ｏ〜３％メタノールの勾配液でシリカ上でクロマトグラフ ィーに付して油状の標記化合物（Ｄ３）（３６−９，２１％）を得た。

説明４ 撹拌しつつ、室温で乾燥エタノール（１５１Ｊ）にナトリウム金属（０，１９ｇ 、０、０　Ｏ８３ｍｏｌ）を溶解した。３−ピリジルアセトニトリル（１，０ｇ 、０．００８３のｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（ １，０翼ｔ、０．００３５ｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌し、そ の後、黄色沈殿物を形成した。ヨウ化メチル（１，０１７，０，０１６ｍｏｌ） を添加し、室温で２時間、該混合物を撹拌した。炭酸カリウム水溶液（１０％溶 液、５０ｍＡ’）を添加し、混合物をクロロホルム（３Ｘ　１０　（ｂ／）で抽 出した。有機層を分離し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、次いで、濾過し、蒸発乾固 した。残留物を、クロロホルムで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラ フィーに付した。標記化合物（Ｄ４）を無色油状物として得、これを放置すると 結晶化した（０．１．）５９．１１％）ｅ’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ）δ：　４ ．２５（３Ｈ，ｓ）、７．３９−７．４５（ＩＨ，ｍ）、８．０５−８．１２（ ＬＨ，ｍ）、８．６１−８．７５（ＬＨ，ｍ）、９．０４（ＩＨ，ｄ）。

方法Ｂ 窒素雰囲気下、−２０℃で、３−ピリジルアセトニトリル（１５ｇ、０．１２７ ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（９００冨ｌ）中溶液にカリウム−１−ブト キシド（１７，２９，０，１４ｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この温度で１ 時間撹拌を続けた。次いで、亜硝酸ｔ−ブチル（１−６゜６冨Ｌ　０．１４１１ １１ｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温した。該混合物をさらに２時間撹拌 し、次いで、ヨウ化メチル（１０，５＋＋／、０．１６８ｍｏｌ）を添加した。

混合物をさらに２０時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮した。残留物を１０％炭 酸カリウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機物を分離し、乾燥しくＮ ａ２Ｓ○、）、蒸発乾固した工残留物を０〜１％メタノール／クロロホルムで溶 離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付した。これによって、油 状の標記化合物（Ｄ４）　（１７，６ｇ、８６％）を得た。

説明５ 乾燥ジクロロメタン（５０＋＋ｌ）にα−（メトキシイミノ）−α−（１−ピリ ジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ４）（０，７２９、Ｏ，ＯＯ４５ｍｏｌ） を溶解し、０℃に冷却した。撹拌しつつ、ｍ−クロロ過安息香酸（純度８５％） 　（１，０９，０，００４９ｍ○１）を添加した。２時間後、さらなる量のｍ− クロロ過安！、香酸（０５９，０，００２５ｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに ２時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液（１０％溶液、１００ＩＡ）を添加し、混 合物をクロロホルム（２×１、ＯＯ，ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾 燥しくＮａ２Ｓ０４）、濾過し、蒸発乾固して、黄色結晶性固体状の標記化合物 （Ｄ５）　（０，６９９，８７％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３）６４．２７（３Ｈ，ｓ）、７．３８（ＩＨ，ｔ、Ｊ ＝６Ｈｚ）、７．６２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２９（ＩＨ，ｄｊ＝６Ｈ ｚ）、８．６７（ＩＨ，ｓ）。

還流下で６０時間、メタノール（５ｍｌ）中、α−（メトキンイミノ）−α−（ ピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ４）（０，１５５９、Ｏ，ＯＯＯ９６ ｍｏｌ）をヨウ化メチル（５ｍｆ）と−緒に加熱した。該混合物を蒸発乾固して 標記化合物（Ｄ６）（０，３９，１００％）を得、これをさらなる精製をせずに 使用した。

α−（メトキンイミノ）−α−（１−メチルピラノニウム−３−イル）アクトニ トリルヨーノド（Ｄ６）（０，３９，０，００１ｍｏｌ）をメタノール（コＯＮ ｉ）に溶解し、０℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０，１１４ｇ、０．０ ０３ｎＯ１）を三等分して１５分間隔で添加した。該混合物を１時間かけて室温 まで加温し、次いで、蒸発乾固した。残留物を炭酸カリウム飽和水溶液（５Ｃｂ ｌ）およびクロロホルム（３×７５ｍ７＋）間で分配した。有機層を分離し、乾 燥しくＮａ２　ＳＣ２）、次いで、濾過し、蒸発乾固した。残留物を０〜１％メ タノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー に付した。これによって油状の標記化合物（Ｄ　７）　（０，０４９，２３％） を得た。この物質の一部を７ユウ酸塩に変換し、エタノール／ジエチル二一テル から結晶化して白色結晶性固体を得た。融点１５７〜１５８°Ｃ０ 遊離塩基’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｒ３）６２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．４０−２．４ ９（２Ｈ，ｍ）、２．５３−２．６１（２Ｈ，ｍ）、３．１３−３．２０（２Ｈ ，ｍ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、６．５０−６．５５（ＬＨ，ｍ）。

ＭＳ　：　Ｃ＊Ｈ＋５ＮｓＯの理論値＝１７９．１０５８゜測定値＝１７９．１ ０５７゜ Ｃ＋　＋　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ○、（シュウ酸塩）の分析：理論値Ｃ：４９．０７ ；Ｈ：５．６２．Ｎ：１５．６１；測定値Ｃ：４９．１７：Ｈ・５．７２　；Ｎ ：１５．５９゜乾燥ジクロロメタン（１翼７りにα−（メトキンイミノ）−α− （１−メチル−１゜２、５．６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニト リル（Ｄ７）（０，０４７９、Ｏ，ＯＯＯ２６ｍｏｌ）を溶解し、窒素雰囲気下 、０℃に冷却した。撹拌しつつ、クロロギ酸α−りｏｏｘチル（０，０４１９、 Ｏ，ＯＯＯ２９ｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温に加温した。該混合物をさら に４時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。メタノール（５’ｍｌ）を添加し、混 合物を還流下で１時間加熱した。溶媒の厚発によって油状物を得、これを炭酸カ リウム飽和水溶液およびクロロホルム間で分配した。有機相を分離し、乾燥しく Ｎａ２　Ｓ　Ｏ４）　、次いで、蒸発乾固した。

０〜２％メタノール／′クロロホルムで溶離するノリ力ゲル上でのカラムクロマ トグラフィーによって結晶化油状の標記化合物（Ｄ８）（０，０３９，６９％） を得た。無水シュウ酸による処理によって白色結晶性固体を得た。融点１８０〜 １９０℃。

シュウ酸塩：’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ：　２．４５−２．５７（２Ｈ， ｍ）、３．１２−３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、４．０８（３ Ｈ，ｓ）、６．５８−６、６３（ＩＨ，ｍ）、７．００−８．３０（２Ｈ，ｂｒ 　ｓ）。

ＣＡＨ１１Ｎｊ○・Ｃ２Ｈ２０４の分析・理論値Ｃ：４７．０６　；Ｈ：５．１ ３　：Ｎ：１６４６：測定値Ｃ：４６．９５；Ｈ：５．１４：Ｎ：１６．２５゜ 説明９ １−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ−メトキノ カルボキシイミドイルクロリド（Ｄ９）還流下、アセトニトリル（２００ｍｌ） および四塩化炭素（５１Ｊ）中、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピ リジン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキンアミド（ＤＩ、２ｇ、１１．７６＋ ＋ｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（３，２４９，１２、３７ｇａｏｌ）を一 度に添加した。混合物を還流下で０５時間加熱し、冷却し、次いで、炭酸カリウ ム飽和水溶液（１００，ｊ’）中に注ぎ、クロロホルム（４×１００／）で抽出 した。合わせた抽出物を１Ｍ塩酸（２Ｘ　１００ｍ＋Ａりで洗浄した。

次いで、合わせた酸抽出物を塩基性化し、炭酸カリウムで飽和し、クロロホルム （４Ｘ　１５０１１７りで抽出した。有機抽出物を乾燥しくＮａｚＳ○４）、油 状物に蒸発させ、これを、溶離液としてエーテルを使用するシリカ上でのクロマ トグラフィーに付して油状の標記化合物（Ｄ９）（１，０３ｇ、４６％）を得た 。この物質の一部をンユウ酸塩に変換し、メタノール／アセトンから再結晶して 無色の固体を得た。融点１６６℃（分解）。

ンユウ酸塩：’ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ：　２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．７ ８（３Ｈ，ｓ）、３．１６（２Ｉ（、ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ， ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、６．７３（ＬＨ，ｍ）。

１３ＣＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ　２３．３３．４２５９．４９０６．５１１ ０．６２．８２．１２５．９３．１３４．９４．１６３．１１゜Ｃ＊　Ｈ＋　ｓ 　Ｎ　２０Ｃ１−Ｃ２Ｈ２０４の分析・理論値Ｃ：４３．１：Ｈ・５．４３：Ｎ ：１０．０５；測定値Ｃ：４３．０６　＋Ｈ：５．３９　；Ｎ：９．９８゜説明 ３の方法に従って、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３− イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルクロリド（Ｄ９）　（２，０９，０゜ ０１ｍｏｌ）　ヲ’ｙ　ｏロギ酸α−クロロエチルで処理した。これによって結 晶化油状の標記化合物（ＤＩＯ）（０，９９９，５３％）を得た。少量を無水シ ュウ酸で処理し、得られたシュウ酸塩をエタノール／ジエチルエーテルから再結 晶して白色結晶性固体を得た。融点１８３〜５℃。

シュウ酸塩：　’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ：２．５２−２．６５（２Ｈ， ｍ）、３、２５−３．３’１（２Ｈ，ｍ）、３．８６−３．９４（２Ｈ，ｍ）、 ４．０７（３Ｈ，ｓ）、３．４０−４．５０（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、６．８３（Ｉ Ｈ，ｍ）。

Ｃ７Ｈ１ｌＮｘＯＣ１−Ｃ２Ｈ２０４の分析：理論値Ｃ：４０．８３　：Ｈ：４ ．９１　；Ｎ：１０．５９＋測定値Ｃ：４０．６２　；Ｈ：４．９０　：Ｎ：１ ０．３５゜１、２．５．６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ−メトキシカ ルボキシイミドイルクロリド（Ｄ３）（５０−９，０、３２ｇａｏｌ）の、乾燥 トリエチルアミン（３５１９，０、３５ｍｍｏｌ）を含有する乾燥トルエン（５ ｍｌり中氷冷溶液を、窒素雰囲気下で、クロロギ酸４−メトキシフェニル（６５ 菖９．０３５ＩＩＩＩＩＯ１）で滴下処理した。室温で４０分間撹拌した後、該 溶液をクロロホルム（５０ｍ！りで希釈し、希塩酸（５０，４’）で洗浄し、乾 燥しくＮａ２５Ｏ１）、次いで、真空内で濃縮した。残留物を、フクロヘキサン 中５〜１０％酢酸エチルの勾配液で中性アルミナ上でクロマトグラフィーに付し て固体を得、これをヘキサンから再結晶して白色固体状の標記化合物（Ｅｌ）（ ７０＋＋９．７２％）を得た。融点９１〜９３℃。

’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ１８０℃）δ：　２．３９−２．４４（２Ｈ，ｍ） 、３゜６０−３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ’ 、　ｓ）、４．１３−４゜１８（２Ｈ，ｍ）、６．６２−６．６６（ＩＨ，ｍ） 、６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ）、７゜０５−７．１０　（２Ｈ，ｍ）。

ＣＩ！ＩＨＩ□ＦＮ２０４の分析二理論値Ｃ：５８．４４：Ｈ・５．５６　；Ｎ ：９．０９　：測定値Ｃ：５８．４９；Ｈ・５．５６　：Ｎ：９．２４゜０℃で 、メタノール（５＠ｌ）および水（５ｗｓｌ）の混合物にホウ水素化ナトリウム （０，１３９，０，００３４ｍｏｌ）を添加した。これに、α−（メトキシイミ ノ）−α−（１−オキソピリジニウム−３−イル）アセトニトリル（Ｄ５）（０ ，２ｇ、０゜００１１ｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中 溶液を滴下した。該混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。該混合物を 蒸発乾固し、残留物を炭酸カリウム飽和水溶液（２５ｍＡ’）およびクロロホル ム（３ｘ３（ｂｚ）間で分配した。有機抽出物を合わせ、乾燥しくＮａ２Ｓ　０ ４）　、次いで、濾過し、蒸発乾固した。残留物を０〜２％メタノール／クロロ ホルムで溶離するシリ刀ゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付して固体を得 、これを酢酸エチル／ペンタンから再結晶して白色結晶性固体状の標記化合物（ Ｅ２）（０，１３５９，６７％）を得た。融点１４５〜１４７℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）δ：　２．４２−２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．９０ −３．０３（ＩＨ，ｍ）、３．１０−３．２６（ＩＨ，ｍ）、３．３５−３．５ ２（ＩＨ，ｍ）、３．８３−３、９５（ＩＨ，ｍ）、４．０８（３Ｈ，ｓ）、６ ．４７−６．５１（ＩＨ，ｍ）。

Ｃ＊　ＨＩ　Ｉ　Ｎ　３０．の分析：理論値Ｃ：５３．０３　：Ｈ：６．１２　 ；Ｎ：２３．１９　：灘定値Ｃ：５３．２７　：Ｈ：６．１９　：Ｎ：２３．１ ００実施例３ α−（メトキシイミノ）−α−［１，２，５，６−チトラヒドロー１−（フェニ ルオキシ力ルボニル）ピリジン−３−イルコアセトニトリル（Ｅ３）実施例１の 方法に従って、α−（メトキシイミノ）−α−（１，２，５，６−テトラヒドロ ピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ８）（０，５９，０，ＯＯ３ｍｏｌ） をクロロギ酸フェニル（０，４２ｉＩ！、Ｏ，ＯＯ３３ｍｏｌ）で処理した。粗 製生成物をジエチルエーテル／ペンタンから結晶化して白色結晶性固体状の標記 化合物（Ｅ３）　（０，７９，８１％）を得た。融点１１１〜１１２℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ：２．４２−２．５８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．６ ３−３゜８０（２Ｈ，ｍ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、４．２７−４．４１（２Ｈ ，ｍ）、６．６０−６゜７３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．０５−７．４１（５Ｈ， ｍ）。

Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｓＯｓの分析：理論値Ｃ：６３．１５＋Ｈ・５．３０　；Ｎ：１ ４．７３　：測定値Ｃ：６３．３１；Ｈ二５．３０：Ｎ：１４．７０゜実施例４ α−（メトキンイミノ）−α−［１，２，５，６−チトラヒドロー１−（４−メ トキシフェニルオキシカルポニル）ピリジン−３−イルコアセトニトリル（Ｅ４ ）実施例１の方法に従って、α−（メトキシイミノ）−ａ　−（１，２，５，６ −テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ８）（０，５９、Ｏ， ＯＯ３ｍｏｌ）をクロロギ酸４−メトキシフェニルＣ０，５ｍｌ、０．００３３ ｍｏｌ）で処理した。

粗製生成物をペンタンと一緒にトリチュレートして白色結晶性固体状の標記化合 物（Ｅ　４）　（０，８１９，８５％）を得た。融点７５〜７６℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ！３）ａ：２．４２−２．５３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３． １４−３゜７９（２Ｈ９ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、 ４．２５−４．３９（２）（。

ｍ）、６．６０−６．７１（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１ Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）。

Ｃ＋　ａ　Ｈｌ　７　Ｎ　３０４の分析、理論値Ｃ：６０．９４　＋Ｈ：５．４ ３　：Ｎ：１３．３３　；測定値Ｃ：６０．９４　：Ｈ：５．３５　；Ｎ：１３ ．１０゜実施例５ α−（メトキンイミノ）−α−［１，２，５，６−チトラヒドロー１−（３，４ −ジメトキシフェニルオキシカルポル）ピリジン−３−イルコアセトニトリル（ Ｅ５）実施例１の方法に従って、α−（メトキシイミノ）−α−［１，２，５， ６−テトラヒドロビリジン−３−イル］フセ）ニド’ｌＪル（Ｄ８）（０，５ｇ 、Ｏ，ＯＯ３ｍｏｌ）をクロロギ酸３．４−ジメトキシフニニノμ（０，６７９ ，０，００３１ｍｏｌ）で処理した。粗製生成物をジエチルエーテル／ヘキサン から結晶化して白色結晶性固体状０）ＩＭ記化合物（Ｅ　５）　（０，６５９， ６２％）ｌ！た。融点９９〜１ｏｏ℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：２．４５−２．５５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．６ ５−３゜８０（２Ｈ，ｍ）、３．８５（６Ｈ，ｓ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、４ ．２７−４．４１（２Ｈ。

ｍ）、６．６１−６．７２（３Ｈ，ｍ）、６．８４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 。

Ｃ＋　ｔ　ＨＩ　Ｇ　Ｎ　３０．ノ分析：理論（ＩＣ：５９．１２　：Ｈ：５． ５５　；Ｎ：１２．１７　：測定値Ｃ：５９．３３　；Ｈ：５．５８　；Ｎ：１ ２．０７゜８ダブリユ・モスツクツインスキー（Ｗ、　Ｍｏ５ｚｃｚｙｎｓｋｉ ）ら、ＰｒｚｅｌＩｌ、　Ｃｈｅｗ、、１９７１．５０（３）、１７６（ＣＡ　 ７４　：　１４１３５１ｅ）の一般的な方法に従って、アドゲン（Ａｄｏｇｅｎ ）　４６４　（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）相移動触媒の存在下、３．４− ジメドキンフェノールのナトリウム塩の水溶液をトルエン溶液中１２５％ホスゲ ンで処理することによってクロロギ酸３．４−ンメトキシフェニルを類１−ヒド ロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロビリシン−３−イル−Ｎ−メトキノカル ボキンイミドイルクロリド・塩酸塩（Ｅ６）テトラヒドロフラン（５（ｂＡ）に １．２．５．６−テトラヒドロビリジン−３−イル−Ｎ−メトキンカルボキノイ ミドイルクロリド（Ｄ　１０）　（０，５ｇ、０００２８の０１）を溶解し、撹 拌しつつ、リン酸水素二ナトリウム（２，０３９、ｏ。

１４ｍｏｌ）　、次いで、過酸化ベンゾイル（１１ｇ、純度７０％：　０．００ ３１ｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で６０時間維持し、次いで、濾過した 。濾液を蒸発乾固し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチル間 で分配した。

有機層を収集し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）　、濾過し、蒸発乾固した。残留物を 、６Ｏ−８ｏベトロ一ル中５％酢酸エチルで溶離するＴＬＣシリカゲル上でのフ ラッシニクロマトグラフィーによって精製した。これによって、Ｎ−ペンゾイル オキシ化合物（０，２６ｇ）を得、これを乾燥ジエチルエーテル（１０ｓ＋１） およびメタノール（２ｍｌ＞に溶解し、ナトリウムメトキシド（メタノール９３ ．４８モル溶液：０．２９１ｊ！、Ｏ，ＯＯ１ｍｏｌ）で処理した。該混合物を 室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍ／）を添加し、得られた混合物をジエチル エーテル（２Ｘ５ｏｍＡ’）で抽出した。有機物を分離し、乾燥しくＮａ２５Ｏ ｎ）　、濾過し、蒸発乾固した。

残留物をエタノール（１１１７）に溶解し、ジエチルエーテル９１Ｍ塩化水素で 処理して結晶性固体を得た。アセトン／ジエチルエーテルからの再結晶によって 白色結晶性固体状の標記化合物（Ｅ６）（０，０５９，９％）を得た。融点１３ ５〜７℃。

’ＨＮＭＲ（ｄａ−ｄＭｓｏ）δ：　２．５６−２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．３ ０−３゜６０（２Ｈ，ｍ）、　３．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、　３．９ ９（３Ｈ，ｓ）、　４．２５（コ。

Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝２０Ｈｚ）、６．６８−６．７５（ＩＨ，ｍ）、１１．６３（ ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

ＣｔＨｎＣＩＮ２０ｚ・ＨＣＡ’の分析：理論値Ｃ二３７．０２　；Ｈ：５．３ ３　；Ｎ・１２゜３４、測定値Ｃ：３６．８３　；Ｈ：５．３２　；Ｎ：１１． ９６゜実施例７ １、２．５．６−チトラヒドロー１−（４−メトキシフェニルオキシカルボニル ）ピリジン−３−イル−Ｎ−メトキンカルボキシイミドイルクロリド（Ｅ７）実 施例１の方法に従って、１．２．５．６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ −メトキシカルボキシイミドイルクロリド（ＤＩＯ）（０，１０６９、領０ＯＯ ６ＩＩｌｏ１）をクロロギ酸４−メトキシフェニルで処理した。得られた残留物 をクロロホルム中Ｏ〜１％メタノールで溶離するノリカゲル上でのクロマトグラ フィーに付してゴムを得、これを酢酸エチル／ペンタンから結晶化して標記化合 物（Ｅ７）（０，１１９，５６％）を得た。融点１０３〜５℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　２．３５−２．４８（２Ｈ，ｍ）、３．６１− ３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、４．３ ０−４．４７（２Ｈ，ｍ）、６．６５−６．６７（ＬＨ，ｍ）、６．８５（２Ｈ ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）。

Ｃ＋　ｓ　Ｈｌ　７　ＣＩ　Ｎ　２０４の分析　理論値Ｃ：５５．４８：Ｈ：５ ．２８：Ｎ：８．６３：測定値Ｃ・５５．３８　；Ｈ：５．２９　；Ｎ：８．５ ５゜撹拌しつつ、α−（メトキノイミノ）−α−（１−ヒドロキシ−１，２，５ ，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｅ２）（０，４５９ ，０，００２５ｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０＋、Ａり中溶液にイソシアン酸プ ロピル（０，２３９，０、ＯＯ２７５ｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で２ 時間維持し、次いで、蒸発乾固した。得られた残留物を酢酸エチル／６０−８０ ベトロールから結晶化した。

同一溶媒系から再結晶して白色結晶性固体状の標記化合物（Ｅ８）（０，３７ｇ 、５６％）を得た。融点９５〜６℃。

’ＨＮｋｉＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ：　０．９５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４ ９−１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．６８（２Ｈ，ｍ）、３．１７−３． ２７（４Ｈ，ｍ）、３６８−３．７５（ＩＨ，ｂｒｓ）、３．８５−３．９５（ ＬＨ，ｂ　ｒ　ｓ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、６．５０−６．６０（２Ｈ，ｍ） 。

Ｃ１２８１８Ｎ１０３の分析　理論値Ｃ：５４．１２：Ｈ：６．８１　；Ｎ：２ １．０４　：測定値Ｃ：５４．０３；Ｈ：６．７５；Ｎ：２０．９９゜実施例８ の方法に従って、α−（メトキシイミノ）−α−（１−ヒドロキシ−１，２、５ ，６−テトラヒドロビリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｅ２）（０，４５９ 、Ｏ，ＯＯ２５ｍｏｌ）をイソシアン酸フェニルで処理した。得られた残留物を ０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフ ィーに付して結晶性固体を得た。酢酸エチル／６０−８０ベトロールからの再結 晶によって白色結晶状の標記化合物（Ｅ９）（０，２４５９，３３％）を得た。

融点１２８〜１３０℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’りδ：２．４５−２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．２７−３ ．３７（２Ｈ，ｍ）、３．７５−４．０３（２Ｈ，ｍ）、４．０８（３Ｈ，ｓ） 、６．５８−６．６３（ＬＨ，ｍ）、７．１２（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、 ７．３２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８ ．４５−８．５２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ａ　Ｎ　＜　０３の分析：理論値Ｃ：５９．９９　；Ｈ：５． ３７　；Ｎ：１８．６６　：測定値Ｃ：６０．１０；Ｈ：５．４２；Ｎ：１８． ６９゜実施例１０ α−（メトキシイミノ）−α−（１−アセトキシ−１，２，５，６−テトラヒド ロピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｅｌｏ）乾燥テトラヒドロフラン（２ ０，／）にα−（メトキンイミノ）−α−（１−ヒドロキシ−１，２，５，６− テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｅ２）（０，５９、Ｏ，Ｏ Ｏ２８ｍｏｌ）を溶解し、室温で、撹拌しつつ、トリエチルアミン（０，４３ｍ １！、Ｏ，ＯＯ３１ｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を塩化アセチル（ ０，２２ｍＡ、０．００３１ｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。該混合 物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をクロロホルムで溶離するシリカゲル 上でのクロマトグラフィーに付した。結晶性残留物を６０−８０ベトロールから 再結晶してオフホワイト色の結晶性固体状の標記化合物（Ｅ　１０）　（０，２ ３４９，３８％）を得た。融点８７〜８℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）δ　２．０７（３Ｈ，ｓ）、２．４９−２．６０（２ Ｈ，ｍ）、３、１９−３．２８（２Ｈ，ｍ）、３．６０−４．０５（２Ｈ，ｂｒ 　ｓ）、４．０７（３Ｈ。

Ｓ）、６．５２−６．５９（ＩＨ，ｍ）。

Ｃ＋ｏＨ＋３Ｎｓ○３の分析、理論値Ｃ：５３．８１　；Ｈ：５．８７　：Ｎ： １８゜８２．測定値Ｃ：５４．０２　；Ｈ：５．９１　＋Ｎ：１８．８２゜体重 ２５〜３５ｇの雄性マウス（ＣＤＩ、チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ ｉｖｅｒ））を使用する。直腸消息子を有する電子温度計を使用して体温を測定 する。

３０分で、前投与、アトロビン・メチル・硝酸塩（０，３ｍｑｋｇ−’ｓｃ）を 投与して、研究下の化合物の末梢効果を遮断する。（ｔ）＝Ｏ時に試験化合物を 皮下投与し、投与後１＝０．１５．３０．４５．６０．９０および１２０分で体 温を記録した。対照と比較して体温の３℃低下を誘発する投与量を記す。試験化 合物の作用期間は、３℃の低体温応答が半減されるのに（すなわち、１５℃まで ）必要な時間として計算される。

国際調査報告 ＩＩＩＩ轡＃ｌ１ｍｊｌリーＣ−１−Ｎ−、ＰＣＴ／ＧＢ　９１１０１７５１国 際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、　ＡＵ、　 ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ（７２）発明者　オーレック、バリー・シトニーイギ リス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、 コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ ファーマシューティカルズ内 （７２）発明者　ダブス、ステイーブンイギリス国エセックス・シーエム１９・ ５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の 表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ−マシューティカルズ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ） ［式中、Ｒ１はＲ１０によってＮ−置換された１，２，５，６−テトラヒドロピ リジン−３−イル基（ここで、Ｒ１０はＯＨを表す）；イン・ビボでＯＨまたは 水素に加水分解可能な基；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ２−８アルケニルオキシ；Ｃ ２−８アルキニルオキシ；Ｃ３−８シクロアルキルオキシ；またはＣＯＲ１３（ ここで、Ｒ１３は水素、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４ア ルキルを表し；いずれのフェニル基も所望によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルチ オまたはＣ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される３個までの置換基 によって置換されていてもよい）；Ｒ２は基ＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１−４ア ルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルである）、基ＯＣＯＲ５（こ こで、Ｒ５は水素またはＲ４である）、または基ＮＨＲ６もしくはＮＲ７Ｒ８（ ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＣ１−２アルキルである）； Ｒ３はクロロ、フルオロ、ブロモ、１、２または３個のハロゲン原子によって置 換されているＣ１−３アルキルであるか、またはＲ３は基（ＣＨ２）ｎＲ９（こ こで、Ｒ９は−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨまたは−ＳＣＨ３であり、ｎ は０または１であり、ただし、ｎが０である場合、Ｒ９は−ＯＨまたは−ＳＨで はない）である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ｒ１０がＣＯＯＺ（ここで、Ｚが所望によりトリＣ１−６アルキルシリルま たはＣ１−６アルキルスルホニルによって置換されていてもよいＣ１−１８アル キル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ１− ４アルキルを表す）；ＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ア ルカノイル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、フェニルＣ１−４アルカノイルま たはＣＯＮＨＲ１２を表し、Ｒ１２は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケ ニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたはフェニル Ｃ１−４アルキルを表す）；またはＣＯＲ１３（ここて、Ｒ１３は水素、Ｃ１− ８アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルを表す）を表し、いずれ のフェニル基も所望により請求項１と同様に置換されていてもよい請求項１記載 の化合物。 ３．Ｒ１０がヒドロキシ、フェニルオキシカルボニル、４−メトキシフェニルオ キシカルボニル、３，４−ジメトキシフェニルオキシカルボニル、アセトキシ、 プロピルアミノカルボニルオキシおよびフェニルアミノカルボニルオキシから選 択される請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ２におけるＲ４およびＲ５がメチル、エチル、アリルおよびプロパルギル から選択され、Ｒ２におけるＲ６、Ｒ７およびＲ８がメチルである請求項１〜３ のいずれ１項記載の化合物。 ５．Ｒ３がメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＮおよびＣＨ２ＣＮから選 択される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 ６．１，２，５，６−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニルオキシカルボ ニル）ピリジン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルフルオリド。 ７．α−（メトキシイミノ）−α−（１−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラ ヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル。 ８．α−（メトキシイミノ）−α−［１，２，５，６−テトラヒドロ−１−（フ ェニルオキシカルボニル）ピリジン−３−イル〕アセトニトリル。 ９．α−（メトキシイミノ）−α−［１，２，５，６−テトラヒドロ−１−（４ −メトキシフェニルオキシカルボニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリル。 １０．α−（メトキシイミノ）−α−［１，２，５，６−テトラヒドロ−１−（ ３，４−ジメトキシフェニルオキシカルボニル）ピリジン−３−イル］アセトニ トリル。 １１．１−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−Ｎ −メトキシカルボキシイミドイルクロリド。 １２．１，２，５，６−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニルオキシカル ボニル）ピリジン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルクロリド。 １３．α−（メトキシイミノ）−α−（１−プロピルアミノカルボニルオキシ− １，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル。 １４．α−（メトキシイミノ）−α−（１−フェニルアミノカルボニルオキシ− １，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル。 １５，α−（メトキシイミノ）−α−（１−アセトキシ−１，２，５，６−テト ラヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル。 １６．請求項６〜１５のいずれか１項記載の化合物の医薬的に許容される塩。 １７．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ｒ２′−ＮＨ２ （ＩＩＩ） で示される化合物と反応させ（式中、Ｒ１′はＲ１またはそれに変換可能な基を 表し、Ｒ２′はＲ２またはヒドロキシを表し、Ｒ３′はＲ３またはそれに変換可 能な基を表す）、Ｒ２′がヒドロキシである場合はそれをＲ２に変換し、Ｒ１′ およびＲ３′がＲ１およびＲ３以外である場合はそれらをＲ１およびＲ３に変換 し（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１における定義と同じである）、そ の後、所望により医薬的に許容される塩を形成してもよいか；（ｂ）式（ＩＶ） ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で示される化合物を、求核試薬Ｒ３ ′を発生させることができる式（Ｖ）：Ｍ−Ｒ３′（Ｖ） で示される化合物と反応させ（式中、Ｒ１′はＲ１またはそれに変換可能な基を 表し、Ｒ３′はＲ３またはそれに変換可能な基を表す）、Ｒ１′およびＲ３′が Ｒ１およびＲ３以外である場合にそれらをＲ１およびＲ３に変換し（ここで、Ｒ １、Ｒ２およびＲ３は請求項１における定義と同じである）、その後、所望によ り医薬的に許容される塩を形成してもよいか； （ｃ）式（ＩＶａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶａ）［式中、Ｒ１′はＲ１またはそれ に変換可能な基であり、Ｒ１およびＲ２は請求項１における定義と同じである］ で示される化合物を塩素化剤、臭素化剤またはフッ素化剤と反応させ、Ｒ１′が Ｒ１以外である場合にそれをＲ１に変換し、所望により、Ｒ３がクロロまたはブ ロモである場合に他のＲ３に変換してもよく（ここで、Ｒ３は請求項１における 定義と同じである）、その後、所望により医薬的に許容される塩を形成してもよ いか；（ｄ）式（ＩＶｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｂ）［式中、Ｒ１′およびＲ３′は式 （ＩＩ）における定義と同じである］で示される化合物をニトロソ化し、その後 、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ２に変換し（ここで、Ｒ２は請求項１における定 義と同じである）、Ｒ１′およびＲ３′がＲ１およびＲ３以外である場合にそれ らをＲ１およびＲ３に変換し、所望により医薬的に許容される塩を形成してもよ いか；または（ｅ）式（ＩＶｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｃ）［式中、Ｒ１′およびＲ３′は請 求項１において定義されたＲ１およびＲ３またはそれらに変換可能な基を表す］ で示される化合物を反応させてヒドロキシ基を請求項１において定義されたＲ２ に変換し、その後、Ｒ１′およびＲ３′がＲ１およびＲ３以外である場合にそれ らをＲ１およびＲ３に変換させ、所望により医薬的に許容される塩を形成しても よいことからなる請求項１記載の化合物の製造方法。 １８．式中（ＩＩａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）［式中、Ｒ１′は１−オキソピリ ジニウム−３−イルを表し、Ｒ２′はＲ２またはヒドロキシを表し、Ｒ３′はＲ ３またはそれに変換可能な基を表し、Ｒ２およびＲ３は請求項１における定義と 同じである］ で示される化合物およびその塩。 １９．α−（メトキシイミノ）−α−（１−オキソ−ピリジニウム−３−イル） アセトニトリル。 ２０．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物 。 ２１．活性治療物質として有用な請求項１記載の化合物。 ２２．痴呆の治療および／または予防に有用な請求項１記載の化合物。 ２３．痴呆の治療および／または予防用薬物の調製のための請求項１記載の化合 物の使用。 ２４．式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を罹 患者に投与することからなる、ヒトを含む哺乳動物における痴呆の治療および／ または予防の方法。