PT99192A

PT99192A - Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidropiridina

Info

Publication number: PT99192A
Application number: PT99192A
Authority: PT
Inventors: Steven Dabbs; Steven Mark Bromidge; Barry Sidney
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-10-10
Publication date: 1992-09-30
Also published as: MX9101516A; WO1992006959A1; IE913596A1; US5356914A; AU8645091A; CA2093823A1; KR930702303A; JPH06501933A; EP0552213A1

Description

Este invento relaciona-se com compostos possuindo actividade farmacêutica, com um processo para a sua preparação e sua utilização como produtos farmacêuticos.

As EP-0288394, US4921868 e US4902699 revelam certas derivados l,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-cetoxima e 3-aldoxima tendo actividade colinomimética.

Foi agora descoberto um novo grupo de compostos que aumentam a função da acetilcolina por meio de uma acção nos receptores muscarínicos no sistema nervoso central sendo assim de potencial utilização no tratamento e/ou profilaxia da demência nos mamíferos.

De acordo com o presente invento, proporciona-se um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(I) em que R representa um grupo 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-ilo substituído em N por R1Q em que R1Q representa OH; um grupo hidrolisãvel in vivo em OH ou hidrogénio; alcoxi CL _; alque-nil C2_g-oxi; alquinil C2_g-oxi; cicloalquil C3_g-oxi; ou COR13 em que R^g representa hidrogénio, alquilo C^_g, fenilo ou fenil--alquilo C 4; em que qualquer porção fenilo está facultativamente substituída por até 3 substituintes independentemente

seleccionados a partir de alcoxi C^g, alquilo C^g, halo, alcoxi C1_g-carbonilo, ciano, alquil C1_6~tio ou alquil C1_g-sul-fonilo; R2 é um grupo 0R4, onde R4 é alquilo C1-4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, um grupo OCORg onde Rg é hidrogénio ou R4, ou um grupo NHRg ou NR7Rg onde Rg, R7 e Rg são independentemente alquilo ' e

Rg é cloro, fluoro, bromo, alquilo C1_3 substituído por um, dois ou três átomos de halogénio, ou Rg é um grupo (CH2)nR9 onde Rg é -CN, -OH, -OCH3, -SH ou “SCH3 e n é 0 ou 1, com a condição de que quando n é 0, Rg não seja -OH ou -SH; A expressão halogénio inclui bromo, cloro, fluoro e iodo. R3 halo é, de preferência, fluoro. Halo em R1Q é, de preferência, cloro.

Compostos da fórmula (I) são capazes de existir numa série de formas estereoisoméricas incluindo isómeros geométricos tais como sin e anti e, para certos compostos, enantiómeros. O invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas, e a suas misturas (incluindo racematos). As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras pelos métodos usuais, ou qualquer um dos isómeros pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica.

Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com ácidos, tais como os ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo ácido clorídrico, bromídri-co, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico e metano-sulfónico.

Vr 5

A expressão sal farmaceuticamente aceitável abrange solvatos e hidratos. Assim quando compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis formam solvatos ou hidratos, estes também constituem um aspecto do invento.

Exemplos de grupos adequados hidrolisáveis in vivo em OH incluem alcanoil CL O~oxi, alcoxi CL -carboniloxi, fenil- J.—Ο 1—o -alcanoil C1_4-oxi e -OCONHR12/ em que R12 representa hidrogénio, alquilo C^g, alquenilo C2_g, alquinilo C2_g, cicloalquilo C3_g, fenilo ou fenil-alquilo C^_4; em gue qualquer porção fenilo está facultativamente substituída como definido.

Exemplos de grupos adequados hidrolisáveis in vivo em hidrogénio incluem COOZ em que Z representa alquilo C1-18 facultativamente substituído por tri-alquil C1_6~sililo ou alquil C^_ _g-sulfonilo, alquenilo c2_ig' alquinilo C2-18' c:*-cloaiguii C3-8~ -alquil C1<-4, cicloalquilo C3_1Q, fenil° ou fenil-alquilo C^_4; em que qualquer porção fenilo está facultativamente substituída como definido.

Num aspecto preferido, por conseguinte, R1Q representa COOZ em que Z representa alquilo C^_^g facultativamente substituído por tri-alquil C^ç-sililo ou alquil C^g-sulfonilo, alquenilo c2_18/ alquinilo c2_18f cicloalquil C3_g-alquil C1-4, cicloalquilo C3_10, fenilo ou fenil-alquilo C1-4; 0R1:L em que R1;L representa hidrogénio, alquilo C1_g, alquenilo C2_g, alquinilo C2_g, cicloalquilo C3_g, alcanoilo Clg, alcoxi C^g-carbonilo, fenil-alcanoilo C1_4 ou CONHR12 em que R12 representa hidrogénio, alquilo C1_g, alquenilo C2_g, alquinilo C^g, cicloalquilo C3_g,

fenilo ou fenil-alquilo C 1-4'

OU COR 13

em que R 13 representa hidrogénio, alquilo C1_g, fenilo ou fenil-alquilo C^_4; em que qualquer porção fenilo está facultativamente substituída como definido. Z alifático em R1Q contem, de preferência, até 8 átomos de carbono, mais preferivelmenteaté 6.

Grupos alifáticos e R13 em R1Q contêm, de preferência, até átomos de carbono. Grupos fenilalquilo ou fenilalcanoi-lo em R1q são, de preferência, fenil-alquilo C^_2 ou alcanoi-

Os substituintes no fenilo em R1Q contêm, de preferência, até 3 átomos de carbono.

Exemplos de grupos R1Q incluem COOZ em que Z representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, alilo, benzilo, fenetilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-isopropilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, adamantilo, 2-metilsulfoniletilo ou 2-trime-tilsililetilo, e OR.^ em que R1;L representa hidrogénio, metilo, etilo, acetilo, pivaloilo, etoxicarbonilo, benzoilo ou C0NHR12 onde R12 representa etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 3,4-diclorofenilo ou 1-fenil--1-etilo.

Exemplos preferidos de R1Q incluem hidroxi, feniloxi-carbonilo, 4-metoxifeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxifeniloxicarbo-nilo, acetoxi, propilaminocarboniloxi e fenilaminocarboniloxi.

Os grupos R4 e R5 em R2 são seleccionados de preferência entre metilo, etilo, alilo e propargilo. Rc, R„ e R0 são de preferência metilo. Valores adequados para R2 incluem metoxi, etoxi, aliloxi, propargiloxi, acetoxi e dimetilamino, de preferência metoxi. 7

Exemplos apropriados para R^ incluem metoxi, cloro, fluoro e bromo e quando R3 é um grupo (CH2)nRg e n é 0, um exemplo de Rg ê -CN. Quando n é 1, um exemplo de Rg é CN. 0 invento também proporciona um processo para a preparação de um composto da formula (I), ou de um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, processo esse que compreende: (a) a reacção de um composto da fórmula (II):

com um composto da fórmula (III): R2'-NH2 (III) em que R1/ representa R1 ou um grupo nele convertível, R2' representa R2 ou hidroxi, e R3' representa R3 ou um grupo nele convertível, a conversão de R2' em R2 quando hidroxi, a conversão de R^ e R3' quando diferentes de R.^ e Rg em R1 e Rg, em que R^, R2 e R3 são tal como foram definidos na fórmula (I), e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável; (b) a reacção de um composto da fórmula (IV): Ν- R,

Cl ou Br (IV) δ com um composto da fórmula (V): M - r3' (V) capaz de gerar um nucleófilo R3' em que R1/ representa R1 ou um grupo nele convertível, R3' representa R3 ou um grupo nele convertível , a conversão de R^ e R3, quando aiferentes de R1 e R_ em R. e R_, em que R., R_ e R_ são tal como foram definidos na J L ó 1 Z ó fórmula (I), e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável; (c) a reacção de um composto da fórmula (IVa):

O (IVa) R^ _ NHR2 em que R^' representa R^ ou um grupo nele convertível e em que R^ e R2 são tal como foram definidos na fórmula (I), com um agente de cloração, bromação ou fluoração, a conversão de R^' quando diferente de R1 em R^ a conversão facultativa de R3 quando cloro ou bromo em outro R3 em que R3 é tal como foi definido na fórmula (I), e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável; (d) a nitrosação de um composto da fórmula (IVb):

(iVb) em que R1' e R3' são tal como foram definidos na fórmula (II), e em seguida a conversão do grupo =NOH resultante em =NR2 em que R2 ê tal como foi definido na fórmula (I), a conversão de R^' e R^' quando diferentes de R^ e R3 em R1 e R3 e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável; ou (e) a reacção de um composto da fórmula (IVc):

OH

(IVC) em que R^ e R3' representam R1 e R3 tal como foi definido na fórmula (I) ou grupos nele convertíveis, para converter o grupo hidroxi em R2 tal como foi definido na fórmula (I), e em seguida a conversão de R^ e R3' quando diferentes de R^ e R3 em R^ e R3 e formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável.

Será tomado em consideração que compostos da fórmula (IV) são idênticos a compostos da fórmula (I) em que R^' representa R^ e R3 representa cloro ou bromo, e como tal fazem eles próprios também parte do invento. 10 -

X

A reacção entre os compostos das fórmulas (II) e (III) é de preferência realizada num solvente hidroxílico tal como metanol ou etanol, à temperatura ambiente, ou quando apropriado, num solvente inerte tal como tolueno, a uma temperatura elevada.

Quando R2 em compostos da fórmula (I) representa um grupo OR4, NHRg ou NR^Rg, um composto da fórmula (II) é convenientemente feito reagir com um composto da fórmula (III) em que R2' representa R2·

Quando R2 em compostos da fórmula (I) representa um grupo OCORg, um composto da fórmula (II) pode ser feito reagir com o composto da fórmula (III) em que R2' representa hidroxi, com subsequente acilação da oxima resultante de fórmula (IVc) por meio de tratamento com um agente de acilação adequado tal como um haleto de acilo, por exemplo cloreto de acetilo. A reacção entre compostos das fórmulas (IV) e (V) pode ser levada a cabo sob condições padrão para o deslocamento de halogénio por um nucleófilo.

Quando R3 em compostos da fórmula (I) representa fluoro, o resíduo M representa adequadamente césio, sendo o reagente fluoreto de césio suportado sobre fluoreto de cálcio em dimetilformamida a uma temperatura elevada durante um período de tempo prolongado. A nitrosação do composto da fórmula (IVb) é realizada de preferência usando nitrito de t-butilo e uma base tal como etóxido de sódio ou, com maior preferência, t-butóxido de potássio, e representa, de preferência, um grupo que atractor de electrões diferente de halo, tal como CN. O grupo =N0H resultante na oxima da fórmula (IVc) pode ser convertido em =NR2 por vias

V

convencionais tais como acilação tal como foi descrito anterior-mente ou alquilação com um agente de alquilação tal como tosilato de metilo ou um haleto de alquilo por exemplo iodeto de metilo. Será tomado em consideração que R3' é, de preferência, diferente de halo, tal como CN. 0 produto da reacção de compostos das fórmulas (II) e (III) e fórmulas (IV) e (V) e a nitrosação do composto da fórmula (IVb) é um composto da fórmula (lia):

(Ha) em que R ' representa R2 ou hidroxi e R1' e R3' representam R.^ e R3 ou grupos neles convertíveis, e R1/, R2 e R3 são tal como foram definidos na fórmula (I).

Será tomado em consideração que a reacção de compostos da fórmula (IVa) com um agente de cloração, bromação ou fluoração irá proporcionar compostos da fórmula (I) em que R3 representa cloro, bromo ou fluoro. Agentes de cloração apropriados incluem pentacloreto de fósforo que é submetido a reacção em nitrometano sob temperatura reduzida, por exemplo 0°C, e diclorotrifenilfos-fina ou tetracloreto de carbono/trifenilfosfina que é submetido a reacção em acetonitrilo a uma temperatura elevada, por exemplo no ponto de ebulição do solvente. Agentes de bromação apropriados incluem dibromotrifenilfosfina ou tetrabrometo de carbono/trifenilfosf ina que é submetido a reacção em acetonitrilo a uma %

temperatura elevada, por exemplo no ponto de ebulição do solvente. Agentes de fluoração apropriados incluem trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) que também é submetido a reacção em acetonitrilo a uma temperatura elevada. A conversão do grupo halogénio R3 resultante quando cloro ou bromo em outros grupos R3 pode ser efectuada pela variante de reacção (b) referida anteriormente.

Exemplos de grupos R^ convertíveis em R^^ incluem piridin-3-ilo, l-oxopiridínio-3-ilo e l-alquilpiridínio-3-ilo. Um grupo piridin-3-ilo pode ser convertido num grupo piridínio-3-ilo 1-substituído por meio de tratamento com um agente de · alquilação tal como um derivado haleto por exemplo iodeto de metilo e a porção piridxnio convertida na requerida porção tètra-hidropiri-dina por redução com um agente de redução apropriado tal como boro-hidreto de sódio. A desalquilação pode ser efectuada por meio de tratamento com um reagente éster cloroformato adequado. Por exemplo, a desmetilação pode ser efectuada por tratamento com cloroformato de α-cloroetilo (R.A. olofson et. al. J. Org. Chem. 1984 49 2081) em diclorometano seguido por metanol.

Certos intermediários de fórmula geral (lia) em que R^' não é R1 quando R2' é R2 e R3' é R3 e seus sais, fazem também parte do invento, em particular compostos de fórmula (lia) em que R1' é l-oxopiridínio-3-ilo. A introdução de grupos R^ = COOZ pode ser efectuada por meio de tratamento do composto NH com um éster de cloroformato apropriado tal como cloroformato de 4-metoxifenilo em solvente seco tal como tolueno na presença de base tal como trietilamina à temperatura ambiente. 13 13

A introdução de grupos R1Q = C0Ri3 Poc*e ser efectuada por meio de acilação do composto NH com um haleto ou anidrido de acilo apropriado. A introdução de grupos R1Q = OR^ é, de preferência, efectuada através de R1Q = hidroxi. A porção tetra-hidropiridina não substituída pode ser tratada com hidrogenofosfato dissódico e perõxido de benzoilo de modo a obter-se um derivado N-benzoiloxi o qual pode em seguida ser tratado com uma base tal como um alcóxido de metal alcalino, por exemplo metóxido de sódio, de modo a obter-se o derivado N-hidroxi.

Alternativamente, um grupo piridin-3-ilo pode ser convertido no N-õxido por meio de tratamento com um agente de oxidação adequado tal como ácido m-cloro-perbenzoico e o grupo 1-oxopiridínio reduzido até à porção 1-hidroxitetra-hidropiridina por meio de redução com um agente de redução adequado tal como boro-hidreto de sódio. 0 grupo R1q = hidroxi pode em seguida ser submetido a derivação por meio de métodos padrão, por exemplo por introdução de R = acilo ou alcoxicarbonilo utilizando o derivado halo apropriado R^^-hal num solvente inerte tal como tetra-hidrofura-no. Os grupos R CONHR12 podem ser introduzidos por meio de reacção do grupo R1Q = hidroxi com o isocianato apropriado em tolueno â temperatura ambiente. 0 R1;L = alquilo pode ser introduzido por meio de reacção do composto de R1Q hidroxi com hidreto de sodio seguido por tratamento com um agente de alquilação tal como um haleto de alquilo.

Compostos da fórmula (II) e compostos das fórmulas (IV) e (IVa) podem ser preparados a partir de uma composto intermediário da fórmula (VI): 14 «

ϋ

R Λ 1

L

(VI) em que L representa um grupo separável tal como cloro, bromo, alcoxi C2-C4 ou N-metoxi-N-metilamino e R^' é tal como foi definido na fórmula (II). Um composto da fórmula (VI) em que L representa de preferência cloro ou bromo pode ser feito reagir com Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina e o resultante derivado N-metoxi-N--metilcarboxamida ou derivado éster de carboxi feito reagir com um composto da fórmula (V), adequadamente um reagente de organo-lítio ou de Grignard, para proporcionar um composto da fórmula (II). Por exemplo o produto de reacção de acetonitrilo e di-iso-propilameto de lítio irá proporcionar um composto da fórmula (II) onde R3 representa CH2CN. Será tomado em consideração que o composto resultante da fórmula (II) se irá apresentar sob a forma de sal enolato de lítio.

Um composto da fórmula (VI) pode ser feito reagir alternativamente com um composto da fórmula (III) em que R2' representa OR , em clorofórmio ou acetonitrilo ou uma sua mistura como solvente, na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina, e o derivado resultante da fórmula (IVa) tratado com um agente de cloração ou bromação para proporcionar um composto da fórmula (IV) em que R2 representa 0R4·

Os novos compostos das fórmulas (II), (IV), (IVa), (IVb) e (IVc), fazem também parte do invento.

Compostos da fórmula (VI) e certos compostos da fórmula (II) podem ser preparados por meios convencionais para a 15 - ϊ 15 - ϊ

preparação de derivados de ácido carboxílico a partir de materiais de partida que se encontram comercialmente disponíveis.

Assim, por exemplo, compostos da fórmula (II) em que R1/ representa piridilo e R3' representa alquilo substituído tal como foi definido ou CI^Rg podem ser preparado por meio de tratamento de 3-bromopiridina com n-butil-lítio seguindo-se reacção com a N-metoxi-N-metilacetamida α-substituída apropriada. 0 reagente acetamida pode ser preparado por reacção de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina com o ácido acético a-substituído correspondente ou com um seu derivado reactivo apropriado na presença de base tal como trietilamina ou 2,6-dimetilpiridina. 0 composto da fórmula (iVb) em que R^' representa piridilo e R^' representa ciano encontra-se comercialmente disponível.

Os compostos da fórmula (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos da preparação de compostos conhecidos. Certos compostos da fórmula (III) encontram-se comercialmente disponíveis.

As diferentes formas estereoisoméricas de compostos da fórmula (I) podem ser separadas umas das outras pelos métodos usuais, por exemplo utilizando métodos cromatográficos. Os enantiómeros podem ser separados utilizando agentes de resolução quirais ou cromatografia quiral, ou qualquer isómero em particular pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser formados convencionalmente por reacção com 16 o ácido apropriado tal como foi descrito anteriormente para a fórmula (I).

Os compostos do presente invento aumentam a função da acetilcolina por meio de uma acção sobre os receptores muscarí-nicos no sistema nervoso central e são assim de potencial utilização no tratamento e/ou profilaxia da demência. 0 presente invento proporciona também uma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, põs, grânulos, pastilhas, supositórios, pós reconstituíveis, ou preparações líquidas tais como soluções ou suspensões orais ou parentéricas estéreis.

Para se obter uma administração consistente é preferido que a composição do invento se apresente sob a forma de unidade de dosagem.

As formas de apresentação das unidades de dosagem para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; agentes de lubrificação para a formação de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; agentes de desintegração, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido sódico ou celulose microcristalina; ou agentes de humidificação farmaceuticamente aceitáveis tais como laurilsulfato de sódio. 17 17

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, prensagem, etc. Podem ser utilizadas operações de mistura repetidas a fim de distribuir o agente activo uniformemente nas composições que utilizam grandes quantidades de agentes de enchimento. Essas operações são evidentemente convencionais nesta técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.

Preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem apresentar-se sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil-celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, ou gorduras comestíveis hidrogena-das; agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoas, óleo de côco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno-glicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e se desejado agentes aromatizantes ou corantes convencionais.

Para administração parentérica, as formas de unidade de dosagem fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, e, dependendo da concentração utilizada, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Ao preparar soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração antes da introdução num frasquinho ou ampola apropriado e selagem. Vantajosamente, podem ser dissolvidos no 18 - ϊ veículo adjuvantes tais como anestésico local, um conservante e agentes tampões. A fim de aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de introduzida no frasquinho sendo a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo, exceptuando o facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e da esterilização não poder ser realizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou um agente de humidificação é incluído na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do composto.

As composições podem conter de 0,1% a 99% em peso, de preferência de 10-60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. 0 invento também proporciona um método de tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos incluido o ser humano, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceu-ticamente aceitável. A dose do composto utilizada no tratamento dessas perturbações ira variar do modo usual de acordo com a gravidade das perturbações, o peso do paciente, e a eficácia do composto. Contudo, como regra geral unidades de dosagem apropriadas podem variar entre 0,05 e 250 mg, por exemplo entre 0,2 e 50 mg e essas unidades de dosagem podem ser administradas mais do que uma vez por dia, por exemplo duas ou três vezes por dia, de modo a que a dosagem diária total varie entre cerca de 0,01 a 50 mg/kg e essa terapia pode prolongar-se durante um certo número de semanas ou meses. 19

Quando administrados de acordo com o invento não são de esperar efeitos tóxicos inaceitáveis para os compostos do invento.

Num outro aspecto o invento proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como uma substância terapêutica activa. O invento proporciona ainda um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou profilaxia da demência.

Num outro aspecto o invento proporciona a utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da demência.

Os exemplos que se seguem ilustram o invento e as descrições que se seguem ilustram a preparação dos intermediários respectivos.

Descrição 1 1-Metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il-N-metoxicarboxamida (Dl) (1-Metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)carboxilato de metilo (1 g, 6,45 mmol) e hidróxido de potássio (0,83 g, 14,82 mmol) em etanol (25 ml) foram aquecidos sob refluxo durante 9 horas. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi tratado cuidadosamente com cloreto de hidrogénio em metanol até a solução se tornar acídica. A solução foi concentrada e seca sob vácuo para dar origem ao sal hidrocloreto do ácido carboxílico. Adicionou-se cloreto de tionilo (10 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 1 hora. A solução resultante foi concentrada in vacuo até se obter uma goma que foi libertada do cloreto de tionilo em excesso por co-evaporação com tolueno. O resíduo foi dissolvido numa mistura de clorofórmio (15 ml) e acetonitrilo seco (15 ml) , e adicionou-se hidrocloreto de metoxilamina (0,59 g, 7,07 mmol). Após arrefecimento até -20°C, foi adicionada piridina (2,6 ml) gota a gota durante 0,5 horas e a mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente e a piridina em excesso foram removidos in vacuo e o resíduo foi partilhado entre solução saturada de carbonato de potássio (50 ml) e clorofórmio. A camada aquosa foi ainda extraída com clorofórmio (5 x 50 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados até se obter uma goma, que foi cromatografada sobre sílica usando uma eluição graduada de metanol a 2-15%/clorofórmio para proporcionar o composto em epígrafe (Dl) (0,5 g, 38%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. 1H RMN (CDC13) δ: 2,30 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 6Hz, 3,14 (2H, m), 3,27 (3H, S), 6,45 (1H, m). 21

Descrição 2

Fluoreto de 1-metil-i,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il-N-metoxicar-boximidoilo (D2) 1-Metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il-N-metoxicarbo-xamida (Dl, 0,5 g, 2,95 mmol) foi convertida no sal hidrofluoreto por meio da adição de fluoreto de hidrogénio-piridina (Aldrich). O sal foi dissolvido em acetonitrilo ao refluxo (50 ml) e foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (0,41 ml, 3,10 mmol) em acetonitrilo (5 ml) numa única porção. A mistura reaccional foi imediatamente arrefecida e vertido dentro de carbonato de potássio saturado (50 ml) e extraída com clorofórmio (4 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados ' foram secos (Na2SO^) e evaporados até se obter um óleo, o qual foi cromato-grafado sobre sílica utilizando metanol a 0-1%/clorofórmio como eluente de modo a obter-se o composto em epígrafe (D2) sob a forma de um óleo (0,24 g, 47%). A adição de ácido oxálico e a recristalização a partir de metanol/acetona proporcionou um sólido cristalino incolor. p.f. 162-164°C (decomp.).

Sal oxalato: ΧΗ RMN (dg DMSO) S: 2,54 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,74 (2H, m), 3,82 (3H, s), 6,64 (1H, m). 13C RMN (dg DMSO) 5: 22,81, 42,23, 48,67, 48,83, 63,32, 119,38, (d, #2J„, = 1 CF 26Hz), 130,40, 147,87, (d, JCF = 322Hz). EM: Massa calculada para CgH13N2OF = 172,1012

Massa observada = 172,1012

Descrição 3

Fluoreto de 1.2 5.6-tetra-hidropiridin-3-il-N-metoxicarboximidoi-lo ÍD3)

Uma solução arrefecida por gelo de fluoreto de 1-metil--1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il-N-metoxicarboximidoilo (D2) (185 mg, 1,1 mmol) em diclorometano seco (2 ml) foi tratada, gota a gota, com cloroformato de a-cloroetilo (160 mg, 1,13 mmol) sob uma atmosfera de azoto. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura reaccional foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em metanol seco (4 ml) e aquecido sob refluxo durante 1 h. A solução foi concentrada in vacuo. tratada com solução aquosa saturada de carbonato de potássio (5 ml) e extraída dentro de clorofórmio (3 x 7 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2SC>4) e concentrados in vacuo. A goma resultante foi cromatografada sobre sílica num gradiente de metanol a 0-3% em clorofórmio de modo a obter-se o composto em epígrafe (D3) sob a forma de um óleo (36 mg, 21%).

Descrição 4 a-CMetoxi-imino)-a-(piridin-3-il)-acetonitrilo (D2)

Método A

Metal sódio (0,19 g, 0,0083 mol) foi dissolvido em etanol seco (15 ml) à temperatura ambiente com agitação. Adicionou-se 3-piridilacetonitrilo (1,0 g, 0,0083 mol) agitando-se durante 1 hora. Adicionou-se nitrito de terc-butilo (1,0 ml, 0,0085 mol) e a mistura foi agitada durante mais 1 hora e após esse período de tempo tinha-se formado um precipitado amarelo. Adicionou-se iodeto de metilo (1,0 ml, 0,016 mol) e a mistura foi 23

agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se carbonato de potássio aquoso (solução a 10%, 50 ml) e a mistura foi extraída com clorofórmio (3 x 100 ml) . As camadas orgânicas foram separadas e secas (Na2S04) sendo então filtradas e evaporadas até à secura. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com clorofórmio. 0 composto em epígrafe (D4) foi obtido sob a forma de um óleo incolor que cristalizou ao repousar (0,155 g, 11%). λΕ RMN (CDC13) δ: 4,25 (3H, S), 7,39-7,45 (1H, m), 8,05-8,12 (1H, m), 8,61- -8,75 (1H, m), 9,04 (1H, d).

Método B A uma solução de 3-piridilacetonitrilo (15 g, 0,127 mmol) em tetra-hidrofurano seco (900 ml) a -20°C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado t-butóxido de potássio (17,2 g, 0,14 mmol), em porções, durante 5 min. Continuou-se a agitação a esta temperatura durante 1 h. Foi em seguida adicionado nitrito de t-butilo (16,6 ml, 0,14 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante mais 2 h e em seguida foi adicionado iodeto de metilo (10,5 ml, 0,168 mmol) . A mistura foi agitada durante mais 20 h e era seguida concentrada in vacuo. 0 resíduo foi partilhado entre solução aquosa de carbonato de potássio a 10% e acetato de etilo. Os produtos orgânicos foram separados e secos (Na SO ) e evaporados até à secura. O resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com metanol a 0-1%/clorofórmio. Isto deu origem ao composto em epígrafe (D4) sob a forma de um óleo (17,6 g, 86%).

Descrição 5 g-Metoxi-imino-a-fl-oxopiridinio-3-il^ acetonitrilo (D5^ a-(Metoxi-imino)-a-(l-piridin-3-il)acetonitrilo (D4) (0,72 g, 0,0045 mol) foi dissolvido em diclorometano seco (50 ml) e arrefecido até 0°C. Ácido m-cloroperoxibenzoico (pureza de 85%) (1,0 g, 0,0049 mol) foi adicionado com agitação. Depois de 2 horas foi adicionada uma quantidade suplementar de ácido m-cloroperoxibenzoico (0,5 g, 0,0025 mmol) e a mistura agitada durante outras 2 h. Foi adicionado carbonato de potássio aquoso (solução a 10%, 100 ml) e a mistura foi extraída com clorofórmio (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e evaporados até à secura de modo a obter-se o composto em epígrafe (D5) sob a forma de um sólido cristalino amarelo (0,69 g, 87%). 1H RMN (CDCl3) Si 4,27 (3H, s), 7,38 (1H, t, J= 6Hz), 7,62 (1H, d, J = 8Hz), 8,29 (1H, d, J = 6Hz), 8,67 (1H, s).

Descrição 6

Iodeto de a-fmetoxi-imino1-a-(l-metilbiridínio-3-il)acetonitrilo (D3) a-(metoxi-imino)-a-(piridin-3-il)acetonitrilo (D4) (0,155 g, 0,00096 mol) foi aquecido sob refluxo com iodeto de metilo (5 ml) em metanol (5 ml) durante 60 horas. A mistura foi evaporada até à secura para dar origem ao composto em epígrafe (D6) (0,3 g, 100%) que foi utilizado sem purificação adicional. 25 25

Descricão 7 a-fMetoxi-imino)-a-(1-metil-l,2.5.6-tetra-hidrooiridin-3-iHace-tonitrilo (D7)

Iodeto de a-(metoxi-imino)-a-(l-metilpiridínio-3-il)-acetonitrilo (D6) (0,3 g, 0,001 mol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e arrefecido até 0°C. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,114 g, 0,003 mol), em três porções iguais, com intervalos de 15 minutos. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 h e em seguida evaporada até â secura. O resíduo foi partilhado entre solução aquosa saturada de carbonato de potássio (50 ml) e clorofórmio (3 x 75 ml) . As camadas orgânicas foram separadas e secas (Na2S04), em seguida filtradas e evaporadas até à secura. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com metanol a 0-1%/clorofór-mio. Isto deu origem ao composto em epígrafe (D7) sob a forma de um óleo (0,04 g, 23%). Uma porção deste material foi convertido no sal oxalato e cristalizado a partir de etanol/éter dietílico de modo a obter-se um sólido cristalino branco. p.f. 157-158 °C.

Base livre 1H RMN (CDC13) S: 2,40 (3H, S), 2,40-2,49 (2H, m), 2,53-2,61 (2H, m), 3,13- -3,20 (2H, m), 4,07 (3H, s), 6,50-6,55 (1H, m). EM: Calculado para CQIL ,,Ν.,0 = 179,1058

y X J J

Massa observada = 179,1057.

Análise (oxalato) cnHi5N305 requer C: 49,07; H: 5,62; N: 15,61; encontrado C: 49,17; H: 5,72; N: 15,59.

Descrição 8 a.- ÍMetoxi-imino^ -a- (1.2.5.6-tetra-hidropiridin-3-il^ acetonitrilo XMi a-(Metoxi-imino)-a-(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridin--3-il)acetonitrilo (D7) (0,047 g, 0,00026 mol) foi dissolvido em diclorometano seco (1 ml) e arrefecido até 0°C sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado cloroformato de a-cloroetilo (0,041 g, 0,00029 mol), com agitação, e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante mais 4 h e em seguida evaporada até à secura. Foi adicionado metanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 h. A evaporação do solvente deu origem a um óleo, o qual foi partilhado entre solução aquosa saturada de carbonato de potássio e clorofórmio. A fase orgânica foi separada e seca (Na2SC>4) , e em seguida evaporada até à secura. A cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com metanol a 0-2%/clorofórmio deu origem ao composto em epígrafe (D8) sob a forma de um óleo cristalizante (0,03 g, 69%). 0 tratamento com ácido oxálico anidro proporcionou um sólido cristalino branco. p.f. 180-190°C.

Sal oxalato: ΧΗ RMN (dg -DMSO) $: 2,45-2,57 (2H, m), 3,12-3,21 (2H, m), 3,76 (2H, s), 4,08 (3H, s), 6,58-6,63 (1H, m), 7,00-8,30 (2H, sl).

Análise CgH^O.C,^ requer C: 47,06; H: 5,13; N: 16,46; encontrado C: 46,95; H: 5,14; N: 16,25. 27

Descricão 9

Cloreto de 1-metil-l,2.5.6-tetra-hidrooiridin-3-il-N-metoxicarbo-ximidoilo (Ό9)

Foi adicionada trifenilfosfina (3,24 g, 12,37 mmol) , numa única porção, a l-metil-l,2,5,6-tetra-liidropiridin-3-il-N--metoxicarboxamida (Dl, 2 g, 11,76 mmol) em acetonitrilo (200 ml) e tetracloreto de carbono (5 ml) ao refluxo. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 0,5 h, arrefecida, em seguida vertida dentro de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (100 ml) e extraída com clorofórmio (4 x 100 ml). Os extractos combinados foram em seguida basificados e saturados com carbonato de potássio e extraídos com clorofórmio (4 x 150 ml). Os extractos orgânicos foram secos (Na2S04) e evaporados até se obter um óleo, o qual foi cromatografado sobre sílica utilizando éter como eluente de modo a obter-se o composto em epígrafe (D9) sob a forma de um óleo (1,03 g, 46%) . Uma porção deste material foi convertida no sal oxalato e recristalizada a partir de metanol/acetona de modo a obter-se um sólido incolor. p.f. 166°C (decomp.).

Oxalato: 1H RMN (dg DMSO) £: 2,56 (2H, m), 2,78 (3H, s), 3,16 (2H, t, J = 6Hz), 3,82 (2H, m), 3,98 (3H, s), 6,73 (1H, m). 13C RMN (dg -DMSO) δ: 22,33, 42,59, 49,06, 51,10, 62,82, 125,93, 134,94, 163,11. Análise: CgH13N2OCl.C2H204 requer C: 43,1; H: 5,43; N: 10,05; encontrado C: 43,06; H: 5,39; N: 9,98.

Descrição 10

Cloreto de 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il-N-metoxicarboximidoi-lo ÍPIO)

Cloreto de l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il-N--metoxicarboximidoilo (D9) (2,0 g, 0,01 mol) foi tratado com cloroformato de α-cloroetilo como no método da Descrição 3. Isto deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um óleo crista-lizante (0,99 g, 53%). Uma pequena quantidade foi tratada com ácido oxálico anidro e o sal oxalato resultante foi recristaliza-do a partir de etanol/éter dietilico de modo a obter-se um sólido cristalino branco. p.f. 183-5°C.

Oxalato: ΧΗ RMN (dg-DMS0) S: 2,52-2,65 (2H, m), 3,25-3,31 (2H, m), 3,86-3,94 (2H, m), 4,07 (3H, s), 3,40-4,50 (3H, sl), 6,83 (1H, m).

Análise: c Η N OC1.C H 0 requer C: 40,83; H: 4,91; N: 10,59; encontrado C: 40,62; H: 4,90; N: 10,35.

Exemplo 1

Fluoreto de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-(4-metoxifeniloxicarbonil)piri-din-3-il-N-metoxicarboximidoilo (EI)

Uma solução arrefecida por gelo de fluoreto de 1,2,5,6--tetra-hidropiridin-3-il-N-metoxicarboximidoilo (D3) (505 mg, 0,32 mmol) em tolueno seco (5 ml) contendo trietilamina seca (0,35 mg, o,35 mmol) foi tratada, gota a gota, com cloroformato de 4-metoxifenilo (65 mg, 0,35 mmol), sob uma atmosfera de azoto. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 40 minutos, a 29

solução foi diluída com clorofórmio (50 ml) . e lavada com ácido clorídrico diluído (50 ml) , seca (Na2S04) e em seguida concentrada in vacuo. o resíduo foi cromatografado sobre alumina neutra num gradiente de acetato de etilo a 5-10% em ciclo-hexano de modo a produzir-se um sólido, o qual foi recristalizado a partir de hexano de modo a obter-se o composto em epígrafe (El) sob a forma de um sólido branco (70 mg, 72%). p.f. 91-93°C. ΧΗ RMN (dg-DMSO, 80°C) 5: s), 3,85 6,91-6,96 2,39-2,44 (2H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 3,78 (3H, (3H, s), 4,13-4,18 (2H, m), 6,62-6,66 (1H, m) , (2H, m), 7,05-7,10 (2H, m).

Análise: C._H,_ FN_0. 15 17 2 4 requer C: 58,44; H: 5,56; N: 9,09 encontrado C: 58,49; H: 5,56; N: 9,24

Exemplo 2 a-(Metoxi-imino^-a-(1-hidroxi-l.2.5,6-tetra-hidropiridin-3-il^-acetonitrilo (E2)

Foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,13 g, 0,0034 mol) a uma mistura de metanol (5 ml) e água (5 ml) a 0°C. A isto foi adicionado, gota a gota, uma solução de a-(metoxi-imi-no)-a-(l-oxopiridínio-3-il)acetonitrilo (D5) (0,2 g, 0,0011 mol) em metanol (30 ml) e água (5 ml). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi partilhado entre solução aquosa saturada de carbonato de potássio (25 ml) e clorofórmio (3 x 30 ml). Os extractos orgânicos foram combinados e secos (Na^SO.), em seguida filtrados e evaporados até à secura. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de 30

sílica eluindo com metanol a 0-2%/clorofórmio de modo a dar origem a um sólido, o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo/pentano para proporcionar o composto em epígrafe (E2) sob a forma de um sólido cristalino branco (0,135 g, 67%). p.f. 145-147 °C. 1H RMN (CDC13) S: 2,42-2,59 (2H, m) , 2,90-3,03 (1H, m), 3,10-3,26 (1H, m), 3,35-3,52 (1H, m) , 3,83-3,95 (1H, m), 4,08 (3H, s), 6,47- -6,51 (1H, m).

Análise C8HllN302 requer C: 53,03/ H: 6,12; N: 23,19; encontrado C: 53,27; H: 6,19; N: 23,10.

Exemplo 3 g-(Metoxi-imino^-g-Γ1.2.5.6-tetra-hidro-l-(feniloxicarbonilloiri-din-3-inacetonitrilo (E3) a-(Metoxi-imino)-a-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-acetonitrilo (D8) (0,5 g, 0,003 mol) foi tratado com cloroformato de fenilo (0,42 ml, 0,0033 mol) de acordo com o método do Exemplo 1. 0 produto bruto foi cristalizado a partir de éter dietíli-co/pentano de modo a obter-se o composto em epígrafe (E3) sob a forma de um sólido cristalino branco (0,7 g, 81%). p.f. 111-112 °C. 1H RMN (CDC13) 5: 2,42-2,58 (2H, -4,41 (2H, m), Análise c15H15n3o3 requer C: encontrado C: sl), 3,63-3,80 (2H, m), 4,10 (3H, s), 6,60-6,73 (1H, sl), 7,05-7,41 (5H, m). 63,15; H: 5,30; N: 14,73; 63,31; H: 5,30; N: 14,70. 4,27- 31 31

Exemplo 4 o=- (Metoxi-imino) -α- Γ1.2.5.6-tetra-hidro-l- f4-metoxif eniloxicarbo-nil)piridin-3-inacetonitrilo (E4) a- (Metoxi-imino) -a- (1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il) -acetonitrilo (D8) (0,5 g, 0,003 mol) foi tratado com cloroformato de 4-metoxifenilo (0,5 ml, 0,0033 mol) como no método do Exemplo 1. O produto bruto foi triturado com pentano de modo a obter-se o composto em epígrafe (E4) sob a forma de um sólido cristalino branco (0,81 g, 85%). p.f. 75-76°C. XH RMN (CDC13) S: 2,42-2,53 (2H, sl) , 3,14-3,79 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,25-4,39 (2H, m), 6,60-6,71 (1H, sl), 6,87 (2H, d, J = 11Hz), 7,03 (2H, d, J = 11Hz).

Análise 16 17 3 4 requer C: 60,94; H: 5,43; N: 13,33; encontrado C: 60,94; H: 5,35; N: 13,10.

Exemplo 5 a-(Metoxi-imino)-a-Γ1.2.5.6-tetra-hidro-l-(3,4-dimetoxifeniloxi-carbonil)piridin-3-illacetonitrilo (E5) a- (Metoxi-imino) -a- (1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il) -acetonitrilo (D8) (0,5 g, 0,003 mol) foi tratado com cloroformato de 3,4-dimetoxifenilo(l) (0,67 g, 0,0031 mol) como no método do O 3,4-dimetoxifenilcloroformato foi preparado por Pé-de-pãgina (cont.) (1) 32

Exemplo l. O produto bruto foi cristalizado a partir de éter dietílico/hexano de modo a obter-se o composto em epígrafe (E5) sob a forma de um sólido cristalino branco (0,65 g, 62%). p.f. 99-100°C. ΧΗ RMN (CDC13) S: 2,45-2,55 (2H, sl) , 3,65-3,80 (2H, m) , 3,85 (6H, s), 4,10 (3H, S), 4,27-4,41 (2H, m) , 6,61-6,72 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 12Hz).

Análise C17H19N305 requer C: 59,12; H: 5,55; N: 12,17; encontrado C: 59,33; H: 5,58; N; 12,07.

Exemplo 6

Sal hidrocloreto do cloreto de 1-hidroxi-l.2,5.6-tetra-hidropiri-din-3-il-N-metoxicarboximidoilo (E6^

Cloreto de 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il-N-metoxicar-boximidoilo (D10) (0,5 g, 0,0028 mol) foi dissolvido em tetra-

-hidrofurano (50 ml) e tratado com hidrogenofosfato dissódico (2,03 g, 0,014 mol) seguido por peróxido de benzoilo (1,1 g, 70% puro; 0,0031 mol) com agitação. A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 60 h e em seguida foi filtrada. O filtrado foi evaporado até â secura e o resíduo foi partilhado entre solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. A Pé-de-página (cont.)

meio de tratamento de uma solução aquosa do sal de sódio de 3,4-dimetoxifenol com solução de fosgénio a 12,5% em tolueno na presença de catalisador de transferência de fase Adogen 464 (Aldrich) , de acordo com o método geral de W. Moszczynski et al., Przem.Chem., 1971, 50(3), 176 (CA 74; 141351e) . 33

camada orgânica foi recolhida e seca (NaoS0 ), filtrada e evapo-rada até à secura. 0 resíduo foi purificado por meio de cromato-grafia "flash" sobre gel de sílica de TLC eluindo com acetato de etilo a 5% em gasolina 60-80. Isto deu origem ao composto N-ben-zoiloxi (0,26 g), o qual foi dissolvido em éter dietílico seco (10 ml) e metanol (2 ml) e tratado com metóxido de sódio (solução 3,48 molar em metanol; 0,29 ml, 0,001 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada água (10 ml) e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico (2 x 50 ml). Os produtos orgânicos foram separados, secos (Na2S04), filtrados e evaporados até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (1 ml) e tratado com cloreto de hidrogénio 1M em éter dietílico de modo a obter-se um sólido cristalino. A recristalização a partir de acetona/éter dietílico deu origem ao composto em epígrafe (E6) sob a forma de um sólido cristalino branco (0,05 g, 9%). p.f. 135-7°C. λΕ RMN (dg-DMSO) S: 2,56-2,72 (2H, m), 3,30-3,60 (2H, Itt), 3,95 (1H, d, J = 20Hz), 3,99 (3H, s), 4,25 (1H, d, J = 20Hz), 6,68-6,75 (1H, m), 11,63 (1H, sl) .

Análise: C7H1:LC1N202.HC1 requer C: 37,02; H: 5,33; N: 12,34; encontrado C: 36,83; H: 5,32; N: 11,96. 34 34

Exemplo 7

Cloreto de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-(4-metoxifeniloxicarbonil)piri-din-3-il-N-metoxicarboximidoilo (Έ7)

Cloreto de l,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il-N-metoxicar-boximidoilo (D10) (0,106 g, 0,0006 mol) foi tratado com clorofor-mato de 4-metoxifenilo como no método do Exemplo 1. O resíduo obtido foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol a 0-1% em clorofórmio de modo a obter-se uma goma, a qual cristalizou a partir de acetato de etilo/pentano de modo a obter-se o composto em epígrafe (E7) (0,11 g, 56%). p.f. 103—5°C. *Η RMN (CDC13) $: 2,35-2,48 (2H, m) , 3,61-3,78 (2H, m)’, 3,80 (3H, s) , 4,02 (3H, S), 4,30-4,47 (2H, m), 6,65-6,67 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 10Hz), 7,02 (2H, d, J = 10Hz).

Análise: C.„C1N^0. 15 17 24 requer C: 55,48; H: 5,28; N: 8,63; encontrado C: 55,38; H: 5,29; N: 8,55.

Exemplo 8 a- ('Metoxi-imino) -a- (1-propilaminocarboniloxi-l ,2.5.6-tetra-hidro-piridin-3-il·^acetonitrilo (E8^

Isocianato de propilo (0,23 g, 0,00275 mol) foi adicionado a uma solução de a-(metoxi-imino)-a-(1-hidroxi-l,2,5,6-te-tra-hidropiridin-3-il)acetonitrilo (E2) (0,45 g, 0,0025 mol) em tolueno seco (20 ml) com agitação. A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida evaporada até à secura. O resíduo resultante cristalizou a partir de acetato de 35

etilo/gasolina 60-80. A recristalização a partir do mesmo sistema solvente deu origem ao composto em epígrafe (E8) sob a forma de um sólido cristalino branco (0,37 g, 56%). p.f. 95-96°C. λΕ RMN (CDC13) δ: 0,95 (3H, t, J = 7Hz), 1,49-1,63 (2H, a), 2,45-2,68 (2H, m), 3,17-3,27 (4H, m), 3,68-3,75 (1H, sl) , 3,85-3,95 (1H, sl), 4,10 (3H,s), 6,50-6,60 (2H, m).

Análise ci2Hl8N4°3 requer C: 54,12; H: 6,81; N: 21,04; encontrado C: 54,03; H: 6,75; N: 20,99.

Exemplo 9 a-fMetoxi-imino)-a-(1-fenilaminocarboniloxi-1.2.5,6-tetra-hidro-piridin-3-il)acetonitrilo (E9) a-(Metoxi-imino)-a-(1-hidroxi-l,2,5,6-tetra-hidropiri-din-3-il)acetonitrilo (E2) (0,45 g, 0,0025 mol) foi tratado com isocianato de fenilo como no método do Exemplo 8. O resíduo obtido foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol a 0-1%/clorofórmio de modo a obter-se um sólido cristalino. A recristalização a partir de acetato de etilo/gasolina 60-80 deu origem ao o composto em epígrafe (E7) (0,245 g, 33%). . p.f. 128-130°C. ΧΗ RMN (CDC13) 6: 2,45-2,75 (2H, m) , 3,27-3,37 (2H, m), 3,75-4,03 (2H, m), 4,08 (3H, S), 6,58-6,63 (1H, m), 7,12 (1H, t, J = 7Hz), 7,32 (2H, t, J = 7HZ), 7,47 (2H, d, J = 10Hz), 8,45-8,52 (1H, Sl) . 36

Análise 01ΚΗ1(,Ν.0_ 15 16 4 3 requer C: 59,99; H: 5,37; N: 18,66; encontrado C: 60,10; H: 5,42; N: 18,69.

Exemplo 10 a-(Metoxi-imino)-a-(1-acetoxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-acetonitrilo CEIO) a- (Metoxi-imino) -a- (1-hidroxi-l ,2,5,6-tetra-hidropiri-din-3-il)acetonitrilo (E2) (0,5 g, 0,0028 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 ml) e tratado com trietilamina (0,43 ml, 0,0031 mol) com agitação à temperatura ambiente. Esta mistura foi em seguida tratada com cloreto de acetilo (0,22 ml, 0,0031 mol) e agitada â temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado até à secura. O resíduo foi cromatogra-fado sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio. 0 resíduo cristalino foi recristalizado a partir de gasolina 60-80 de modo a obter-se o compostos em epígrafe (E10) sob a forma de um sólido cristalino esbranquiçado (0,234 g, 38%). p.f. 87-88°C. 1H RMN (CDC13) S: 2,07 (3H, S), 2,49-2,60 (2H, m), 3,19-3,28 (2H, m), 3,60- -4,05 (2H, sl), 4,07 (3H, s), 6,25-6,59 (1H, m) .

Análise CioH13N3°3 requer C: 53,81; H: 5,87; N: 18,82; encontrado C: 54,02; H: 5,91; N: 18,82. 37

Composto R10 R2 R3 EI 4-Metoxifeniloxi- carbonilo OCH3 F E2 OH OCH3 CN E3 Feniloxicarbonilo och3 CN E4 4-Metoxifeniloxi- carbonilo OCH3 CN E5 3,4-Dimetoxi- feniloxicarbonilo OCH3 CN E6 OH OCH3 Cl E7 4-Metoxifeniloxi- carbonilo OCH3 Cl E8 Propilamino- carboniloxi OCH3 CN E9 Fenilamino- carboniloxi OCH3 CN E10 Acetoxi OCH3 CN 38

Actividade Biológica

Determinação da actividade muscarinica central

Foram utilizados ratinhos macho (CDl, Charles River), pesando 25-35 g. A temperatura do corpo foi medida utilizando um termómetro electrónico com uma sonda rectal.

Numa pré-dose de 30 minutos, e administrado atropina metil nitrato (0,3 mg*kg 1 sc) a fim de bloquear os efeitos periféricos do composto em estudo. O composto de Teste é administrado subcutaneamente ao tempo (t)=0 e a temperatura do corpo é registada a t=0, 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos pós-dose. É tomada nota da dose que induz uma descida de 3°C na temperatura do corpo comparada com o controlo. A duração de acção do composto de teste é calculada como o tempo requerido para a resposta hipotérmica de 3°C ser reduzida a metade (i.e. a 1,5°C).

Composto Dose eficaz Duração (3°C) mg/kg min 2 2,0 90 4 0,9 180 5 0,5 180

Claims

Reivindicações ia. - Processo para a preparação de um composto da formula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(I) em que R^ representa um grupo 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-ilo substituído em N por Rig em que R1Q representa OH; um grupo hidrolisãvel in vivo em OH ou hidrogénio; alcoxi c1-g; alque-nil C2_8~oxi; alquinil C2_g-oxi; cicloalquil C3_g-oxi; ou COR13 em que R13 representa hidrogénio, alquilo C1_8, fenilo ou fenil--alquilo CL .; em que qualquer porção fenilo está facultativamen-te substituída por até 3 substituintes independentemente selec-cionados a partir de alcoxi C^g, alquilo C1_g, halo, alcoxi C1_ _6-carbonilo, ciano, alquil C^g-tio ou alquil C^g-sulfonilo; R2 é um grupo 0R4, onde R4 é alquilo 01-4, alquenilo C2_4, alquini-lo C2_4, um grupo OCOR5 onde R5 é hidrogénio ou R4, ou um grupo NHRg ou NR^Rg onde Rg, R7 e Rg são independentemente alquilo C1_ -2' e R3 é cloro, fluoro, bromo, alquilo C1_3 substituído por um, dois ou três átomos de halogénio, ou R3 é um grupo (CH2)nRg onde Rg é -CN, -OH, -OCH3, -SH ou -SCH3 e n é 0 ou 1, com a condição de que quando n é 0, Rg não seja -OH ou -SH; caracterizado por compreender: ,^*r^VVT‘v('a) a reacção de um composto da fórmula (II) :

(II) I com um composto da fórmula (III): R2'-NH2 (III) em que R^' representa ou um grupo nele convertível, R2' representa R2 ou hidroxi, e R3' representa R3 ou um grupo nele convertível, a conversão de R2' em R2 quando hidroxi, a conversão de e R3f quando diferentes de R^ e R3 em R1 e R3, em que R , R2 e R3 são tal como foram definidos na fórmula (I), e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável; (b) a reacção de um composto da fórmula (IV):

N /

Cl ou Br (IV) com um composto da fórmula (V): M - R3' (V) capaz de gerar um nucleófilo R3' em que R1/ representa R1 ou um grupo nele convertível, R3' representa R3 ou um grupo nele e convertível, a conversão de R,' e R_, " , , ' 1 3' quando diferentes de RI R3 em R^ e R3, em que R , R2 e R3 são tal como foram definidos na fórmula (I) , e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável; (c) a reacção de um composto da fórmula (IVa): /

o

(IVa) em que R^' representa R1 ou um grupo nele convertível e em que R1 e R2 são tal como foram definidos na fórmula (I), com um agente de cloração, bromação ou fluoração, a conversão de R ' quando diferente de R1 em R^ a conversão facultativa de R3 quando cloro ou bromo em outro R3 em que R3 é tal como foi definido na fórmula (I), e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável; (d) a nitrosação de um composto da fórmula (IVb):

I ϊ (IVb) em que R^ e R3' são tal como foram definidos na fórmula (II)/ e em seguida a conversão do grupo =NOH resultante em =NR2 em que R2 é tal como foi definido na fórmula (I), a conversão de R^ e R^ quando diferentes de R^ e R3 em R1 e R3 e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável; ou - 42 -

(e) a reacção de um composto da fórmula (IVc): os R, N-

(IVc) em que R ' e R3' representam R1 e R3 tal como foi definido na fórmula (I) ou grupos nele convertíveis, para converter o grupo hidroxi em R2 tal como foi definido na fórmula (I), e em seguida a conversão de e R3' quando diferentes de R^ e ^ ^ R3 em R^ e e formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por R1Q representar COOZ em que Z representa alquilo c^_ig facultativamente substituído por tri-alquil C^g-sililo ou alquil C1_g-sulfonilo/ alquenilo C2_lg/ alquinilo C2-1Z' cicloalquil C3_g-alquil ^1_4, cicloalquilo C3_1Q, fenilo ou fenil-alquilo C^_4; 0Rn em Φ10 Rn representa hidrogénio, alquilo C^g, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, cicloalquilo C3_g, alcanoilo CL rt, alcoxi CL -carbonilo, fenil-alcanoilo CL . ou CONHR12 em que R12 representa hidrogénio, alquilo C1-8, alquenilo c2-8' al‘3uinil° C2-8/ cícl°al(3uÍiC) C3_8' fenil° ou fenil-alquilo C1-4; ou COR13 em 5116 &13 representa hidrogénio, alquilo C^g, fenilo ou fenil-alquilo C.^; em que qualquer porção fenilo está facultativamente substituída como definido na reivindicação 1. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac- terizado por R 10 ser seleccionado a partir de hidroxi, feniloxicarbonilo, 4-metoxifeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxifenil-oxicarbonilo, acetoxi, propilaminocarboniloxi e fenilaminocarbo-niloxi. .43. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R4 e Rs em R2 serem selec-cionados de entre metilo, etilo, alilo e propargilo e R-, R_ e R„ O / O em R2 serem metilo.
53. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R3 ser seleccionado de entre metoxi, cloro, fluoro, bromo, CN e CH2CN.
63. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar fluoreto de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-(4-metoxifeniloxicarbonil)piri-din-3-il-N-metoxicarboximidoilo, a-(metoxi-imino)-a-(l-hidroxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-acetonitrilo, a-(metoxi-imino)-a-[1,2,5,6-tetra-hidro-l-(feniloxicarbonil)piri-din-3-il]acetonitrilo, a-(metoxi-imino)-a-[1,2,5,6-tetra-hidro-l-(4-metoxifeniloxicarbonil) piridin-3-il] acetonitrilo, a-(metoxi-imino)-a-[l,2,5,6-tetra-hidro-l-(3,4-dimetoxifeniloxicarbonil) piridin-3-il]acetonitrilo, cloreto de l-hidroxi-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il-N-metoxicarboximidoilo, 44 cloreto de 1,2,5,6-tetra-hidro-l- (4-metoxifeniloxicarbonil) piri-din-3 -il-N-metoxicarboximidoilo, a- (metoxi-imino) -a- (1-propilaminocarboniloxi-l, 2,5,6-tetra-hidro-piridin-3-il)-acetonitrilo, a- (metoxi-imino) -a- (1-f enilaminocarboniloxi-1,2,5,6-tetra-hidro-piridin-3-il)-acetonitrilo, ou a- (metoxi-imino) -a- (1-acetoxi-l, 2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il) -acetonitrilo. 7a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto de acordo com a reivindicação 1 com um veículo farmaceu-ticamente aceitável. 8â. - Método para o tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos incluindo o homem, caracterizado por se administrar a um paciente um composto de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de composto activo de cerca 0,01 a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia. Lisboa, 10 de Outubro de 1991

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