MX2007014431A - Derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano seleccionados que contiene una cadena lateral de amina ciclica. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se relaciona con nuevos derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano, que contienen una cadena lateral de amina ciclica con afinidades de union hacia os receptores de la serotonina, en particular, los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, y hacia los receptores de la dopamina, en particular, los receptores D2 de la dopamina, composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con al invencion, el uso de los mismos como una medicina, en particular para la prevencion, el uso de los mismos como una medicina, en particulas para la prevencion y/o el tratamiento de una gama de trastornos psiquiatricos y neurologicos, en particular ciertos trastornos sicoticos, cardiovasculares y gastrocineticos y procedimientos para su produccion; los compuestos de acuerdo con la invencion pueden representarse por la Formula (I) general, y comprenden tambien una sal de adicion de acido o de base farmaceuticamente aceptable de los miso, una forma estereoquimicamente isomerica de los mismos, una forma de N oxido de los mismos y una sal de amonio cuaternario de los mismo, en donde todos los sustituyentes son como se definio en la reivindicacion 1.

Description

DERIVADOS TETRACiCUCOS DE TETRAHIDRQFURANO SELECCIONADOS, QUE CONTIENEN UNA CADENA LATERAL DE CÍCLICA CAMPO DE LA iNVENCION Esta invención se relaciona con derivados tetracíclicos de tetrahidrofurano, novedosos sustituidos, que contienen una cadena lateral de amina cíclica, con afinidades de unión hacia los receptores de la serotonina, en particular los receptores 5-HT2A y 5-HT2c, y hacia los receptores de dopamina, en particular los receptores D2 de la dopamina, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención, el uso de los mismos como una medicina, en particular para la prevención y/o tratamiento de una gama de trastornos siquiátricos y neurológicos, en particular ciertos trastornos sicóticos, cardiovasculares y gastrocinéticos, y procedimientos para su producción.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION * La WO 97/38991 , publicada en Octubre 23 de 1997 (Janssen Pharmaceutica N.V.), describe tetracíclicos de tetrahidrofurano sustituidos, que pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales. En particular, los compuestos muestran afinidad por los receptores 5-HT2 de la serotonina, particularmente por los receptores 5-HT2A y 5-HT2C. La WO 99/19317, publicada en Abril 22 de 1999 (Janssen Pharmaceutica N.V.), describe derivados tetracíclicos de tetrahidrofurano sustituidos, con un patrón de sustitución de halógeno específico en el anillo de dibenzoacepina, dibenzooxepina, dibenzotiepina o dibenzosuberano. Los compuestos son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales, y muestran un inicio de acción más rápido con respecto a los compuestos que se describen en la WO 97/38991. Tanto la WO 03/048146, publicada en Junio 12 del 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.), como la WO 03/048147, publicada en Junio 12 del 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.), describen procedimientos para la preparación de cada uno de los cuatro diastereoisómeros de los derivados trans, respectivamente, cisfusionados de 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1 ,2-b]furano en una forma estereoquímicamente pura de un solo precursor enantioméricamente puro. Los compuestos de la WO 03/048146, muestran afinidad por los receptores 5-HT2, particularmente por los receptores 5-HT2A y 5-HT2C. Los compuestos de la WO 03/048147, muestran afinidad por los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT7 de la serotonina, los receptores HT (pCI50 = 7.15-7.89), receptores D2 y/o D3 y por los transportadores de la recaptación de la norepinefrina (pCI50 = 6.03-7.34). Los compuestos descritos en las últimas dos publicaciones no contienen una cadena lateral de amina cíclica. La WO 03/040122, publicada en Mayo 15 del 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.), describe sales de mandelato de los compuestos de acuerdo con la WO 97/38991 y la WO 99/19317. Se encontró de manera sorprendente que dichas sales son más estables a una temperatura y humedad relativa aumentadas, que los compuestos descritos en la WO 97/38991 y la WO 99/19317.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar análogos novedosos de los derivados tetracíclicos de tetrahidrofurano de las publicaciones WO, WO 97/38991 y la WO 99/19317, que tienen un perfil farmacológico ventajoso en comparación con los compuestos descritos en las publicaciones WO. Este objetivo se logra por los presentes compuestos novedosos de acuerdo con la Fórmula (I): R- una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N óxido de los mismos, y una sal de amonio cuaternario de los mismos, en donde: R1 es hidrógeno, halo o alquiloxi de C1.6; R2 es hidrógeno o ciano; y a) X es O o S; y A es un radical de fórmula (a-1 ), (a-2) o (a-3), (a- l) (a-2) (a-3) en donde: m es un entero igual a cero, 1 , 2 ó 3; R3 y R4 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de C-?_6 o arilo; y R5 es hidrógeno; alquilo de C?.6; alquilcarbonilo de C-i.ß; alquilcarboniloxialquilo de d-ß; alquiloxicarbonilo de C?-6¡ arilo; o alquilo de C-?-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxí; alquiloxi de C-?-6, alquilcarboniloxi de d-6 y arilo; o b) X es CH2; y A es un radical de fórmula (a-2) o (a-3) anterior, en donde: m es un entero igual a cero, 1 , 2 ó 3; R y R son cada uno de manera independiente hidrógeno o alquilo de C-i-ß; y R5 es hidrógeno; alquilo de C2.6; alquilcarbonílo de C?.6; alquilcarboniloxialquilo de C?_6; alquiloxicarbonilo de C1.6 o alquilo de Cv6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hídroxi y arilo, con la condición de que el 2-hidroxietilo está excluido; y arilo es fenilo; o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de C-?_6 y halometilo. Los compuestos de acuerdo con la invención están caracterizados estructuralmente por la presencia de una cadena lateral de amina cíclica en la posición 2. Se ha encontrado que la presencia de esta cadena lateral proporciona compuestos que tienen una potente afinidad por el receptor D2, una actividad no atribuida a los compuestos en las solicitudes WO, WO 97/38991 y WO 99/19317 mencionadas anteriormente, que vuelve a los compuestos de acuerdo con la invención, especialmente adecuados para utilizarse en el tratamiento de psicosis tales como manía, excitación, agresión y los síntomas positivos de la esquizofrenia. En contraste, los compuestos de acuerdo con la invención no muestran ninguna actividad inhibidora significativa contra la recaptación del transportador de norepinefrina (NET), lo que indica que no tienen una actividad antidepresiva útil. La ausencia de tal actividad antidepresíva puede ser ventajosa cuando se selecciona un compuesto para un cierto perfil terapéutico, particularmente puesto que los compuestos, además tienen afinidad hacia los receptores 5-HT2A y 5-HT2c- Tal perfil de actividad para los compuestos de acuerdo con la invención, no se enseña o sugiere en las publicaciones WO anteriores. Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la invención, de Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímícamente isomérica del mismo, una forma de N óxido del mismo y una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde: R1 es halo; R2 es hidrógeno; arilo es fenilo; o fenilo sustituido con halo o halometilo. Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N óxido del mismo y una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde: X es O o S; A es un radical de fórmula (a-1 ), (a-2) o (a-3) anterior, en donde m es un entero igual a 1 ó 2; R3 y R4 son cada uno de manera independiente hidrógeno o arilo; y R5 es alquilo de C^ o alquilo de d-6 sustituido con un sustituyente hidroxi.

Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención ¡ncluyen los compuestos de base que corresponden a los Nos. 5, 12, 17, 27, 28, 29, 34, 35, 36, 39, 44 y 46, identificados en la solicitud, en particular en el Cuadro 1 siguiente, y una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N óxido de los mismos y una sal de amonio cuaternario de los mismos. Más particularmente, se relaciona con compuestos de acuerdo con una de las siguientes fórmulas estructurales (1-1 ) a (1 -12) descritas a continuación, una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N óxido de los mismos y una sal de amonio cuaternario de los mismos: (1-2) (I- l) (1-3) (1-4) (1-5) (1-6) d-7 (1-8) (1-9) (I- 10) (1-1 1) (I- 12) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA SNVENCDOf En el marco de esta solicitud, alquilo se define como un radical hidrocarbono saturado lineal o ramificado monovalente, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o si se indica de otra manera, 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1 -metilpropilo, 1 ,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; alquilo define además un radical hidrocarbono saturado cíclico monovalente, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. La definición de alquilo también comprende, a menos que se especifique de otra manera, un radical alquilo que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo, hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e hidroxietílo y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometílo. En el marco de esta solicitud, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. En el marco de esta solicitud, con "compuestos de acuerdo con la invención", se quiere decir un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímícamente isomérica del mismo, una forma de N óxido del mismo y una sal de amonio cuaternario del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables se definen para que comprendan las formas de las sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales pueden obtenerse tratando la forma de la base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido hidrohálico, en particular, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido trifluoroacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvíco, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y ácido mandélico. Las sales preferidas se obtienen del ácido trifluoroacético (.C2HF302, trifluoroacetato), ácido oxálico (.C2H202, oxalato) y ácido mandélico (.C6H5C2O3H3, mandelato). De manera inversa, las formas de las sales pueden convertirse en las formas libres mediante el tratamiento con una base apropiada. El término sal de adición como se utiliza en el marco de esta solicitud, también comprende los solvatos que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. Las formas de N óxido de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), pretenden comprender aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al llamado N óxido, particularmente aquellos N óxidos en donde uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo, particularmente aquellos nitrógenos terciarios que portan los sustituyentes R1 y R2) están N oxidados. Tales N óxidos pueden obtenerse fácilmente por una persona con experiencia sin ningún conocimiento inventivo, y son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), puesto que estos compuestos son metabolitos, que se forman por la oxidación en el cuerpo humano tras la ingesta. Como se conoce generalmente, la oxidación es normalmente el primer paso involucrado en el metabolismo del fármaco (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como se conoce también generalmente, la forma del metabolito de un compuesto también puede administrarse a un humano en lugar del compuesto per se, con casi los mismos efectos. Los compuestos de acuerdo con la invención, poseen al menos un nitrógeno oxidable (porción de amina terciaria). Por lo tanto, es altamente probable que los N óxidos se formen en el metabolismo humano. Los compuestos de Fórmula (I) pueden convertirse a las formas de N óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N óxido. Tal reacción de N oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar la materia prima de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácídos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, hídroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de ter-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y lo similar, hidrocarbonos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarbonos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de íales solventes.

Una sal de amonio cuaternario del compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), define el compuesto que es capaz de formarse mediante una reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo sustituido opcionalmente, en particular, yoduro de metilo y yoduro de bencilo. Otros reactivos con buenos grupos salientes también pueden utilizarse, tal como por ejemplo, trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo y p-toluensulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternario tiene un nitrógeno cargado de manera positiva. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen iones de cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. La invención también comprende un compuesto derivado (usualmente llamado "profármaco") de un compuesto farmacológicamente activo de acuerdo con la invención, en particular de acuerdo con la Fórmula (I), que se degrada in vivo para proporcionar un compuesto de acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (pero no siempre) de una potencia menor en el receptor objetivo que los compuestos a los cuales se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo soluble de manera deficiente, puede ser transportado de manera deficiente a través del epitelio de la mucosa, o puede tener una vida media en plasma corta de manera indeseable. Una discusión adicional de los profármacos puede encontrarse en Stella, V. J. et al, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Una forma de profármaco de un compuesto farmacológicamente activo de acuerdo con la ¡nvención, generalmente será un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, que tiene un grupo ácido que está esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos esterifícados están los grupos de la fórmula -COORx, en donde Rx es un alquilo de d-ß, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos: Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONRyRz, en donde Ry es H, alquilo de C?.6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo de C1-6, fenilo o bencilo. Un compuesto de acuerdo con la ¡nvención que tiene un grupo amino puede derivarse con una cetona o un aldehido tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolízará con una cinética de primer orden en solución acuosa. El término "formas estereoquímicamente isoméricas", como se utiliza en la presente, define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de Fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique de otra manera, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímícamente isoméricas, las mezclas que contienen todos los diastereómeros y los enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales saturados (parcialmente) bivalentes cíclicos, pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en el enlace doble. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de Fórmula (I) obviamente, pretenden estar abarcadas dentro del alcance de esta ¡nvención. Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se designa un descriptor R o S (basándose en la regla de la secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quíral con la numeración más baja, el centro de referencia. R* y S* indican cada uno, centros estereogénicos ópticamente puros con una configuración absoluta no determinada. Si "a" y "ß" se utilizan: la posición del sustituyente con la prioridad más alta en el átomo de carbono asimétrico en el sistema anular que tiene el número del anillo más bajo, está arbitrariamente siempre en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema anular. La posición del sustituyente de la prioridad más alta en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema anular (el átomo de hidrógeno en los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)), con relación a la posición del sustituyente con la prioridad más alta en el átomo de referencia, se denomina "a", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema anular, o "ß" si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema anular. En el marco de esta solicitud, un compuesto de acuerdo con la ¡nvención, pretende, de manera inherente, comprender todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta invención, un elemento químico, en particular cuando se menciona con relación a un compuesto de Fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya sea naturales o producidos sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se entiende que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C y mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, se entienden que se refiere a 13N, 14N, 15N y mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, se entiende que se refiere a 140, 150, 160, 70, 180 y mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, se entiende que se refiere a 18F, 19F y mezclas de los mismos. Un compuesto de acuerdo con la invención por lo tanto, comprende de manera inherente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo compuestos radiactivos, también llamados compuestos radiomarcados, en donde uno o más átomos no radiactivos se han reemplazado con uno de sus isótopos radiactivos. Por el término "compuesto radíomarcado" se quiere decir cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con un positrón o con isótopos radiactivos que emiten gamma. Para las técnicas de unión al radiolígando (ensayo del receptor de la membrana), el átomo de 3H o el átomo de 125l es el átomo de elección para ser reemplazado. Para la formación de imágenes, los isótopos radiactivos que emiten positrones (PET) más comúnmente utilizados son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuales se producen en un acelerador y tienen vidas medias de 20, 100, 2 y 10 minutos, respectivamente. Puesto que las vidas medias de estos isótopos radiactivos son tan cortas, sólo es factible utilizarlos en instituciones que tienen un acelerador en el sitio de su producción, limitando así su uso. Los más ampliamente utilizados de éstos son 18F, 99mTc, 201TI y 123l. El manejo de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son conocidos por la persona con experiencia. En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. De manera preferida, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 22l, 123l, 125l, 131l, 75Br, 76Br, 77Br y 8 Br. De manera preferida, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.

La numeración el sistema anular tetracíclico presente en los compuestos de Fórmula (I), como se definió por la nomenclatura del Chemical Abstracts se muestra en la Fórmula siguiente.

Los compuestos de Fórmula (I) tienen al menos tres centros estereogénicos en su estructura química, a saber el átomo de carbono 2, 3a y 12b. Tal centro asimétrico y cualquier otro centro asimétrico que pueda estar presente, se indica por los descriptores R y S. Los compuestos de Fórmula (I) preparados en los procedimientos descritos a continuación, pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) pueden convertirse a las formas de la sal diastereomérica correspondiente mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Las formas de la sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, medíante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de la misma mediante un álcali. Una manera alterna de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I), involucra cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de las materias primas apropiadas, con la condición de que la reacción ocurra de manera estereoespecífica. De manera preferida, si un estereoisómero específico se desea, el compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materias primas enantioméricamente puras.

Farmacología Los compuestos de la presente invención muestran afinidad por los receptores 5-HT2, particularmente para los receptores 5-HT2A y 5-HT2c (nomenclatura como se describe por D. Hoyer en "Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders" editado por M. D. Ferrari y publicado en 1994 por la Comisión Boerhaave de la Universidad de Leiden) y afinidad por el receptor D2. Las propiedades antagonistas de la serotonina de los presentes compuestos pueden demostrarse por su efecto inhibidor en la "Prueba de 5-hidroxitríptófano en Ratas" que se describe en Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Los compuestos de la presente invención también tienen propiedades fisicoquímicas favorables. Por ejemplo, son compuestos químicamente estables. En vista de su capacidad para bloquear los receptores 5-HT2 y en particular para bloquear los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, así como el receptor D2, los compuestos de acuerdo con la invención, son útiles como una medicina, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de las condiciones mediadas a través de estos receptores. La invención, por lo tanto, se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N óxido del mismo y sales de amonio cuaternario del mismo, para utilizarse como una medicina. La invención también se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N óxido del mismo y una sal de amonio cuaternario del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, ya sea profiláctico o terapéutico o ambos, de condiciones mediadas a través de los receptores 5HT2 y/o D2. En vista de estas propiedades farmacológicas y fisicoquímicas, los compuestos de Fórmula (I), son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central como ansiedad, trastornos bipolares, trastornos del sueño y sexuales; psicosis; psicosis dudosa; esquizofrenia, migraña; trastornos de la personalidad o trastornos obsesivos-compulsivos; fobias sociales o ataques de pánico; trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en niños tales como ADHD, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la actitud en personas mayores; adicción, obesidad; bulimia y trastornos similares. En particular, los presentes compuestos pueden utilizarse como ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiesquizofrenia, agentes antimigraña y como agentes que tienen el potencial de anular las propiedades adictivas de los fármacos de abuso. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos motores. Puede ser ventajoso utilizar los presentes compuestos en combinación con los agentes terapéuticos clásicos para tales trastornos. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden servir en el tratamiento o la prevención del daño al sistema nervioso central causado por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativa y lo similar; trastornos cardiovasculares como presión sanguínea alta, trombosis, apoplejía y lo similar y trastornos gastrointestinales como disminución de la motilídad del sistema gastrointestinal y lo similar. En vista de los usos anteriores de los compuestos de Fórmula (I), resulta que la presente invención también proporciona un método para tratar a animales de sangre caliente, que sufren de tales enfermedades, el método comprende la administración sistémica de una cantidad terapéutica de un compuesto de Fórmula (I), efectivo para tratar los trastornos descritos anteriormente, en particular, para tratar la ansiedad, psicosis, migraña y propiedades adictivas de los fármacos de abuso.

La presente invención también se relaciona así con compuestos de Fórmula (I), como se definió aquí anteriormente, para utilizarse como una medicina, en particular, los compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad, psicosis, migraña y propiedades adictivas de los fármacos de abuso. Aquellos con experiencia en el tratamiento de tales enfermedades pueden determinar la cantidad terapéutica diaria efectiva de los resultados de la prueba presentados aquí posteriormente. Una cantidad terapéutica diaria efectiva sería de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, de manera más preferida, de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como el ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, una forma estereoquímicamente isoméricas del mismo, una forma de N óxido del mismo y una sal de amonio cuaternario del mismo. Para la facilidad de administración, los compuestos objeto pueden administrarse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N óxido de los mismos y una sal de amonio cuaternario de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos, pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador el cual puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración de manera oral, rectal, percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en la forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales puede emplearse, tal como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y lo similar, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y lo similar en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación sólida más ventajosas, caso en el cual, obviamente, se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, pueden incluirse. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse, en las cuales el portador comprende una solución de suero fisiológico, una solución de glucosa o una mezcla de una solución de suero fisiológico y glucosa. Las suspensiones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse, en las cuales el portador comprende solución de suero fisiológico, solución de glucosa o una mezcla de suero fisiológico y solución de glucosa. Las soluciones inyectables que contienen los compuestos de Fórmula (I) pueden formularse en un aceite de acción prolongada. Los aceites apropiados para este propósito son, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de soya, esteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse, caso en el cual pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión apropiados y lo similar. También están incluidas las preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, a preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente que mejora la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos los cuales no introducen un efecto dañino significativo en la piel. Los aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un punto localizado o como un ungüento. Las sales de adición de ácido o base de los compuestos de Fórmula (I) debido a su solubilidad en agua incrementada, con respecto a la forma básica o acida correspondiente, son más adecuados para la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y lo similar, y múltiples segregados de los mismos. Puesto que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes compuestos administrables oralmente, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos para la administración oral son especialmente ventajosas. Para ayudar a mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de fórmula (I), en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina. También, los cosolventes tales como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en las composiciones farmacéuticas.

Preparación Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante la N alquilación de un compuesto intermediario de fórmula (I!) con un compuesto intermediario de fórmula (lll), en donde W es un grupo saliente adecuado tal como halo, por ejemplo, bromo, o un grupo organosulfonilo tal como p-toluensulfonilo. (iii) o En los compuestos intermediarios (II) y (lll), R1, R2, X y la porción cíclica A son como se definió en los compuestos de fórmula (I). La N alquilacíón puede llevarse a cabo de manera conveniente en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, metilisobutil cetona, N,N-dímetilformamida, sulfóxido de dimetilo o acetonitrilo y opcionalmente en la presencia de una base adecuada tal como óxido de calcio. La agitación y temperaturas elevadas, por ejemplo, temperatura de reflujo, pueden mejorar la velocidad de la reacción. De manera alterna, la N alquilacíón también puede realizarse utilizando el procedimiento descrito por Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407), que involucra el uso de un recipiente de reacción presurizado. Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse uno en el otro siguiendo las reacciones de transformación conocidas en la técnica, por ejemplo: (a) un compuesto de fórmula (I), en donde R5 es alquilo de C?-6 sustituido con hidroxi, puede convertirse en un compuesto correspondiente de fórmula (I), en el cual R5 es alquilo de C s sustituido con alquiloxi de C?.6, mediante el tratamiento con un haluro de organosulfonilo, por ejemplo, cloruro de metansulfonilo, por ejemplo, en la presencia de una base tal como trietilamina, generalmente en un solvente tal como diclorometano, para formar el compuesto intermediario correspondiente, en el cual R5 es alquilo de C?.6 sustituido con organosulfoniloxi, que a continuación se trata con un alcanoato de metilo de C?-6, generalmente en un solvente adecuado, tal como etanol; (b) un compuesto de fórmula (I), en donde R5 es alquilo de C?-6 sustituido con hidroxi, puede convertirse en un compuesto correspondiente de fórmula (I), en el cual R5 es alquilo de C?.6 sustituido con alquilcarboniloxi de C?_6 mediante la acilación con un agente acilante adecuado, por ejemplo, un haluro de acilo tal como un cloruro de acilo, por ejemplo, en la presencia de una base tal como trietilamina, generalmente en un solvente tal como diclorometano; (c) un compuesto de fórmula (I), en donde R5 es hidrógeno, puede convertirse al compuesto correspondiente de fórmula (I), en el cual R5 es alquilcarbonilo de mediante la acilación con un agente acilante adecuado, por ejemplo, un haluro de acilo tal como cloruro de acilo, por ejemplo, en la presencia de una base tal como trietilamina, generalmente en un solvente tal como diclorometano; (d) un compuesto de fórmula (I), en donde R5 es hidrógeno, puede convertirse a un compuesto correspondiente de fórmula (I), en el cual R5 es alquilo de C2 sustituido con hidroxi y arilo en la posición 2, mediante el tratamiento con un epóxido de arilo apropiado en un solvente adecuado, por ejemplo, propanol; (e) un compuesto de fórmula (I), en donde R5 es alquilo de C?.6 sustituido con hidroxi, puede convertirse en un compuesto correspondiente de fórmula (I), en el cual R5 es alquilo de C-?.6 sustituido con alquiloxi de C?_6, mediante el tratamiento con un haluro de organosulfonilo, por ejemplo, cloruro de metansulfonilo, por ejemplo, en la presencia de una base tal como trietilamina, generalmente en un solvente tal como diclorometano, para formar el compuesto intermediario correspondiente en el cual R5 es alquilo de C1-6 sustituido con organosulfoniloxi, que a continuación se trata con un compuesto de metal de alquiloxi, por ejemplo, el compuesto de sodio, generalmente en un solvente adecuado tal como metanol; (f) un compuesto de fórmula (I), en donde R5 es hidrógeno, puede convertirse a un compuesto correspondiente de fórmula (I), en el cual R5 es un alquilo de C-?-6 sustituido opcionalmente con arilo, mediante el tratamiento con un aldehido de un alquilo de C T (sustituido opcionalmente con arilo), en la presencia de cianoborohidruro de sodio soportado en polímero (PS-CNBH Na) y ácido sulfónico soportado en polímero (PS-S03H) en THF/ácido acético y CH2CI2 y TFA; (g) un compuesto de fórmula (I), en donde R5 es hidrógeno, puede convertirse a un compuesto correspondiente de fórmula (I), en el cual R5 es un alquilo de C?.6 sustituido con arilo e hidroxilo, mediante el tratamiento con un haluro de arilcarbonilalquilo tal como haluro de 2-arílcarboniletilo, por ejemplo, cloruro, para formar el compuesto intermediario correspondiente, en el cual R5 es alquilo de C-?-6 sustituido con arilcarbonilo, que a continuación se reduce, por ejemplo, con borohidruro de sodio, generalmente en un solvente tal como etanol, para formar el compuesto deseado de fórmula (I); o (h) un compuesto de fórmula (I), en donde R2 es halo (por ejemplo, yodo), puede convertirse en un compuesto correspondiente de fórmula (I), en el cual R2 es ciano, mediante el tratamiento con un compuesto de cianuro, por ejemplo, cianuro de zinc, en la presencia de un compuesto de paladio tal como Pd(PPh3)4, en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida. Los compuestos intermediarios mencionados aquí anteriormente están comercialmente disponibles o pueden hacerse siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermediarios de fórmula (lll), pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407). De manera alterna, los compuestos intermediarios de fórmula (lll), los compuestos intermediarios que están representados por la fórmula (lll-a), también pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de epóxido de fórmula (IV) con un reactivo de Grignard de fórmula (V), en donde X de manera adecuada es halo, formando así un compuesto intermediario de fórmula (VI), que puede ciclizarse posteriormente de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, tales como el descrito en Monkovic et al.

IJV) (V) (VI) (DI-: Los epóxidos de fórmula (IV) pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos en la técnica, tales como epoxidación de un compuesto intermediario de fórmula (Vil) con un peróxido adecuado tal como ácido m-cloroperbenzoico.

(VII) Las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos de Fórmula (I), pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden separarse mediante métodos físicos, tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorriente, cromatografía líquida y lo similar.

Parte experimental Aquí posteriormente, "DMF" se define como N,N-dimetílformamida, "DCM" se define como diclorometano, "Et3N" se define como trietilamina, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "EtOH" se define como etanol, "MeOH" se define como metanol y "THF" se define como tetrahidrofurano.

A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación del compuesto intermediario 1 [2R-(2a, 3aa, 12bß] La 11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]-ciclohepta[1 ,2-b]furan-2-metanamina [2R-(2a, 3aa, 12bß] (descrita en la WO 03/048146) (0.0114 moles) y el 1-piperacin-etanol (0.0342 moles), se irradiaron bajo condiciones de microondas (potencia: 500 Watts; 150°C; 15 minutos). A continuación, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, se secó, filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 97/3). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando 2.5 g del compuesto intermediario 1 como un aceite anaranjado, que se utilizó en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional. b. Preparación del compuesto intermediario 2 [2R-(2a, 3aa, 12bß] Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.00225 moles) a una solución del compuesto intermediario 1 (0.0015 moles) en Et3N (0.42 ml) y DCM seco (10 ml), agitado a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/8). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando 0.390 g del compuesto intermediario 2.

EJEMPLO A2 Preparación del compuesto intermediario 3 isómero trans, mezcla racémica Una solución de trifenilfosfina (0.02032 moles) en THF (100 ml), se agitó a 0°C bajo N2, a continuación se agregó bis(1 -metíletil)diacendicarboxilato (0.01992 moles), y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos. Una solución de cis-8-fluoro-10,11-dihidro-1 1 -(2-propenil)-dibenzo[b,f]tiepin-10-ol (descrito en J. Med. Chem. 2005, 48, 1709) (0.01016 moles) y ácido 4-nitro-benzoico (0.02032 moles) en THF, se agregó gota a gota, y a continuación la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/heptano 1/9). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando 3.96 g (89%) del compuesto intermediario 3.

Preparación del compuesto intermediario 4 isómero trans, mezcla racémica Una mezcla del compuesto intermediario 3 (0.0121 moles) e hidróxido de litio (0.0127 moles) en THF y agua, se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y a continuación el solvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en DCM y se lavó con agua y con salmuera, a continuación, la capa orgánica se seco y el solvente se evaporó, proporcionando 3.96 g (aceite incoloro) del compuesto intermediario 4, utilizado en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.

Preparación del compuesto intermediario 5 2RS-(2ß, 3aa, 12bß) + 2RS-(2a, 3aa, 12bß)] El compuesto intermediario 4 (0.00387 moles) se disolvió en cloroformo (120 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 minutos, a continuación se agregó en porciones tribromuro de piridinio (0.0039 moles). Después de 10 minutos a 0°C, el baño frío se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó agua y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (Na2SO4), y el solvente se evaporó (vacío) (1H RMN: mezcla de diastereoisómeros 73/27 en la posición C2). El residuo se purificó mediante cromatografía radial (eluyente: mezclas de heptano/DCM). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando 1.00 g (aceite incoloro, isómero trans fusionado) del compuesto intermediario 5.

EJEMPLO A3 Preparación del compuesto intermediario 6 [2R-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del 4-metilbencensulfonato del 11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1 ,2-b]furan-2-metanol [2R-(2a, 3aa, 12bß)], como se describió en la WO 03/048146, (0.023 moles), piperacína (0.23 moles) y óxido de calcio (2.3 moles) en THF, se agitó y calentó durante 16 horas a 140°C (temperatura del baño de aceite) en un recipiente de un reactor Parr, a continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y el filtrado se evaporó. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se evaporó (vacío), proporcionando el compuesto intermediario 6 como un aceite marrón.

EJEMPLO A4 Preparación del compuesto intermediario 7 •C2H2O4 (1 :1 ) [2R-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del compuesto intermediario 6 (0.00284 moles), 3-cloro-1-(4-fluorofeníl)-1-propanona (0.00568 moles) y carbonato de potasio (0.0057 moles) en acetonítrilo (q.s.), se irradió bajo condiciones de microondas a 250°C durante 20 minutos. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y con salmuera, a continuación se secó. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. Una parte de este residuo (1.2 g, 84%), se convirtió en la sal de etandioato (1 :1 ) mediante el tratamiento con ácido oxálico en éter dietílico. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico frío y se secó, proporcionando 0.032 g del compuesto intermediario 7.

EJEMPLO A5 Preparación del compuesto intermediario 8 mezcla 1 :1 de diastereoísómeros 2RS-(2ß, 3aa, 12bß) + 2RS-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del compuesto intermediario 4 (0.033 moles) y bis(piridin)-tetrafluoroborato de yodo (0.033 moles) en DCM (200 ml), se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada acuosa de Na2S2O3, con HCl 2N, con agua y con salmuera, a continuación al capa orgánica se secó, se filtró y el solvente se evaporó, proporcionando 4.375 g (32%) del compuesto intermediario 8, utilizado en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional. b) Preparación del compuesto intermediario 9 2RS-(2ß, 3aa, 12bß) + 2RS-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del compuesto intermediario 8 (0.0106 moles), bis(piridin)-tetrafluoroborato de yodo (0.0117 moles) y ácido tríflico (0.0212 moles) en DCM (50 ml), se agitó durante una hora a temperatura ambiente, bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se lavó con Na2S2O3 (2 x 50 ml), y con salmuera (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (aceite) se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc 9/1 ). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando 3.9 g (68%) del compuesto intermediario 9. c) Preparación del compuesto intermediario 10 2RS-(2ß, 3aa, 12bß) + 2RS-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del compuesto intermediario 9 (0.0024 moles), 1-piperacin-etanol (0.0024 moles) y óxido de calcio (2 g) en THF (20 ml), se agitó durante 16 horas a 120°C en un recipiente de presión Parr. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en DCM. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHC03, con agua, con salmuera, a continuación se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (aceite), se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando 0.876 g del compuesto intermediario 10, que se utilizó en el siguiente paso de reacción, sin purificación adicional.

B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto final 12 .C2H2O4 (1 :1 ) [2R-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del (2R,3aR,12bS)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetra idro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1 ,2-b]furan-2-metanol-4-metilbencensulfonato (0.00045 moles), descrito en la WO 03/048146, 4-metil-piperidina (0.00228 moles) y óxido de calcio (0.00228 moles) en acetonitrilo (q.s.), se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 3 días, a continuación al suspensión se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta (eluyente: DCM/MeOH 98.5/1.5). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se convirtió en la sal de etandioato, y a continuación la sal resultante se recolectó, proporcionando 0.164 g (98%) del compuesto final 12.

EJEMPLO B2 Preparación del compuesto final 34 .C2H2O4 (1 :2) [2R-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del compuesto intermediario 2 (0.00019 moles) y etóxido de sodio (0.0019 moles) en EtOH (10 ml), se agitó en un horno de mícroondas a 100°C durante 20 minutos. Se agregó agua. La mezcla se concentró. Se agregó DCM y la mezcla se agitó. La capa orgánica separada se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se convirtió en la sal de oxalato, proporcionando 0.128 g del compuesto final 34.

EJEMPLO B3 Preparación del compuesto final 39 .C2H204 (1 :2) [2RS-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del compuesto intermediario 5 (0.003 moles), 1 -piperacin-etanol (0.03 moles) y óxido de calcio (0.03 moles) en THF (20 ml), se calentó a 140°C durante 10 horas en un recipiente a presión, a continuación se filtró sobre decalita. El solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó. Esta fracción se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento sobre gel de sílice (eluyente: DCM/(MeOH/NH3) 99/1 ). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.045 g) se convirtió a la sal de oxalato, proporcionando 0.047 g del compuesto final 39.

EJEMPLO B4 Preparación del compuesto final 5 .C2H204 (1 :1 ) [2R-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla de 1 -piperacin etanol, 4-[[(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1 ,2-b]furan-2-il]metílo] (0.000504 moles), descrito en la WO 99/19317, cloruro de acetilo (0.000605 moles) y Et3N (0.00101 moles) en DCM (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se convirtió en la sal del ácido etandioico (1 :1 ). El precipitado se filtró, a continuación se secó, proporcionando 0.187 g del compuesto final 5.

EJEMPLO B5 Preparación del compuesto final 22 .C2H204 (1 :1 ) [2R-(2a, 3a, 12bß)] El cloruro de 2-metil-propanoilo (1.1 equivalentes) y Et3N (2 equivalentes), se agregaron a una solución del compuesto intermediario 6 (0.000567 moles, 1 equivalente) en DCM (3 ml), agitada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se agregó poliestiren-trisamina (1 equivalente) para depurar el exceso de cloruro de 2-metil-propanoilo, mientras se agita durante una hora. A continuación, la resina se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo de la base libre se disolvió en éter dietílico y se convirtió a la sal del ácido etandioico (1 :1 ). El precipitado se filtró y se secó, proporcionando 0.04742 g del compuesto final 22.

EJEMPLO B6 Preparación del compuesto final 27 .C2H2O4 (1 :2) [2R-(2a, 3aa, 12bß)] (2'RS) Una mezcla del compuesto intermediario 6 (0.000567 moles) y fenil-oxirano (2 equivalentes) en 2-propanol (20 ml), se agitó durante la noche a 130°C (temperatura del baño de aceite). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando 0.05628 g del compuesto de la base libre. El residuo de la base libre se disolvió en éter dietílico y se convirtió a la sal del ácido etandioico (1 :1 ). El precipitado se filtró y se secó, proporcionando el compuesto final 27.

EJEMPLO B7 Preparación del compuesto final 35 .C2H204 (1 :2) [2R-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del compuesto intermediario 2 (0.00021 moles), NaOMe/MeOH (3 ml) y MeOH (10 ml), se mezcló y calentó durante 15 minutos a 90°C bajo irradiación con microondas (500 W), y la mezcla de reacción se enfrió con agua, a continuación se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y el solvente se evaporó (vacío). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se trató con ácido oxálico en éter dietílico y se convirtió a la sal de etandioato (1 :2). El precipitado resultante se recolectó y secó, proporcionando el compuesto final 35.

EJEMPLO B8 Preparación del compuesto final 40 .C2HF3O2 (1 :1 ) [2R-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del compuesto intermediario 6 (0.085 g, 0.2414 mmoles) y 2-metil-propanal (1.5 equivalentes, 0.3621 mmoles) en una mezcla de THF/ácido acético (4 mL/0.2 mL). A esta solución se le agregó borohidruro de sodio soportado en polímero (2.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y los volátiles se evaporaron a vacío. El residuo así obtenido se agitó en MeOH (4 mL) y se agregó SO3H soportado en polímero (1.5 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La resina se filtró y se lavó dos veces con MeOH y dos veces con DCM. Se agregó MeOH saturado con NH3 a la resina, y se agitó durante 5 horas. La resina se filtró y la solución se evaporó proporcionando el producto correspondiente como la base libre pura.

La base libre se trató con una solución de ácido trifluoroacético en DCM, proporcionando el compuesto final 40.

EJEMPLO B9 Preparación del compuesto final 46 .C2H2O4 [2R-(2a, 3a , 12bß)] [3'RS] Una mezcla del compuesto intermediario 7 (0.00030 moles) y tetra boro hid ruro de sodio (0.003 moles) en EtOH (5 ml), se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente y a continuación la mezcla de reacción se dividió entre agua/DCM. La capa acuosa se extrajo varias veces con DCM; las capas orgánicas se combinaron, se extrajeron con salmuera, se secaron (Na2SO ) y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se convirtió a la sal de etandioato (1 :1 ). El precipitado resultante se filtró, se lavó y filtró, proporcionando 0.110 g del compuesto final 46.

EJEMPLO B10 Preparación del compuesto final 49 Mezcla (15:85) de los dos diastereoísómeros trans fusionados [85% de 2RS-(2ß, 3aa, 120) + (13%) de 2RS-(2a, 3aa, 12bß)] Una mezcla del compuesto intermediario 10 (0.0016 moles), cianuro de zinc (0.0010 moles) y tetracis(trifenilfosfin)-paladio (0.00017 moles) en DMF (10 ml, desoxigenado previamente), se agitó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 120°C (de 0°C a 120°C en 5 minutos) durante 15 minutos bajo condiciones de microondas. La mezcla se filtró y el solvente orgánico (DMF) se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía radial, a continuación las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando el compuesto final 49. Los compuestos finales preparados aquí a continuación, son todos mezclas de formas isoméricas, a menos que se especifique de otra manera.

El Cuadro 1 lista los compuestos finales de Fórmula (I) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. El cuadro 2 muestra los datos de LCMS para un conjunto seleccionado de compuestos finales.

CUADRO 1 Datos analíticos Los datos de la LCMS mostrados en el Cuadro 2 se han obtenido mediante el siguiente método. El gradiente del HPLC se suministró mediante un HP 1100 de Agilent con un calentador de la columna ajustado a 40°C. El flujo de la columna se pasó a través de un detector de un arreglo de fotodiodo (PDA) y a continuación se dividió a un detector de Dispersión de la Luz (ELSD) y a un espectrómetro de masas del Tiempo de Vuelo (ToF) Waters-Micromass, con una fuente de ionización de electrorrocío operada simultáneamente en el modo de ionización positivo y negativo. La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (3.5 µm, 4.6 x 30 mm) de Agilent, con una velocidad de flujo de 1 ml/minuto. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 0.5 g/l de solución de acetato de amonio, fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol), para correr una condición de gradiente de 80% de A, 10% de B, 10% de C a 50% de B y 50% de C en 6.0 minutos, a 100% de B a 6.5 minutos, mantener hasta 7.0 minutos y reequilibrado con 80% de A, 10% de B y 10% de C a 7.6 minutos, que se mantuvo durante 9.0 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 5 µL. El espectro de Masas de Alta Resolución se adquirió explorando de 100 a 750 en 1 segundo, utilizando un tiempo de residencia de 1 segundo. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se utilizó nitrógeno como el gas del nebulizador. El voltaje del cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y negativo. La leucina-encefalina fue la referencia utilizada para el rocío de fijación. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos MassLynx-Openlynx de Waters-Micromass. Los datos de los ensayos espectroscópicos de los compuestos finales de acuerdo con la invención se proporcionan a continuación en el Cuadro 2; el símbolo "-" en la columna relevante indica que no se determinó ningún valor. La masa del pico original corresponde a la masa de la base libre + H+.

CUADRO 2 C. Datos farmacológicos EJEMPLO C-1 Afinidad de unión in vitro para Bos receptores 5-HTgA V 5-HTgc La interacción de los compuestos de Fórmula (I) con los receptores 5-HT2A y 5-HT2c se valoró en los experimentos de unión al radioligando in vitro. En general, una baja concentración de un radioligando con una alta afinidad de unión por el receptor se incuba con una muestra de una preparación del tejido enriquecida en un receptor particular (1 a 5 mg de tejido) en un medio amortiguado (0.2 a 5 ml). Durante la incubación, los radioligandos se unen al receptor. Cuando se alcanza el equilibrio de unión, la radioactividad unida al receptor se separa la de la radioactividad no unida, y se contabiliza la actividad unida al receptor. La interacción de los compuestos de prueba con los receptores se valora en experimentos de competencia de la unión. Varias concentraciones del compuesto de prueba se agregan a la mezcla de incubación que contiene la preparación del tejido y el radioligando. La unión del radioligando se inhibirá por el compuesto de prueba en proporción a su afinidad de unión y su concentración. Las afinidades de los compuestos para los receptores 5-HT2 se midieron por medio de estudios de unión al radioligando, realizados con: (a) receptor 5-HT2A humano clonado, expresado en células L929 que utilizan [ 25I]R91150 como radioligando y (b) receptor 5-HT2c humano clonado, expresado en células CHO utilizando 3H-mesulergina como el radioligando.

EJEMPLO C.2 Afinidad de unión in vitro para el receptor de unión B2L humano Las membranas congeladas de células CHO transfectadas con el receptor D2 de Dopamina humano, se descongelaron, se homogeneízaron brevemente utilizando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 y se diluyeron con amortiguador de ensayo Tris-HCl que contiene NaCI, CaCI2, MgCI2, KCl (50, 120, 2, 1 y 5 mM respectivamente, ajustado a pH 7.7 con HCl) a una concentración de proteína apropiada optimizada para unión específica y no específica. El radioligando [3H] Espiperona (NEN, actividad específica -70 Ci/mmol), se diluyó en amortiguador de ensayo a una concentración de 2 nmol/L. El radiolígando preparado (50 µl), junto con 50 µl de DMSO al 10% de control, Butaclamol (106 moles/l, concentración final), o el compuesto de interés, se incubó entonces (30 minutos, 37°C) con 400 µl de la solución de la membrana preparada. La actividad unida a la membrana se filtró a través de recolector Filtermate de Packard en placas Unifilter GF/B y se lavó con amortiguador de Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM; pH 7.7; 6 x 0.5 ml). Los filtros se dejaron secar antes de agregar el fluido de centelleo y se contaron en un contador de centelleo Topcount. Las curvas del porcentaje específico unido y de unión por competencia se calcularon utilizando el programa S-Plus (Insightful). Los resultados se proporcionan en el Cuadro 3 siguiente en términos de valores de pCIso para los compuestos respectivos.

CUADRO 3 Datos comparativos El Cuadro 4 siguiente demuestra que la afinidad por el receptor D2 es significativamente mayor para los dos compuestos de acuerdo con la invención, en comparación con el análogo más cercano descrito en la publicación WO 99/19317 mencionada anteriormente. Los valores en el Cuadro son valores de pCI50 y se determinaron de acuerdo con el procedimiento proporcionado anteriormente para determinar la afinidad a D2.

CUADRO 4 Datos comparativos in vitro de dos compuestos de acuerdo con la invención con un análogo de la técnica anterior correspondiente.

D. Ejemplos de composición "Ingrediente activo" (A.l.) como se utiliza a través de estos ejemplos, se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N óxido del mismo y una sal de amonio cuaternario del mismo.

EJEMPLO D.1 Solución oral El 4-hidroxibenzoato de metilo (9 g) y el 4-hidroxibenzoato de propilo (1 g), se disolvieron en agua purificada a ebullición (4 I). En 3 I de esta solución, se disolvieron primero el ácido 2,3-dihídroxibutandioico (10 g) y posteriormente el A.l (20 g). La última solución se combinó con la parte restante de la primera solución y 1 ,2,3-propantriol (12 I) y una solución de sorbitol al 70% (3 I) se agregaron a la misma. Sacarina sódica (40 g) se disolvió en agua (500 ml) y se agregaron esencia de frambuesa (2 ml) y de grosella silvestre (2 ml). La última solución se combinó con la primera, se agregó agua q.s. a un volumen de 20 I, proporcionando una solución oral que comprende 5 mg del ingrediente activo por cucharadita (5 ml). La solución resultante se llenó en recipientes adecuados.

EJEMPLO D.2 Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de la tableta Una mezcla del A.l. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g), se mezcló bien y posteriormente se humidificó con una solución de sulfato de dodecilo sódico (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en agua (200 ml). La mezcla del polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. A continuación, se agregó celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Todo se mezcló bien y se comprimió en tabletas, proporcionando 10,000 tabletas, cada una que contiene 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento A una solución de metíl celulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml), se le agregó una solución de etil celulosa (5 g) en diclorometano (150 ml). A continuación, se agregó diclorometano (75 ml) y 1 ,2,3-propantriol (2.5 ml). El polietilenglicol (10 g) se fundió y disolvió en diclorometano (75 ml). La última solución se agregó a la ppmera y a continuación se agregó octadecanoato de magnesio (2.5 g), polivinilpirrolídona (5 g) y una suspensión de color concentrada (30 ml) y todo se homogeneizó. Los núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla asi obtenida en un aparato de recubrimiento.

EJEMPLO D.3 Solución inyectable El 4-hidroxibenzoato de metilo (1.8 g) y el 4-hidroxibenzoato de propilo (0.2 g), se disolvieron en agua en ebullición (500 ml) para la inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50°C, se agregó ácido láctico (4 g), propilenglicol (0.05 g) y el A.l. (4 g) mientras se agita. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se suplemento con agua para inyección q.s. ad 1000 ml, proporcionando una solución que comprende 4 mg/ml del A.l. La solución se esterilizó mediante filtración y se llenó en recipientes estériles.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N óxido del mismo, y una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde, en donde: R1 es hidrógeno, halo o alquiloxi de C-?-6; R2 es hidrógeno o ciano; y a) X es O o S; y A es un radical de fórmula (a-1 ), (a-2) o (a-3), (a- l ) (a-2) (a-3) en donde: m es un entero igual a cero, 1 , 2 ó 3; R3 y R4 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de C-?_6 o arilo; y R5 es hidrógeno; alquilo de C?_6; alquilcarbonílo de C-?.6; alquilcarboniloxialquílo de C?_6; alquiloxicarbonilo de C?.6; arilo; o alquilo de C-?_6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi; alquiloxi de C-?-6, alquilcarboniloxi de C1-6 y arilo; o b) X es CH2; y A es un radical de fórmula (a-2) o (a-3) anterior, en donde: m es un entero igual a cero, 1 , 2 ó 3; R3 y R4 son cada uno de manera independiente hidrógeno o alquilo de C-?.6; y R5 es hidrógeno; alquilo de C2-6; alquilcarbonilo de d.6; alquilcarboniloxialquilo de C?.6; alquiloxicarbonilo de o alquilo de C-?.6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi y arilo, con la condición de el 2-hidroxietilo está excluido; y arilo es fenilo; o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustítuyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de C?_6 y halometilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es halo; R2 es hidrógeno; arilo es fenilo; o fenilo sustituido con halo o halometilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque X es O o S; A es un radical de fórmula (a-1 ), (a-2) o (a-3) anterior, en donde m es un entero ¡gual a 1 ó 2; R3 y R4 son cada uno de manera independíente hidrógeno o arilo; y R5 es alquilo de C-?.6 o alquilo de C?-6 sustituido con un sustituyente hidroxi. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene una de las siguientes fórmulas estructurales (1-1 ) a (1-12) como se describe a continuación (1-1) (T-2) (1-3) (1-4) (1-5) (1-6) (1-7) (1-8) (1-9) (1-10) (1-11) d-12) 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque la sal es trifluoroacetato, oxalato o mandelato. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque es para utilizarse como una medicina. 7 '.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones, ya sea de manera profiláctica o terapéutica o ambas, mediadas a través del receptor 5-HT2 y/o D2. 8.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central como ansiedad, trastornos bipolares, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, psicosis dudosa, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad o trastornos obsesivos-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la actitud en personas mayores, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares. 9.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña y propiedades adictivas de los fármacos de abuso. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 11.- Un procedimiento para la preparación de una composición de conformidad con la reivindicación 10, en donde un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla de manera íntima con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 12.- Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende la N alquilación de un compuesto intermediario de fórmula (II) con un compuesto intermediario de fórmula (lll) (lll) (10 en donde R1, R2, X y la porción cíclica A son como se definió en la reivindicación 1 , y w es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo halo u organosulfonilo.