EA013595B1 - Гетероциклические, тетрациклические производные гидрофурана в качестве ингибиторов 5htв терапии расстройств цнс - Google Patents

Гетероциклические, тетрациклические производные гидрофурана в качестве ингибиторов 5htв терапии расстройств цнс Download PDF

Info

Publication number
EA013595B1
EA013595B1 EA200701583A EA200701583A EA013595B1 EA 013595 B1 EA013595 B1 EA 013595B1 EA 200701583 A EA200701583 A EA 200701583A EA 200701583 A EA200701583 A EA 200701583A EA 013595 B1 EA013595 B1 EA 013595B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
methyl
furan
disorders
benzothiepino
Prior art date
Application number
EA200701583A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701583A1 (ru
Inventor
Хосе Мария Сид-Нуньес
Антониус Адрианус Хендрикус Петрус Мегенс
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200701583A1 publication Critical patent/EA200701583A1/ru
Publication of EA013595B1 publication Critical patent/EA013595B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение связано с новыми замещенными гетероциклическими, тетрациклическими производными тетрагидрофурана, имеющими сродство к рецепторам серотонина, в частности 5HT- и 5HT-рецепторам, а также к рецепторам дофамина, в частности к D-рецепторам дофамина, а также имеющими свойства ингибиторов обратного захвата норэпинефрина, фармацевтическими композициями, содержащими соединения согласно изобретению, их применением в качестве лекарственного средства, в частности, для профилактики и/или лечения ряда психиатрических и нейрологических расстройств, в частности определенных психотических, сердечно-сосудистых и гастрокинетических нарушений, и способами их получения. Соединения согласно изобретению могут быть представлены основной формулой (I) и включают в себя также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы и их N-оксидную форму, где все заместители определены так, как в п.1 формулы изобретения.

Description

Настоящее изобретение касается новых замещенных гетероциклических, тетрациклических производных тетрагидрофурана, имеющих сродство в отношении рецепторов серотонина, в частности 5НТ2Аи 5НТ2С-рецепторов, и рецепторов дофамина, в частности О2-рецепторов дофамина, наделенных также свойствами ингибиторов обратного захвата норэпинефрина, фармацевтических композиций, содержащих соединения согласно изобретению, их применения в качестве лекарственного средства, в частности, для профилактики и/или лечения ряда психиатрических и нейрологических расстройств, в частности определенных психотических, сердечно-сосудистых и гастрокинетических расстройств, и способов их получения.
Предшествующий уровень техники
В Международной заявке на патент \О 97/38991, опубликованной 23 октября 1997 г. (Талреп Рйагтасеийса Ν.ν.), описаны замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, которые могут быть использованы в качестве терапевтических агентов при лечении или предотвращении нарушений ЦНС, сердечно-сосудистых расстройств или желудочно-кишечных расстройств. В частности, эти соединения обладают сродством к 5НТ2-рецепторам серотонина, конкретно к 5ΗΤ2Α- и 5НТ2С-рецепторам.
В Международной заявке на патент \О 99/19317, опубликованной 22 апреля 1999 г. (Тапккеп Рйагтасеийса Ν.ν.), описаны замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана со специфическим характером замещения галогена в дибензоазепиновом, дибензооксипиновом, дибензотиепиновом или дибензосуберановом кольце. Соединения пригодны для лечения или профилактики нарушений ЦНС, сердечно-сосудистых расстройств или желудочно-кишечных расстройств, и показано более быстрое начало их действия по сравнению с соединениями, описанными в Международной заявке на патент \\'О 97/38991.
В обеих Международных заявках и в \О 03/048146, опубликованной 12 июня 2003 г. (Тапккеп Рйагтасеийса Ν.ν.), и в \О 03/048147, опубликованной 12 июня 2003 г. (Тапккеп Рйагтасеийса Ν.ν.), описаны способы получения каждого из 4 диастереомеров цис-, соответственно, транс-слитых 3,3а,8,12Ьтетрагидро-2Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-Ь]фурановых производных в стереохимически чистом виде из одного энантиомерно чистого предшественника.
В Международной заявке \О 03/040122, опубликованной 15 мая 2003 г. (Тапккеп Рйагтасеийса Ν.ν.), описаны соли миндальной кислоты соединений согласно \О 97/38991 и \О 99/19317. Неожиданно было обнаружено, что указанные соли более стабильны при повышенной температуре и относительной влажности, чем соединения, описанные в \О 97/38991 и \О 99/19317.
Далее следует отметить \О 97/39001, опубликованную 23 октября 1997 г. (Тапккеп Рйагтасеийса Ν.ν.), в которой описаны гетероциклические тетрациклические производные изоксазолидина и которая обладает сродством к 5НТ2-рецепторам.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является получение новых гетероциклических аналогов тетрациклических производных тетрагидрофурана, описанных в \О 97/38991 и \О 99/19317, которые обнаруживают неожиданные преимущества по сравнению с последними соединениями в отношении большего сродства к 5ΗΤ2Α- и 5НТ2С-рецепторам и переносчикам обратного захвата норэпинефрина.
Неожиданно соединения согласно изобретению также проявляли от высокой до умеренной активности дофамина Ό2, что вызывает интерес к этим соединениям в плане возможности лечения дофаминрегулируемых состояний, в частности шизофрении. На предшествующем уровне техники не было информации о соединениях, проявляющих указанную активность дофамина Ό2, и ни в одном из документов предшествующего уровня техники не указано, как ввести указанную активность в молекулу, которая имеет сродство к 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторам, при этом сохраняя ее сродство к 5НТ2А- и 5НТ2Срецепторам.
Эта задача достигается с помощью представленных здесь новых соединений формулы (I)
К1
их Ν-оксидной формы, их фармацевтически приемлемой аддитивной соли или их стереохимически изомерной формы, где п представляет собой целое число, равное 1;
1, _) представляют собой целые числа, независимо друг от друга равные 0 или 1;
г равно 0;
каждый из Я1 и Я2 независимо друг от друга представляет собой водород или алкил, или Я1 и Я2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать радикал следующей
- 1 013595 формулы:
где р представляет собой целое число, равное 0 или 1;
с.| представляет собой целое число, равное 1; т представляет собой целое число, равное 1 или 2;
каждый К3 независимо друг от друга выбран из группы гидрокси, алкила, моно- или диалкиламино, или два К3-радикала могут образовывать вместе двухвалентный радикал
-О-СК5К5-СК5К5-О- (Ь-3) где К5 представляет собой водород;
К4 представляет собой алкил;
А и В представляют собой, каждый независимо друг от друга, радикал арила или гетероарила, конденсированный с центральным кольцом и выбранный из группы тиенила и пиридинила; при условии, что по меньшей мере один из А и В является одним из вышеперечисленных радикалов гетероарила;
каждый из К9 независимо друг от друга выбран из группы алкила и алкилоксикарбонила;
Υ представляет собой О;
X представляет собой СК6К7, 8 или ΝΚ8, где
К6 и К7, каждый, представляют собой водород;
К8 представляет собой арилалкил;
арил представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы галогена, нитро, циано, гидрокси, алкилокси или алкила;
алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, или насыщенный углеводородный радикал, содержащий прямой или разветвленный фрагмент, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, и циклический фрагмент, имеющий от 3 до 8 атомов углерода; каждый радикал необязательно замещен одним или более гидроксирадикалами; и галоген представляет собой фтор, хлор, бром и йод.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или растворитель и в качестве активного ингредиента терапевтически активное количество соединения согласно изобретению.
Изобретение также относится к применению соединения согласно изобретению для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения состояний, опосредованных 5НТ2- и Ό2рецептором, а также ингибированием обратного захвата норэпинефрина.
В частности, изобретение относится к применению соединения согласно изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения расстройств центральной нервной системы, подобных чувству страха, депрессии и умеренной депрессии, биполярных расстройств, расстройств сна и сексуальных нарушений, психозов, пограничных психозов, шизофрении, мигрени, изменения личности или расстройств, связанных с навязчивым неврозом, социальных фобий или приступов паники, органических психических нарушений, психических нарушений у детей, агрессии, расстройств памяти и нарушений осанки у пожилых людей, зависимости, ожирения, булимии и подобных расстройств.
Более конкретно, изобретение относится к применению соединения согласно изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения чувства страха, депрессии, психоза, шизофрении, мигрени и привыкания при злоупотреблении лекарствами.
Кроме того, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) по изобретению, отличающемуся Ν-алкилированием промежуточного соединения формулы (II), где К9, 1, ф кольцо А, кольцо В и X имеют те же значения, которые определены для формулы (I), и где представляет собой подходящую уходящую группу, амином формулы ΗΝ^^. где К1 и К2 имеют те же значения, что и в формуле (I), в реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии подходящего основа ния.
- 2 013595
Η1
ί») О)
Подробное описание изобретения
В предпочтительном воплощении изобретение относится к соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его стереохимически изомерной форме и его Ν-оксидной форме, где А представляет собой арил и В представляет собой тиенил, где 8 находится в положении 9 или 11.
В следующем предпочтительном воплощении изобретение относится к соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его стереохимически изомерной форме и его Ν-оксидной форме, где X представляет собой 8.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретение относится к соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его стереохимически изомерной форме и его Ν-оксидной форме, где ί равно 0; .) представляет собой целое число, равное 0 или 1; Я1 и Я2 представляют собой, каждый независимо друг от друга, водород, метил, этил или гидроксиэтил; А представляет собой фенил; В представляет собой тиенил или пиридинил; Я9 представляет собой водород, гидроксиметил, метоксикарбонил или этоксикарбонил; X представляет собой СН2, 8 или Νбензил.
В наиболее предпочтительном воплощении изобретение относится к соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его стереохимически изомерной форме и его Ν-оксидной форме, где соединение выбрано из группы, включающей
3,3а,8,11Ь-тетрагидро-Ы-метил-2Н-бензо [3,4]тиено [2',3':6,7]циклогепта[1,2-Ь] фуран-2-метанамин;
3,3а,8,11Ь-тетрагидро-Ы,№диметил-2Н-бензо[3,4]тиено[2',3':6,7]циклогепта[1,2-Ь]фуран-2метанамин;
2,3,3а,11Ь-тетрагидро-Ы-метилтиено[2,3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-метанамин; 2,3,3а,11Ь-тетрагидро-Ы,№диметилтиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-метанамин; 2-[[[метил(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2ил]метил]амино]этанол;
1-[[(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено [2',3':2,3][1] бензотиепино [4,5-Ь] фуран-2 -ил] метил]-4пиперидинэтанол;
8-[[(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-ил]метил]-1,4-диокса-8азаспиро [4.5]декан;
1- [[(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-ил]метил]-3-пирролидинол; ^№диметил-1-[[(2,3,3а,11Ь)-тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-ил]метил]-3- пирролидинамин;
4-[[(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-ил]метил]-1пиперазинэтанол;
этиловый эфир 2-[(диметиламино)метил]-2,3,3а,11Ь-тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5Ь]фуран-10-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 2-[(диметиламино)метил]-2,3,3а,11Ь-тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-10-карбоновой кислоты;
2- [(диметиламино)метил]-2,3,3а,11Ь-тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-10метанол;
3,3а,8,11Ь-тетрагидро-Ы,№диметил-2Н-бензо[3,4]тиено[3',2':6,7]циклогепта[1,2-Ь]фуран-2метанамин и
3,3а,8,12Ь-тетрагидро-Ы-метил-8-(фенилметил)-2Н-фуро[2,3-б]пиридо[2,3-Ь][1]бензазепин-2метанамин.
В рамках данного изобретения алкил определяется как одновалентный прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, гексил; алкил, кроме того, определяется как одновалентный циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Согласно определению, алкил также включает в себя алкильный радикал, в котором один или более атомов углерода необязательно замещены одним или более гидроксирадикалами, например гидроксиалкил, в частности гидроксиметил и гидроксиэтил.
- 3 013595
Здесь галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.
В рамках данного изобретения выражение соединения согласно изобретению означает соединение общей формулы (I), его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или основания, его стереохимически изомерные формы и его Ν-оксидную форму.
В рамках данного изобретения элемент, в частности, когда он упоминается в связи с соединением формулы (I), содержит все изотопы и смеси изотопов данного элемента либо природного происхождения, либо полученных синтетическим путем, либо содержащихся в природе в избыточном количестве или в форме, обогащенной изотопами. В частности, когда упоминается водород, подразумеваются 1Н, 2Н, 3Н и их смеси; когда упоминается углерод, подразумеваются 11С, 12С, 13С, 14С и их смеси; когда упоминается азот, подразумеваются 13Ν, 14Ν, 15Ν и их смеси; когда упоминается кислород, подразумеваются 14О, 15О, 16О, 17О, 18О и их смеси; и когда упоминается фтор, подразумеваются 18Р, 19Р и их смеси.
Следовательно, соединения согласно изобретению содержат также соединения с одним или более изотопами одного или более элементов и их смеси, включая радиоактивные соединения, называемые также соединениями, меченными радиоактивными изотопами, где один или более нерадиоактивных атомов замещены одним из его радиоактивных изотопов. Под термином соединение, меченное радиоактивными изотопами, подразумевается любое соединение формулы (I), его Ν-оксидная форма, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереометрически изомерная форма, которые содержат по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединения могут быть мечены позитронными или радиоактивными изотопами с гамма-излучением. В технологии связывания радиолиганда (анализ мембранных рецепторов) для замещения выбирали 3Н-атом или 1251-атом. Для визуализации в большинстве 11 18 15 13 случаев использовали радиоактивные изотопы, излучающие позитроны (РЕТ), С, Р, О и Ν, все из которых были получены на ускорителе и которые имеют период полураспада соответственно 20, 100, 2 и 10 мин. В связи с коротким периодом полураспада указанных изотопов они являются единственно возможными для использования в таком устройстве, которое имеет ускоритель на месте их образования, таким образом, ограничивая их применение. Наиболее широко используемыми из них являются 18Р, 99тТс, 201Т1 и 1231. Обращение с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и включение в молекулу известны специалисту в данной области.
В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. Предпочтительно радиоактивный атом выбирается из группы водорода, углерода и галогена.
О 11 1 О 1 ОО 1 ОО 1 ОС 1 О1 ТС *1Г
В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы Н, С, Р, I, I, I, I, Вг, 6Вг, 77Вг и 82Вг.
Предпочтительно радиоактивный изотоп выбирают из группы 3Н, 11С и 18Р.
Фармацевтически приемлемые соли определяются как содержащие терапевтически активные нетоксические формы аддитивных солей кислоты, которые могут образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены посредством обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородной кислотой, в частности соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, парааминосалициловой кислотой, памовой кислотой и миндальной кислотой.
Наоборот, указанные формы аддитивной соли кислоты могут быть превращены в форму свободного основания посредством обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, также могут быть превращены в формы их терапевтически активных нетоксических аддитивных солей металла или амина посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Формы соответствующих солей основания содержат, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли органических оснований, например бензатин, Νметил-Э-глюкамин, соли оксиамина и соли аминокислот, например аргинина и лизина.
Наоборот, формы указанных солей могут быть превращены в свободные формы посредством обработки соответствующей кислотой.
Четвертичные соли аммония соединений формулы (I) определяют указанные соединения, которые способны образовываться посредством взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим четвертичным агентом, таким, например, как необязательно замещенный галогеналкил, галогенарил или галогенарилалкил, в частности метилйодид и бензилйодид. Другие реагенты с легко уходящими группами могут также быть использованы, например, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-р-толуолсульфонаты. Соль четвертичного аммония имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают в себя ионы хлора, брома, йода, трифторацетата и ацетата.
Термин аддитивная соль, используемый в рамках настоящего изобретения, также включает в себя
- 4 013595 сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты и алкоголяты.
Под Ν-оксидными формами соединений формулы (I) подразумеваются такие соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида, в частности таких Ν-оксидов, где один или более третичных атомов азота (например, радикал пиперазинила или пиперидинила) являются Ν-окисленными. Такие Ν-оксиды могут быть легко получены специалистом в данной области без какого-либо изобретательства, и они являются очевидной альтернативой соединений согласно формуле (I), так как данные соединения являются метаболитами, которые образуются посредством окисления в организме человека при их поглощении. Известно, что, как правило, окисление в норме является первым этапом метаболизма лекарственного средства (Тех1Ьоок о! Отдашс Меб1С1па1 и Р1агтасеийса1 Сйетщйу, 1977, радек 70-75). Известно также, что, как правило, разновидность метаболита соединения также может быть введена в организм человека вместо соединения как такового, по большей части с теми же эффектами.
Соединения согласно изобретению могут иметь по меньшей мере один окисляемый азот (т.е. фрагмент третичных аминов в случаях К1 и К2 не является Н). В таком случае существует высокая вероятность того, что Ν-оксиды образуются в процессе метаболизма у человека.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы нижеследующими известными в данной области способами превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанная реакция Ν-окисления обычно может быть проведена посредством взаимодействия стартового материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают в себя, например, перекись водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать в себя пероксикислоты, такие, например, как бензолпероксикарбоновая кислота или галогензамещенная бензолпероксикарбоновая кислота, например 3хлорбензолпероксикарбоновая кислота, пероксиалкановая кислота, например пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и пр., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенизированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Термин стереохимически изомерные формы, используемый выше в данном документе, определяет все возможные изомерные формы, которые могут принимать соединения формулы (I). Если не указано иначе, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию на месте указанной двойной связи. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) считаются включенными в объем настоящего изобретения.
Согласно номенклатурному соглашению СА8, когда в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, младшему заместителю хирального центра приписывается символ К или 8 (на основе правила последовательности Кана-Ингольда-Прелог), центр отсчета. Каждый из К* и 8* означает оптически чистый стереогенный центр с неопределенной абсолютной конфигурацией. Если используются α и β: положение старшего заместителя при асимметричном атоме углерода в циклической системе, имеющей наименьший номер в кольце, является неизменно произвольным в αположении средней плоскости, определяемой системой колец. Положение старшего заместителя на другом асимметричном атоме углерода в системе колец (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения старшего заместителя от атома отсчета обозначают 42α, если он находится на той же стороне средней плоскости, определяемой системой колец, или β, если он находится на другой стороне средней плоскости, определяемой системой колец.
Соединения формулы (I) имеют по меньшей мере один асимметричный центр на атоме углерода в пятичленном кольце, прикрепленный к алкиламино-стороне цепи. Указанный асимметричный центр и любой другой асимметричный центр, который может присутствовать (например, определенные Хгруппы), обозначаются посредством символов К и 8.
Фармакология
Соединения общей формулы (I) согласно изобретению, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимические изомерные формы и их Ν-оксидные формы обладают сродством к 5НТ2-рецепторам, в частности к 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторам (номенклатура, как описано у Ό. Ноуег в 8ето1оши (5НТ) ίη иеито1од1С и ркусЫайтс бЦотбега, под редакцией Μ.Ό. Ееттап и опубликованной в 1994 Воетйаауе СоттБмоп о! 1Пе Ишуегайу о! Ье1беи), и сродством к П2-рецептору, а также проявляют ингибиторную активность в отношении обратного захвата ноэпинефрина. Свойства антагониста серотонина соединений согласно изобретению можно продемонстрировать с помощью эффекта ингибирования ими 5-гидрокситриптофанового теста на крысах, который описан в Эгид Эеу.
- 5 013595
Век., 13, 237-244 (1988).
Соединения общей формулы (I) согласно изобретению, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимические изомерные формы и их Ν-оксидные формы также обладают благоприятными физико-химическими свойствами. Например, они являются химически стабильными соединениями.
Ввиду их способности блокировать 5НТ2-рецепторы, и, в частности, блокировать 5НТ2А- и 5НТ2Срецепторы, а также О2-рецептор. а также их воздействие на ингибиторную активность обратного захвата норэпинефрина, соединения общей формулы (I) согласно изобретению, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы и их Ν-оксидные формы применимы в качестве лекарственного средства, в частности, для профилактики и терапевтического курса лечения состояний, опосредованных указанными рецепторами.
Следовательно, изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, его стереохимически изомерных форм и его Ν-оксидных формам в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, их стереохимически изомерных форм и их Νоксидных форм для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения состояний, опосредованных 5НТ2-рецептором, в частности 5НТ2А- и 5НТ2С-рецептором и ^2-рецептором, а также ингибирования обратного захвата норэпинефрина.
Ввиду указанных фармакологических и физико-химических свойств соединения общей формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимические изомерные формы и их Ν-оксидные формы пригодны в качестве терапевтических агентов для лечения и/или предотвращения расстройств центральной нервной системы, таких как чувство страха; депрессии и умеренной степени депрессии; биполярных расстройств, включая биполярную манию и депрессию; нарушения сна и сексуальные расстройства; психозы; пограничные психозы; шизофрения; мигрени; изменения личности; навязчивые неврозы; социальные фобии; приступы паники; расстройств внимания, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (ЛОНО); органические психические нарушения; психические расстройства у детей, таких как ЛОНО; агрессия; расстройства памяти и нарушения осанки, особенно у пожилых людей; вредные привычки; ожирение; булимия и подобные расстройства.
В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в качестве средства, подавляющего патологический страх, в качестве антидепрессантов, нейролептиков, антишизофренических агентов, агентов против мигрени и в качестве агентов, позволяющих аннулировать свойства лекарственных средств, вызывающих привыкание при злоупотреблении ими.
Соединения согласно изобретению, в частности соединения общей формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимические изомерные формы и их Ν-оксидные формы могут быть использованы также в качестве терапевтических агентов при лечении нарушений моторики. Применение соединений согласно изобретению может быть успешным в сочетании с классическими терапевтическими агентами, обычно используемыми для лечения таких расстройств.
Соединения согласно изобретению, в частности соединения общей формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимические изомерные формы и их Ν-оксидные формы могут быть полезны также в лечении или предотвращении поражения нервной системы, вызванного травмой, параличом, нейродегенеративными заболеваниями, когнитивными расстройствами, такими как слабоумие и болезнь Альцгеймера, и пр.; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как высокое кровяное давление, тромбоз, инсульт и пр.; и расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как дисфункция сократительной способности желудочно-кишечной системы и пр.
Принимая во внимание отмеченные выше применения, следует указать, что согласно настоящему изобретению представляется способ лечения теплокровных животных, страдающих от подобных заболеваний, при этом указанный способ, включающий в себя системное введение терапевтического количества соединений согласно изобретению, в частности соединений общей формулы (I), их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, их стереохимически изомерных форм и их Νоксидных форм эффективен для лечения вышеописанных расстройств, в частности для лечения чувства страха, психозов, депрессий, биполярных расстройств, включая биполярную депрессию, мигрень и зависимости от лекарственных средств, вызывающих привыкание при злоупотреблении ими.
Настоящее изобретение, таким образом, относится также к применению соединений согласно изобретению, в частности, с соединений общей формулы (I), их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, их стереохимически изомерных форм и их Ν-оксидных форм в качестве лекарственного средства, в частности соединение формулы (I) может быть использовано для производства лекарственного средства для лечения чувства страха, психозов, депрессий, биполярных расстройств, включая биполярную депрессию, мигрень и зависимости от лекарственных средств, вызывающих привыкание при злоупотреблении ими.
Специалист в области лечения подобных заболеваний может определить терапевтически эффектив
- 6 013595 ное суточное количество лекарственного средства по результатам теста, который представлен в дальнейшем описании. Эффективное терапевтическое суточное количество лекарственного средства должно приблизительно составлять от 0,01 до приблизительно 10 мг/кг веса тела, более предпочтительно приблизительно от 0,05 до приблизительно 1 мг/кг веса тела.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению, в частности соединения общей формулы (I), его фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы и их Νоксидную форму.
Соединения согласно изобретению, в частности соединения общей формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы, и их Νоксидная форма или их любая подгруппа или комбинация могут быть составлены в композицию в различных фармацевтических формах, предназначенных для введения. В качестве подходящих композиций могут быть приведены все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для приготовления фармацевтических композиций согласно изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в виде его аддитивной соли в качестве активного ингредиента, комбинируют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, где указанный носитель может представлять собой одну из многообразных форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Указанные фармацевтические композиции должны быть составлены в унитарную лекарственную форму, подходящую, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения, введения посредством парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, для приготовлении композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая, например, как вода, гликоли, масла, спирты и пр., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие материалы, связующие вещества, разрыхлители и пр. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные пероральные лекарственные формы, поскольку они наиболее удобны для приема, и в этом случае, безусловно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель, как правило, будет в основном содержать помимо прочих ингредиентов стерильную воду, например, для повышения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть получены также инъецируемые суспензии, в этом случае используют подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и пр. Используют также твердые формы препаратов, которые предназначены для того, чтобы незадолго до использования их превращали в жидкую форму препаратов. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит усиливающий проникновение агент и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в минорном соотношении, чтобы эти добавки не оказывали заметного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки облегчают введение через кожу и/или могут быть полезны при получении требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например в виде трансдермального пластыря, местно или в виде мази.
Особенно предпочтительны указанные выше фармацевтические композиции в единичной лекарственной форме для облегчения введения и унификации дозировки. Здесь единичная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве одноразовых дозировок, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанного так, чтобы производить желаемый терапевтический эффект, в сочетании с соответствующим фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, порошковые пакеты, брикеты, суппозитории, растворы для инъекций или суспензии и пр., а также раздельные упаковки, содержащие определенное количество единичных лекарственных форм.
Так как соединения согласно изобретению являются сильнодействующими перорально вводимыми соединениями, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения и предназначенные для введения пероральным способом, имеют особые преимущества.
Для того чтобы увеличить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может оказаться полезным использование α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, в частности гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например 2-гидроксипропил-вциклодекстрин. Вспомогательные растворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно изобретению в фармацевтических композициях.
Получение соединений.
Соединения согласно изобретению в общем могут быть получены путем осуществления последовательных стадий, каждая из которых известна специалистам в данной области.
- 7 013595
Соединения формулы (I), которые получают описанными ниже способами, могут быть синтезированы в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого следующими известными в данной области способами разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерной соли посредством взаимодействия с соответствующей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерной соли впоследствии разделяли, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации и энантиомеры высвобождали из них с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает в себя жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные очищенные стереохимически изомерные формы могут быть получены также и из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих стартовых материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если требуется специфический стереоизомер, предпочтительно, чтобы указанное соединение было синтезировано стереоспецифическими способами получения. В указанных способах будут преимущественно использованы энантиомерно чистые стартовые материалы.
Соответствующие схемы получения соединений согласно изобретению включают в себя следующее:
Схема А
к1
О') О)
Стадия 1. Взаимодействие промежуточного соединения формулы (V) с реагентом формулы (VI). Эту реакцию можно осуществить каким-нибудь из способов, известных в данной области для алкилирования кетонов в α-положении в кислых или основных условиях реакции (например, реакция может быть проведена в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с основанием, таким, например, как гидрид натрия или Ν,Ν-диизопропиламин лития и с использованием аллилбромида в качестве алкилирующего агента), и в результате получить промежуточное соединение формулы (IV), где В9, 1, _), кольцо А, кольцо В и X все имеют значения, которые описаны выше для конечного соединения формулы (I). Для соединения формулы (VI) М представляет собой подходящую группу для реакции алкилирования, такую, например, как галоген, гидрокси или ацетокси.
Стадия 2. Восстановление соединения формулы (IV), например, боргидридом натрия в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или метанол, обычно при комнатной температуре с получением на выходе соединения формулы (III).
Стадия 3. Взаимодействие промежуточного соединения формулы (III) с циклизующим агентом, таким, например, как йод вместе с гидрокарбонатом натрия, в органическом растворителе, таком, например, как ацетонитрил или дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (II), которое является новым соединением, где V представляет собой подходящую уходящую группу, предпочтительно, галоген, алкил- или арилсульфонилокси, в частности 4-(метилфенил)сульфонилокси или йод.
Стадия 4. Ν-алкилирование промежуточного соединения формулы (II) амином формулы ΗΝΒ1Β2, где В1 и В2 определяются так, как в формуле (I), посредством любого известного в данной области способа, приводит к конечному соединению формулы (I), которое является новым соединением. Например, указанное Ν-алкилирование можно легко провести так, как описано в Международной заявке XVО 97/38991, в реакционно-инертном растворе, таком, например, как метанол, метилизобутилкетон, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид, и, необязательно, в присутствии подходящего основания. Перемешивание и повышенная температура, например температура флегмы, могут увеличить скорость реакции. Обычными условиями реакции являются 8 ч при 130°С.
С другой стороны, указанное Ν-алкилирование также можно провести, используя способ, описанный Моикоу1е и др. (1. Меб. Сйеш. (1973), 16(4), р. 403-407), с применением реакционного герметичного сосуда.
- 8 013595
Альтернативно, указанное Ν-алкилирование можно произвести также посредством нагревания до высокой температуры, например 120°С, промежуточного соединения формулы (II), амина формулы ΝΗΚ'Κ2 и основания, например оксида кальция, в органическом растворителе, таком как ТНЕ, в герметичном реакционном сосуде.
Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга в результате следующих известных в данной области реакций трансформации. Например,
a) соединение формулы (I), где Я1 и Я2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (Ь), может быть превращено в соответствующий первичный амин путем обработки гидразином или водной щелочью;
b) соединение формулы (I), где Я1 и Я2 представляют собой трифторметилкарбонил, может быть превращено в соответствующий первичный или вторичный амин путем гидролиза водной щелочью;
c) соединение формулы (I), где Я1 и Я2 представляют собой С1-6алкил, замещенный С1-6алкилкарбонилокси, может быть гидролизовано в соединение формулы (I), где Я1 или Я2 представляют собой С1-6алкил, замещенный гидрокси;
ά) соединение формулы (I), где Я1 и Я2 оба представляют собой водород, может быть моно- или диΝ-алкилировано до соответствующей формы амина;
е) соединение формулы (I), где Я1 и Я2 оба представляют собой водород либо Я1 или Я2 представляет собой водород, может быть Ν-ацилировано до соответствующего амида;
I) соединение формулы (I), содержащее С1-6алкилоксикарбонильную группу, может быть гидролизовано до соответствующей карбоновой кислоты;
д) соединение формулы (I), в котором Я9 представляет собой водород, т.е. ί и/или _) равны 0, может быть превращено в соответствующее соединение алкилоксикарбонила посредством обработки подходящим ацилирующим агентом, например, подходящим алкилоксикарбонилхлоридом, в присутствии бутиллития в гексане, с использованием органического растворителя, такого как тетрагидрофуран; или
II) соединение формулы (I), в котором Я9 представляет собой алкилоксикарбонил, может быть превращено в соответствующее соединение гидроксиметила посредством восстановления, например, ЫА1Н4, например, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Каждое промежуточное соединение из упомянутых выше в данном документе можно приобрести или получить нижеследующими известными в данной области способами. Например, промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены согласно способу, описанному Мопкоую и др. (I. Меб. С1ет. (1973), 16(4), р. 403-407).
Промежуточные соединения формулы (V), в которых X представляет собой СН2, А представляет собой фенильную группу и В представляет собой тиенильную группу, представленную формулой (ν-а) ниже, можно приобрести или получить нижеследующими известными в данной области способами. Например, промежуточные соединения формулы (ν-а) могут быть получены согласно способу, описанному РтоНуа и др. (СоПесИоп о£ Схес1ю51оуак Сйетка! СоттцшсаНопк 1969, 34(2), 468-478).
<У-а)
Промежуточные соединения формулы (V), в которых X представляет собой 8, А представляет собой фенильную группу и В представляет собой тиенильную группу, представленную формулой (ν-Ь) ниже, могут быть получены посредством восстановления промежуточного соединения формулы (VI) подходящим восстанавливающим агентом, таким как гидрид алюминия в органическом растворителе, таком, например, как тетрагидрофуран.
Схема В
О (VI) (ν-Ъ)
Промежуточное соединение формулы (VI) можно получить с помощью способов, описанных М1с1а1 Мфсйгхак (1оитпа1 о£ Не1егосусНс С1ет151ту 1985, 22(5), 1203-4; 1оигпа1 о£ Не1етосус11с С1ет151ту 1985, 22(5), 1205-6) и в патентных публикациях ΌΕ2625642 и РЯ158223. Промежуточные соединения формулы (V), в которых X представляет собой 8, А представляет собой фенильную группу и В представляет собой тиенильную группу, представленную формулой (V-® ниже, можно приобрести или получить нижеследующими известными в данной области способами. Например, промежуточные соединения формулы А-с) могут быть получены согласно способам, описанным в патентных публикациях С8142473, С8217949 и/или С820027Я.
- 9 013595
(ν-с)
Промежуточные соединения формулы (V), в которых X представляет собой ΝΡ8. А представляет собой фенильную группу и В представляет собой пиридинильную группу, представленную формулой (ν-ά) ниже, могут быть получены согласно последовательным реакциям, показанным на схеме С.
Схема С
Стадия 1. Реакция соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) при высокой температуре, такой, например, как 200°С, даст промежуточное соединение формулы (IX), где К1, К2, К9, 1, _) имеют значения, описанные выше для конечного соединения формулы (I).
Стадия 2. Реакция соединения формулы (IX) с соединением формулы (X) в присутствии основания, такого, например, как гидрид натрия, в органическом растворителе, таком, например, как Ν,Νдиметилформамид. Альтернативно, реакцию можно провести любым известным в данной области способом для алкилирования анилиновых производных. Для соединения формулы (X) X представляет собой подходящую группу для реакции алкилирования, такую, например, как галоген, гидрокси или ацетокси, и К8 имеет значение, которое описано выше для конечного соединения формулы (I).
Стадия 3. Циклизация промежуточного соединения формулы (XI) дает соединение формулы (ν-ά), где К8, К9, 1, _) имеют значения, которые описаны выше для конечного соединения формулы (I). Реакция циклизации может быть выполнена посредством известных в данной области способов, таких как способ, описанный Ьойзе и др. (Те1гайебгои Ьейегз, 2001, 42, 385-389). Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены с применением способов, известных в данной области. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация, и хроматографически, например, путем противоточного распределения, жидкостной хроматографии и пр.
Соединения формулы (I), получаемые описанными выше в данном документе способами, обычно представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого нижеследующими известными в данной области способами разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые в достаточной степени являются основными или кислотными, могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерной соли в результате реакции с подходящей хиральной кислотой, соответственно, с подходящим хиральным основанием. Указанные формы диастереомерной соли последовательно разделяли, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождали из них щелочью или кислотой. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает в себя жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих стартовых материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, предпочтительно, чтобы указанное соединение было синтезировано стереоспецифическими способами получения. В таких способах будут с успехом применяться энантиомерно чистые стартовые материалы.
Нижеследующие примеры предназначены для иллюстрации, но не ограничивая объема настоящего изобретения.
- 10 013595
Экспериментальная часть
Ниже в настоящем документе ЭСМ определяется как дихлорметан; ТНЕ определяется как тетрагидрофуран; ВиЬ1 определяется как н-бутиллитий; ЕЮАс определяется как этилацетат и МеОН определяется как метанол.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
а) Получение промежуточного соединения 1
Рацемическая смесь
Взаимодействие в атмосфере Ν2: раствор тиено[2,3-Ь][1]бензотиепин-4(5Н)-он (0,03998 моль) в безводном ТНЕ (750 мл) охлаждали до 0°С, и затем порциями добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,040 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение 45 мин при 0°С, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С покапельно добавляли смесь 3-бром-1-пропена (0,40 моль) в обезвоженном ТНЕ (250 мл) и полученную смесь охлаждали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и выпаривали органический раствор. Водный концентрат экстрагировали два раза ЭСМ; органические слои объединяли, сушили (№28О4), раствор выпаривали (вакуум), получая на выходе 10,22 г промежуточного соединения 1.
Ь) Получение промежуточного соединения 2
Рацемическая смесь цис/транс-диастереоизомеров 90/10
Раствор промежуточного соединения 1 (0,03744 моль) в ТНЕ (200 мл) охлаждали до 0°С и порциями добавляли тетрагидроборат натрия (0,045 моль). Через 10 мин покапельно добавляли МеОН (100 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем встряхивали в течение ночи. Смесь охлаждали насыщенным водным раствором хлорида аммония и органический раствор выпаривали (вакуум). Водный концентрат дважды экстрагировали ЭСМ; органические слои объединяли, промывали соляным раствором и водой и затем сушили (№128О4). Растворитель выпаривали (вакуум), осадок очищали с помощью хроматографии на короткой открытой колонке. Фракции с продуктом собирали и раствор выпаривали, получая (смесь изомеров: цис/транс 90/10) промежуточное соединение 2.
с) Получение промежуточного соединения 3
Рацемическая смесь
Раствор трифенилфосфина (0,073 моль) в ТНЕ (достаточное количество) встряхивали в Ν2 при 0°С, добавляли бис-(1-метилэтил)диазендикарбоксилат (0,071 моль) и полученную суспензию встряхивали в течение 0,5 ч. Раствор промежуточного соединения 2 (0,036 моль) и 4-нитробензойную кислоту (0,073 моль) в ТНЕ (достаточное количество) добавляли покапельно, реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и осадок растворяли в ЭСМ, промывали водой и соляным раствором, затем сушили (№128О4). Растворитель выпаривали и осадок очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюат: ЕЮАс/гептан 2/8). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая промежуточное соединение 3.
- 11 013595
б) Получение промежуточного соединения 4
Рацемическая смесь
Смесь промежуточного соединения 3 (0,018 моль) встряхивали в ТНР (200 мл) при 0°С и затем покапельно добавляли смесь гидроксида лития (0,020 моль) в воде (50 мл). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры в течение 16 ч и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат промывали Όί,'Μ: органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая в результате 5,43 г промежуточного соединения 4.
е) Получение промежуточных соединений 5 и 6
промежуточное соединение 5 [2В8-(2в,3аа,11Ьв)] промежуточное соединение 6 [2В8-(2а,3аа,11Ьв)] бис-(Пиридин)йодоний тетрафторборат (0,0186 моль) добавляли порциями к смеси промежуточного соединения 4 (0,0169 моль) в Όί,'Μ (достаточное количество) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 и полученный раствор встряхивали в течение 1 ч, затем добавляли водный раствор тиосульфата натрия. Органический слой отделяли, сушили (Ν;·ι28Ο4) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения. Фракции с продуктом собирали и растворитель выпаривали, получая 2,5 г промежуточного соединения 5 и 2,1 г промежуточного соединения 6.
В. Получение конечных соединений.
Пример В1.
Получение конечного соединения 1 (свободное основание) и 2
Смесь промежуточного соединения 5 (0,00127 моль), диметиламина (0,020 моль, 2М в ТНР) и оксида кальция (0,100 г) в ТНР (10 мл) нагревали при 120°С (температура масляной бани) в корпусе реактора Парра в течение 8 ч и затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Сухие вещества отфильтровывали и органический растворитель выпаривали. Полученный таким образом осадок очищали в коллекторе (вакуум), используя 8ер-Рак картридж диоксида кремния (элюат: смеси ОСМ/(МеОН^Н3)). Продукт фракций собирали и растворитель выпаривали до получения соединения 1, а именно свободного основания соединения 2. Осадок превращали в соль щавелевой кислоты посредством обработки щавелевой кислотой в диэтиловом эфире. Получающийся осадок отфильтровывали, промывали холодным диэтилэфиром и сушили, получая на выходе конечное соединение 2 (смесь диастереоизомеров 80/20).
Пример В2.
Получение соединения 3
Смесь промежуточного соединения 6 (0,00145 моль), диметиламина 2М в ТНР (0,020 моль) и окси
- 12 013595 да кальция (0,200 г) в ТНР (20 мл) нагревали в корпусе реактора Парра в течение 10 ч при 120°С (температура масляной бани), затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сухие вещества отфильтровывали. Органический растворитель выпаривали и полученный таким образом осадок, взятый в Ό0Μ, промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаточное масло очищали в коллекторе (вакуум), используя 8ер-Рак картридж диоксида кремния (элюат: ^СΜ/(МеОН/NН3)). Продукт фракций собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе конечное соединение з.
Пример В3.
Реакцию проводили в атмосфере Ν2: раствор конечного соединения 3 (0,00104 моль) в безводном ТНР (15 мл) охлаждали до -78°С, и затем покапельно добавляли 1,6 М ВиЫ в гексане (0,0011 моль). Реакционную смесь встряхивали при -78°С в течение 35 мин, и добавляли диметилкарбонат (0,003 моль). Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 1 ч, добавляли воду и органический слой выпаривали. Полученный таким образом осадок, взятый в ЭСМ, промывали насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Полученный осадок очищали в коллекторе (вакуум), используя 8ер-Рак картридж диоксида кремния. Продукт фракций собирали и растворитель выпаривали. Осадок затем очищали с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения. Продукт фракций собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе конечное соединение 4.
Пример В4.
Получение конечного соединения 5
Смесь конечного соединения 4 (0,0004 моль) в ТНР (достаточное количество) встряхивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 и добавляли тетрагидроалюминат лития (0,00044 моль), затем реакционную смесь встряхивали в течение 2 ч и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Осадок очищали с помощью хроматографии на короткой открытой колонке с силикагелем (элюат: ЭСМ/МеОН 97/3). Продукт фракций собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,153 г конечного соединения 5.
Физические данные соединений, полученных в примерах, представлены в следующих табл. 1-3.
- 13 013595
Таблица 1
οη2-νκ’ιΓ
№ соед. № зкспер. -ΝΚ'Κ2 я* X Физические данные
6 В! -инод -н -СНг смесь четырех диастереоизомеров не оценена; оксалат (1:1)
7 В1 -КНСНэ -н -од- смесь (83:6:6:5) четырех диастереоизомеров (83) [2К5-(2(Х, Зар, 11Ъ(Х)]; другие диастереоизомеры не оценены; оксалат (1:1)
8 В1 -К'НСНз -И -сн2- смесь (62:25:10:3) четырех диастереоизомеров (62) [288- (2β, 3αβ, 11ЪО01; (25) [2Κ8-(2α, Заа, 11Ъа)]; (10) [288(2а, ЗаР,11Ъа)]; (3) [28842β, Заа, 11Ъа)]; °*«ат (1;1)
33 В1 ^(СНэЪ -н -СНг смесь (95,5:4.5) двух транс слитых диастереоизомеров (95.5) [2Κ8-(2σ, Зар, ИЬа)]: (4.5) [2Я8-(2р, Зар, ИЬа)]; оксалат (1: 1),111^. = 228.4^0
20 В1 -цнсн3 -н -5- [2К5-(2а, Заа, 11Ър)]; оксалат (1:1)
21 В1 -ЦНСНз -н -5- [2Κ8-(2β, Заа, ИЪР)] оксалат (1:1)
22 В1 -МНСНз -н -8- [2К8Ч2Р,Зао, ИЪР)]
№ соед. № экспер. -Νκ'κ2 я’ X Физические данные
31 В1 -МНСН3 -н -8- [25*-(2β, Зар, 11Ьа)1 оксалат (1:1)
32 В1 -ЪНСНз -н -8- [2К5-(2а, Заа, 11Ър)1 оксалат (1:1)
9 В1 -М(СН,)2 -н -8- смесь трех рацемических диастереоизомеров: 63% [2К8- (2а,Зар, 12Ьа)]; 28% [2К8<2аЗа₽Д2Ър)]; 9% не оценены ; оксалат (1:1)
14 В1 -ВДг -н -8- [2Й.8~(2ос, Заа, 11Ьа)] оксалат (1:1)
19 В2 -МСНзЪ -н -8- [2К8-(2сх, Заа, 1 1Ър)] оксалат (1:1)
1 В1 -К(СП3)2 -и -8- [285-(2β, Заа, ИЪР)]
2 В1 -МСНЕ -н -8- [2К8Ч2Р, Заа, 11ЬР)1; оксалат (1:1); т.пл. = 215.4 °С
3 В2 -Ν(ΟΗ3)2 -н -8- [2К8-(2а, Заа, 11Ър)]
10 В1 -и -8- [285-(20, ЗаР, ИЬа)] стеатит (1:1); т.пл. = 84.8 °С
18 В1 -н -8- [285-(20, Заа, 11Ър)] охаШе(1:1)
- 14 013595
Таблица 1 (продолжение)
СНг-ЦК'В.2
№ соед. № экслер. -Νκ’κ2 К.’ X Физические данные
25 В1 / —уЭН -н -3- смесь (75:25) двух транс слитых диастереоизомеров (75) (2К8Ч2О, Зав 11Ъос)]: (25) (2Я8-(20, Зар, 11Ъа)]
26 В1 “\/он -н -8- смесь (75:25) Двух транс слитых диастереоизомеров (75) [2К8Ч2О, ЗаЗ, 11Ъа)]: (25) [2Κ842β, Зар, ИЬо)]
11 В1 '—' '—он -н -8- смесь двух транс слитых диастереоизомеров [2К$- (2оЛа0,11Ъа)]; оксалат (1:1); = 1312 °С
13 В1 -Ό0 -н -5- [2К8Ч2а,Зар,11Ъа)1;«салат (1:1) ;т.пл, = 131.7°С
17 В1 -ΌΟ -н -8- [2К8<2о,Заа, 11Ь£)} окса™т (1:1)
16 В1 -^Νχ/^ΟΗ -н -8- (2118-^(3^8), Заа, 11ВД} «салат (1:1)
23 В1 ^χ/^ΟΗ -н -8- (2й8-[2р(3’й8),Заа,11ЪР]}««1лат (1;1)
№ сред. № экспер. -ΝΚ’Κ1 а’ X Физические данные
24 В1 -н -8- (2Κ8-[2β(3Τ18), Заа, 11ВД}
27 В1 -н -8- (2К8-[2а(ЗКЗ), Заа, ΙΙΕβ]} оксалат (1:1)
28 В1 ^мхХм(сн3ь -н -8- (2К8-[2а(3'К8), Заа, ИЪр]}
29 В1 -^14/<Ν(ΟΗ3)2 -н -8- (2Κ8-[2β(3’Κ8), Заа, ПЬРИ оксалат (1:1)
30 В1 -н -8- (2118-^(3118), Заа, 1 ОД]
12 В1 /“Л _1\Хл 5—' '—он -н -8- [2К8-(2а, 3ββ, ИЬа)]; оксалат (1:1); т.пл. =224.6“С
15 В1 г~\ -н -8- [2Я8-(2а, Заа, ΙΙΒβ)] «салат (1:1)
34 В1 -Ν(ΟΗ3), -СООСЩСН, -8- [2Κ8-(2β, Заа, 11Ьа]е«салат (1:1); т.пл. = 188.9’С
4 вз -ЖСВД, -СООСНэ -8- Г2К8-(2а, Заа, 11Ър)}
- 15 013595
Таблица 1 (продолжение)
№ соед. № экспер. -кя'к2 к’ X Физические данные
5 В4 -СН1ОН -8- [2К8-(2а, Зао,ИЪр)]
Таблица 2
,СН3 СН2-ЫХ 1 СН}
N2 сред. № I экспер. | X Физические данные
35 В1 -8- смесь 11Ъос)]; (80:15:5) трех диастереоизомеров: . другие диастереоизомеры не оценены; оксалат (80) [2Κ8-(2α, 3αβ, (1=0
Таблица 3
/Ся5
№ соед. № экслер. к1 X Физические данные
36 В1 -н >Ν(Εβηζγ1)- смесь (60:28:6:6) четырех диастереоизомеров: (60:28) [2Κ5-(3&β, 11Ьа)], стереохимия в положении два не оценена; (6:6) [2В.8- Заа,11Ъа)], стереохимия в положении два не оценена
37 В1 -н >Ν(Βεηζγ1)- смесь двух транс-спитых диастереоизомеров, стереохимия в положении 2 не оценена
Данные ЬСМ8, показанные в табл. 4, получены с помощью следующего способа.
Градиент ВЭЖХ создавали с помощью ΗΡ 1100 от Ац11еп(. с нагревателем колонки до 40°С. Поток от колонки проходит через фотодиодную установку-детектор (ΡΌΑ) и затем разделяется на детектор рассеянного света (ЕЬЖ) и на масс-спектрометр Vаΐе^5-М^с^ота55 Т1те о£ ΕΙίβΙιΙ (ТоЕ) с источником электрораспылительной ионизации, приводимым в действие одновременно в положительном и отрицательном режиме ионизации.
Обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на ХЛВ-С18-картридже (3,5 мкм, 4,6x30 мм) от АдПеп1. со скоростью потока 1 мл/мин. Три мобильные фазы (мобильная фаза А: 0,5 г/л раствора аммония ацетата, мобильная фаза В: ацетонитрил; мобильная фаза С: метанол) подавали для протекания градиента в режиме от 80% А, 10% В, 10% С до 50% В и 50% С за 6,0 мин, до 100% В от 6,5 мин, удерживание до 7,0 мин и перекалибровка с 80% А, 10% В и 10% С до 7,6 мин, которая удерживалась до 9,0 мин. Использовали 5 мкл объем для инжекции.
Масс-спектры высокого разрешения получали при сканировании от 100 до 750 за 1 с, со временем удерживания в 1 с. Напряжение на капилляре составляло 3 кВ, источник температуры поддерживали при 140°С. В качестве газа-рапылителя использовали азот. Коническое напряжение составляло 30 В для обоих режимов ионизации - и положительного, и отрицательного. Лейцин-энкефалин служил эталоном, используемым для распыления пучка. Сбор данных проводили на информационной системе \ν;·ι^Γ5М1сготабб МаббЬупх-ОреЫупх. Все исходные максимумы масс соответствуют свободному основанию +Н+.
- 16 013595
Таблица 4
№ соед. Время удерживания ИСХОДНЫЙ максимум масс.(Е5+) вычисленный М.вес
14 4.17 318 317
15 4.53 403 402
16 4.20/4.25 360 359
17 5.7 416 415
18 4.48 348 347
1» 4.32 318 317
20 3.52 304 303
2 4.46 318 317
21 3.74 304 303
34 4.91 390 389
23 4.22/4.41 360 359
27 4.65 387 386
29 4.64 387 386
31 3.64 304 303
32 3.63 304 303
36 3.40/3.63/3.93/4.01 372 371
5 3.63 348 347
С. Фармакологические примеры.
Пример С.1.
Сродство связывания рецепторов 5НТ2А и 5НТ2С ίη νίΐΓΟ.
Взаимодействие соединений формулы (I) с рецепторами 5НТ2А и 5НТ2С оценивали в экспериментах по связыванию радиолигандов ίη νίίΓΟ. В основном радиолиганд низкой концентрации с высоким сродством связывания рецептора инкубировали с образцом препарата ткани, обогащенным, в частности, рецептором (1 на 5 мг ткани) в буферной среде (0,2 на 5 мл). Во время инкубации радиолиганды связывались с рецептором. Когда достигалось устойчивое связывание, связанная с рецептором радиоактивность отделялась от несвязанной радиоактивности и связанную с рецептором активность подсчитывали. Взаимодействие тестируемых соединений с рецепторами анализировали в экспериментах по конкурентному связыванию. Различные концентрации тестируемого соединения добавляли к инкубационной смеси, содержащей препарат ткани и радиолиганд. Связывание радиолиганда должно ингибироваться тестируемым соединением пропорционально его сродству связывания и его концентрации. Радиолиганд, используемый для сродства связывания с 5НТ2А, представляет собой 3Н-серотонин, а используемая ткань представляет собой лобное корковое вещество крысы. Радиолиганд, используемый для сродства связывания с 5НТ2С, является 3Н-мезулергином, а используемая ткань является сосудистой оболочкой глаза свиньи.
Пример С.2.
Установление ингибирования обратного захвата ΝΕΕ ίη νίΐΓΟ.
Корковое вещество из мозга крысы собирали и гомогенизировали, используя гомогенизатор И11гаТиггах Т25 и Όιιαΐ в ледяном буфере для гомогенизации, содержащем ТгЬ. №1С1 и КС1 (50 мМ, 120 мМ и 5 мМ соответственно, рН 7,4), перед разбавлением соответствующего белка концентрацию оптимизировали для специфического и неспецифического связывания. Связывание проводили в присутствии радиоактивного лиганда [3Н]никсозетина (ΝΕΝ, NΕТ-1084, специфическая активность -70 Ки/ммол), растворенного в ледяном буфере, содержащем Тп§, №1С1 и КС1 (50 мМ, 300 мМ и 5 мМ соответственно, рН 7,4), до концентрации 20 нмоль/л. Подготовленный радиолиганд (50 мкл) инкубировали (60 мин, 25°С) с препаратами мембран, предварительно разведенными до соответствующей концентрации белка (400 мкл), и с 50 мкл 10% ΌΜ8Ο в контроле, мазиндола (конечная концентрация 10-6 моль/л) или желаемого соединения. Мембраносвязывающую активность определяли путем фильтрации через коллектор Раскагб Р111егта1е на фильтрах 6Р/В ип1Г11(егр1а1еь, промывали ледяным буфером ТгЬ-НСТ содержащем №С1 и КС1 (50 мМ, 120 мМ и 4 мМ; рН 7,4; 6x0,5 мл). Фильтры сушили в течение 24 ч перед добавлением сцинтилляционной жидкости. Сцинтилляционную жидкость оставляли для насыщения фильтров на 24 ч перед подсчетом в сцинтилляционном счетчике ТорсошИ. Процент специфического связывания и кривые конкурентного связывания подсчитывали, используя программное обеспечение 8-Р1и§ (1п81дййи1).
Пример С.3.
Сродство к О2Ь-рецептору человека ίη νίΐΓΟ.
Замороженные мембраны клеток СНО, трансфицированных дофамин П2Ь-рецептором человека, размораживали, быстро гомогенизировали, используя гомогенизатор ийга-Тштах Т25, и растворяли в
- 17 013595 буфере ТИ8-НС1, содержащем Ναί,Ί. СаС12, МдС12, КС1 (50, 120, 2, 1, и 5 мМ соответственно, доведенном до рН 7,7 посредством НС1), до подходящей концентрации белка, оптимизированной для специфического и неспецифического связывания. Радиолиганд [3Н] серотонин (ΝΕΝ, специфическая активность -70 Ки/ммол) растворяли в буфере до концентрации 2 нмоль/л. Подготовленный радиолиганд (50 мкл), вместе с 50 мкл 10% ΌΜ8Θ в контроле, бутакламола (конечная концентрация 10-6 моль/л) или желаемого соединения, инкубировали (30 мин, 37°С) с 400 мкл подготовленного раствора мембран. Мембраносвязывающую активность фильтровали через коллектор Раскагб П11сгта1с на фильтрах 6Р/В ишП11сгр1а1с5 и промывали ледяным буфером Тгщ-НС1 (50 мМ; рН 7,7; 6x0,5 мл). Фильтры сушили перед добавлением сцинтилляционной жидкости и просчитывали в сцинтилляционном счетчике ТорсошИ. Процент специфического связывания и кривые конкурентного связывания подсчитывали, используя программное обеспечение 8-Р1и§ (ПъщЫГЫ).
Результаты.
Результаты вышеописанных исследований представлены в следующей таблице в виде значений (р1С50): п.б. означает не определено.
Таблица 5
№ соединения 5-НТ1А 5-НТ2С »2 ΝΕΤингибирование
11 8.5 7.4 8.2 5.1
13 8.3 7.0 7.7 <5
12 7.9 6.6 7.5 <5
16 7.7 7.8 6.8 5.5
17 7.4 7.0 6.8 <5
5 п.<1 7.7 6.7 6.4
25 8.0 8.0 6.7 6.9
10 7.9 7.7 6.7 6.7
2 >8 8.1 6.7 7.2
15 6.7 6.6 6.6 5.6
23 >8 8.4 6.6 5.5
27 п.й 7.3 6.4 <5
9 7.8 7.6 6.4 6.5
21 >8 8.4 6.3 6.9
29 η.ά. 6.6 6.1 <5
35 8.2 7.8 6.1 6.3
33 7.0 7.3 6.1 6.0
18 7.4 7.4 6.0 7.5
20 7.1 7.3 5.9 7.2
19 7.0 7.6 5.9 7.5
31 п,<1 7.56 5.9 6.0
37 п.а. 7.0 5.8 5.9
32 П.6. 7.3 5.7 7.4
6 7.4 7.4 5.6 5.7
7 6.6 7.7 5.5 5.6
8 <5 7.2 5.5 6.0
4 п.ё. 6.8 5.4 6.2
34 6.8 6.5 5.4 5.6
36 η.ά. 6.2 5.2 5.3
14 7.1 6.6 <6 6.3
Ό. Примеры композиций.
Выражение активный ингредиент (Α.Ι.), используемое при описании данных примеров, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислот, его стереохимически изомерной форме или его Ν-оксидной форме.
Пример Ό.1.
Раствор для перорального введения.
Метил 4-гидроксибензоат (9 г) и пропил 4-гидроксибензоат (1 г) растворяли в кипящей очищенной воде (4 л). В 3 л данного раствора растворяли сначала 2,3-дигидроксибутандикарбоновую кислоту (10 г), а затем Α4 (20 г). Последний раствор комбинировали с оставшейся частью упомянутого выше раствора и 1,2,3-пропантриолом (12 л) и к нему добавляли 70% раствор сорбита (3 л). Сахарат натрия (40 г) растворяли в воде (500 мл) и добавляли экстракт малины (2 мл) и крыжовника (2 мл). Последний раствор комбинировали с предыдущим, добавляли воду (достаточное количество до объема 20 л), получали раствор для перорального введения, содержащий 5 мг активного ингредиента на одну чайную ложку (5 мл). Полученный раствор отфильтровывали в подходящие емкости.
Пример Ό.2.
Таблетки с пленочным покрытием.
Приготовление ядра таблетки.
- 18 013595
Смесь АТ. (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) хорошо перемешивали, затем увлажняли раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в воде (200 мл). Влажную порошковую смесь просеивали, сушили и просеивали снова. Затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрогенизированное растительное масло (15 г). Все хорошо перемешивали и спрессовывали в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержала по 10 мг активного ингредиента.
Покрытие таблеток.
К раствору метилцеллюлозы (10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляли раствор этилцеллюлозы (5 г) в дихлорметане (150 мл). Затем добавляли дихлорметан (75 мл) и 1,2,3-пролантриол (2,5 мл). Полиэтиленгликоль (10 г) расплавляли и растворяли в дихлорметане (75 мл). Последний раствор добавляли к предыдущему и затем добавляли октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную цветную суспензию (30 мл), все гомогенизировали. Ядра таблеток покрывали полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.
Пример Ό.3.
Раствор для инъекций.
Метил 4-гидроксибензоат (1,8 г) и пропил 4-гидроксибензоат (0,2 г) растворяли в кипящей воде (500 мл) для инъекций. После охлаждения приблизительно до 50°С при непрерывном помешивании добавляли молочную кислоту (4 г), пропиленгликоль (0,05 г) и АТ. (4 г). Раствор охлаждали до комнатной температуры и дополняли количеством воды для инъекций, достаточным для доведения до 1000 мл, данный раствор содержит 4 мг/мл АТ. Раствор стерилизовали посредством фильтрации и наполняли стерильные емкости.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) его Ν-оксидная форма, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или его стереохимически изомерная форма, где п представляет собой целое число, равное 1;
    1, _) представляют собой целые числа, независимо друг от друга равные 0 или 1;
    г равно 0;
    каждый из К1 и К2 независимо друг от друга представляет собой водород или алкил, или К1 и К2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать радикал следующей формулы:
    (а-5) (а-3) или где р представляет собой целое число, равное 0 или 1;
    с.| представляет собой целое число, равное 1;
    т представляет собой целое число, равное 1 или 2;
    каждый К3 независимо друг от друга выбран из группы гидрокси, алкила, моно- или диалкиламино, или два К3-радикала могут образовывать вместе двухвалентный радикал
    -О-СК'К'-СК'К'-О- (Ь-3) где К5 представляет собой водород;
    К4 представляет собой алкил;
    А и В представляют собой, каждый независимо друг от друга, радикал арила или гетероарила, конденсированный с центральным кольцом и выбранный из группы тиенила и пиридинила, при условии, что по меньшей мере один из А и В является одним из вышеперечисленных радикалов гетероарила;
    каждый из К9 независимо друг от друга выбран из группы алкила и алкилоксикарбонила;
    Υ представляет собой О;
    X представляет собой СКК7, 8 или ΝΡ8. где
    К6 и К7, каждый, представляют собой водород;
    - 19 013595
    В8 представляет собой арилалкил;
    арил представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы галогена, нитро, циано, гидрокси, алкилокси или алкила;
    алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, или насыщенный углеводородный радикал, содержащий прямой или разветвленный фрагмент, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, и циклический фрагмент, имеющий от 3 до 8 атомов углерода; каждый радикал необязательно замещен одним или более гидроксирадикалами; и галоген представляет собой фтор, хлор, бром и йод.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А представляет собой арил и В представляет собой тиенил, где 8 находится в положении 9 или 11.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что X представляет собой 8.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что ι равно 0;
    _) представляет собой целое число, равное 0 или 1;
    В1 и В2 представляют собой, каждый независимо друг от друга, водород, метил, этил или гидроксиэтил;
    А представляет собой фенил;
    В представляет собой тиенил или пиридинил;
    В9 представляет собой водород, гидроксиметил, метоксикарбонил или этоксикарбонил;
    X представляет собой СН2, 8 или Ν-бензил.
  5. 5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    3,3а,8,11Ь-тетрагидро-Н-метил-2Н-бензо[3,4]тиено[2',3':6,7]циклогепта[1,2-Ь]фуран-2-метанамин;
    3,3а,8,11Ь-тетрагидро-Н,№диметил-2Н-бензо[3,4]тиено[2',3':6,7]циклогепта[1,2-Ь]фуран-2метанамин;
    2,3,3а,11Ь-тетрагидро-Н-метилтиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-метанамин; 2,3,3а,11Ь-тетрагидро-Н,№диметилтиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-метанамин;
    2-[[[метил(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2ил]метил]амино]этанол;
    1-[[(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-ил]метил]-4пиперидинэтанол;
    8-[[(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-ил]метил]-1,4-диокса-8азаспиро [4.5]декан;
    1- [[(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-ил]метил]-3-пирролидинол; ^№диметил-1-[[(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-2-ил]метил]-3- пирролидинамин;
    4-[[(2,3,3а,11Ь)тетрагидротиено [2',3':2,3][1] бензотиепино [4,5-Ь] фуран-2 -ил] метил]-1пиперазинэтанол;
    этиловый эфир 2-[(диметиламино)метил]-2,3,3а,11Ь-тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5Ь]фуран-10-карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 2-[(диметиламино)метил]-2,3,3а,11Ь-тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5 -Ь] фуран-10-карбоновой кислоты;
    2- [(диметиламино)метил]-2,3,3а,11Ь-тетрагидротиено[2',3':2,3][1]бензотиепино[4,5-Ь]фуран-10метанол;
    3,3а,8,11Ь-тетрагидро-Н,№диметил-2Н-бензо[3,4]тиено[3',2':6,7]циклогепта[1,2-Ь]фуран-2метанамин и
    3,3а,8,12Ь-тетрагидро-И-метил-8-(фенилметил)-2Н-фуро[2,3-б]пиридо[2,3-Ь][1]бензазепин-2метанамин;
    или его Ν-оксидная форма, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или его стереохимически изомерная форма.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или растворитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения состояний, опосредованных 5НТ2-рецептором, в частности 5НТ2А- и 5НТ2Срецептором и Эз-рецептором, а также ингибированием обратного захвата норэпинефрина.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения расстройств центральной нервной системы, подобных чувству страха; депрессии и умеренной депрессии; биполярных расстройств; расстройств сна и сексуальных нарушений; психозов; пограничных психозов; шизофрении; мигрени; изменений личности; расстройств, связанных с навязчивым неврозом; социальных фобий; приступов паники; расстройств внимания, органических психических нарушений; психических расстройств у детей; агрессии; расстройств памяти и нарушений
    - 20 013595 осанки, особенно у пожилых людей; зависимости; ожирения, булимии и подобных расстройств.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения чувства страха, психоза, депрессии, биполярных расстройств, включая биполярную депрессию, мигрени и привыкания при злоупотреблении лекарствами.
  10. 10. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающийся Νалкилированием промежуточного соединения формулы (II), где В9, ί, кольцо А, кольцо В и X имеют те же значения, которые определены для формулы (I), и где А представляет собой подходящую уходящую группу, амином формулы ΗΝΒ1Β2, где В1 и В2 имеют те же значения, что и в формуле (I), в реакционноинертном растворителе и необязательно в присутствии подходящего основания
EA200701583A 2005-01-27 2006-01-25 Гетероциклические, тетрациклические производные гидрофурана в качестве ингибиторов 5htв терапии расстройств цнс EA013595B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05100547 2005-01-27
PCT/EP2006/050444 WO2006079637A1 (en) 2005-01-27 2006-01-25 Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5ht2 inhibitors in the treatment of cns disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701583A1 EA200701583A1 (ru) 2008-04-28
EA013595B1 true EA013595B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=34938591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701583A EA013595B1 (ru) 2005-01-27 2006-01-25 Гетероциклические, тетрациклические производные гидрофурана в качестве ингибиторов 5htв терапии расстройств цнс

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7915249B2 (ru)
EP (1) EP1846415B1 (ru)
JP (1) JP4937141B2 (ru)
KR (1) KR101332218B1 (ru)
CN (1) CN101107254B (ru)
AU (1) AU2006209397B2 (ru)
BR (1) BRPI0607088A2 (ru)
CA (1) CA2595170C (ru)
EA (1) EA013595B1 (ru)
ES (1) ES2391780T3 (ru)
MX (1) MX2007009092A (ru)
NZ (1) NZ556272A (ru)
WO (1) WO2006079637A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012254A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related therto
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
MX349156B (es) 2006-05-18 2017-07-14 Arena Pharm Inc Formas cristalinas y procesos para la preparacion de fenil-pirazoles utiles como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a.
WO2007136680A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyraz0lyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
ES2536762T3 (es) 2006-05-18 2015-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
EP2190844B3 (en) 2007-08-15 2013-07-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
BRPI0908098A2 (pt) * 2008-02-19 2015-08-18 Adolor Corp Beloxepina, composição, métodos para tratar dor em um mamífero, para inibir a recaptação de ne, para antagonizar um receptor de 5ht2 e para tratar um distúrbio em um paciente que é responsivo ao tratamento com um composto nri e com um composto antagonista de 5ht2
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
SI2364142T1 (en) 2008-10-28 2018-06-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. The modulators of the serotonin 5-HT2A receptor are useful in the treatment of disorders associated with it
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
MX2018000465A (es) 2015-07-15 2018-09-17 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a útiles para la profilaxis y el tratamiento de alucinaciones asociadas con una enfermedad neurodegenerativa.
HUE063796T2 (hu) 2019-06-12 2024-01-28 Nouryon Chemicals Int Bv Eljárás diacil-peroxidok elõállítására
WO2020249692A1 (en) * 2019-06-12 2020-12-17 Nouryon Chemicals International B.V. Method for isolating carboxylic acid from an aqueous side stream
HUE063679T2 (hu) 2019-06-12 2024-01-28 Nouryon Chemicals Int Bv Eljárás diacil-peroxidok elõállítására

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997039001A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Isoxazolidine derivatives
WO1997038991A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH615928A5 (ru) 1975-06-18 1980-02-29 Sandoz Ag
CS200271B1 (cs) 1979-02-08 1980-09-15 Miroslav Rajsner Derivát 4,5-dihydrothieno (2,3-b)-l-benzothiepinu a jeho eoli
CS217949B1 (cs) 1981-08-14 1983-01-28 Miroslav Protiva Derivát 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho soli
PL158223B1 (en) 1989-06-09 1992-08-31 Method for mnufacturing 4-(1-methyl-4-pirperidilidene)-9,10-dihydro--benso(4,5) cyclohepta (1,2) thiophen-10-on
UA52778C2 (ru) * 1997-10-10 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Галогенозамещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, способ их получения и композиции на их основе
UA79248C2 (en) 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
DE60203937T2 (de) 2001-12-07 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Herstellung von trans-kondensierte 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivaten
RU2401257C2 (ru) * 2004-12-07 2010-10-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997039001A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Isoxazolidine derivatives
WO1997038991A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006209397B2 (en) 2011-04-07
WO2006079637A8 (en) 2007-08-16
US20110144094A1 (en) 2011-06-16
CA2595170A1 (en) 2006-08-03
US20080108599A1 (en) 2008-05-08
NZ556272A (en) 2009-12-24
AU2006209397A1 (en) 2006-08-03
EP1846415A1 (en) 2007-10-24
EA200701583A1 (ru) 2008-04-28
KR101332218B1 (ko) 2013-11-25
JP2008528548A (ja) 2008-07-31
EP1846415B1 (en) 2012-08-01
CN101107254A (zh) 2008-01-16
JP4937141B2 (ja) 2012-05-23
CN101107254B (zh) 2010-12-08
US8404729B2 (en) 2013-03-26
US7915249B2 (en) 2011-03-29
WO2006079637A1 (en) 2006-08-03
ES2391780T3 (es) 2012-11-29
CA2595170C (en) 2014-08-05
BRPI0607088A2 (pt) 2009-08-04
KR20070098938A (ko) 2007-10-05
MX2007009092A (es) 2007-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013595B1 (ru) Гетероциклические, тетрациклические производные гидрофурана в качестве ингибиторов 5htв терапии расстройств цнс
JP6383418B2 (ja) 置換ベンズアミド及びその使用方法
JP7095106B2 (ja) オキサジアゾール一過性受容器電位チャネル阻害剤
TWI543974B (zh) 苯基－３－氮雜－雙環［３．１．０］己－３－基－甲酮及其作為藥物之用途
CN102702044A (zh) 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
CN109311801A (zh) (2r,6r)-羟基去甲氯胺酮和(2s,6s)-羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法
NO325501B1 (no) Piperazinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat.
ES2311228T3 (es) Nuevos derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano.
AU2022234444A1 (en) Phenalkylamines and methods of making and using the same
KR0166661B1 (ko) 5-ht3 길항제로서 디메틸벤조푸란 및 디메틸벤조피란의 용도
PT99192A (pt) Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidropiridina
EP1409476A1 (en) Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity
JP4937347B2 (ja) 置換フェニルメタノン誘導体
TW200817361A (en) Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
WO2022229061A1 (en) Furoindazole derivatives as antagonists or inhibitors of gpr84
JP5103388B2 (ja) 環状アミン側鎖を含有する新規な四環式テトラヒドロフラン誘導体
MX2007014431A (es) Derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano seleccionados que contiene una cadena lateral de amina ciclica.
JP2008527016A (ja) 神経及び神経精神病の疾患の治療のためのグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）阻害剤としての２，５−二置換フェニルメタノン誘導体
PT745591E (pt) Indanilpiperidinas como agentes melatonergicos
EA003606B1 (ru) 1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ
WO2016204134A1 (ja) ６員ヘテロ環誘導体
JP2015180608A (ja) モルヒナン誘導体
JP2006503859A (ja) 受容体拮抗薬としてのアザ二環式スピロエーテル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU