MX2007014857A - Derivados de tetrahidrofurano, pirrolidina y tetrahidrotiofeno tetraciclicos, sustituidos, novedosos y su uso como un medicamento. - Google Patents

Derivados de tetrahidrofurano, pirrolidina y tetrahidrotiofeno tetraciclicos, sustituidos, novedosos y su uso como un medicamento.

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Georges Joseph Cornelius Hoornaert
Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Megens
Francisco Javier Fernandez-Gadea
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Jose Maria Cid-Nunez
Mohamed Koukni
Frans Josef Cornelius Compernolle
Tomasz Kozlecki
Hua Mao
Sushil Chandra Jha
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de tetrahidrofurano, pirrolidina y tetrahidrotiofeno tetraciclicos, sustituidos, novedosos con afinidades de union hacia receptores de serotonina, en particular receptores de 5-HT2A y 5-HT2C, y hacia receptores de dopamina, en particular receptores D2 de dopamina y con propiedades de inhibicion de reabsorcion de norepinefrina, composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de acuerdo a la invencion, su uso como una medicina, en particular para la prevencion y/o tratamiento de un intervalo de trastornos psiquiatricos y neurologicos, en particular ciertos trastornos psicoticos, cardiovascular y gastrocineticos y procedimientos para su produccion: los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden representar por la formula general (I), y comprenden tambien su acido farmaceuticamente aceptable o sus sales de adicion basica, sus formas estereoquimicamente isomericas, su forma de N-oxido y sus profarmacos, en donde todos los sustituyentes se definen como en la reivindicacion 1.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROFURANO, PIRROLIDINA Y TETRAHIDROTIOFENO TETRACICLICOS, SUSTITUIDOS. NOVEDOSOS Y SU USO COMO UN MEDICAMENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de tetrahidrofurano, pirrolidina y tetrahidrotiofeno tetracíclicos, sustituidos, novedosos con afinidades de unión hacia receptores de serotonina, en particular receptores de 5-HT2A y 5-HT2C, y hacía receptores de dopamína, en particular receptores D2 de dopamina y con propiedades de inhibición de reabsorción de norepinefrina, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo a la invención, su uso como una medicina, en particular para la prevención y/o tratamiento de un intervalo de trastornos psiquiátricos y neurológicos, en particular ciertos trastornos psicóticos, cardiovascular y gastrocinéticos y procedimientos para su producción.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN WO 97/38991 , publicada en octubre 23, 1997 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describe derivados de tetrahidrofurano tetracíclícos sustituidos que se pueden usar como agentes terapéuticos en el tratamiento o prevención de trastornos del CNS, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales. En particular, los compuestos muestran afinidad para los receptores 5-HT2 de serotonina, particularmente para los receptores 5-HT2A y 5-HT2C. WO 99/19317, publicada en abril 22, 1999 (Jassen Pharmaceutica N.V.) describe derivados de tetrahidrofurano tetracíclícos sustituidos con un patrón de sustitución de halógeno específico en anillo díbenzoazepina, dibenzooxepina, dibenzotiepína o dibenzosuberano. Los compuestos son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos del CNS, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales y muestran un comienzo más rápido de acción sobre los compuestos como se describe en WO 97/38991. Ambos documentos WO 03/048146, publicado en junio 12, 2003 (Janssen Pharmaceutical N.V.) y WO 03/048147, publicado en junio 12, 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describen procedimientos para la preparación de cada uno de los cuatro diastereómeros de trans-, cis- respectivamente fusionado con derivados de 3,3a,8,12b,-terahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1 ,2-b]furano en una forma estereoquímicamente pura de un precursor único enantiómericamente puro. Los compuestos de WO 03/048146 muestra afinidad para los receptores 5-HT2, particularmente para receptores 5-HT2A y 5-HT2C. Los compuestos de WO 03/048147 muestra afinidad para receptores 5-HT2A, 5-HT2c y 5-HT7 de serotonina, los receptores de Hi (plC50= 7.15-7.89), los receptores D2 y/o D3 y para transportadores de reabsorción de norepinefrina (plC50 = 6.03-7.34). Los compuestos descritos en las últimas dos publicaciones no contienen una cadena lateral de amina cíclica. WO 03/040122, publicado en mayo 15, 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) describe sales de mandelato de los compuestos de acuerdo a WOL 97/38991 y WO 99/19317. Se encuentra sorpresivamente que dichas sales son más estables a temperaturas elevadas y humedad relativa que los compuestos descritos en WO 97/38991 y WO 99/19317.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es el objetivo de la presente invención proporcionar análogos novedosos de derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos de WO 97/38991 y WO 99/19317, que difieren de dichos derivados en que estos demuestran en general más selectividad para el transportador de reabsorción de norepinefrina que los receptores 5-HT2A, 5-HT2c y D2 de dopamina, resultando en compuestos que tienen un efecto antidepresivo más pronunciado en relación a sus propiedades antipsicóticas. Los compuestos de fórmula (I) posteriores donde el átomo de nitrógeno básico en la posición C-2 se incrusta en un sistema cíclico que demuestra un efecto antagonístico potente contra los receptores de 5-HT2A, 5-HT2c y D2 dopamina. Este objetivo se logra por los compuestos novedosos presentes de acuerdo a la fórmula (I): su forma de N-óxido, su sal de adición farmacéuticamente aceptable o su forma isomérica estereoquímicamente, en donde: la línea punteada representa un enlace opcional; i y j son números enteros independientemente uno del otro, igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; A y B son, cada uno independientemente uno del otro, arilo o un radical heteroarilo seleccionado del grupo de furilo; tienilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxadiazolilo; triazolilo; piridinilo; píridazinilo; pirimidinílo; pirazinilo; indolilo; indolizinilo; isoindolilo; benzofurilo; isobenzofurilo; benzotienilo; indazolilo; benzimidazolilo; benztiazolilo; quinolizinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalazinílo; quinazolinilo; quinoxalinilo; cromenilo; naftiridinilo y naftalenilo; cada R9 es, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de hidrógeno; halo, ciano; hidroxi; carboxilo; nitro; amino; mono- o dí(alquil)amino; alquilcarbonilamino, aminosulfonilo; mono- o di(alquil)aminosulfonilo; alquilo; alquiloxi; alquílcarbonilo y alquiloxicarbonilo; X representa CR6R7, O, S, S(=0), S(=0)2 o NR8; en donde: R6 y R7 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi; o R6 y R7 tomados juntos pueden formar un radical seleccionado del grupo de metileno (=CH2); mono- o di(ciano)metileno; un radical bivalente de fórmula -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2).-, -(CH2)3-, -0(CH2)20-, -0(CH2)30-; o junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbonilo; R8 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo; alquilcarbonílo; arilcarbonilo; arilalquilo; arilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo y arilalquilsulfonilo; C es un grupo de fórmula (c-1 ), (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5); (c-l) (c-2) (c-3) (c-4) (c-5) en donde: Y1 y Y2 cada uno independientemente es S; O; S(=0); S(=0)2 o NR10; en donde R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, ciano, alquilo, alquiloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo y arilalquilsulfonilo; R10 y R11 pueden formar juntos un radical bivalente (e-1 ) a (e-5); -CH2-NH-CH2- (e-1 ) -CH2-NH-CH2-CH2- (e-2) -CH=-N-CH2- (e-4) -CH2-N=-CH2- (e-5) en donde opcionalmente en cada radical (e-1 ) a (e-5) uno o más hidrógenos se reemplazan por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, -O-alquilo, -S-alquilo=0, =S, =S(=0) y =S(=0)2; R12 es hidrógeno o alquilo; R1"37R14Aada uno independientemente son hidrógeno, hidroxi u oxo; R11 es un grupo de fórmula (d-1 ); en donde; n es cero, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; R1 y R2 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo, alquilcarbonilo; alquiloxialquilo; alquilcarboniloxialquilo; alquíloxicarbonilalquilo; arilalquilo; arilcarbonílo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; mono- o di(alquil)aminocarbonilo; mono- o di(aril)aminocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilo; mono- o di(alquiloxicarbonilalquilo)aminocarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo; mono- o di(alquil)aminotiocarbonilo; mono- o di(aril)aminotiocarbonilo; mono- o dí(arilalquil)aminotiocarbonilo; mono-, di- o tri(arilalquil)amidino; mono-, di- o tri(aril)amidino y mono-, di- o tri(arilalquil)amidino; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical de fórmula (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) o (a-6); (a-4) -(a-5)- (a-6) en donde: p es cero, 1 , 2, 3 ó 4; q es 1 ó 2; m es cero, 1 , 2 ó 3; cada R3 se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno; halo; hidroxi; ciano; alquilo; alquiloxialquilo; ariloxialquilo; mono- o di(alquil)aminoalquilo, hidroxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilo; mono- o dí(alquil)aminocarbonilalqu¡lo; mono- o di(aril)amino-carbonilalquilo; mono- o di(alquil)aminocarboniloxíalqu¡lo, alquiloxícarboniloxialquilo; arilaminocarboniloxialquilo; arilalquilaminocarboniloxíalquilo; arilo; alquiloxí; ariloxi; alquilcarboniloxí; arilcarboniloxi; arilalquilcarboniloxi; alquilcarbonilo; arilcarbonilo; ariloxicarbonilo; hidroxicarbonilo; alquiloxicarbonilo; alquilcarbonilamino; arilalquilcarbonilamino; arilcarbonilamíno; alquiloxicarbonilamino; aminocarbonilamino; mono- o di(arilalquil)amínocarbonilamino, alquilsulfonilalquilaminocarbonilamino; o dos radicales R3 pueden formar juntos un radical divalente -CR5R5-CR5R5-0- (b-1 ) -0-CR5R5-CR5R5 (b-2) -0-CR5R5-CR5R5-0- (b-3) -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-4) -CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-5) -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-6) -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7) -CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-8) -0-CR5R5-CR5R5-CR R5-0- (b-9) en donde R5 se selecciona del grupo de hidrógeno, halo, hidroxí, alquiloxi y alquilo; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; alquilcarboníloxialquilo; alquiloxicarbonilalquilo; arilcarbonilalquilo; alquilsulfoniloxíalquilo; ariloxiarilo; alquiloxícarbonilarilo; alquilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquiloxicarbonilo; mono- o di(alquil)aminocarbonilo; mono- o di(aril)aminocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilo; mono- o di(alquiloxicarbonilalquilo)aminocarbon¡lo; alquiloxialquilaminocarbonilo; mono-, di- o tri(alquíl)amidino; mono-, di- o tri(aril)amídino; mono-, di- o tri(arilalquil)amidino; alquilsulfonilo; arilalquilsulfonilo o ariisulfonilo; arilo es fenilo o naftilo; cada radical opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccinados del grupo de halo, nitro, ciano, hidroxi, alquiloxi o alquilo; alquilo representa un radical hidrocarburo recto o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado que contiene un radical recto o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y un radical cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxí, formilo, carboxilo o amino; y halo representa fluoro, cloro, bromo y yodo. Más en particular la invención describe un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), el ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma N-óxido y su profármaco, en donde A y B son cada uno fenilo, opcionalmente sustituido con flúor. Preferiblemente, A es no sustituido y B es sustituido con flúor en la posición 11. Más en particular, la invención describe un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma N-óxido y su profármaco, en donde X es CH2 u O. Más en particular, la invención describe un compuesto de acüérdcrcorpa'formula (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma N-óxido y su profármaco, en donde C es un grupo de fórmula (c-1 ) o (c-2); en donde; Y1 es S; S(=0); S(=0)2 o NR10; en donde R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, ciano, alquilo, alquiloxialquílo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y alquiloxialquilcarbonilo; o R10 y R11 adyacentes pueden formar juntos un radical bivalente (e-1 ); (e-2) o (e-5); en donde opcionalmente en cada radical uno o más hidrógenos se reemplezan por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, =S, =S(=0), alquilo y alquiltio; y R12 es hidrógeno. Más en particular, la invención describe un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas isoméricas estereoquímícamente, su forma de N-óxido y su profármaco, en donde C es un grupo de fórmula (c-3) o (c-4); en donde: Y2 es O o NH; y R12 es hidrógeno. Más en particular, la invención describe un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma N-óxido y su profármaco; en donde C es un grupo de fórmula (c-5); en donde: R13 es hidrógeno; y R14 es hidroxi u oxo. Más en particular, la invención describe un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma N-óxido y su profármaco, en donde (d-1 ) se define como en donde: n es cero o 1 ; R1 y R2 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo o alquiloxicarbonilalquilo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical de fórmula (a-3), (a-5) o (a-6); en donde: p es cero o 1 ; q es 1 ; m es 1 ; cada R3 se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno e hidroxi, y R4 es alquilo.
Más en particular, la invención describe un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica; sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma N-óxido y su profármaco, en donde: i y j son números enteros, independientemente uno del otro, igual a cero o 1 ; A y B son, cada uno independientemente uno del otro fenílo, opcionalmente sustituido con flúor; cada R9 es, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de hidrógeno y halo; X es CH2 y O; C es un grupo de fórmula (c-1 ) o (c-2); en donde: Y1 es S; S(=0); S(=0)2 o NR10; en donde R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, ciano, alquilo, alquiloxialquilo, formilo, alquilcarbonílo; alquiloxicarbonilo y alquiloxialquilcarbonílo; o R10 y R1 adyacentes pueden formar juntos un radical bivalente (e-1 ), (e-2) o (e-5); en donde opcionalmente en cada radical uno o más hidrógenos se reemplazan por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, =S, =S(=0), alquilo y alquiltio; y R12 es hidrógeno; o C es un grupo de fórmula (c-3) o (c-4); en donde Y2 es O o NH; y R12 es hidrógeno; o C es un grupo de fórmula (c-5); en donde R >13 es hidrógeno; y R14 es hidroxí u oxo; R11 es un grupo de fórmula (d-1 ); en donde: n es cero o 1 ; R1 y R2 cada uno independientemente son hidrógeno; alquilo o alquiloxicarbonilalquilo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de hidrógeno al cual están unidos pueden formar un radical de fórmula (a-3), (a-5) o (a-6); en donde: p es cero o 1 ; q es l ; m es 1 ; cada R3 se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno e hidroxi; y R4 es alquilo. Preferiblemente alquilo es metilo, etilo o propilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo, carboxilo o amino. Preferiblemente, alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi. Preferiblemente, arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, nitro, ciano, hidroxi o alquilo. Preferiblemente arilo es no sustituido. Preferiblemente, halo es fluoro. Los compuestos preferidos también son aquellos compuestos particulares de acuerdo con la invención en donde los átomos de hidrógeno en los átomos de carbono 3a y 12b tienen una configuración trans y aquellos que tienen la configuración (2a, 3aa, 12bß) estereoquímica. Los compuestos preferidos también son aquellos de acuerdo con la invención donde los compuestos se seleccionan del grupo de compuestos: Los compuestos más preferidos también son aquellos compuestos de acuerdo con la invención donde los compuestos se seleccionan del grupo de compuestos definidos por los números de compuesto proporcionados en los cuadros 1 a 4.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la estructura de esta solicitud, alquilo se define como un radical hidrocarburo saturado recto o ramificado monovalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1 -metilpropilo, 1 ,1-dimetíletilo, pentilo y hexilo; alquilo además define un radical hidrocarburo saturado cíclico monovalente que tiene de 3 a 6 átomos decarbono, por ejemplo ciclopropilo, metilcíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. La definición de alquilo también comprende un radical alquilo que es opcíonalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e hidroxietilo y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometilo. En la estructura de esta solicitud, halo es genérico a fluoro, cloro, bromo y yodo. En la estructura de esta solicitud, con "compuestos de acuerdo a la invención" se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas estereoquímicamente isomérica, su forma N-óxido y su profarmaco. Las sales farmacéuticamente aceptables se definen para comprender las formas salinas de adición acida no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo n "lá fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener mediante el tratamiento de la forma base de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidrohálico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvíco, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílíco, ácido p-aminosalicílico y ácido pamóico. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que contienen protones ácidos también se pueden convertir en sus formas salinas de adición metálica o amina no tóxicas terapéuticamente activas medíante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales metálicas alcalinas y alcalinotérreas, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, sales de benzatina, N-metil-D-glucamína, hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo argínina y lisina. A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir en las formas libres medíante tratamiento con una base o ácido apropiado. El término sal de adición como se usa en la estructura de esta solicitud también comprende los solvatos que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) así como sus sales, son capaces de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. Las formas N-óxido de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) tienen la intención de comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al N-óxido así llamado, particularmente aquellos N-óxidos en donde uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo, del radíela piperazinilo o piperidinilo) son N-oxidados. Dichos N-óxidos se pueden obtener fácilmente por una persona experta sin alguna experiencia inventiva y son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) puesto que estos compuestos son metabolitos, que se forman medíante la oxidación en el cuerpo humano en absorción. Como es generalmente conocido, la oxidación es normalmente el primer paso involucrado en el metabolismo del fármaco (Texbook of Organíc Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como también es generalmente conocido, la forma de metabolito de un compuesto también se puede administrar a un humano en lugar del compuesto per se, con muchos de los mismos efectos. Los compuestos de acuerdo con la invención poseen por lo menos 1 nitrógeno oxidable (radical de aminas terciarias). Es por lo tanto altamente probable que los N-óxidos son para formarse en el metabolismo humano. Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir a las formas N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación generalmente se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el material de inicio de fórmula (I) con un peróxido orgánico e inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender ácidos peroxi tales como, por ejemplo ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobenceno-carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y lo similar, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos solventes.
El término "formas estereoquímicamente aceptables" como se usa anteriormente define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique de otra forma, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímícamente isoméricas posibles, dichas mezclas conteniendo todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos " pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener cualquiera de ambas configuraciones cis- o trans-. Los compuestos que incluyen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) tienen la intención obviamente de ser incluidas dentro del alcance de esta invención. Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, un descriptor R o S se asigna (basado en la regla de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con numeración más baja, el centro de referencia. R* y S* cada uno indica centros estereogénicos ópticamente puros con configuración absoluta no determinada. Si "a" y "ß" se usan: la posición del sustituyente prioritario más alto en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tiene el número de anillo más bajo, está arbitrariamente siempre en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente prioritario más alto en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo (átomo de hidrógeno en compuestos de acuerdo con la fórmula (I)) relativo a la posición del sustituyente prioritario más alto en el átomo de referencia se denomina "a", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillo, o "ß", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillo. La numeración de sistemas de anillo tetracíclico presentes en los compuestos de fórmula (l-a) y (l-b) cuando A y B son fenilo, como se define por nomenclatura de Chemicals Abstracts se muestra posteriormente.
I-a I-b Los compuestos de fórmula (l-a) y (l-b) tienen por lo menos dos centros asimétricos respectivamente en el átomo de carbono 2 y 3. Dicho centro asimétrico y cualquier otro centro asimétrico, que puede estar presente (por ejemplo en el átomo 8 en (l-a) o 9 en (l-b)), son indicados por los descriptores R y S. Cuando, por ejemplo, un radical monocíanometileno está presente en los compuestos de fórmula (l-a) en la posición 8, dicho radical puede tener la configuración E o Z. La invención también comprende compuestos derivados (usualmente llamados "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Los pro-fármacos son usualmente (pero no siempre) de potencia más baja en el receptor objetivo que los compuestos a los cuales estos se degradan. Los pro-fármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser solamente escasamente soluble, puede ser transportado eficientemente a través del epitelio mucosal, o puede tener una vida media de plasma indeseablemente corta. Una discusión adicional en pro-fármacos se pueden encontrar en Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Las formas de pro-fármacos de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención generalmente serán compuestos de acuerdo con la fórmula (I), el ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas estereoquímícamente isoméricas y su forma N-óxido, que tiene un grupo ácido que se esterifica o reacciona con amida. Incluidos en dichos grupos ácidos esterificados son grupos de la fórmula -COOR*, donde R es un alquilo de C1-6, fenilo, bencílo o uno de los siguientes grupos: Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula -CONRyRz, en donde Ry es H, alquilo de C?.6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo de fenilo o bencilo. Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino se pueden derivar con una cetona o un aldehido tal como formaldehído para formar una base Mannich. Esta base hidrolizará con cinéticas de primer orden en solución acuosa. Los compuestos de fórmula (I) como se preparan en el procedimiento descrito posteriormente se pueden sintetizar en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar uno de otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en formas salinas díastereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quíral adecuado. Dichas formas salinas diastereoméricas se separan subsecuentemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan de esto mediante álcali. Una manera alternativa, de la separación de las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) involucra cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de inicio apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto podría ser sintetizado mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de inicio enantioméricamente puros.
Farmacología Los compuestos de la presente invención muestran afinidad para los receptores 5-HT2, particularmente para receptores 5-HT2A y 5-HT2c (nomenclatura como se describe por D. Hoyer en "Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders" editado por M.D. Ferrari y publicado en 1994 por la Boerhaave Comisión of the University of Leiden) y la afinidad para el receptor D2 así como actividad de inhibición de reabsorción de norepinefrina. Las propiedades antagonísticas de serotonia de los presentes compuestos se pueden demostrar por su efecto inhibidor en "5-hydroxytryptophan Test on Rats" que se describe en Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1998). En vista de su capacidad para bloquear los receptores 5-HT2, y en particular para bloquear los receptores 5-HT2A y 5-HT2c, así como los receptores D2 y también al efectuar la actividad de inhibición de reabsorción de norepinefrina, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles como una medicina, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de condiciones mediadas a través de cualquiera de estos receptores.
La invención por lo tanto describe un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas estereoquímícamente isoméricas, su forma N-óxido y sus profármacos, para uso como una medicina. La invención también describe el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma N-óxido y sus profarmacos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, ya sea profiláctico o terapéutico o ambos, condiciones mediadas a través de 5-HT2, y el receptor D2, así como a través de la inhibición de reabsorción de norepinefrina. En vista de estas propiedades farmacológicas y psicoquímícas, los compuestos de fórmula (I) son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central similares a la ansiedad, depresión y depresión moderada, trastornos bipolares, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, psicosis límite (borderline), esquizofrenia, migraña, trastornos de personalidad o trastornos obsesivos-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en niños tales como ADHD, agresión, trastornos de memoria y trastornos de actitud en gente de edad avanzada, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares. En particular, los presentes compuestos se pueden usar como agentes ansiolíticos, antídepresivos, antipsícóticos, anti-esquizofrenía, agentes anti-migraña y como agentes que tienen el potencial de anular las propiedades adictivas de fármacos de abuso. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos motrices. Puede ser ventajoso usar los presentes compuestos en combinación con agentes terapéuticos clásicos para dichos trastornos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden servir en el tratamiento o prevención del daño al sistema nervioso causado por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas y lo similar; trastornos cardiovasculares tales como presión sanguínea, trombosis, apoplejía y lo similar; y trastornos gastrointestinales similares a la disfunción de la motilidad del sistema gastrointestinal y lo similar. En vista de los usos anteriores de los compuestos de fórmula (I), lo que sigue es que la presente invención también provea un método de tratamiento de animales de sangre caliente que padecen dichas enfermedades, dicho método comprendiendo la administración sistémica de una cantidad terapéutica de un compuesto de fórmula (I) efectiva en el tratamiento de los trastornos descritos anteriormente, en particular, en el tratamiento de ansiedad, psicosis, depresión, migraña y propiedades adictivas de fármacos de abuso. La presente invención también describe compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente para uso como una medicina, en particular, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de ansiedad, psicosis, depresión, migraña y propiedades adictivas de fármacos de abuso. Aquellos con experiencia en el tratamiento de dichas enfermedades pueden determinar la cantidad diaria terapéutica efectiva de los resultados de la prueba presentados en adelante. Una cantidad diaria terapéutica efectiva puede ser de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del peso del cuerpo, más preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg del peso del cuerpo. La invención también describe una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de adición básica, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma N-óxido y su profármaco. Los compuestos de acuerdo a la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), su ácido farmacéuticamente aceptable o sus sales de de adición básica, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma N-óxido y sus profármacos, o cualquier subgrupo o su combinación se puede se pueden formular en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para fármacos de administración sistémicamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración de forma oral, rectal, percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, cualquier medio farmacéutico usual se puede emplear tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y lo similar en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, sueros, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y lo similar en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos se emplean obviamente. Para composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, se pueden incluir. Las soluciones inyectables, por ejemplo, se pueden preparar en donde el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar en cuyo caso los portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y lo similar se pueden emplear. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que tienen la intención de ser convertidas, justo antes del uso, a las preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente intensificador de penetración, y/o agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, en donde los aditivos no introducen un efecto nocivo significante en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser benéficos para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, como una unción dorsal puntual, como un ungüento. Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosificación unitaria para una fácil administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa aquí se refiere a las unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y lo similar, y sus múltiples segregados. Ya que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes compuestos admínistrables oralmente, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración de forma oral son específicamente convenientes. A fin de aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropíl-ß-ciclodextrina. También co-solventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en composiciones farmacéuticas.
Preparación Los métodos de preparación adecuados para los compuestos de la invención se describen posteriormente: Las siguientes abreviaturas se usan a través del texto: Los siguientes métodos de reacción A a D ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde C es un grupo de fórmula (c-1 ) en donde Y1 es NH, R11 es un grupo de fórmula (d-1 ) y R12 es hidrógeno, representado por las fórmulas (l-a) y (l-b) posterior: (l-a): 2R,3aR,xS (l-b): 2S,3aR,xS en donde x es 12b si A y B son cada uno anillos de seis miembros, tales como fenilo.
Método A: preparación de derivados de pirrolidina Método A1 : Síntesis de compuestos intermedios (2R,3aR,xS) Etapa a) Tratamiento de un compuesto intermedio a1 con un (S)-gliceraldehído cetal protegido (protegido con, por ejemplo, acetona), un ácido de Lewis tal como un haluro de magnesio, en particular bromuro de magnesio y un catalizador de base tal como t-BuOK, en un solvente inerte a la reacción tal como tolueno o THF, por ejemplo a temperatura ambiente; Etapa b) Hidrogenación de un compuesto intermedio a2 con un catalizador paladio-carbón (1 atm), en un solvente inerte a la reacción tal como i-PrOH, en la presencia de una base tal como una amina terciaria, en particular Et3N, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas; Etapa c) Reducción de un compuesto intermedio a3, por ejemplo, con un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio, en un regulador de pH de fosfato en un pH máximo de 7 (preferiblemente en un pH ligeramente ácido) y en un solvente inerte a la reacción tal como i-PrOH o EtOH, por ejemplo a 0°C durante 15 minutos para formar el compuesto intermedio a4 en la configuración cis; Etapa d) Reacción de sustitución nucleófila de un compuesto intermedio a4 con DPPA en la presencia de DIAD/PPh3 y una base tal como DBU, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo en aproximadamente -15°C a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas.
Etapa e) Desprotección de un compuesto intermedio a5 con un ácido tal como ácido clorhídrico, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas; Etapa f) Tritilación de un compuesto intermedio a6 con un haluro Tr, en particular TrCI o TrBr, y un catalizador tal como DMAP, en la presencia de una base tal como Et3N, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas; Etapa g) Tratamiento de un compuesto intermedio a7 con MsCI o anhídrido Ms, en la presencia de una base tal como Et3N, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo en aproximadamente -40°C a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas; Etapa h) Detitritilación de un compuesto intermedio a8 con un ácido fuerte en un medio no acuoso tal como Amberlyst-15 (poliestireno sulfonado macro-reticular), en un solvente inerte a la reacción tal como metanol, por ejemplo en aproximadamente 45°C por aproximadamente 2-3 horas; Etapa i) Tratamiento de un compuesto intermedio a9 con una base tal como K2C03, en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH o EtOH, por ejemplo a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas; Etapa i) Hidrogenación de un compuesto intermedio a10 con un catalizador de paladio-carbón (1 atm) en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, en la presencia de una base tal como Et3N, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas. El compuesto intermedio resultante a11 se puede usar como un material de inicio como se describe en el método A3.
Método a2 : síntesis de (2s,3ar,xS)-intermedio y compuestos finales a17 a18-S Etapa a) Tosilacíón de un compuesto intermedio a6 con TsCI en la presencia de una base tal como Et3N y un catalizador tal como Bu2SnO, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas.
Etapa b) -Tratamiento de un compuesto intermedio a12 con una base tal como K2C03, en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 10 minutos.
Etapa c) Hidrogenación de un compuesto intermedio a13 con un catalizador de paladio-carbón (1 atm), en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas produciendo el compuesto intermedio (2S,3aR,xS) a14, que se puede usar como un material de inicio como se describe en el método A3.
Etapa d) Sustitución nucleófila de un compuesto intermedio a12 o a13 con una azida de metal alcalino tal como azida de sodio, en un solvente inerte a la reacción tal como DMF, por ejemplo a aproximadamente 90°C.
Etapa e) Mesilación de un compuesto intermedio a15 con MsCI y opcionalmente DMAP, con una base de amina terciaria como Et3N en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a aproximadamente -40°C a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas; Etapa f) Hídrogenación de un compuesto intermedio a16 con un catalizador de paladio-carbón (1 atm) con una base tal como Et3N, en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas conduce a un compuesto final de fórmula (l-b-1 ), es decir un compuesto de fórmula (l-b) en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno; Etapa g) Inversión Mitsonobu de un compuesto intermedio a15 usando DIAD/PPh3 y CbzOH en THF a aproximadamente 0°C a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas.
Etapa h) Hidrólisis del compuesto intermedio a17 usando por ejemplo K2C03 en metanol, produciendo el compuesto intermedio a18 con configuración S, que se puede usar como un material de inicio como se describe en el método B.
Método a3 : síntesis de compuestos (2R,3aR,xS) y (2S,3aR.xS) finales Etapa a) Tratamiento de un compuesto intermedio a11 o a14 con CbzCI, con una solución acuosa de una base, tal como K2C03, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Etapa b) Método 1 Oxidación de un compuesto intermedio a19 con PCC; entonces, la aminación reductiva con HNR1R2 usando un agente reductor tal como NaBH4; o Método 2 Mesilación de un compuesto intermedio a19 con MsCI y DMAP, una base tal como Et3N, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2; después sustitución nucleófila con un exceso de HNR1R2, opcionalmente en la presencia de una base tal como K2C03.
Etapa c) Remoción del grupo protector Cbz mediante la hidrogenación de un compuesto intermedio a20 con un catalizador de paladio-carbón (1 atm) en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, y en la presencia de una base tal como Et3N, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas. Un compuesto intermedio a11 conduce a un compuesto final de fórmula (l-a); un compuesto intermedio a14 conduce a un compuesto final de fórmula (l-b), en donde x es 12b si A y B son cada uno un anillo de seis miembros, tal como fenílo. Los métodos B-D posteriores representan rutas alternativas para la preparación de los compuestos finales anteriores de fórmula (l-a) y (l-b); Método B : Síntesis de compuestos (2R,3aR,xS) y (2S,3aR,xS) finales (l-a2): 2R.3aR.xS (R1 y R^ no son hidrógeno) (l-b2): 2S,3aR,xS Etapa a) Hidrogenación de un compuesto intermedio a18 (R o S) con un catalizador de paladio-carbón (1 atm), en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH y en la presencia de una base tal como Et3N, por ejemplo, a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas; Etapa b) Tratamiento de un compuesto intermedio a21 con CbzCI, con una base tal como K2C03, en una mezcla de solvente inerte a la reacción tal como THF-H20; Etapa c) Mesilación de un compuesto intermedio a22 con MsCI y DMAP, con una base tal como Et3N, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas.
Etapa d) Tratamiento de un compuesto intermedio a23 con una base tal como t-BuOK, en un solvente aprótico polar inerte a la reacción tal como THF.
Etapa e) Hidrogenación de un compuesto intermedio a24 con un catalizador paladio-carbón (1 atm), en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas.
Etapa f) Tratamiento de un compuesto final (l-a1 ) (que tiene la configuración 2R), o un compuesto final (l-b1 ) (que tiene la configuración 2S) con un aldehido como formaldehído o cetona, en un solvente alcohólico en la presencia de AcOH y un agente reductor tal como hidrógeno/paladio en carbón o NaCNBH3 conduce a un compuesto final trisustituido (l-a2) o (l-b2), respectivamente.
Método C : Síntesis de compuestos (2RS,3aR*.xS*) finales a30 (l-a): 2RS,3aR*,xS* (l-b): 2RS,3aR*,xS* Etapa a) Alilación de un compuesto intermedio a1 con una base tal como NaH y bromuro de alilo, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a aproximadamente 65°C por aproximadamente 2-3 horas; Etapa b) Reducción de un compuesto intermedio a25 con un agente reductor tal como NaBH4 (en un regulador de pH de forsfato a pH 7), en un solvente inerte a la reacción tal como ¡-PrOH, por ejemplo a temperatura ambiente, conduce al compuesto intermedio a26 que comprende una mezcla enantiomérica de compuestos con ambos sustituyentes en cualquiera de las configuraciones ascendente o descendente (configuraciones cis-1 y cis-2); Etapa c) Tratamiento de un compuesto intermedio a26 con DSPPA, DIAD/PPh3, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a aproximadamente -15°C a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas; Etapa d) Reducción de un compuesto intermedio a27 con un agente reductor, más preferiblemente LiAIH , en un solvente inerte a la reacción como THF, por ejemplo entre aproximadamente 0°C y temperatura ambiente; Etapa e) Protección de un compuesto intermedio a28 con Boc2O con una base acuosa tal como K2C03, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a temperatura ambiente; Etapa f) Yodociclización de un compuesto intermedio a29 con IPy2BF4 en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a temperatura ambiente; Etapa g) Aminacíón de un compuesto intermedio a30 con HNR1R2 exceso en THF acuoso, a aproximadamente 135°C en un recipiente presurizado (por ejemplo un autoclave de acero) por aproximadamente 3-6 horas; o alternativamente por ejemplo con HNMe2 en THF anhidro y óxido de calcio para remover el grupo saliente; Etapa h) Desprotección con un ácido tal como HBr en AcOH, o HCl en MeOH, por aproximadamente 1-2 horas bajo reflujo a temperatura ambiente, conduciendo a un compuesto (l-a) o (l-b), en donde x es 12b si A y B son cada uno un anillo de seis miembros, tal como fenilo.
Método D : Síntesis de compuestos (2RS,3aR,xS) finales Etapa a) Reacción Mitsunobu de un compuesto intermedio a11 o a14 con DIAD/PPh3 en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a aproximadamente -15°C a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas; Etapa b) Abertura mediada por yodotrimetilsilano del anillo aziridina de un compuesto intermedio a31 , seguido por una reacción in situ con una amina apropiada HNR1R2 en acetonitrilo en ebullición. Un compuesto intermedio a11 conduce a un compuesto final de fórmula (l-a); un compuesto intermedio a14 conduce a un compuesto final de fórmula (l-b), en donde x es 12b si A y B son cada uno un anillo de seis miembros, tal como fenilo.
Método E : Preparación de derivados de pirroloimidazol El siguiente método ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I) en la cual C es un grupo de fórmula (c-1 ) en la cual R11 y R10 forman un radical bivalente, representado por las formulas (ll-a), (ll-b) y (ll-c) posteriores.
Etapa a) Hidrogenación de un compuesto final (l-a1 ) o (l-b1 ) con un catalizador paladio-carbón (1 atm) con formaldehído, en un solvente de inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas, resultando en un compuesto final (ll-a); Etapa b) Tratamiento de un compuesto final (ll-a) con NaCNBH3/TFA, en un solvente tal como MeOH, resultando en un compuesto final (l-b3); Etapa c) Tratamiento de un compuesto final (l-a1 ) o (l-b1 ) (que tiene respectivamente la configuración 2R (abajo) o 2S (arriba)) con CS2 en un solvente inerte a la reacción tal como DMF, por ejemplo aproximadamente 50-60°C por aproximadamente 30 minutos, resultando en un compuesto final (II-b); Etapa d) Alquilación de un compuesto final (ll-b) con por ejemplo un haluro de alquilo, en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH o Et3N, por ejemplo bajo reflujo resultando en un compuesto final (ll-c).
Método F : reparación de derivados de pirrolopiperazina Los siguientes métodos ¡lustran la preparación de compuestos de fórmula (I) en la cual C es un grupo de fórmula (c-l) en donde R11 y R10 forman un residuo de piperazina condensada, representada por la fórmula (lll) posterior en donde R 3 es hidrógeno o alquilo y el anillo piperazina tiene la configuración S (método F1 ) o la configuración R (método F2).
Método F1 Etapa a) Formación animal de un compuesto final (l-b1 ) con acetona en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a aproximadamente 60°C por aproximadamente 4 horas; Etapa b) Trans-aminación y aminación reductiva de un compuesto final (Ill-b1 ) con un aldehido o cetona apropiados, por ejemplo formaldehído, e hidrogenación con un catalizador de paladio-carbón (1 atm), produciendo el compuesto final (Ill-b2); Etapa c) Protección de un compuesto final (Ill-b1 ) con CbzCI, con base tal como K2C03, en una mezcla de solvente inerte a la reacción tal como THF-H20; Etapa d) Hidrólisis de compuesto intermedio a33 con un ácido tal como ácido clorhídrico, en THF acuoso, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 12 horas; Etapa e) Acilación de un compuesto intermedio a34 con un haluro ácido, en particular BrCH2COBr, en EtOAc en la presencia de hidróxido de sodio acuoso; Etapa f) Ciclización intramolecular de un compuesto intermedio a35 con una base tal como K2C03 en un solvente inerte a la reacción tal como DMF; Etapa g) Remoción del radical Cbz mediante hidrogenación de un compuesto intermedio a36 con un catalizador de paladio-carbón (1 atm) y tratamiento in situ con un aldehido o cetona, por ejemplo formaldehído, en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas, produciendo el compuesto final (lll-a), configuración cis.
Método F2 Etapa a) Tritilación de un compuesto intermedio (l-a1 ) con por ejemplo tricloruro y DMAP generalmente en la presencia de una base tal como Et3N y en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas; Etapa b) Reacción de un compuesto intermedio a37 con BrCH2COBr en la presencia de una base tal como carbonato ácido de sodio y en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2; Etapa c) Reacción de un compuesto intermedio a38 con ácido fórmico, por ejemplo por aproximadamente 3 horas, y subsecuentemente con EEDQ, en un solvente inerte a la reacción tal como CHCI3, por ejemplo a temperatura ambiente durante 30 minutos; Etapa d) Ciclízación de un compuesto intermedio a39 con una base tal como t-BuOK, en un solvente inerte a la reacción tal como THF; Etapa e) Remoción del grupo aldehido a partir de un compuesto intermedio a40, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, por ejemplo en metanol; Etapa fi Aminación reductiva de un compuesto final (Ill-b3) con un aldehido o cetona apropiado e hidrogenación con un catalizador paladio- carbón (1 atm), produciendo el compuesto final (lll-a), configuración trans.
Método G : Preparación de derivados de pirrolidina 8.8-sustituidos El siguiente método ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I) en la cual C es un grupo de fórmula (c-1 ) en donde Y1 es NH, R11 es un grupo de fórmula (d-1 ) y R12 es hidrógeno y X es un grupo CR6R7 con R6 y R7 diferentes de un grupo hidrógeno, representado por la fórmula (IV) posterior.
(IV-b) (IV-c) (IV-d) Etapa a) Tratamiento de un compuesto intermedio a11 o a14 con (Boc)20 y con una base tal como KOH acuoso o NaOH, en un solvente tal como THF o dioxano, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 6 horas; Etapa b) Tratamiento de un compuesto intermedio a37 con DIAD/PPh3, en un solvente tal como THF, por ejemplo a aproximadamente -15°C a temperatura ambiente; Etapa c) Oxidación de un compuesto intermedio a38 con KMn0 , en la presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como n-Bu4NHS0 , en un sistema de solvente tal como CH2CI2-H20, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas.
Etapa d) Hidrogenación de un compuesto intermedio a39 con un catalizador de paladio-carbón (1 atm), en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente, seguido por el tratamiento con un aldehido o cetona, tal como formaldehído, en la presencia de AcOH para formar un compuesto intermedio en donde R1 y R2 son cada uno alquilo; Etapa e) Tratamiento del compuesto intermedio a40 con ácido sulfúrico al 50%o en dioxano, por ejemplo a temperatura ambiente por 3 horas para remover el grupo protector Boc para formar un compuesto final (IV-a); Etapa fi Someter un compuesto final (IV-a) a una reacción de Grignard con bromuro de metil magnesio, en un solvente tal como THF, por ejemplo a temperatura ambiente para formar un compuesto final IV-b; Etapa g) Tratamiento de un compuesto final (IV-b) con cloruro de sulfonilo y piridina, por ejemplo a temperatura ambiente durante 16 horas, para formar un compuesto final (IV-c); Etapa h) Hidrogenacíón de un compuesto final (IV-c) con un catalizador paladio-carbón (1 atm), en un solvente tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente para formar un compuesto final (IV-d). Todos los compuestos de fórmula (IV) tienen o la configuración 2R- o la configuración 2S-, dependiendo del compuesto de inicio a11 o a14.
Método H : Preparación de derivados de pirrolidina 3-sustituida El siguiente método ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde C es un grupo de fórmula (c-2), en donde Y1 es NH y R11 es un grupo de fórmula (d-1 ) y R12 es hidrógeno, representado por la fórmula (V) posterior.
Etapa a) Escisión oxidativa de un compuesto intermedio a6 (ambos R y S) con NalO en regulador de pH de fosfato (a pH 7), en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a aproximadamente 0°C a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas.
Etapa b) Tratamiento de un compuesto intermedio a41 con CH2(NMe2)2 y opcionalmente AcOH, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas.
Etapa c) (i) ciclización intramolecular de un compuesto intermedio a42 con PPh3 enlazado a polímero en un solvente inerte a la reacción tal como THF que contiene trazas de agua, por ejemplo a aproximadamente 40°C por aproximadamente 1 hora; seguido por (ii) reducción del compuesto intermedio resultante con NaCNBH3 y AcOH en un solvente inerte a la reacción tal como un alcohol, en particular MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas.
Etapa d) (¡) tratamiento de un compuesto intermedio a43 con CICO2Me y carbonato ácido de sodio acuoso en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2; (¡i) seguido por el tratamiento del compuesto intermedio resultante con NaBH , BF3 "Et20 en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 24 h; y (iii) seguido por el tratamiento del compuesto intermedio resultante con H202 y KOH acuoso, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas; Etapa e) Tratamiento de un compuesto intermedio a44 con DIAD/PPh3 y DPPA en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a aproximadamente -15°C a temperatura ambiente; Etapa fi Someter un compuesto intermedio a45 a una reacción Staudinger o hidrogenación con un catalizador de paladio-carbón (1 atm) en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente, y después (ii) seguido por una aminación reductiva con un aldehido o cetona, por ejemplo formaldehído, produciendo un compuesto final de fórmula (V).
Método I : Preparación de derivados de tetrahidrofurano-3-sustituido El método siguiente ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I) en la cual C es un grupo de fórmula (c-3), R11 es un grupo de fórmula (d-1 ) y R12 es hidrógeno, representado por la fórmula (VI) posterior. a48 a54 (VI) Etapa a) Protección de función del alcohol de un compuesto intermedio a4 con DIAD/PPh3 y ácido 4-nitrobenzoico (PNBzOH) en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a aproximadamente -15°C a temperatura ambiente, por un tiempo adecuado, por ejemplo aproximadamente 15 horas; Etapa b) Tratamiento de un compuesto intermedio a46 con ácido clorhídrico en THF (por ejemplo como una mezcla 1 :1 usando ácido clorhídrico), por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 5 horas; Etapa c) Tratamiento de un compuesto intermedio a47 con Nal0 a pH 7 usando un regulador de pH de fosfato, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a aproximadamente 0°C a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas; Etapa d) Tratamiento de un compuesto intermedio a48 con CH2(NMe2)2 y AcOH en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas; Etapa e) Reducción de un compuesto intermedio a49 con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en un solvente inerte a la reacción tal como metanol, EtOH o i-PrOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas; Etapa fi Tratamiento de un compuesto intermedio a50 con metóxido de sodio en un solvente inerte a la reacción tal como metanol, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas; Etapa g) Tratamiento de un compuesto intermedio a51 con DIAD/tributilfosfina en un solvente inerte a la reacción tal como tolueno, por ejemplo a temperatura por aproximadamente 3 horas; Etapa h) (i) hidroboración de un compuesto intermedio a52 con borohidruro de sodio y BF3Et20 en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas; y (ii) tratamiento con H202, hidróxido de sodio acuoso, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas; Etapa i) Tratamiento de un compuesto intermedio a53 con DIAD/PPh3, DPPA, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a aproximadamente -15°C a temperatura ambiente por aproximadamente 15 horas; Etapa i) (i) Someter un compuesto intermedio a54 a una reacción Staudinger, o hidrogenación con un catalizador paladio-carbón (1 atm), en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 1.5 horas; y (ii) aminación reductiva con un aldehido o cetona, por ejemplo formaldehído acuoso en AcOH y metanol, produciendo un compuesto final de fórmula (VI).
Método J : Preparación de derivados de tetrahidropirano 3-sustituido El siguiente método ¡lustra la preparación de compuestos de fórmula (I) en la cual C es un grupo de fórmula (c-5), Y2 es O, R12 es hidrógeno y R14 es un grupo de fórmula (d-1 ), representado por la fórmula (Vil) posterior. El compuesto puede ser tanto s (Método J1 ) como trans (método J2) con respecto al oxígeno.
Método J1 (cis) 55-CIS 56-cis 57-c?s 58-c?s 59-cis 60-c?s 61-c?s (VI l-b), R-cis (Vll-b). S-cis Etapa a) Monotosilación de un compuesto intermedio a55 con TsCI, Et3N y Bu2SnO, por ejemplo a temperatura ambiente, por ejemplo por aproximadamente 16 horas, en un solvente inerte a la reacción tal como tolueno o CH2CI2; Etapa b) Tratamiento de un compuesto intermedio a56 con DHP y CSA, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas; Etapa c) Desacetilación de un compuesto intermedio a57 con una base tal como K2C03, en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas, seguido por ciclización intramolecular con NaH, en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a aproximadamente 0°C a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas; Etapa d) Desprotección de un compuesto intermedio a58 con Dowex, en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH/H2O, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 2 días; Etapa e) Mesilación de un compuesto intermedio a59 con MsCI, DMAP y Et2N, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas; Etapa fi Tratamiento de un compuesto intermedio a60 con NaN3, en un solvente inerte a la reacción tal como DMF, por ejemplo a aproximadamente 90°C por aproximadamente 2 horas; Etapa g) Hidrogenación de un compuesto intermedio a61 con catalizador paladio-carbón (1 atm), en una mezcla de solvente inerte a la reacción tal como i-PrOH/THF, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas; produciendo un compuesto final (Vll-a); Etapa h) Hidrogenación del compuesto final (Vll-a) con un catalizador paladio-carbón (1 atm), en una mezcla de solvente inerte a la reacción tal como i-PrOH/THF, y aminación reductiva con aldehido o cetona; produciendo un compuesto final (Vll-b), en donde por lo menos uno de R1 y R2 es alquilo; Etapa i) Oxidación de un compuesto intermedio a59 con un catalizador de PCC, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2) por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas; Etapa i) Aminacíón reductíva de un compuesto intermedio a62 con un compuesto R1R2NH apropiado e hidrogenacíón con un catalizador paladio-carbón (1 atm) en la presencia de una base tal como Et3N, en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas, produciendo una mezcla enantiomérica de compuestos cis finales (Vll-b).
Método J2 (trans) El método J1 también se puede aplicar al epímero trans del compuesto intermedio a55, llevando a compuestos trans finales de formulas (Vll-a) y (Vll-b) posteriores. a56-trans a57-trans (Vll-a), R-trans (Vll-a), S-trans Método K : Preparación de derivados de tetrahidropirano 4-sustituidos El siguiente método ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I) en la cual C es un grupo de fórmula (c-4), Y2 es O, R11 es un grupo de fórmula (d-1 ) y R12 es hidrógeno, representado por la fórmula (VIII) posterior. a73 (VIII) Etapa a) Tratamiento de un compuesto intermedio a63 con 3-pentanona y CSA, por ejemplo a aproximadamente 50°C por aproximadamente 16 horas.
Etapa b) Tratamiento de un compuesto intermedio a64 con PCC en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, usando tamices moleculares (4Á), por ejemplo a aproximadamente 0°C a temperatura ambiente por aproximadamente 75 minutos; Etapa c) Reacción de un compuesto intermedio a1 con el compuesto intermedio a65, con MgBr2, usando t-BuOK como un catalizador, en un solvente inerte a la reacción tal como tolueno/THF, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 23 horas; esta reacción se debe llevar a cabo en la ausencia de oxígeno, preferiblemente bajo una atmósfera de argón; Etapa d) Hidrogenación de un compuesto intermedio a66 con hidrógeno sobre un catalizador de paladio-carbón (10%) en un solvente inerte a la reacción tal como Et2N, i-PrOH o tolueno, o una mezcla de estos, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 15 horas; Etapa e) Reducción de un compuesto intermedio a67 con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en un regulador de pH de fosfato a pH 7, en un solvente inerte a la reacción tal como i-PrOH, por ejemplo a aproximadamente 0°C a temperatura ambiente por aproximadamente 1 hora; Etapa f) Tratamiento de un compuesto intermedio a68 con DIAD/PPh3, ácido 4-nítrobenzoico (PNBzOH), en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a aproximadamente -15°C a temperatura ambiente por aproximadamente 15 horas; Etapa g) Tratamiento de un compuesto intermedio a69 con ácido clorhídrico (1 N) en THF (1 :1), por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 5 horas; Etapa h) Tosilacíón de un compuesto intermedio a70 con TsCI, Et3N, ~~dib?Jfít(oxo)estanano (Bu2SnO), en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 12 horas; Etapa i) Ciclización del compuesto intermedio a71 con metóxido de sodio en un solvente inerte a la reación tal como metanol, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas; Etapa i) Tosilación de un compuesto intermedio a72 con TsCI, Et3N y DMAP, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas; Etapa k) Tratamiento de un compuesto intermedio a73 con un compuesto de fórmula HNR1R2 en un solvente inerte a la reacción tal como THF, en un autoclave de acero a aproximadamente 135°C por aproximadamente 15 horas, produciendo un compuesto de fórmula (VIII).
Método L : Preparación de derivados de tetrahidrotiofeno 2- sustituidos Los siguientes métodos ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I) en la cual C es un grupo de fórmula (c-1 ) en donde Y1 es SOn y R11 es un grupo de fórmula (d-1 ) y R12 es hidrógeno, representado por las formulas (IX), (X) y (XI) posteriores. (2R,3aR,xS) 2R-IX (n=0) 2R-X (n=l) en donde X es 12b si A y B es un anillo de seis miembros, tal como fenilo, Método L1 : Sintesis de compuestos intermedios (2R.3aR.xS)-tetrahidrotiofeno Etapa a) Tratamiento de un compuesto intermedio a56 con azida de sodio y cloruro de amonio, en un solvente inerte a la reacción tal como DMF, por ejemplo a aproximadamente 90°C; Etapa b) Sometiendo un compuesto intermedio a74 a una reacción Mitsunobu (proporíonando una inversión suplementaria en el átomo de carbono) con DIAD/PPh3 y ácido p-nitrobenzoico (PNBzOH), en un solvente inerte a la reacción tal como THF, por ejemplo a 0°C a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas; Etapa c) Desprotección de un compuesto intermedio a75 con una solución base tal como K2C03/MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas; Etapa d) Mesilación de un compuesto intermedio a76-R con MsCI y DMAP, usando una base tal como Et3N, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo de 0°C a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos, seguido por tratamiento in sítu con AcSH de 0°C a temperatura ambiente por aproximadamente 5 horas; Etapa e) Deacilacíón y ciclización concomitante de un compuesto intermedio a77-R con una solución base tal como K2C03/MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas; Método L2 : Síntesis de compuestos intermedios (2S.3aR.xS)- tetrahidrotiofeno Etapa a) Tratamiento de un compuesto intermedio a74 con una solución base tal como K2C03/MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas; Etapa b) (i) tratamiento de un compuesto intermedio a76-S con (CH3S02)20, Et3N, DMAP, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, por ejemplo a aproximadamente 0°C; o (ii) tratamiento de un compuesto intermedio 76-S con MsCI, DMAP y Et3N, en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2 a aproximadamente 0°C, seguido por tratamiento in situ con AcSH a aproximadamente 0°C por aproximadamente 5 horas; Etapa c) Deacilación y ciclización concomitante de un compuesto intermedio a77-S con una base tal como K2C03/MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos.
Método L3 : Síntesis de derivados de (2RS,3aR.xS)-tetrahidrotiofeno (2R-XI) y (2S-XI) (2R-X) y (2S-X) Etapa a) (i) tratamiento de un compuesto intermedio a78-R o a78-S usando una reacción Staudinger o hidrogenación con un catalizador paladio-carbón (1 atm) en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente; y (ii) aminación reductiva del compuesto intermedio resultante con un aldehido o cetona; Etapa b) (i) tratamiento de un compuesto intermedio a78-R o a78-S con un peróxido de hidrógeno acuoso, en un solvente inerte a la reacción tal como HFIP, por ejemplo a temperatura ambiente por aproximadamente 15 minutos; (ii) tratamiento del compuesto intermedio resultante usando una reacción Staudinger o hidrogenación con un catalizador de paladio-carbón (1 atm) en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente; (iii) aminación reductiva del compuesto intermedio resultante con un aldehido o cetona; Etapa c) (i) tratamiento de un compuesto intermedio a78-R o a78-S con mCPBA en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2; (ii) tratamiento de un compuesto intermedio resultante usando una reacción de Staudinger o hidrogenación con un catalizador paladio-carbón (1 atm), en un solvente inerte a la reacción tal como MeOH, por ejemplo a temperatura ambiente; y (¡ii) aminacíón reductiva del compuesto intermedio resultante con un aldehido o cetona. Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir entre sí siguiendo las reacciones de transformación conocidas en la técnica. Por ejemplo, a) un compuesto de fórmula (I), en donde R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical de fórmula (a-2), se puede convertir en la amina primaria correspondiente mediante el tratamiento con hidrazina o álcali acuoso; b) un compuesto de fórmula (I), en donde R1 o R2 es trifluorometilcarbonilo, se puede convertir en la amina primaria y secundaria correspondiente mediante hidrólisis con álcali acuoso; c) un compuesto de fórmula (I), en donde R1 o R2 es alquilo de C?-6 sustituido con alquilcarboniloxi de se puede hidrolizar en un compuesto de fórmula (I) en donde R1 o R2 es alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi; d) un compuesto de fórmula (I), en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno y pueden ser mono- o di-N-alquilados a la forma amina correspondiente; e) un compuesto de fórmula (I), en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno, o R1 o R2 es hidrógeno, puede ser N-acilado a la amida correspondiente; f) un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo alquloxícarbonilo de C?_6 puede ser hidrolizado al ácido carboxílico correspondiente; g) un compuesto de fórmula (I) en donde R9 es hidrógeno, es decir i y/o j es cero, se puede convertir a un compuesto alcoxicarbonílo correspondiente mediante el tratamiento con un agente de acilación apropiado, por ejemplo, el cloruro de alcoxicarbonilo apropiado en la presencia de butillitio en hexano usando un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano; o h) un compuesto de fórmula (I) en donde R9 es alcoxicarbonilo se puede convertir a un compuesto hidroximetilo correspondiente mediante la reducción por ejemplo con LiAIH4 por ejemplo en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano. El procedimiento descrito anteriormente se puede modificar por el uso de procedimientos convencionales que serán conocidos por aquellos expertos en la técnica para proveer procedimientos análogos para la preparación de compuestos de fórmula (I). Los materiales de inicio mencionados anteriormente o son disponibles comercialmente o se pueden producir siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto intermedio I se puede preparar de acuerdo con las técnicas descritas en especificaciones de patente WO 03/048146 y WO 03/048147 referidas anteriormente o mediante técnicas análogas a estas. Formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Se pueden separar diastereómeros por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución a contra-corriente, cromatografía líquida y lo similar. Los compuestos de fórmula (I) según como se preparan en los procedimientos descritos anteriormente son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar uno de otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que son suficientemente básicos o ácidos se pueden convertir en las formas salinas diastereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado respectivamente con una base quíral adecuada. Dichas formas salinas diastereoméricas son subsecuentemente separadas, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan de esto mediante álcali o ácido. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) involucra cromatografía líquida que usa una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de inicio apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente si un estereoisómero específico se desea, dicho compuesto será sintetizado mediante métodos estereoespecíficos de la preparación. Estos métodos ventajosamente emplearán materiales de inicio enantioméricamente puros. Los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar y no limitar el alcance de la presente invención.
Parte experimental A. Preparación de los compuestos intermedios EJEMPLO A1 (11R)-11-(r(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-¡nmetil>-8-fluoro-5,11-dihidro- 10H-dibenzofa.d1ciclohepten-10-ona (compuesto intermedio 2) Intemedio 1 Intermedio 2 Una solución de compuesto intermedio 1 de cetona a,ß-insaturada (1.00 g, 2.96 mmol) y Et3N (0.63 ml, 4.50 mmol) en i-PrOH (30 ml) se hidrogena con 10% de Pd/C a presión atomosférica durante 6 horas. Después la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celite y el sólido se lava con CH2CI2 (4 x 20 ml). Después de la evaporación, se añaden i-PrOH (5 ml) y Et N (1.20 ml) y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se deja cristalizar. Los cristales se filtran y secan bajo vacío para producir el compuesto intermedio 2 puro como un polvo cristalino blanco (0.86 g, 86%); p.f. 144- 146°C. Espectro de masas: Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 341 (MH+, 2%), 283 (MH+ -acetona, 100%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 340 (M\ 1 %), 282 (M+-acetona, 79%), 226 (M+-cadena lateral + H, 100%); Resolución alta El, calculado C-?2H21F03 (M+); 340.1475, Encontrado: 340,1479 (1 %).
EJEMPLO A2 (10R. 11R)-11-(r(4R)-2,2-d¡metil-1 ,3-dioxolan-4-¡nmetil)-8-fluoro-10,11- dihidro-5H-dibenzora,dlciclohepten-10-ol (compuesto intermedio 3) Intermedio 3 A una solución enfriada con hielo del compuesto intermedio 2 (0.42 g, 1.23 mmol) en i-PrOH (15 ml) se añade solución reguladora de pH de fosfato (pH=7, 5 ml) y después en porciones NaBH4 (0.23 g, 6.16 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añaden 10 ml de NH CI (solución acuosa saturada), la mezcla se extrae con CH2CI2 (3 x 15 ml) y las fases orgánicas se secan con MgS04. Después de la remoción del solvente, el residuo se purifica en una columna de gel de sílice al usar éter/hexano (40:60), produciendo el compuesto intermedio 3 como un aceite incoloro (0.42 g, 99%). Espectro de masa: Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 325 (MH+ - H20, 53%), 267 (MH+ - H20-acetona, 100%), 249 (MH+ - 2H20-acetona, 97%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 342 (M+, 3%), 324 (M+ - H20, 48%), 266 (M+ -H20-acetona, 35 %), 209 (100%), 209 (100%); El calculado de alta resolución C12H23FO3 (M+); 342.1631 , Encontrado: 342.1627 (5%).
EJEMPLO A3 (4R,-4-(.(10R_11S)-11-azido-2-fluoro-10,11-dih¡dro-5H-dibenzora.dlcicIohepten-IO-illmetil^.S-dimetil-I.S-dioxolano (compuesto intermedio 4) Intermedio 4 A una solución enfriada (-30°C) de DIAD (2.43 ml, 33.47 mmol) en THF (10 ml) se añade el compuesto intermedio 3 (2.30 g, 6.73 mmol) en THF (18 ml) y PPh3 (3.71 g, 14.07 mmol). Después de 20 minutos, DPPA (3.62 ml, 16.83 mmol) se añade y la mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente. Después de la agitación toda la noche, el solvente se remueve in vacuo para proporcionar un aceite rojo. El material crudo se purifica mediante cromatografía de columna usando éter/hexano (10/90) para proporcionar una mezcla no separada del compuesto intermedio 4, como un aceite, y Ph.PO (3.46 g). Espectro de masa: Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 368 (Mh+, 1 %), 325 (MH+ -NH3, 9%), 304 (13%), 276 (MH+ -NH3-acetona, 100%), 248 (20%).
EJEMPLO A4 (2R)-3-,(10R.11S)-11-azido-2-fluoro-10,11-dihidro-5H- dibenzofa,d1ciclohepten-10-ill-1 ,2-propanodiol (compuesto intermedio 5) Intermedio 5 A una solución del compuesto intermedio 4 (3.68 g, 10.02 mmol) en THf (30 ml) se añade HCl 1 N (30 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añade K2C03 (solución acuosa saturada) a 0°C, se extrae tres veces con CH2CI2 y se seca con MgS04. El residuo obtenido en la evaporación se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando Et20/heptano (30/70) para proporcionar un compuesto intermedio 5 aceitoso (3.19 g, 91% para 2 etapas de 3). Espectro de masa: Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 328 (MH+, 2%), 310 (MH+ -H20, 2%), 300 (MH+ -N2, 5%), 285 (MH+ -HN3, 11 %), 267 (MH+ -HN3-H20, 100%), 249 (MH+ -HN3-2H20, 33%), 225 (MH+ -HN3-CH2OHCHO, 20%).
EJEMPLO A5 (2R)-3-f(10R.11 S)-11 -azido-2-fluoro-10,11 -dihidro-5H- dibenzo[a,d1ciclohepten-10-in-2-hidroxipropil-4-metilbencenosulfonato (compuesto intermedio 6) Intermedio 6 A una solución del compuesto intermedio 5 (1.11 g, 3.39 mmol) en tolueno seco (10 ml) se añade Bu SnO (97.6 mg, 0.39 mmol), Et3N (1.07 ml, 7.74 mmol) y TsCI (0.739 g, 3.87 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade NH4CI (solución acuosa saturada) se extrae tres veces con CH2CI2 y se seca con MgS04. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20/80) para proporcionar el compuesto intermedio 6 como un aceite (1 .55 g, 95%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 454 (MH+ -N2l 1 %), 421 (MH+ -HN3-H20, 1 %), 282 (MH+ -TsOH-HN3, 20%), 264 (MH+ -Ts0H-HN3-H20, 15%), 173 (TsOH2+, 100 %).
EJEMPLO A6 (2R)-1-azido-3-r(10R,11S)-11-azido-2-fluoro-10,11-dihidro-5H- d¡benzofa,dlciclohepten-10-il1-2-propanol (compuesto intermedio 7) Intermedio 7 Una solución del compuesto intermedio 6 (2.00 g, 4.15 mrnol) en DMF (30 ml) se trata con azida de sodio (810.8 mg, 12.47 mmol) y la mezcla se agita a 90°C en la oscuridad durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con CH2CI2. Los extractos combinados se lavan con salmuera. Siguiendo la concentración de las fases orgánicas secadas el residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando heptano/EtOAc (80/20) produciendo el compuesto intermedio 7 de diazida (1.22 g, 88%) como un aceite.
Espectro de masa" -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 325 (MH+ -N2, 2%), 310 (MH+ -HN3, 3%), 297 (MH+ -N2, -N2, 1 %), 282 (MH+ -HN3 -N2, 52%), 268 (MH+ -HN3 -HN3, 3%).
EJEMPLO A7 Metanosulfato de (1 R)-2-azido-1 -{f(10R.11 S)-11 -azido-2-fluoro-10, 11 - dihidro-5H-d¡benzofa.d1ciclohepten-10-¡nmetil)etilo (compuesto intermedio 8) Intermedio 8 A una solución de compuesto intermedio 7 (65 mg, 0.18 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se añade DMAP (18.5 mg, 0.09 mmol), Et3N (0.13 ml, 0.63 mmol) y MsCI (44.5 µl, 0.40 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos, se añaden 10 ml de NH4CI (solución saturada acuosa). Se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20:80) como eluyente que produce el compuesto intermedio 8 como un aceite (78.2 mg, 98%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 403 (MH+ -N2, 3%), 360 (MH+ -N2 -HN3, 43%), 307 (MH+ -MeS03H -N2, 50%), 264 (MH+ -MeS03H -HN3 -N2, 58%), 250 (MH+ -MeS03H -HN3 -N3l 2%), 197 (100%).
EJEMPLO A8 ,,2S,3aR,12bS)-11-fluoro-1 ,2,3,3a,8.12b- hexahidrodibenzof3,4:6,71cicloheptaf1 ,2-b1-pirrol-2-inmetanamina (compuesto intermedio 9) Intermedio 9 Una solución del compuesto intermedio 8 (98.2 mg, 0.23 mmol) en MeOh (10 ml) se hidrogena a presión atmosférica con Pd/C al 10% durante 1 noche. Después la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celite y los sólidos se lavan 4 veces con CH2CI2. Después de la evaporación del filtrado, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando CHCI3/MeOH/NH4OH (90/9/1 ) como eluyente. Esto da como resultado el compuesto intermedio 9 como un aceite (36.4 mg, 56%).
EJEMPLO A9 •nitrobenzoato de (1S)-2-az¡do-1-(r(10R,11S)-11-azido-2-fluoro-1Q, 11- dihidro-5H-dibenzora,d.ciclohepten-10-¡pmetil}etilo (compuesto intermedio 10) Intermedio 10 A una solución enfriada (0°C) de DIAD (4.2 ml, 21.18 mmol) en THF (50 ml) se añade PPh3 (5.55 g, 21.18 mmol). Se agita a 0°C durante 30 minutos (precipitación de sólido blanco). Después, se añade una mezcla de compuesto intermedio 7 (3.727 g, 10.59 mmol) y ácido 4-nitrobenzoíco (3.54 g, 21.18 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y después se agita durante 2 horas, se añade MeOH y la agitación continúa por unos 30 minutos adicionales. Después de la remoción del solvente, el material crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20/80) para proporcionar el compuesto intermedio 10 de éster como un aceite (4.85 g, 91 %). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 431 (MH+ -N2 -HN3> 36%), 307 (MH+ -N2 -p-N02PHC02H, 2%), 264 (MH+ -p-N02PHC02H -HN3 -N2, 58%), 197 (100%), 182 (72%).
EJEMPLO A10 (2S,-1-azido-3-.(10R,11S,-11-azido-2-fluoro-10,11-dihidro-5H- dibenzo[a,d1ciclohepten-10-in-2-propanol (compuesto intermedio 11) Intermedio 11 Una solución de compuesto intermedio 10 (78.0 mg, 0.15 mmol) en MeOH (2 ml) se trata con K2C03 (76.9 mg, 0.47 mmol) y la mezcla se agita durante 1 hora. Se añade NH4CI (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI y se seca con MgS0 . El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20/80) como eluyente para proporcionar el compuesto intermedio 11 alcohol como un aceite (42.6 mg, 78%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 325 (MH+ -N2, 2%), 310 (MH+ -HN3, 3%), 297 (MH+ -N2-N2, 1 %), 282 (MH+ -HN3 -N2, 52%), 268 (MH+ -HN3 -N3, 3%).
EJEMPLO A11 Metanosulfonato de (1S)-2-azido-1-(,(10R,11S,-11-azido-2-fluoro-10.11- dihidro-5H-dibenzo[a,d1ciclohepten-10-inmetil)etilo (compuesto intermedio 12) Intermedio 12 A una solución de compuesto intermedio 11 (42.6 mg, 0.12 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se añade DMAP (12.7 mg, 0.06 mmol), Et3N (0.047 ml, 0.42 mmol) y MsCI (33.9 µl, 0.30 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añaden 10 ml de NH4CI (solución acuosa saturada), se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS04; durante la evaporación se obtiene el compuesto intermedio 12 solvente como un aceite (53.0 mg, 100%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 403 (MH+ -N2, 3%), 360 (MH+ -N2-HN3, 43%), 307 (MH+ -MeS03H -N2, 50%), 264 (MH+ -MeS03H -HN3 -N2, 58%), 250 (MH+ -MeS03H -HN3 -N3, 21 %), 197 (100%).
EJEMPLO A12 r(2R.3aR.12bS)-11-fluoro-1,2.3.3a.8.12b- hexahidrodibenzoP ß .cicIoheptafl^-b pirrol^-ipmetanamina (compuesto intermedio 13) Intermedio 13 Una solución del compuesto intermedio 12 (501.0 mg, 1.16 mmol) en MeOH (10 ml) se hidrogena bajo presión atmosférica 1 con paladio en carbón vegetal al 10% bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 1 noche. Después la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celite y los sólidos se lavan 4 veces con CH2CI2. Después de la evaporación, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de silice usando CHCI3/MeOH/NH4OH (90/9/1). Esto produce un compuesto intermedio 13 como un aceite (270.0 mg 82%).
EJEMPLO A13 r(2S.3aR.12bS)-11-fluoro-1.2.3.3a,8,12b- hexahidrod¡benzo[3.4:6,71ciclohepta[1.2-blpirrol-2-¡nmetilcarbamato de bencilo (compuesto intermedio 14) Intermedio 14 A una solución del compuesto intermedio 9 (220.0 mg, 0.78 mmol) en CH2CI2 (5 ml) a -20°C se añade Et2N (0.109 ml, 0.78 mmol) y cloroformiato de bencilo (0.112 ml, 0.78 mmol). La mezcla entonces se agita durante 1 hora. Se añaden 10 ml de NH CI (solución acuosa saturada), se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS0 . El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20/80) para proporcionar un compuesto intermedio 14 mono-Cbz (128.9 mg, 40%) y derivado de di-Cbz (84.5 mg). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 417 (MH+, 100%), 397 (MH+ -HF, 8%), 311 (MH+ -PhCHO, 7%), 309 (MH+ -PHCH2OH, 32%), 283 (16%), 252 (MH+ -PhCH2OCONHCH3, 24%).
EJEMPLO A14 r(2S,3aR.12bS)-1-(bromoacetil)-11-fluoro-1.2,3,3a^8,12b-hexahidro d¡benzo-[3.4:6,71cicloheptaf1,2-b1pirrol-2-inmetilcarbamato de bencilo (compuesto intermedio 15) Intermedio 15 A una solución del compuesto intermedio 14 (32.5 mg, 0.078 mmol) en EtOAc (3 ml) se añade 1 ml de NaOH (solución acuosa saturada) y bromuro de bromoacetilo (6.8 µl, 0.078 mmol). Las dos fases se agitan vigorosamente durante 1 noche. Se añaden 10 ml de NH CI (solución acuosa saturada), se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20/80) proporciona el compuesto intermedio 15 como un aceite (31.4 mg, 62%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 457 (MH+ -HBr, 3%), 413 (MH+ -HBr -C02, 1 %), 365 (MH+ -HBr -PhCH3 1 %), 351 (MH+ -PhCHO, -HBr, 2%), 323 (MH+ -HBr -PhCHO- CO, 5%), 119 (8%), 91 (100%).
EJEMPLO A15 ,5aS,14bR,15aS)-7-fluoro-4-oxo-1 ,3,4,5a,10,14b,15,15a-octahidro-2H- dibenzor3\4':6\71ciclohepta_1,,2,:4,,5,lpirrolori ,2-a.pirazina-2- carboxilato de bencilo (compuesto intermedio 16) Intermedio 16 A una solución de compuesto intermedio 15 (91.7 mg, 0.17 mmol) en DMF (5 ml) se añade K2C03 (103.0 mg, 0.75 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 36 horas. Se añaden 10 ml de NH CI (solución acuosa saturada), se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS04. La purificación de cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (30/70) proporciona el compuesto intermedio 16 policíclico (86.2 mg, 92%) como un aceite. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 457 (MH\ 1 %), 323 (MH+ -PhCHO -CO, 5%), 279 (MH+ -Cbz -CH2CO, 1 %), 91 (10%).
EJEMPLO A16 N-(.(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-1,2,3,3a,8,12b- hexahidrodibenzofS ß IcicIoheptafl ^-blpirrol^- illmetil}(trifenil)metanamina (compuesto intermedio 17) Tr .NH Intermedio 17 A una solución enfriada del intermedio 13 (41.6 mg, 0.15 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se añade Et3N (42.5 µl, 0.3 mmol), DMAP (9.4 mg, 0.07 mmol) y TrCI (46.1 mg, 0.16 mmol). La mezcla entonces se agita a 0°C durante 2 horas. Se añaden 10 ml de NH4CI (solución acuosa saturada), se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS0 . La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20/80) proporciona un compuesto intermedio 17 cristalino (52.6 mg, 68%); p.f. 58-60°C. Espectro de masa: -APCl m/z (asignación, intensidad relativa) 525 (MH+, 38%), 390 (4%), 283 (MH+ -(Tr-H), 15%), 252 (MH+ -CH3NHTr, 27%), 243 (Tr+, 100%), 228 (7%), 165 (29%).
EJEMPLO A17 N-(f(2R.3aR.12bS)-1-(bromoacetil)-11-fluoro-1 ,2.3,3a.8.12b- hexahidrodibenzo-r3,4:6,71cicloheptaf1,2-blpirrol-2- inmetil}(trifenil)metanamina (compuesto intermedio 18) Intermedio 18 El compuesto intermedio 17 (26.7 mg, 0.05 mmol) se añade a un sistema de dos fases que consiste de 2 ml de CH2CI2 y 0.5 ml de Na2C03 (solución acuosa saturada), y la mezcla se agita durante 10 minutos. Después de la adición de bromuro de bromoacetilo (6.8 µl, 0.08 mmol) las dos fases se agitan vigorosamente durante 3 horas. Se extraen con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se secan con MgS0 . La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20/80) proporciona el compuesto intermedio 18 como un aceite (27.9 mg, 85%) caracterizado como una mezcla de dos confórmeros. Espectro de masa: -APCl m/z (asignación, intensidad relativa) 645 (MH+, 39%), 601 (3%), 403 (MH+ -(Tr-H), 7%), 321 (MH+ -TrH - HBr, 21 %), 243 (Tr+, 100%), 228 (3%), 165 (15%).
EJEMPLO A18 N-{r(2R.3aR,12bS)-11-fluoro-1-(metoxiacetil)-1 ,2.3,3a,8.12b- hexahidrodibenzo-[3,4:6,71cicloheptaf1,2-b1pirrol-2- inmetilo}(trifenil)metanamina (compuesto intermedio 19) Intermedio 19 A una solución del compuesto intermedio 18 (530 mg, 0.82 mmol) en MeOH (15 ml) se añade MeS03H (3 ml) y la mezcla se agita a 60°C durante 30 minutos. Después de la evaporación completa del solvente, el residuo se disuelve en CH2CI2/K2C03 (solución acuosa saturada) (15/15 ml) y se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas entonces se secan con MgS04. La purificación de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20/80) proporciona el compuesto intermedio 19 como un aceite (231.3 mg, 47%), caracterizado como una mezcla de dos confómeros. Espectro de masa: -APCl m/z (asignación, intensidad relativa) 598 (MH+, 1 %), 519 (2%), 355 (MH+ -Tr, 13%), 283 (MH+ -Tr-CO=CHOMe, 2%), 271 (10%), 243 (Tr\ 100%), 167 (21 %).
EJEMPLO A19 f(2R,3aR,12bS)-1-(bromoacetil)-11-fluoro-1,2,3,3a,8.12b- hexahidrodibenzof3,4:6,71-cicloheptaf1,2-blpirrol-2-inmetilforma?pn¡da (compuesto intermedio 20) Intermedio 20 El compuesto intermedio 18 (100 mg, 0.15 mmol) se disuelve en ácido fórmico al 98% (2 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la remoción del exceso de ácido fórmico in vacuo, el residuo se disuelve en CHCI3 (2 ml) y se añade EEDQ (47 mg, 0.19 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Siguiendo la evaporación del solvente, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/MeOH (98/2) como eluyente. El compuesto intermedio 20 (54.7 mg, 82%) se obtiene como un aceite. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 431 , 433 (MH+, 42%), 353 (MH+ -HBr, 100%), 294 (MH+ -HBr -CH3NHCHO, 9%), 249 (4%), 158 (2%), 130 (7%).
EJEMPLO A20 (5aS,14bR,15aR,-7-fluoro-4-oxo-1 ,3,4,5a,10.14b,15,15a-octahidro-2H- dibenzo-r3\4':6\7Hcicloheptari'.2,:4',5'1p¡rrolo.1 ,2-a.pirazina-2- carbaldehído (compuesto intermedio 21) Intermedio 21 A una solución del compuesto intermedio 20 (91 mg, 0.21 mmol) en THF seco (10 ml) se añade una solución de t-BuOK (30.0 mg, 0.24 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se añade agua (10 ml) y la mezcla se extrae con CH2CI2 (10 ml). La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/MeOH (97/3) proporciona el compuesto intermedio 21 cíclico (47.4 mg, 64%) como un aceite. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 351 (MH+, 100%), 331 (MH+ -HF, 5%), 323 (MH+ -CO, 6%), 319 (8%), 219 (2%), 130 (4%).
EJEMPLO A21 Acetato de (10R,11 R)-11(r(4R),2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-illmetil>-8-fluoro- 10,11-dihidro-5-H-dibenzo.a,d]ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 22} Intermedio 3 Intermedio 22 A una solución de compuesto intermedio 3 (0.42 g, 1.23 mmol) en CH2CI2 (30 ml) se añade Et3N (0.43 ml, 3.07 mmol), DMAP (0.15 g, 1.23 mmol) y anhídrido de AcOH (0.29 ml, 3.07 mmol). Se agita a temperatura ambeinte durante 1 hora, se añade NH4CI (solución acuosa saturada, 20 ml), se extrae con CH2CI2 (3 x 15 ml) y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando éter/hexano (30:70) proporciona un compuesto intermedio 22 cristalino blanco (0.45 g, 95%); p.f. 147-149°C. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 385 (MH+, 1 %), 325 (MH+ -AcOH, 100%), 267 (MH+ -AcOH - acetona, 43%), 249 (MH+ -AcOH - acetona - H20, 47%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 324 (M+ - AcOH, 46%), 266 (M+ - AcOH - acetona, 20%), 209 (M+ - AcOH - cadena lateral, 100%); El de alta resolución calculado C22H21F02 (M+ -AcOH): 324.1526, Encontrado: 324.1521 (M+, 72%).
EJEMPLO A22 Acetato de (10R,11R)-11-r(2R)-2,3-d¡hidroxipropill-8-fluoro-10,11-dihidro- 5H-dibenzofa,d1-ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 23) Intermedio 23 A una solución del compuesto intermedio 22 (0.45 g, 1.17 mmol) en THF (10 ml) se añade HCl 1 N (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, se añaden 10 ml de Na2C03 (solución acuosa saturada) a 0°C. Se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/hexano (70:30) proporciona el compuesto intermedio 23 de diol como un aceite incoloro (0.39 g, 96%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 345 (MH\ 1 %), 327 (MH+ - H2=, 3%), 309 (MH+ -2H20, 3%), 285 (MH+ -AcOH, 17%), 267 (MH+ -AcOH -H20, 100%), 249 (MH+ -AcOH - 2H20, 3%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 326 (M+ - H20, 10%), 284 (M+ - AcOH, 13%), 209 (M+ -AcOH - cadena lateral, 100%); El de alta resolución calculado C20H19FO3 (M+ -H20): 326.1318, Encontrado. 326.1316 (31 %).
EJEMPLO A23 Acetato de (10R.11 R)-11 -, (2S)-2,3-diazidopropin-8-fluoro-10,11 -dih idro- 5H-dibenzofa,d1-ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 24) Intermedio 23 Intermedio 24 Al compuesto intermedio 23 (0.59 g, 1.72 mmol) en CH2CI2 (15 ml) se añade Et3N (0.96 ml, 6.86 mmol), DMAP (209 mg, 1.72 mmol) y MsCI (0.53 ml, 6.86 mmol) a 0°C. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se trabaja mediante la adición de NH CI (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2 y se seca con MgS04. La purificación en columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (50/50) produce el compuesto dimesilo como un aceite (0.84 g, 98%). A este compuesto intermedio (182.5 mg, 0.36 mmol) en DMF (10 ml) se añade NaN3 (95 mg, 1.46 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, se añade NH4CI (solución acuosa saturada), se extrae 3 veces con CH2CI2 y se seca con MgS04. Después de la evaporación el residuo se purifica en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20/80) para proporcionar el compuesto intermedio 24 como un producto aceitoso (122.3 mg, 85%).
EJEMPLO A24 (4S)-4-f í(10R.11 R)-2-fluoro-11 -hidroxi-10,11 -dihidro-5H- dibenzo[a,dlciclohepten-10-iljmetil}-2-¡midazolidinona (compuesto intermedio 25) Intermedio 25 El compuesto intermedio 24 se convierte vía el compuesto intermedio de alcohol diazído 24a en una diamína que se convierte adicionalmente en el compuesto intermedio 25. A una solución del compuesto intermedio 24 (120.1 mg, 0.30 mmol) en MeOH (10 ml) se añade K2C03 (126.4 mg, 0.91 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade NH4CI (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2. La purificación por columna en gel de sílice usando Et20/heptano (40/60) proporciona el compuesto intermedio 24a de alcohol diazido como un producto aceitoso (77.5 mg, 72%). Este compuesto (75 mg, 0.21 mmol) en MeOH (5 ml) se hidrogena a 1 presión atmosférica con paladio en carbón vegetal al 10% bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 1 noche. Después la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celite y los sólidos se lavan 4 veces con CH2CI2. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se disuelve en 5 ml de CH3CN y se añade Et3N (34 µl, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se calienta bajo argón a 70°C. Después de 1 hora, una solución de carbonato de dífenilo (23 mg, 0.11 mmol) en CH3CN se añade gota a gota y la mezcla se agita a 70°C durante 1 día. Después de la evaporación, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando CHCI3/MeOH (90/10) para proporcionar el compuesto intermedio 25 de imídazolidinona como un aceite (34.4 mg, 48%).
EJEMPLO A25 (11 E)-11 -..(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-inmetileno.-8- fluorodibenzorb.fl-oxepin-IOdlHVona (compuesto intermedio 27) Intermedio 26 Intermedio 27 A una suspensión del compuesto intermedio 26 (0.228 g, 1 mmol) y MgBr2 (0.202 g, 1.1 mmol) en tolueno seco (5 ml), se añade acetonida de (S)-gliceraldehído (4 mmol, solución 1.5 M en THF) y t-BuOK (22.4 mg, 0.2 mmol) y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añade una solución de NH4CI acuosa saturada (5 ml), la capa orgánica se separa y se mantiene sobre MgS04 anhidro. El solvente se remueve bajo presión reducida seguido por la separación del producto a, ß-insaturado mediante cromatografía de columna instantánea usando eluyente EtOAc:heptano (1 :9) para obtener el compuesto intermedio 27 como un líquido amarillo en una relación de 85/15 de isómero E y Z (85%, 0.289 g). HRMS: Calculado 340.1111 ; encontrado: 340.1122.
EJEMPLO A26 a) (10R.11 R)-11-(f(4R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-illmetil}-8-fluoro-10,11-dihidrodibenceno[b,f1oxepin-10-ol (compuesto intermedio 29) A una solución del compuesto intermedio 27 (0.340 g, 1 mmol) en i-PrOH (5 ml) se añade Et3N (0.21 ml, 1.5 mmol) y la mezcla de reacción se hidrogena bajo presión atmosférica usando Pd/C al 10% (40 mg) como un catalizador. Después de la terminación de la reacción (4 horas) la mezcla de reacción se pasa a través de una almohadilla pequeña de celíte y se lava adicionalmente con CH2CI2 (2 x 5 ml) seguido por la evaporación del solvente para obtener el compuesto intermedio crudo 28 cetona.
Intermedio 28 b) El compuesto intermedio 28 crudo de esta manera obtenido se disuelve en i-PrOH (10 ml) y solución reguladora de pH de fosfato acuosa (3 ml, pH 7) se añade a esto. La temperatura se enfría a 0°C y NaBH4 (0.152 g, 4 mmol) se añade a esto en varios lotes y después se deja agitar adicíonalmente por 15 minutos a la misma temperatura. Solución NH4CI acuosa (5 ml) se añade y la mezcla de reacción se extrae usando Et20 (3 x 5 ml). Después se secarse sobre MgS04 anhidro el solvente se remueve bajo presión reducida y los dos alcoholes diastereoméricos (1 :1 ) con polaridad ligeramente diferente se separan medíante cromatografía de columna instantánea usando EtOAc:heptano (20:80) como un eluyente para obtener el compuesto intermedio 29 alcohol cis más polar como un sólido blanco (p.f. 59-61°C; 49%, 0.16 g). HRMS: Calculado 344.1424; encontrado 344.1435.
EJEMPLO A27 Azida de (10S.11 R)-11-(í(4R.-2,2-dimetiH ,3-d¡oxolan-4-¡nmetil)-8-fluoro- 10,11-dihidrobenzo[b,f|oxepin-10-ilo (compuesto intermedio 30) Intermedio 30 A una solución de PPh3 (0.524 g, 2 mmol) en THF seco (5 ml) a -15°C, una solución de DIAD (0.424 g, 2.1 mmol) en THF (2 ml) se añade y el complejo resultante se agita por 20 minutos seguido por la adición del compuesto intermedio 29 (0.329 g, 1 mmol) se disuelve en THF (2 ml) y una solución de DPPA (0.330 g, 1.2 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. Después de la adición de MeOH la mezcla de reacción se seca bajo vacío seguido por la separación de la azida usando cromatografía de columna instantánea usando EtOAc:heptano (1 :9) como un eluyente para obtener el compuesto intermedio 30 como un líquido incoloro (91 %, 0.335 g). HRMS: Calculado 369.1489; encontrado 369.1483.
EJEMPLO A28 (2R)-3-f(10R.11 S)-11 -azido-2-fluoro-10,11 -dihidrodibenzo, b,floxepin-10-il,- 1.2-propanodiol (compuesto intermedio 31) Intermedio 31 A una solución del compuesto intermedio 30 (0.369 g, 1 mmol) en THF (5 ml) se añade una solución HCl acuosa 1 M (1 ml) y se agita durante 18 horas. El THF se remueve bajo presión reducida y el diol se extrae usando Et20 (3 x 10 ml). La capa orgánica se trata con NaHC03 acuoso (5 ml) seguido por un lavado con salmuera (5 ml). Después del secado sobre MgS04 anhidro el solvente se remueve bajo vacío para obtener el compuesto intermedio 31 como un líquido viscoso espeso (95%, 0.313 g). HRMS: Calculado 329.1176; Encontrado: 329.1184.
EJEMPLO A29 (2R)-1-[(10R,11S)-11-azido-2-fluoro-10,11-dihidrodibenzorb,f]oxepin-10-in- 3-(tritiloxi)-2-propanol (compuesto intermedio 32) Intermedio 32 A una solución de compuesto intermedio 31 (0.329 g, 1 mmol) en CH2CI2 (10 ml) Et3N (0.28 ml, 2 mmol), DMAP (0.1 mmol, 12.2 mg) y TrCI (0.307 g, 1.1 mmol) se añade y se agita durante 24 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida y la mezcla de reacción cruda se somete a cromatografía de columna instantánea usando EtOAc:heptano (1 :9) como un eluyente para obtener el compuesto intermedio 32 como un sólido blanco (p.f. 58-59°C, 80%, 0.456 g). HRMS: Calculado 571.2271 ; Encontrado: 571.2286.
EJEMPLO A30 Metanosulfonato de (1 R)-1-.(10R,11S.-11-azido-2-fluoro-10,11- dihidrodibenzofb,f|oxepin-10-in-1-f(tritilox¡)met¡netilo (compuesto intermedio 33) Intermedio 33 A una solución del compuesto intermedio 32 (0.571 g, 1 mmol) en CH2CI2 a -10°C, se añade Et3N (0.28 ml, 2 mmol), DMAP (12.2 mg, 0.1 mmol) y MsCI (0.126 g, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Se añade agua (3 ml) y la capa orgánica se separa y se seca sobre MgS04 anhidro seguido por la purificación mediante cromatografía instantánea usando EtOAc:heptano (1 :9) como un eluyente para obtener el compuesto intermedio 33 como un sólido blanco (p.f. 55-56°C, 85%, 0.515 g). HRMS: Calculado 649.2047; encontrado 649.2064.
EJEMPLO A31 Metanosulfonato de (1 R)-2-_(10R,11S)-11-azido-2-fluoro-10,11- dihidrodibenzo[b,f|oxepin-10-ill-1 -(hidroximetil)etilo (compuesto intermedio 34) Intermedio 34 A una solución de compuesto intermedio 33 (0.649 g, 1 mmol) en MeOH (5 ml) se añade amberlyst-15 (0.1 g) y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 3 horas, después se filtra para remover el catalizador. El solvente se remueve bajo presión reducida y el producto se purifica por cromatografía de columna instantánea usando EtOAc:heptano (2:8) como un eluyente para obtener el compuesto intermedio 34 como un líquido viscoso espeso (90%, 0.366 g). HRMS: Calculado 407.0951 ; encontrado 407.0975.
EJEMPLO A32 (10R,11S)-11-az¡do-2-fluoro-10-_(2S)-oxiranilmetil1-10,11- dihidrodibenzofb.fl-oxepina (compuesto intermedio 35) Intermedio 35 Una mezcla del compuesto intermedio 34 (0.407 g, 1 mmol) y K2CO3 (0.276 g, 2 mmol) se agita en i-PrOH (10 ml) durante 8 horas, se filtra para remover K2C03 y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía instantánea usando EtOAc:heptano (2:8) como un eluyente para obtener el compuesto intermedio 35 como un líquido incoloro (78%, 0.242 g). HRMS: Calculado 311.1070; encontrado: 311.1089.
EJEMPLO A33 ,(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-2,3,3a.12b-tetrahidro-1 H-dibenzo[2,3:6,71oxepinor4,5-b1-pirrol-2-il]metanol (compuesto intermedio 36) OH Intermedio 36 A una solución de compuesto intermedio 35 (0.311 g, 1 mmol) en i-PrOH (10 ml), se añade Et3N (0.140 ml, 1 mmol). La mezcla se hidrogena bajo presión atmosférica usando Pd/C al 10% (50 mg) como un catalizador. Después de la terminación de la reacción (3 horas), se pasa a través de una almohadilla pequeña de celite y el catalizador se lava con CH2CI2 (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporan bajo presión reducida y se purifican por cromatografía de columna instantánea usando EtOAc:heptano (1:1 ) como un eluyente para obtener el compuesto intermedio 36 como un sólido blanco (p.f. 108-109°C; 83%, 0.236 g). HRMS: Calculado 285.1165; encontrado 285.1172.
Mlil. „_l_.
EJEMPLO A34 ,2R,3aR,12bS)-11-fluoro-2-(hidroximetil)-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-di- benzof2,3:6,71oxepinof4,5-b]pirrol-1-carboxilato de metilo Intermedio 37 10 A una solución del compuesto intermedio 36 (0.14 g, 0.5 mmol) en CH2CI2 (4 ml) a 0°C se añade una solución saturada (acuosa) de NaHCO3 (2 ml). Después de la adición de metilcloroformiato (1.5 eq.), la mezcla de reacción se agita vigorosamente a 0°C durante 20 minutos, se calienta a temperatura ambiente y se deja agitar adicionalmente durante 0.5 horas. La 15 capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se purifica por cromatografía de columna instantánea usando EtOAc:heptano (4:6) como un eluyente para obtener el compuesto intermedio 37 como un liquido viscoso espeso (83%, 0.14 g). HRMS: calculado 343.1220; encontrado 343.1218.
EJEMPLO A35 (2R,3aR,12bS)-2-,aminometil)-11-fluoro-2,3,3a.12b-tetrahidro-1H-dibenzo- [2,3:6, 71oxepino[4,5-blpirrol-1-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 38) Intermedio 38 A una solución de PPh3 (0.26 g, 1 mmol) en THf seco (4 ml) a -15°C se añade una solución de DIAD (0.22 g, 1.1 mmol) en THF (1 ml) y el complejo resultante se agita durante 20 minutos. Después de la adición del compuesto intermedio 37 (0.17 g, 0.5 mmol) disuelto en THF (1 ml) y DPPA (0.14 g, 0.5 mmol) en THF (1 ml), la reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. Un exceso de PPh3 (5 eq) y agua (0.5 ml) se añade a la mezcla de reacción y después se calienta a 40°C durante 3 horas para reducir la azida a funcionalidad amina. Se añade gel de silice a la mezcla de reacción y el solvente se remueve bajo presión reducida seguido por purificación del producto por cromatografía de columna instantánea usando CH2CI2:MeOH (9:1 ) como un eluyente para obtener el compuesto intermedio 38 como un líquido viscoso espeso (80%, 0.14 g). HRMS: Calculado: 342.1380; encontrado: 342.1376.
EJEMPLO A36 2-nitrobencenosulfonato de ((2R13aR,12bS)-11-fluoro-1-r(2- n¡trofenil)sulfon¡n-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenzor2,3:6,7loxepinoí4.5- bJpirrol-2-il)metilo (compuesto intermedio 39) Intermedio 39 A una solución del compuesto intermedio 36 (0.5 mmol, 0.14 g), Et3N (5 eq) y DMAP (20 % mol) en CH2CI2 a -20°C, se añade NsCI (3 eq). La mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se deja agitando durante la noche. Se añade NaHC03 acuoso (2 ml) a la mezcla de reacción y la capa acuosa se separa y se seca sobre MgS04. Seguido por cromatografía de columna (Si02) usando EtOAc:heptano (1 :1 ) como un eluyente se produce el compuesto intermedio 39 como un sólido cristalino amarillo (p.f. 88-90°C, 71 %, 0.23 g).
EJEMPLO A37 a) acetato de (10R,11 R,-8-fluoro-11-((2R)-2-hidroxi-3-(r(4-metilfenil)sulfonil1oxi)propil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,dlciclohepten-1 O-ilo (compuesto intermedio 23a) Intermedio 23a A una solución del compuesto intermedio 23 (0.12 g, 0.355 mmol) en tolueno seco (10 ml) se añade n-Bu2SnO (9 mg, 0.036 mmol), Et3N (0.13 ml, 0.888 mmol) y TsCI (0.10 g, 0.533 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se añade NH CI (solución acuosa saturada, 10 ml), se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS0 . La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/hexano (30:70) produce un compuesto intermedio 23a como un aceite incoloro (0.15 g, 84%). Espectro de masa: Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 481 (MH+ - H20, 1 %), 439 (MH+ -AcOH, 4%), 421 (MH+ -AcOH - H20, 1 %), 267 (MH+ -AcOH - TsOH, 18 %), 249 (MH+ -AcOH -TsOH -H20, 100%): El: m/z (asignación, intensidad relativa) 480 (MH+ - H20, 1 %), 438 (MH+ -AcOH, 36%), 266 (MH+ -AcOH - TsOH, 15%), 248 (MH+ -AcOH - TsOH - H20, 18 %); El de alta resolución calculado C25H25F04S (M+ -AcOH): 438.1301 , encontrado: 438.1300 (51 %). b) acetato de (10R,11 R.-11-.(2R)-3-azido-2-h¡drox¡propiH-8-fluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a.d1ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 40) Intermedio 40 A una solución de compuesto intermedio 23a (1.30 g, 2.61 mmol) en DMF (25 ml) se añade NaN3 (0.51 g, 7.83 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 1 noche. Después del enfriamiento se añade NH4CI (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2 y se seca con MgS04. Después de la evaporación el residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (20/8O) para proporcionar el compuesto intermedio 40 como un producto aceitoso (0.79 g, 82%).
EJEMPLO A38 (10R,11R.-11-_(2R)-3-azido-2-hidroxipropill-8-fluoro-10,11-dihidro-5H- dibenzo-[a,d1ciclohepten-10-ol (compuesto intermedio 41) Intermedio 41 Una solución del compuesto intermedio 40 (454.9 mg, 1.23 mmol) en MeOH (10 ml) se trata con K2C03 (340.1 mg, 2.46 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade NH CI (solución saturada acuosa), se extrae 3 veces con CH2CI2 y se seca con MgS0 . La solución entonces se filtra y se evapora y el residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (30/70) para proporcionar el compuesto intermedio 41 diol (370.9 mg, 92%).
EJEMPLO A39 S-(10S,11 R)-11-((2R)-3-azido-2-r(metilsulfonil)oxi1propil)-8-fluoro-10.l l- dihidro-5H-d¡benzo[a,d.ciclohepten-10-il)etanotioato (compuesto intermedio 42) Intermedio 42 A un compuesto intermedio 41 (670 mg, 2.05 mmol) en CH2CI2 (25 ml) se añade Et3N (2.30 ml, 16.4 mmol), DMAP (0.13 mg, 1.02 mmol) y (CH3S02)20 (1.07 g, 6.15 mmol) a 0°C. Se agita atemperatura ambiente durante 1 hora, se enfría a 0°C nuevamente, se añade AcSH (0.44 ml, 6.15 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se prepara medíante la adición de NH4CI (solución acuosa saturada). Se extrae tres veces con CH2CI2. La cromatografía en columna en gel de sílice usando CH2CI2 (100%) produce el compuesto intermedio 42 como un aceite (0.68 g, 72%).
EJEMPLO A40 (2S,3aR,12bS)-2-(azidometil)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzo[3,4:6,71-ciclohepta[1 ,2-b1tiofeno (compuesto intermedio 43) Intermedio 43 Al compuesto intermedio 42 (0.15 g, 0.33 mmol) en MeOH (5 ml) se añade K2C03 (92 mg, 0.67 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 noche, la mezcla se prepara mediante la adición de NH4CI (solución acuosa saturada). Se extrae tres veces con CH2CI2 y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/heptano (40/60) proporciona el compuesto intermedio 43 como un producto aceitoso (76 mg, 70%). Espectro de masa: Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 326 (MH+, 25%), 298 (MH+ -N2, 60%), 283 (MH+ -HN3) 100%), 269 (MH+ -N2 -CH2NH, 12%), 249 (MH+ -HN3 -H2S, 25%), 235 (MH+ -N2 -CH2HN- H2S, 21 %), 197 (61 %).
EJEMPLO A41 1 ,1-dióxido de (2S,3aR,12bS.-2-(azidometil)-11-fluoro-3,3a,8,12b- tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,71-ciclohepta[1,2-b1tiofeno (compuesto intermedio 44) Intermedio 44 A una solución del compuesto intermedio 43 (76.1 mg , 0.23 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se añade mCPBA (173.2 mg, 0.70 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade NaHC03 (solución acuosa saturada), se extrae 3 veces con CH2CI2. la purificación en columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (50/50) proporciona el compuesto intermedio 44 sulfona (73.2 mg, 88%) como un aceite. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 358 (MH\ 21 %), 340 (MH+ -H20, 9%), 330 (MH+ -N2, 9%), 303 (8%), 265 (24%), 264 (MH+ -N2 -H2S02, 25 %), 237 (MH+ -N2 -H2S02 -HCN, 11 %), 211 (15%), 197 (66%).
EJEMPLO A42 (10R,11 R)-f(2S)-3-azido-2-hidrox¡prop¡n-8-fluoro-10,11-dihidro-5H- dibenzo-fa,d1ciclohepten-10-ol (compuesto intermedio 45) Intermedio 45 A una solución del compuesto intermedio 40 (0.85 g, 2.32 mmol) en THF(10 ml) se añade PPh3 (1.22 g, 4.63 mmol) y DIAD (1.92 ml, 4.63 mmol). Entonces, una solución de ácido p-nitrobenzoico (0.77 g, 4.63 mmol) en THF (10 ml) se añade gota a gota. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se trata mediante la adición de NH CI (solución acuosa saturada), se extrae 3 veces con CH2CI2. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/heptano (70/30) prporciona el p-nitrobenzoato (grupo OH secundario invertido) como un aceite (1.19 g, 99%). A una solución de este compuesto (2.01 g, 4.05 mmol) en MeOH (50 ml) se añade K2C03 (1.12 g, 8.10 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade NH4CI (solución acuosa saturada) se extrae tres veces con CH3CI2. La purificación en columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (30/70) proporciona un compuesto intermedio 45 aceitoso (0.71g, 98%).
EJEMPLO A43 S-((10S,11 R)-11((2S)-3-azido-2-r(metilsulfonil)oxi1propil>-8-fluoro-10.11- dihidro-5H-dibenzo[a,dlciclohepten-10-il)etanotioato (compuesto intermedio 46) Intermedio 46 A una solución de compuesto itermedio 45 (1.20 g, 3.66 mmol) es CH2CI2 (30 ml) se añade Et3N (4.10 ml, 29.3 mmol), DMAP (0.22 mg, 1.83 mmol) y (CH3S02)20 (1.92g, 11.0 mmol) a 0°C. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfría a 0°C nuevamente y se añade AcSH (0.52 ml, 7.33 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se trata mediante la adición de NH4CI (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2 y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (30/70) produce el compuesto intermedio 46 como un aceite (1.32 g, 78%).
EJEMPLO A44 ,2R,3aR,12bS,-2-(azidometil)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzor3,4:6,71-cicloheptaf1 ,2-b1tiofeno (compuesto intermedio 47) Intermedio 47 A una solución del compuesto intermedio 46 (1.32 g, 2.86 mmol) en MeOH (30 ml) se añade K2C03 (0.79 g, 5.72 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añade NH4CI (solución acuosa saturada). Se extrae tres veces con CH2CI2 y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/heptano (40/60) proporciona el compuesto intermedio 47 como un producto aceitoso (0.82 g, 89%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 326 (MH\ 25%), 298 (MH+ -N2, 60%), 283 (MH+ -HN3, 100%), 269 (MH+ -N2 -CH2NH, 12%), 269 (MH+ -HN3 -H2S, 25%), 235 (MH+ -N2 -CH2NH -H2S, 21%), 197 (61 %).
EJEMPLO A45 1 ,1-dióxido de (2R,3aR,12bS)-2-(azidomet¡l)-11-fluoro-3,3a,8,12b- tetrahidro-2H-dibenzof3,4:6,71-ciclohepta[1,2-b1tiofeno (compuesto intermedio 48) Intermedio 48 A una solución del compuesto intermedio 47 (136.1 mg, 0.41 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se añade mCPBA (310.0 mg, 1.26 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade NaHC03 (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (50/50) proporciona el compuesto intermedio 48 (146.5 mg, 98%) como un aceite. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 358 (MH+, 21 %), 340 (MH+ -H20, 9%), 330 (MH'-N2, 9%), 303 (8%), 265 (24%), 264 (MH+ -N2 -H2S02, 25%), 237 (MH+ -N2 -H2S02 -HCN, 11 %), 211 (15%), 197 (66%).
EJEMPLO A46 1-óxidos de (2S,3aR,12bS)-2-(azidometil)-11-fluoro-3.3a,8,12b-tetrahidro- 2H-dibenzor3.4:6,71-ciclohepta[1 ,2-bltiofeno (compuestos intermedios 49,50) Intermedio 49 Intermedio 50 A una solución del compuesto intermedio 43 (0.34 g, 1.05 mmol) en HFIP (5 ml) se añade H202 (30%, 0.24 ml, 2.10 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade Na2C03 (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando Et20 (100%) produce los compuestos intermedios 49 (110 mg) y 50 (130 mg) con un rendimiento total de 78%. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 342 (MH+, 100%), 314 (MH+ -N2, 49%), 299 (MH+ -HN3, 47%), 264 (17%), 197 (96%).
EJEMPLO A47 1-óxidos de fSR.SaR.^bS.-S-fazidometil.-l l-fluoro-S.Sa.S.^b-tetrahidro- 2H-dibenzof3,4:6,71-ciclohepta[1 ,2-bltiofeno (compuestos intermedios 51. 52) Intermedio 51 Intermedio 52 A una solución del compuesto intermedio 47 (0.21 g, 0.64 mmol) en HFIP (3 ml) se añade H202 (30%, 0.15 ml, 1.27 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade Na2C03 (solución acuosa saturada), se extrae 3 veces con CH2CI2. La purificación por columna en gel de sílice usando Et20 (100%) proporciona el compuesto intermedio 51 (120 mg) y 52 (86 mg) con un rendimiento total de 95%. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 342 (MH+, 100%), 314 (MH+ -N2, 49%), 299 (MH+ -HN3, 47%), 264 (17%), 197 (96%).
EJEMPLO A48 Acetato de (10SM 1 R*)-11-alil-8-fluoro-10,11-dihidro-5H- dibenzofa,dlciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 56) Intermedio 55 Intermedio 56 El compuesto intermedio 55 se disuelve (1.72 g, 6.42 mmol) en CH2CI2 (30 ml). Se añade Et2N (1.79 ml, 12.8 mmol), DMAP (0.78 g, 6.42 mmol) y Ac2O (1.21 ml, 12.8 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se añade NH4CI saturado acuoso (15 ml). Se extrae tres veces con CH2CI2 (3 x 20 ml) y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI/hexano (60:40) produce el compuesto intermedio 56 como un aceite (1.77 g, 89%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 311 (MH+, 5%), 251 (MH+ -AcOH, 100%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 250 (M+ -AcOH, 16%), 209 (M+ -AcOH -CH2CH2=CH2, 100%); El de alta resolución calculado C18H15F (M+ -AcOH); 250.1158, Encontrado: 250.1162 (26%).
EJEMPLO A49 a) (2R,-1-,(10R,11 S)-11-azido-2-fluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a.d1ciclohepten-10-il1-3-(triloxi-2-propanol (compuesto intermedio 57) Intermedio 57 Una mezcla del compuesto intermedio 5 (6.022 g, 18.40 mmol), Et2N (5.586 g, 55.2 mmol), DMAP (138 mg, 1.13 mmol), TrBr (9.444 g, 27.6 mmol) en CH2CI2 (180 ml) se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, después se templa con NH CI acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se separa, se extrae la capa acuosa con CH CI (2 x 50 ml), los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secan (MgS04) y se evaporan in vacuo. La purificación por cromatografía de columna instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, EtOAc-heptano, 5/95 a 10/90) proporciona el compuesto intermedio 57 (8.595 g, 15.09 mmol, 82%) como un semisólido pardo. b) metanosulfonato de (1 R.-2-.(10R,11 S,-11-azido-2-fluoro-10.11 -dihidro-5H-dibenzo[a.djciclohepten-10-ill-1 -[[(tritiloxi)metilletilo (compuesto intermedio 58) Intermedio 58 Una mezcla de compuesto intermedio 57 (8.5 g, 14.92 mmol), Et2N (4.529 g, 4476 mmol) y DMAP (84 mg, 0.689 mmol) en CH2CI2 (200 ml) se enfría debajo de -78°C bajo atmósfera de N2. Se añade MsCI (2.264 g, 22.38 mmol) en una porción, la solución resultante se calienta lentamente a la temperatura ambiente (ca. 40 minutos) y se templa con NH4CI acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 45 ml), los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 45 ml) y salmuera (40 ml), se secan (MgS0 ), y se evaporan in vacuo. Debido a la inestabilidad del compuesto intermedio 58, éste se usa inmediatamente sin purificación adicional. c) metanosulfonato de (1 R)-2-.(10R,11S,-11-azido-2-fluoro-10,11-d¡hidro-5H-dibenzo[a,d,ciclohepten-10-il1-1-(hidroximetil)etilo (compuesto intermedio 59) Intermedio 59 Compuesto intermedio 58 crudo (cantidad desconocida, se asumen 14.92 mmol), se disuelve en MeOH (200 ml), Amberlyst-15 seco (15 g) se añade y la mezcla se agita a 45°C durante 4 horas; el progreso de la reacción se sigue por TLC (Kíeselgel en azúcar; EtOAc-heptano 30/70). La resina se filtra y se lava con MeOH (2 x 40 ml), la solución metanólica se concentra in vacuo a 100 ml, y el compuesto intermedio 59 se usa inmediatamente para la siguiente etapa. d) azida de (10S,11 R.-8-fluoro-11-.(2S)-oxiranilmetil.-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d1ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 60) intermedio 60 Solución metanólica del compuesto intermedio 59, obtenida como anteriormente se mencionó, se trata con K2C03 anhidro (4.146 g, 30 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después del tratamiento con agua (100 ml), se remueve MeOH in vacuo, el producto se extrae con Et20 (3 x 75 ml). Los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 75 ml) y salmuera (40 ml), se secan (MgS0 ) y se evaporan in vacuo. La purificación por cromatografía (Kíelselgel 60, malla 70-230, EtOAc-heptano 10/90) proporciona el compuesto intermedio 60 (3.185 g, 10.29 mmol, 69% del compuesto intermedio 57) como un aceite incoloro. HRMS: Calculado para C?8H16FN30: 309.1277; Encontrado: 309.1279. e) .(2R,3aR,12bS,-11-fluoro-1 ,2,3,3a,8,12b-hexahidrodibenzof3,4:6J1ciclohepta[1 ,2-b]p¡rrol-2-ipmetanol (compuesto intermedio 61 ) /OH Intermedio 61 Compuesto intermedio 60 (3.108 g, 10.04 mmol) se disuelve en MeOH (50 ml), Et2N (1.012 g, 10 mmol) y se añade Pd-C al 10% (150 mg), y la mezcla resultante se hidrogena bajo presión atmosférica durante 5 horas.
Los catalizadores se remueven mediante filtración a través de una almohadilla corta de Kieselguhr, MeOH y Et2N se remueven in vacuo, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (Kieselgel 60, malla 70-230, EtOH-CH2CI2 5/95) para producir el compuesto intermedio 61 (2.333 g, 8.23 mmol, 82%) como un aceite amarillento, solidificando lentamente en resposo. HRMS: Calculado para C?8H18FNO: 283.1372; Encontrado: 283.1380. f) (2R,3aR,12bS.-11-fluoro-2-(hidroximetil,-3,3a,8.12b-tetrahidrodibenzo-[3.4:6J1cicloheptaf 1 ,2-b1pirrol-1 (2H)-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 62) Intermedio 62 Compuesto intermedio 61 (567 mg, 2.00 mmol) se disuelve a 0°C en una mezcla de CH2CI2 (20 ml) y NaHC03 acuoso saturado (20 ml), después cloroformiato de metilo (0.23 ml, 281 mg, 2.98 mmol) se añade, se remueve el baño de hielo, y la mezcla resultante se agita por 5 horas. La capa orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con CH2CI2 (40 ml) después los orgánicos combinados se lavan con agua (2 x 40 ml), salmuera (20 ml), se secan (MgS04) y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en sílice (CH2CI2-EtOH, 95/5) para proporcionar el compuesto intermedio 62 carbamato (669 mg, 1.96 mmol, 98%) como un aceite color canela, solidificando en reposo. HRMS: Calculado para C20H20FNO3: Encontrado: 341.1435. g) ,2R,3aR,12bS)-11-fluoro-2-(hidroximetil,-3,3a,8.12b-tetrahidrobenzo-[3.4:6J1ciclohepta[1 ,2-b]pirrol-1 (2H)-carbaldehído (compuesto intermedio 62a) Intermedio 62a Una mezcla de compuesto intermedio 61 (283 mg, 1 mmol), formiato de etilo (741 mg, 10 mmol) y acetonitrilo (10 ml) se calienta a reflujo durante 18 horas, después se evapora in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía (Kieselgel 60, malla 70-230, EtOH-CH2CI2 5/95) para producir 62a (283 mg, 0.91 mmol, 91 %) como un sólido color canela. El producto es una mezcla de 2 rotámeros (relación 3:2). CI-EM (CH4) 312 (MH\ 100%); 292 (MH+ -HF, 13%).
EJEMPLO A50 (2R.3aR.12bS)-11-fluoro-3.3a.8.12b- tetrahidrodibenzo[3l4:6,7lcicloheptaf1 ,2-bl-pirrol-1,2(2H)-dicarbaldehído (compuesto intermedio 63) Intermedio 63 PCC (104 mg, 0.48 mmol) se añade a la solución de compuesto intermedio 62a (100 mg, 0.32 mmol) en CH2CI2 (10 ml) y la suspensión resultante se agita bajo atmósfera de N2 durante 3 horas. Después de la adición de Et20 (20 ml), la mezcla se filtra a través de gel de sílice, y el residuo de alquitrán en el matraz de lavan con Et20 (40 ml), se filtra nuevamente, los filtrados se evaporan a sequedad in vacuo. El compuesto intermedio 63 crudo (77 mg, 0.25 mmol, 78%) se obtiene como aceite rojizo, que contiene trazas de cromo. El producto se usa inmediatamente sin purificación adicional. CI-EM (CH4) 310 (100%, MH+), 290 (11 % MH+ -HF); 282 (7%, MH+ -CO).
EJEMPLO A51 (2aS,11 bR.12aR)-4-fluoro-1 ,2a,7,11b,12.12a-hexahidroazirenoH,2- bldibenzo-fS^ißJIciclo-heptafl^-dlpirrolo (compuesto intermedio 64) Intermedio 64 Trifenilfosfina soportada por polimero (0.33 g, ca. 1 mmol de PPh3) se expande bajo atmósfera de argón en CH2CI2 seco (10 ml), después se añade DIAD (222 mg, 1.1 mmol) en THF (3 ml) a través de septo a 0°C. La suspensión se agita durante 30 minutos a 0°C, seguido por la adición del compuesto intermedio 61 (104 mg, 0.366 mmol) en THF (4 ml). El baño de enfriamiento se remueve y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, después se añade agua (0.1 ml), la resina se filtra y se lava con THF (15 ml), los orgánicos combinados se evaporan y se purifican mediante cromatografía de columna (Kíeselgel 60, malla 230-400, CH2CI2-EtOH 100/0 a 96/4) para proporcionar el compuesto intermedio 64 (63 mg, 0.238 mmol, 65%) como un aceite amarillento. HRMS Calculado para C18H?6FN: 265.1267; Encontrado: 265.1270.
EJEMPLO A52 a) 2-nitrobencenosulfonato de ,(2R,3aR,12bS,-11-fluoro-1-.(2-nitrofenil)sulfonin-1 ,2,3,3a,8,12b-hexahidro-dibenzor3,4:6Jjcicloheptaí 1 .2-b1pirrol-2-il)metilo (compuesto intermedio 65) Intermedio 65 Una solución del compuesto intermedio 61 (567 mg, 2.00 mol), Et2N (1.012 mmol, 10.00 mmol), DMAP (40 mg, 0.33 mmol) en CH2CI2 (30 ml) se trata con NaCI (1.330 g, 6.00 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después se templa con NH4CI saturado acuoso (30 ml). Después de la extracción con CH2CI2 (3 x 30 ml) los orgánicos combinados se lavan con HCl 1 N (15 ml), K2C03 acuoso saturado (40 ml), agua (3 x 40 ml), salmuera, se secan (MgS04), se evaporan y purifican mediante cromatografía de columna en sílice (heptano-EtOAc, 95/5 ? 85/15) para proporcionar el compuesto intermedio 65 (1.203 g, 1.84 mmol, 92%) como cristales amarillos, descomponiéndose rápidamente en reposo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.26-7.50 (m, 8H, Ar-H, radicales 2-nosílo); 7.20-7.03 (m, 6H, Ar-H, parte dibenzosuberona); 6.81 (td, J= 8.3, 2.7 Hz, 1 H, Ar-H); 5.40 (d, J=11.0 Hz, 1 H, CH-12b); 4.69 (d, J= 16.7 Hz, 1 H, CH2- 8); 4.60 (, 2H, CH2ONs); 4.40 (m, 1 H, CH-2); 3.73 (d, J=16.7 Hz, CH2'-8); 3.55-3.40 (m, 1 H, CH-3a); 2.80 (dd, J=13.0, 6.2 Hz, CH2-3); 2.33-2.18 (m, 1 H , CH2'-3). b 2-r4-(((2R.3aR.12bS)-11-fluoro-1-[(2-nitrofenil)sulfon¡n- 1 , 2.3.3a.8.12b-hexahidro-dibenzof3.4:6J1ciclohepta[1.2-b1pirrol-2-il)-metil)-1-piperazinilletanol (compuesto intermedio 66a) y 2-[({(2R,3aR,12bS)-11-fluoro- 1-.(2-n¡trofenil.-sulfon¡l1-1 ,2,3,3a,8,12b-hexahidrodibenzo- [3.4:6.7lciclohepta[1.2-b1pirrol-2-il)-metil)(metil)amino1etanol (compuesto intermedio 66b) Intermedio 66a Intermedio 66b Una mezcla de compuesto intermedio 65 (0.35 g, 0.54 mmol) y la amina apropiada (3 mmol) en dioxano (10 ml) se calienta a reflujo durante 4 horas, se enfría debajo de la temperatura ambiente, se diluye con agua (100 ml), el producto precipitado se filtra, se lava con agua (100 ml), se disuelve en EtOAc, la solución se lava con salmuera, se seca (K2C03), se evapora, y se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO A53 a) 2-[(4S)-2,2-diet¡l-1 ,3-dioxolan-4-¡rietanol (compuesto intermedio 67b) Intermedio 67b A una solución del compuesto intermedio 67a de (S)-1 ,2,4-butanotriol (6.76 g, 63.68 mmol) en pentan-3-ona destilada recientemente (320 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (p-TSA) (6.06 g, 31.84 mmol). La mezcla de reacción se agita a 53°C durante 16 horas, después se añade Et3N (10 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. La cromatografía instantánea con gradiente (CH2CI2/Me0H, 100:0 a 97:3 a 95:5) produce el compuesto intermedio 67b alcohol protegido (9.84 g, 89%) como un aceite incoloro. b) [(4'.S)-2.2-dietil-1 ,3-dioxolan-4-il1acetaldehido (compuesto intermedio 67c) Intermedio 67c A una solución del compuesto intermedio 67b (4.00 g, 22.96 mmol) y 2 tamizados moleculares 4Á (11.50 g) en CH2CI2 (200 ml) agitada a 0°C durante 5 minutos se añade PCC (9.90 g, 45.92 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice, se lava con Et20 (50 ml) y se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto intermedio 67c (3.56 g, 90%) como un aceite incoloro. c) 11-{2-.(4S)-2,2-dietil-1.3-dioxolan-4-illet¡lideno)-8-fluoro-5.11-dihidro-10H-dibenzo-[a,d1ciclohepten-10-ona (compuesto intermedio 67d) Intermedio 67d MgBr2 (0J33 g, 3.98 mmol) se añade a 8-fluoro-5,11-dihídro- 10H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-10-ona (0.75 g, 3.32 mmol) en tolueno (1 5 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El compuesto intermedio 67c (2.05 g, 11.92 mmol) en THF (10 ml) se añade y en una vez t-BuOK (0.074 g, 0.66 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 22 horas a temperatura ambiente, después se añade NH4CI saturado acuoso (15 ml). El producto se extrae tres veces con Et20 (3 x 30 ml), los orgánicos combinados se lavan con agua (2 x 35 ml), salmuera (25 ml) se secan sobre MgS04. Después de la evaporación del tolueno, el residuo se purifica en columna de gel de sílice usando Et20/heptano (10/90) para obtener el compuesto intermedio 67d (1-079 g, 86%) como un aceite amarillento. HRMS (El) Calculado para C24H25F03; 380.1800; Encontrado: 380.1785. d) (11 R)-11-(2-f(4S)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-illetil)-8-fluoro-5,1 1-dihidro-10H-dibenzo-[a,d.ciclohepten-10-ona (compuesto intermedio 67e) Intermedio 67e Pd-C al 10% (200 mg) y Et3N (0.135 ml, 0.97 mmol) se añade al compuesto intermedio 67d (0.246 g, 0.647 mmol) en i-PrOH (25 ml) y tolueno (15 ml) y se somete a hidrogenación toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se disuelve en CH2CI2, se filtra a través de celite y se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando Et20/heptano (30/70) para proporcionar el compuesto intermedio 67e (151 mg, 61%) como un aceite amarillento. HRMS C24H27F03: 382.1944; Encontrado: 382.1951. e) (10R.11R)-11-(2-r(4S)-2.2-dietil-1.3-dioxolan-4-¡lletil)-8-fluoro-10.11-dihidro-5H-di-benzo[a.d1ciclohepten-10-ol (compuesto intermedio 67f) Intermedio 67f NaBH4 (1 J8 g, 46.84 mmol) se añade al compuesto intermedio 35 (2.0 g, 5.88 mmol) disuelto en i-PrOH (80 ml)/regulador de pH de fosfato a pH 7 (30 ml) a 0°C. Después de 1 hora de reacción a temperatura ambiente, se añade NH CI (solución acuosa saturada) y la mezcla se extrae tres veces con CH2CI2. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y el solvente se evapora. El producto se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando Et20/heptano (30/70) que proporciona el compuesto intermedio 67f (1.96 g, 97%) como un aceite incoloro.
HRMS Calculado para C2?H23F03; 342.1631 ; Encontrado: 342.1627. fi (4S)-4-(2-[(10R.11S)-11-azido-2-fluoro-10.11-dihidro-5H-dibenzo[a.dlciclohepten-10-¡n-etil)-2.2-diet¡l-1 ,3-dioxolano (compuesto intermedio 67g) Intermedio 67g El compuesto intermedio 67g se obtiene de la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 30. gj ,2S,-4-.(10R,11S,-11-az¡do-2-fluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d1ciclohepten-10-il1-1 ,2-butanod¡ol (compuesto intermedio 67h) Intermedio 67h El compuesto intermedio 67h se obtiene de la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 31. h) 4-met?lbencenosulfonato de (2S)-4-r(10R.11S)-11-azido-2-fluoro-10.11-dihídro-5H-d¡benzo[a.d1ciclohepten-10-ill-2-([(4-met¡lfenil)sulfonill-oxübutilo (compuesto intermedio 67i) Intermedio 67i Una mezcla de compuesto de intermedio 67h (225 mg, 0.66 mmol), Et2N (506 mg, 5.0 mmol), DMAP (12 mg, 0.1 mmol) y TsCI (503 mg, 2.64 mmol) en CH2CI2 (25 ml) se agita a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrógeno durante 15 horas. Después de templar con NH CI acuoso saturado (15 ml), la fase orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 30 ml), salmuera (25 ml), se secan sobre MgS04, y se evaporan in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (Kieselgel 60, malla 7O-230, heptano-EtOAc 90/10) para producir el compuesto intermedio 67i (352 mg, 0.54 mmol, 82%) como semisólido incoloro. i) 4-metilbencenosulfonato de (2R,4aR,13bS,-12-fluoro-2.3.4.4a.9.13b-hexahidro-1 H-dibenzo[3.4:6J1ciclohepta[1.2-b1piridin-2-illpirídin-2-illmetilo Intermedio 67k El compuesto intermedio 67i (340 mg, 0.52 mmol) se disuelve en MeOH (15 ml), Et2N (1.012 g, 10 mmol) y Pd-C al 10% (150 mg) se añade, y la mezcla resultante se hidrogena bajo presión reducida durante 5 horas. El catalizador se remueve mediante filtración a través de almohadilla corta de Kieselguhr, K2C03 anhidro (138 mg, 1 mmol) se añade y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la filtración de sólidos, se remueve MeOH y Et2N in vacuo, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (Kíeselgel 60, malla 230-400, EtOH-CH2CI2 5/95 a 12/88) para producir el intermedio 67k (153 mg, 0.338 mmol, 65%) como aceite amarillento. CI-EM (CH4) 452 (MH\ 1 %); 280 (MH+ -TsOH, 100%).
EJEMPLO A54 a) 4-nitrobenzoato de (10S.11 R)-11-(2-[(4S)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-inetil)-8-fluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a.d1ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 68a) Intermedio 68a Una solución de PPh3 (910 mg, 3.5 mmol) en THF seco (25 ml) se coloca un matraz de dos cuellos de 100 ml, equipado con septo, entrada de argón y agitador magnético. Después del enfriamiento debajo de -15°C se añade DIAD puro (708 mg, 3.5 mmol) a través de un septo con agitación intensiva. La suspensión amarilla resultante se agita a la temperatura anterior durante 30 minutos, después una solución de ácido 4-nitrobenzóico (585 mg, 3.50 mmol) y compuesto intermedio 67f alcohol (673 mg, 1.75 mmol) en THF (25 ml) se añade en 10 minutos. La suspensión amarilla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita entonces durante 12 horas. Se añade agua (0.3 ml), seguido por gel de sílice (Kieselgel 60, malla 70-230, 4 g), se remueve THF in vacuo, y el polvo de sílice restante se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, EtOAc-heptano, 5/95 a 15/85) para proporcionar el compuesto intermedio 68a nitrobenzoato (795 mg, 1.49 mmol, 85%) como un semi-sólido naranja. b) 4-nitrobenzoato de (10S.11 R)-11-[(3S)-3.4-dih¡droxibut¡ll-8-fluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzofa.d1-ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 68b) Intermedio 68b El compuesto intermedio 68a (795 mg, 1.49 mmol) se lleva a cabo de la misma manera como se describe en el ejemplo A28 para proporcionar el compuesto intermedio 68b diol (695 mg, 1.49 mmol, 100%) como un semisólido naranja. Se usa el producto intermedio 68b sin purificación. c) 4-nitrobenzoato de (10S.11 R)-8-fluoro-11-((3S)-3-hid roxi-4-([(4-metilfenil)sulfonil1oxi}butil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a.d1ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 68c) Intermedio 68c El compuesto intermedio 68b (695 mg, 1.49 mmol), Et2N (607 mg, 6 mmol), dibutil(oxo)estanano (141 mg, 0.566 mmol), y TsCI (431 mg, 2.26 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se agitan a temperatura ambiente bajo N2 durante 12 horas. Después de templar con NH4CI saturado acuoso (15 ml) la fase orgánica se separa y la solución acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavan con (3 x 20 ml), se filtran a través de 5 cm de capa de MgS0 , y se evaporan in vacuo para suministrar el compuesto intermedio 68c crudo (601 mg, 0.97 mmol, 65%) como una masa semi-sólida amarillenta, que se usa sin purificación adicional. d f(2R,4aR,13bS.-12-fluoro- 2,3.4.4a.9.13b,hexahidrodibenzo.3,4:6,7 IcicIoheptaM .2-blpiran-2-il1meta nol (compuesto intermedio 68d) Intermedio 68d Una mezcla de compuesto intermedio 68c (601 mg, 0.97 mmol), metóxido de sodio (162 mg, 3.0 mmol) y MeOH (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después del tratamiento con agua (100 ml) el producto se extrae con Et 0 (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 40 ml) y salmuera (40 ml), se secan (MgS04) y se evaporan in vacuo. La purificación por cromatografía (Kíelselgel 60, malla 70-230, EtOAc-heptano 10/90 a 25/75) proporciona el compuesto intermedio 68d (21 1 mg, 0J1 mmol, 73%) como un aceite incoloro. HRMS calculado para C19H?9F02: 298.1369; encontrado 298.1350. d) 4-metilbencenosulfonato de [(2R,4aR,13bS,-12-fluoro-2,3.4.4a.9.13b-hexahidrodibenzo[3.4:6.71ciclohepta[1.2-b1piran-2-il1met¡lo (compuesto intermedio 68e) Intermedio 68e Una mezcla del compuesto intermedio 68d (211 mg, 0.708 mmol), Et2N (209 µl, 287 mg, 2.83 mmol), DMAP (86.5 mg, 0.708 mmol), y TsCI (270 mg, 1.42 mmol) en CH2CI2 se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 horas. Después de templar con NH4CI acuoso saturado (10 ml) la fase orgánica se separa y la solución acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 15 ml). Los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 15 ml), se secan (MgS0 ) y se evaporan in vacuo para proporcionar el compuesto intermedio 68e crudo (282 mg, 0.62 mmol, 88%) como un aceite amarillento, que se usa sin purificación adicional.
EJEMPLO A55 a) 4-nitrobenzoato de (10S,11 R)-11-(í(4R)-2,2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il1metil)-8-fluoro-10.11-dihidro-5H-dibenzo[a,d1ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 69a) Intermedio 69a Una solución de PPh3 (1049 mg, 4.0 mmol) en THF seco (20 ml) se coloca en un matraz de 100 ml de dos cuellos, equipado con septo, entrada de argón y agitador magnético. Después del enfriamiento abajo de -15°C, DIAD puro (809 mg, 4.0 mmol) se añade a través de un septo con agitación intensiva. La suspensión amarilla resultante se agita a la temperatura anterior durante 30 minutos, después una solución de ácido 4-nitrobenzóico (4.0 mmol) y compuesto intermedio 3 (685 mg, 2.0 mmol) en THF (25 ml) se añaden en 10 minutos. La suspensión amarilla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita después durante 12 horas. Se añade agua (0.3 ml), seguido por gel de sílice (Kieselgel 60, malla 70-230, 4 g), THF se remueve in vacuo, y el polvo de sílice se somete a cromatografía instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, EtOAc-heptano, 5/95 a 10/90) para proporcionar el compuesto intermedio 69a (875 mg, 1 J8 mmol, 89%) como un semi-sólido naranja. b) 4-nitrobenzoato de (10S.11 R.-11-.(2R)-2.3-dihidroxiprop¡ll-8-fluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo-fa.d1ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 69b) Intermedio 69b El compuesto intermedio 69b se ha obtenido a partir del compuesto intermedio 69a acetal (860 mg, 1.75 mmol) de la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 5. La cromatografía de columna (kieselgel 60, malla 70-230, EtOAc-heptano, 35/65 a 50/50) produce el compuesto intermedio 69b (774 mg, 1.715 mmol, 98%) como un semi-sólido amarillo. c) 4-nitrobenzoato de (10S, 11 R.-8-fluoro-11-(2-oxoetil, -10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,djciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 69c) Intermedio 69c El compuesto intermedio 69b (774 mg, 1.715 mmol) se disuelve a 0°C en una mezcla de THF (25 ml) y regulador de pH de fosfato de pH 7 (5 ml), después peryodato de sodio (642 mg, 3 mmol) se añade en una porción a 0°C, se remueve el baño de enfriamiento, y al mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade agua (50 ml), el producto se extrae con Et20 (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavan con metabisulfito de sodio acuoso saturado (50 ml), agua (2 x 50 ml), salmuera (30 ml), se secan sobre MgS0 y se evaporan in vacuo para proporcionar el compuesto intermedio 69c (680 mg, 1.66 mmol, 97%) como una espuma amarilla. El producto se usa inmediatamente sin purificación adicional. d) 4-nitrobenzoato de (10S,11 S.-8-fluoro-11-(1-formilvin¡l,-10,1 1 -dihidro-5H-dibenzo[a,d1ciclohepten-10-ilo (compuesto intermedio 69d) Intermedio 69d Una mezcla del compuesto intermedio 69c (680 mg, 1.66 mmol), AcOH (240 mg, 4.0 mmol), bis(dimetílamino)metano (719 mg, 7.0 mmol) y THF (30 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade agua (50 ml), el producto se extrae con Et2O (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavan con NaHC03 acuoso saturado (25 ml), agua (2 x 50 ml), salmuera (30 ml), se secan sobre MgS04 y se evaporan in vacuo para proporcionar el compuesto intermedio 69d (680 mg, 1.58 mmol, 95%) como un aceite color amarillo. e) 4-nitrobenzoato de (10S,11 S,-8-fluoro-11-[1-(hidroximetil)v¡nip-10,11-dihidro-5H-dibenzofa,dj-ciclo-hepten-10-ilo (compuesto intermedio 69e) Intermedio 69e Se añade NaBH4 (190 mg, 5.00 mmol) a temperatura ambiente en 10 minutos a la solución del compuesto intermedio 69d (680 mg, 1.58 mmol) en MeOH (30 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se templa con NH4CI acuoso saturado (20 ml) y se extrae con Et20 (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavan con agua (2 x 50 ml), salmuera (30 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan in vacuo para proporcionar el compuesto intermedio 69e (582 mg, 1.34 mmol, 85%) como un aceite color naranja. fi (10S.11 S)-8-fluoro-11-ri-(h¡drox¡met¡l)vinill-10.11-dihidro-5H-dibenzo[a,dj-ciclo-hepten-10-ol (compuesto intermedio 69f) Intermedio 69f Una mezcla de compuesto intermedio 69e (582 mg, 1.34 mmol), metóxido de sodio (162 mg, 3.0 mmol) y MeOH se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade agua (70 ml), el producto se extrae con EtOAC (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavan con agua (2 x 50 ml), salmuera (30 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, EtOAc-heptano, 35/65 a 60/40) para proporcionar el compuesto intermedio 69f (286 mg, 1.005 mmol, 75%) como un aceite incoloro. g) (3aS.12bS)-11-fluoro-3-metileno-3.3a.8.12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3.4:6.71ciclohepta-[1.2-b1furano (compuesto intermedio 69g) Intermedio 69g PBu3 (405 mg, 2.0 mmol) se disuelve en tolueno (25 ml) bajo atmósfera de argón. DIAD (405 mg, 2.0 mmol) en tolueno (3 ml) se añade gota a gota, seguido por la solución de compuesto intermedio 69f (270 mg, 0.95 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después la reacción se templa con agua (1 ml). Se añade gel de sílice (Kieselgel 60, malla 70-230, 1.3 g), se remueve el tolueno in vacuo, y el polvo de sílice se somete a cromatografia instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, EtOAc-heptano, 5/95 a 12/88) para proporcionar el compuesto intermedio 69g (205 mg, 0.77 mmol, 81%) como espuma incolora. h) ,(3aR,12bS)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6J]ciclohepta[1 ,2-b]-furan-3-¡pmetanol (compuesto intermedio 69h) Intermedio 69h Trifloruro eterato de boro (0.43 ml, 3.54 mmol) en THF (1 ml) se añade a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón a la solución de compuesto intermedio 69g (188 mg, 0.66 mmol), NaBH4 (496 mg, 2.64 mmol) en THF seco (2 ml). La solución resultante se agita bajo argón durante 24 horas, el exceso de borohidruro se descompone cuidadosamente con agua (3.8 ml), se añade MeOH (1.5 ml), seguido por NaOH 3M (3.8 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (0.55 ml). La mezcla de reacción se deja agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, después el producto se extrae con Et20 (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavan con agua (2 x 50 ml), salmuera (30 ml), se secan sobre MgS0 y se evaporan in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, EtOAc- heptano, 5/95 a 20/80) para proporcionar el compuesto intermedio 69h derivado de THF (139 mg, 0.49 mmol, 74%) como un aceite incoloro. i) (3aR.12bS)-3-(azidometil)-11-fluoro-3.3a.8.12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6Jl-ciclohepta[1.2-b1furano (compuesto intermedio 69¡) Intermedio 69i Trifenilfosfina soportada por polímero (0.33 g, ca. 1 mmol de PPh3) se expande a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón en THF seco (10 ml), después DIAD (222 mg, 1.1 mmol) en THF (3 ml) se añade a través de septo a -15°C. La suspensión se agita durante 30 minutos a -15°C, después el compuesto intermedio 69h alcohol (139 mg, 0.49 mmol) en THF seco (2.5 ml) se añade en una porción, seguido por la adición a gotas de DPPA (160 mg, 0.58 mmol) en THF (3 ml). La suspensión resultante se agita bajo argón durante 12 horas. Después de templar con agua (0.3 ml), la resina se filtra y el solvente se remueve in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, EtOAc-heptano, 15/85) para proporcionar el compuesto intermedio 69i (136 mg, 0.44 mmol, 90%) como espuma incolora.
EJEMPLO A56 a) (2R)-3-[(1 OR.11 R)-2-fluoro-11 -hidroxi-10.11 -dihidro-5H-dibenzo[a.d1ciclohepten-10-ip-1 ,2-propanodiol (compuesto intermedio 70a) Intermedio 70a El compuesto intermedio 70a triol se obtiene a partir de compuesto intermedio 3 (514 mg, 1.50 mmol) en la misma manera como se describe en el ejemplo A4. Compuesto intermedio 70a crudo (449 mg, 1.485 mmol, 99%) se obtiene como un aceite incoloro y se usa sin purificación. b) (3aR.12bR)-11-fluoro-3.3a.8.12b-tetrahidro-2H-dibenzo.3,4:6.71ciclohepta[1.2-b.-furan-2-ol (compuesto intermedio 70b) Intermedio 70b El compuesto intermedio 70b se obtiene a partir del compuesto intermedio 70a (449 mg, 1.485 mmol) en la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 44. La cromatografia instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, EtOAc-heptano, 10/90 a 33/67) produce el compuesto intermedio 70c (357 mg, 1.32 mmol, 89%) como un sólido. c) (3aR.12bR)-3-f(dimetilamino)metin-11-fluoro-3.3a.8.12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3.4:6Jlciclohepta[1.2-b1furan-2-ol (compuesto intermedio 70c) Intermedio 70c La reacción de compuesto intermedio 70c (335 mg, 1.24 mmol) se lleva a cabo en la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 45. La mezcla inseparable, compleja de productos se ha formado y se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional. d) (10R.11 R)-11 -[2-(dimetilamino)-1-(hidroximetil)et¡n-8-fluoro-10,1-dihidro-5H-dibenzo[a.d1ciclohepten-10-ol (compuesto intermedio 70d) Intermedio 70d La reacción de la mezcla que contiene el compuesto intermedio 70c se lleva a cabo en la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 46. La purificación mediante RP-HPLC (Waters Xterra® C?8, 19 x 50 mm, MeOH-agua 50/50, después MeOH puro, 4 ml/mín) produce el compuesto intermedio 70d (135 mg, 0.41 mmol, 33% de compuesto intermedio 70b) como un aceite amarillo.
EJEMPLO A57 a) f(10R,11 S.-11 -azido-2-fluoro-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a.dlciclohepten-10-ip-acetaldehido (compuesto intermedio 71 a) Intermedio 71a La reacción del compuesto intermedio 5 diol (0.99 mg, 3.02 mmol) se lleva a cabo de la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 44. La purificación mediante cromatografía de columna (Kieselgel 60, malla 230-400, Et20-heptano, 50/50) proporciona el compuesto intermedio 71a (778 mg, 2.63 mmol, 87%) como un aceite incoloro. b) 2-[(10S.11 S)-11-azido-2-fluoro-10.11-dihidro-5H-dibenzo[a.d1ciclohepten-10-il]-acril-aldehido (compuesto intermedio 71 b) Intermedio 71b La reacción del compuesto intermedio 71a (618 mg, 2.09 mmol) se lleva a cabo de la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 45. El compuesto intermedio 71 b crudo (605 mg, 1.97 mmol, 94%) se obtiene como un aceite incoloro y se usa sin purificación adicional. c) (3aS,12bS,-11-fluoro-3-metleno-1 ,2.3,3a,8,12b-hexahidrodibenzo[3,4:6.71ciclohepta[1.2-b1pirrolo (compuesto intermedio 71c) Intermedio 71c PPh3 soportado por polímero (1.40 g, ca. 4.2 mmol de PPh3) se expande a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón en THF (30 ml), después el compuesto intermedio 71 b (405 mg, 1.32 mmol) en THF (10 ml) y agua (0.19 g) se añade. La mezcla resultante se agita bajo argón a 50°C durante 1 hora. Después de este tiempo la resina se filtra, el THF se remueve in vacuo. El residuo se disuelve en MeOH (10 ml), AcOH (1 ml) y se añade NaCNBH4 (200 mg, 3.2 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se templa con HCl concentrado (1 ml), se trata con NaHC03 saturado acuoso (15 ml) y se basifica con NaOH 1 N (3 ml). El producto se extrae con CH2CI2 (3 x 50 ml), los orgánicos combinados se lavan con agua (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secan (MgS04) y se evaporan in vacuo para producir el compuesto intermedio 71 c pirrolidina (258 mg, 0.97 mmol, 74%) como una espuma amarilla, el cual se usa sin purificación adicional. dJ (3aS,12bS,-11-fluoro-3-metileno-3,3a,8.12b-tetrahidrodibenzo[3.4:6J1-ciclohepta[1 ,2-blpirrol-1 (2H)-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 71 d) Intermedio 71d La reacción del compuesto intermedio 71 c (258 mg, 0.97 mmol) se lleva a cabo de la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 9. La cromatografía instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, heptano-EtOAc 50/50 a 0/100) produce el compuesto intermedio 71 d (282 mg, 0.87 mmol, 90%) como un aceite amarillo. e) (3aR,12bS)-11-fluoro-3-(hidroximetil,-3,3a,8.12b-tetrahidrodibenzo-[3.4:6J1ciclohepta[1 ,2-bjpirrol-1 (2H)-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 71c) Intermedio 71 e La reacción de 71 d (255 mg, 0J9 mmol) se lleva a cabo de la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 49. La cromatografía instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, EtOAc-CH2CI2 1/99 a 3/97) produce 71 e (215 mg, 0.63 mmol, 80%) como un aceite incoloro. f) (3aR,12bS)-3-(azidometil,-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo-[3,4:6J1ciclohepta[1 ,2-b1pirrol-1 (2H)-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 71 f) Intermedio 71f La reacción del compuesto intermedio 71f (215 mg, 0.63 mmol) se lleva acabo de la misma manera como se describe para el compuesto intermedio 50. La cromatografía instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, EtOAc) produce el compuesto intermedio 71f (194 mg, 0.53 mmol, 84%) como un aceite incoloro.
B. Preparación de los compuestos finales Los compuestos se preparan aquí bajo son todas mezclas de formas isoméricas, a menos que se especifique de otra manera.
EJEMPLO B1 (4aS,13bR,14aS)-6-fluoro-2-metil-1.2.3,4a.9.13b.14.14a-octahidrobenzo- Compuesto final 1 A una solución del compuesto intermedio 9 (130 mg, 0.3 mmol) en MeOH (5 ml) se añade Et3N (126.5 µl, 0.91 mmol) y la mezcla se hidrogena a 1 presión atmosférica con paladio en carbón vegetal al 10% bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añade formaldehído (112.8 µl, 1.5 mmol) y la mezcla se hidrogena por una hora adicional. La suspensión entonces se filtra a través de una almohadilla de celite y los sólidos se lavan 4 veces con CH2CI2. Después de la evaporación, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando CHCI3/MeOH (95/5). Esto produce el compuesto final 1 como un aceite (50.5 mg, 54%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 309 (MH+, 100%), 289 (MH+ -HF, 26%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 308 (M+, 68%), 279 (M+ -CH2NH, 4%), 265 (M+ -CH3NCH2, 100%), 197 (23%); El de alta resolución calculado C20H2?FN2 (M+): 308.1689, Encontrado: 308.1684 (35%).
EJEMPLO B2 [(2S.3aR.12bS)-11-fluoro-1.2.3.3a.8.12b- hexahidrodibenzof3.4:6.7lciclohepta[1,2-b1-pirrol-2-in-N.N- dimetilmetanamina (compuesto final 2) Compuesto final 2 El compuesto final 1 se disuelve (0.114 g, 0.37 mmol) en MeOH (10 ml) y se añade TFA (0.071 ml, 0.93 mmol), NaCNBH3 (0.058 g, 0.93 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden 10 ml de K2C03 (solución acuosa saturada), se extrae con CH CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS04. La purificación en columna en gel d sílice usando CH2CI /MeOH (10%) proporciona el compuesto final 2 como un aceite (0.067 g, 59%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 311 (MH+, 100%), 291 (MH+ -HF, 25%), 282 (MH+ -CH2NH), 266 (M+ -HN(CH3)2, 13%), 252 (8%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 310 (MH+, 26%), 26 (MH+ -(CH3)2N, 76%), 252 (MH+ -(CH3)2 NCH2, 70%), 235 (100%), 209 (61 %); El de alta resolución calculado para C2oH23FN2 (M+): 310.1845, Encontrado: 310.1820 (5%).
EJEMPLO B3 (4aS.13bR,14aS)-6-fluoro-1.4a,9,13b.14,14a- hexahidrodibenzor3'.4':6'.7'1cicloheptari'.2':4'.5lpirrolo[1.2-climidazol- 3(2H)-tiona (compuesto final 3) Compuesto final 3 A una solución de compuesto intermedio 9 (238.6 mg, 0.85 mmol) en DMF (3 ml) se añade CS2 (0.076 ml, 1.28 mmol). Se agita a 60°C durante 20 minutos. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc/heptano (50/50) para proporcionar el compuesto final 3 como un compuesto final semi-sólido (124.6 mg, 45%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 325 (MH+, 100%), 252 (1 %), 224 (2%).
EJEMPLO B4 (5aS.14bR.15aS)-7-fluoro-2-metil-1,2.3.5a.10,14b.15.15a-octah¡dro-4H- dibenzo '^'ie' 'lcicIoheptafl'^'^.SIpirroip ^-alpirazin^-ona (compuesto final 4) Compuesto final 4 A una solución del compuesto intermedio 16 (86.2 mg, 0.19 mmol) en MeOH (3 ml) se hidrogena a 1 presión atmosférica con paladio en carbón vegetal al 10% bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente.
Después de la reacción durante 1 hora, se añade formaldehído (70.7 µl, 0.94 mmol) y la mezcla se hidrogena por una hora adicional. La suspensión se filtra a través de una almohadilla de celite y los sólidos se lavan 4 veces con CH2CI2. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice usando CHCI3 para producir el compuesto final 4 (18.6 mg, 29%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 337 (MH+, 100%), 317 (MH+ -HF, 18%), 309 (MH+ -CO, 9%), 161 (9%), 133 (75%), 93 (72%).
EJEMPLO B5 r.2R,3aR,12bS)-11-fluoro-1-metil-1 ,2,3,3a,8,12b- hexahidrodibenzo[3,4:6,71cicloheptari .2-b1pirrol-2-in-N,N- dimetilmetanamina (compuesto final 5) Compuesto final 5 A una solución de compuesto intermedio 13 (28.7 mg, 0.05 mmol) en MeOH (2 ml) se añade Et2N (21.4 µl, 0.15 mmol) y formaldehído (18.8 µl, 0.25 mmol) y la mezcla se trata con hidrógeno bajo 1 presión atmosférica y paladio en carbón vegetal al 10% bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente. Después de 1 hora de reacción, la suspensión se filtra a través de una almohadilla de celite y los sólidos se lavan 4 veces con CH2CI2. Después de la evaporación, el producto crudo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice usando CHCI3/MeOH (90/10). Esto produce el compuesto final 5 como un aceite (16.7 mg, 98%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 325 (MH+, 100%), 323 (25%), 305 (MH+ -HF, 19%), 280 (MH+ -HN(CH3)2, 12%), 266 (MH+ -CH3N(CH3)2, 36%).
EJEMPLO B6 (4aS,13bR,14aR)-6-fluoro-1.4a,9,13b,14,14a-hexahidrodibenzof3',4':6,,7'1-ciclohepta-[1'l2':4',5'lpirrolo[112-c1imidazol-3(2H)-ona (compuesto final 6) Compuesto final 6 A una solución de compuesto intermedio 13 (40.4 mg, 0.14 mmol) en CH3CN (2 ml) se añade Et2N (50 µl, 0.36 mmol) y la mezcla se calienta bajo argón a 70°C. Después de 1 hora, se añade gota a gota una solución de carbonato de difenilo (36.6 mg, 0.17 mmol) en CH3CN y la mezcla se agita a 70°C durante 2 días. Después de la evaporación, el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando EtOAc/hepano (20/80) para producir el compuesto final 6 como un aceite (23 mg, 52%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 309 (MH+, 100%), 308 (12%), 289 (MH+ -HF, 20%), 279 (3%), 1 13 (8%).
EJEMPLO B7 (4aS,13bR,14aR)-6-fluoro-2-metil-1 ,4a,9,13b,14.14a- hexahidrodibenzo '^'^'j'l-cicloheptari'^'^'.snpirrolon ^-climidazol- 3(2H)-ona (compuesto final 7) Compuesto final 7 A una solución del compuesto final 6 (29 mg, 0.10 mmol) en THF (3 ml) se añade NaH (15.9 mg, 0.31 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después se añade Me2S04 (25.4 mg, 0.26 mmol) y la mezcla se agita por unos 30 minutos adicionales. Se añaden 10 ml de NH4CI (solución acuosa saturada), se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS0 . La purificación en columna en gel de sílice usando EtOAc/heptano (40/60) proporciona el compuesto final 7 como un aceite (19 mg, 63%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 323 (MH\ 100%), 303 (MH+ -HF, 26%), 209 (2%), 127 (3%).
EJEMPLO B8 (4aS,13bR,14aR)-6-fluoro-1 ,4a,9,13b,14,14a- hexahidrod¡benzor3\4':6\7Hcicloheptari\2':4,5.pirrolo[1,2-climidazol- 3(2H)-tiona (compuesto final 8) Compuesto final 8 A una solución del compuesto intermedio 13 (54 mg, 0.19 mmol) en DMF (3 ml) se añade CS (17.3 µl, 0.29 mmol). Después de agitar a 60°C durante 20 minutos, seguido por la evaporación del solvente, la purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:EtOAc/heptano (50/50)) proporciona un compuesto final cristalino (27.3 mg, 44%); pf: 150-151°C. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 325 (MH+, 100%), 252 (1 %), 224 (2%).
EJEMPLO B9 .4aS,13bR,14aR)-6-fluoro-3-(metilsulfanil)-1 ,4a,9,13b,14,14a- hexahidrodibenzo-f3',4':6',7'1c¡clohepta[1',2':4,51pirrolo[1 ,2-c1imidazol (compuesto final 9) Compuesto final 9 A una solución del compuesto final 8 (140.6 mg, 0.43 mmol) en MeOH (10 ml) se añade yoduro de metilo (53.3 µl, 0.86 mmol) y Et2N (129 µl, 0.86 mmol). Después de agitar a 80°C durante 2 días, el solvente y los reactivos se evaporan. La purificación en columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc/heptano (40/60)) proporciona el compuesto final 9 como un aceite (72.7 mg, 49%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 339 (MH+, 100%), 319 (MH+ -HF, 4%), 268 (8%), 266 (3%).
EJEMPLO B10 .(2R,3aR,12bS.-11-fluoro-1-(metoxiacetil)-1 ,2,3,3a,8,12b- hexahidrodibenzo[3,4:6,71ciclohepta[1 ,2-blpirrolo-2-ill-N,N- dimetilmetanamina (compuesto final 10) Compuesto final 10 A una solución del compuesto intermedio 19 (265.3 mg, 0.44 mmol) en MeOH (20 ml) se añade MeS03H (2 ml) y la mezcla se agita a 60°C durante 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, se añade NaHC03 (solución acuosa saturada) (15 ml) y la mezcla se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS0 . La purificación en cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/MeOH (5%) proporciona el compuesto amino (125 mg, 79%). Este último entonces se disuelve en MeOH (30 ml). Siguiendo la adición de formaldehído (80 µl, 1.06 mmol) la mezcla se hidrogena (1 presión atmosférica) con paladio en carbón vegetal al 10% bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 6 horas. La suspensión entonces se filtra a través de una almohadilla de celite y los sólidos se lavan 4 veces con CH2CI2. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando (CHCI3/MeOH (95/5). El compuesto final 10 (90.1 mg, 67%) se obtiene como un aceite (mezcla de confórmeros). Espectro de masa: -APCl m/z (asignación, intensidad relativa) 383 (MH+, 100%), 369 (4%), 367 (4%), 363 (MH\ -HF, 5%), 354 (2%), 351 (2%).
EJEMPLO B11 ar(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-1,2,3,3a,8,12b- hexahidrodibenzo[3,4:6,71cicloheptaf1,2-b1pirrol-2-¡nmetil>amino)acetato de metilo (compuesto final 11) Compuesto final 11 El compuesto intermedio 21 (53.4 mg, 0.15 mmol) se disuelve en solución saturada de HCl en MeOH (10 ml) y la mezcla se agita a 60°C toda la noche. Después de la remoción del solvente, se añaden 10 ml de K2C03 (solución acuosa saturada) y la mezcla se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml). La purificación por cromatografia de columna en gel de sílice usando CHCI3/MeOH (97/3) como eluyente proporciona el compuesto final 11 (20 mg, 37%) como un aceite. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 355 (MH+, 100%), 335 (MH+ -HF, 14%), 295 (MH+ -CH3OH -CO, 4%), 252 (MH+ -CH3OH -CH2CO -NHCH2l 8%), 169 (5%), 141 (46%); El m/z (asignación, intensidad relativa) 354 (M+, 3%), 295 (M+ -CH3OCO, 4%), 252 (M+ -CH3OCOCH2NHCH2, 100%), 235 (M+ -CH3OCOCH2NHCH2 -NH3, 68%), 223 (8%), 209 (22%); El de alta resolución calculado: C21H23N2O2F (M+): 354.1744, Encontrado: 354.1751 (9%).
EJEMPLO B12 (5aS,14bR.15aR)-7-fluoro-1,2,3,5a,10,14b,15,15a-octahidro-4H- dibenzorS'^'ie'J'l-cicIoheptafl'^'.^.SIpirrolofl ^-alpirazin^-ona (compuesto final 12) Compuesto final 12 El compuesto intermedio 21 (250 mg, 0.71 mmol) se disuelve en 10 ml de HCl en MeOH (solución saturada) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se templa mediante la adición de 10 ml de K2CO3 (solución acuosa saturada). La mezcla entonces se extrae tres veces con 10 ml de CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se evaporan. La purificación por cromatografía de columna en gel de silice usando CHCI3/MeOH (95/5) como eluyente proporciona el compuesto final 12 (67.6.mg, 29%) como un aceite. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 323 (MH+, 100%), 303 (MH+ -HF, 20%), 295 (MH+, -CO, 2%), 252 (MH+ -COCH2 -NHCH2, 1 %), 188 (2%), 160 (5%); El m/z (asignación, intensidad relativa) 322 (M+, 100%), 252 (M+ -COCH2N=CH2, 40%), 235 (68%), 223 (M+ -COCH2N=CH2 -CH2NH, 44%), 207 (13%), 209 (88%), 209 (22%); El de alta resolución calculado C20H?9N2OF (M+): 322.1481 , Encontrado: 322.1484 (100%).
EJEMPLO B13 (5aS,14bR,15aR)-7-fluoro-2-metil-1 ,2,3,5a.10,14b,15,15a-octahidro-4H- dibenzo[3\4':6',7,,cicloheptari',2,:4,5.pirrolo[1 ,2-a,pirazin-4-ona (compuesto final 13) Compuesto final 13 A una solución de compuesto final 12 (82.3 mg, 0.25 mmol) en MeOH (10 ml) se añade formaldehído (96 µl, 1.22 mmol) y la mezcla se hidrogena (1 presión atmosférica) con paladio en carbón vegetal al 10% bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celite y los sólidos se lavan 4 veces con CH2CI2. Después de la evaporación, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando CHCI3/MeOH (3%) como eluyente. El compuesto final 13 (43.4 mg, 50%) se obtiene como un sólido; p.f.: 139-141°C. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 337 (MH+, 100%), 317 (MH+ -HF, 30%), 279 (1 %), 251 (1 %), 209 (1 %); El m/z (asignación, intensidad relativa) 336 (M+, 74%), 293 (M+ -COCH3, 13%), 265 (M+ CO=CHNHCH3, 9%), 233 (18 %), 209 (42%), 196 (26%), 57 (100%), El de alta resolución Calculado C21H21N2OF (M+); 336.1638, Encontrado: 336.1641 (100%).
EJEMPLO B14 (5aS,14bR,15aR)-7-fluoro-2-metil-1 ,3?5a,10,14b,15,15a-octahidro-2H- dibenzo-fS'^'rß' 'lcicIoheptafl'^?dlpirroloM^-alpirazina (compuesto final 14) Compuesto final 14 A una solución del compuesto final 13 (34.3 mg, 0.1 mmol) en THF (10 ml) se añade BH3Mß2S (100 µl, 0.2 mmol) y la mezcla se calienta a 85°C toda la noche. Seguido de la evaporación del solvente se disuelve el residuo en 10 ml de HCl en MeOH (solución saturada) y la mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de la remoción del solvente 10 ml de K2CO3 (solución acuosa saturada) se añaden y la solución se extrae 4 veces con CH2CI2. Después, las capas orgánicas combinadas se evaporan y el producto crudo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice usando CHCI/MeOH (3%) como eluyente. El compuesto final 14 (15.9 mg, 50%) se obtiene como un aceite. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 323 (MH+, 73%), 303 (MH+ -HF, 18%), 247 (4%), 219 (3%), 43 (100%); El m/z (asignación, intensidad relativa) 322 (M+, 73%), 278 (M+ -N(CH3)2, 44%), 266 (M+ -N(CH2)3, 85%), 264 (M+ -CH2CH2NHCH3> 94%), 251 (M+ -CH2CH2 -CH2N(CH3), 100%), 209 (68%), 196 (38%); El de alta resonancia Calculado C2?H23N2F (M+): 322.1845, Encontrado: 322.1849 (100%).
EJEMPLO B15 (4aS,13bR,14aS)-6-fluoro-1 ,4a,9,13b,14,14a- hexahidrodibenzo[3\4':6\7Hciclohepta[1\2^4,51pirrolo[1 ,2-c|imidazol- 3(2H)-ona (compuesto final 15) Compuesto final 15 Al compuesto intermedio 25 (13.5 mg, 0.04 mmol) en CH2CI2 (1 ml) se añade CH3SO3H (1.3 µl, 0.02 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 minuto, la mezcla se trata mediante la adición de Na2C03 (solución acuosa saturada). Se extrae 3 veces con CH2CI2 y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CHCI3/MeOH (95/5) proporciona el compuesto final 15 como un producto aceitoso (10.5 mg, 82%).
Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 309 (MH\ 100%), 289 (MH+ -HF, 17%), 257 (1 %).
EJEMPLO B16 (4aS,13bR114aS)-6-fluoro-2-metil-1,4a,9,13b,14,14a- hexahidrodibenzor3\4,:6\7p-ciclohepta[1\2^4,5,p¡rrolo[1 ,2-c,im¡dazol- 3(2H)-ona (compuesto final 16) Compuesto 16 A una solución de compuesto final 15 (10 mg, 0.03 mmol) en THF (1 ml) se añade NaH (5 mg, 0.1 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después Me S04 (8 µl, 0.08 mmol) se añade y la mezcla se agita durante 30 minutos adicionales. Se añaden 10 ml de NH4CI (solución saturada acuosa), se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgSO4. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando Et/OAc/heptano (50/50) como eluyente proporciona el compuesto final 16 (8.4 mg, 80%) como un aceite. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 323 (MH+, 100%), 303 (MH+ -HF, 6%), 257 (11 %), 252 (MH+ -CH2N(CH3)CO, 9%), 229 (9%).
EJEMPLO B17 .(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H- dibenzo[2,3:6J1oxepinof4,5-b1pirrol-2-ip-N,N-dimetilmetanam¡na (compuesto final 17) .N \ Compuesto 17 A una solución de compuesto intermedio 38 (0.17 g, 0.5 mmol), CH2O (3 eq.) y AcOH (3 eq) en MeOH (5 ml) a 0°C, NaCNBH3 (4 eq.) se añade en varios lotes. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 6 horas. Se añade NaHC03 sólido (0.5 g) a la mezcla de reacción y se agita durante 0.5 horas. Para remover los complejos inorgánicos la mezcla de reacción se coloca en una columna de filtración por clasificación y se diluye con CH2CI2:MeOH (9.5:0.5). El compuesto intermedio crudo así obtenido se disuelve en i-PrOH (4 ml) y una solución de KOH (56 mg) en agua (0.5 ml) se añade a esto y después se calienta a reflujo durante 3 horas. Se añade gel de sílice a la mezcla de reacción y el solvente se remueve bajo presión reducida seguido por purificación del compuesto por cromatografía de columna instantánea usando CH2CI2:MeOH (9:1 ) como un eluyente para obtener el compuesto final 17 como un líquido viscoso espeso (60%, 93 mg). HRMS: Calculado 312.1638: Encontrado 312.1633.
EJEMPLOS B18-20 a) A una solución de compuesto intermedio 39 (0.5 mmol, 0.33 g) en dioxano (5 ml) el alcohol amino correspondiente (5 eq.) se añade y después se calienta a reflujo durante 6 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida seguido por cromatografía de columna (gel de sílice) usando CH2CI2:MeOH (9:1 ) como un eluyente para obtener compuestos intermedios 39a, 39b y 39c como líquidos viscosos espesos con 40-50% de rendimiento total.
Intermedio 39a Intermedio 39b Intermedio 39c b) Una mezcla de compuestos intermedios apropiados 39a, 39b y 39c (ca. 0.4 mmol), tiofenol (110 mg, 1.0 mmol), K2C03 anhidro (138 mg, 1 mmol) y DMF (20 ml) se agita a 80°C durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, el producto se extrae con EtOAc (3 x 50 ml), los orgánicos combinados se lavan con agua (4 x 50 ml), salmuera (35 ml), se secan (K2C03), se evaporan y purifican por extracción de fase sólida en alumina básica (Brockmann II, heptano-acetato de etilo 50/50, después acetato de etilo-MeOH 100/0 a 96/4 a 90/10) para obtener los compuestos finales 18, 19 y 20. 2, .,(2R.3aR.12bS)-11-fluoro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1 H-d¡benzo[2.3:6J1oxepino[4.5-b1pirrol-2-il1metil)(metil)aminoletanol (compuesto final 18) -N, H Compuesto final 18 HRMS: Calculado 342.1744; encontrado 342.1750 2-(4-([(2R.3aR.12bS)-11-fluoro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1 H-dibenzo[2.3:6.71oxepino-[4.5-b1pirrol-2-ipmetil}-1 -piperazinil)etanol (compuesto final 19) Compuesto final 19 HRMS: Calculado 397.2166; encontrado 397.2158 1 -(.(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-2,3.3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenzo[2.3:6.71oxepino[4.5-b1pirrol-2-il1metil}-3-p¡rrolid¡nol (compuesto final 20) Compuesto final 20 HRMS: Calculado 354.1744; encontrado: 354.1755 EJEMPLO B21 [(2S,3aR,12bS)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzo[3,4:6,71ciclohepta[1 ,2-b1tien-2-¡n-N,N-dimetilmetanamina (compuesto final 21 ) Compuesto final 21 A una solución de compuesto intermedio 43 (81 mg, 0.25 mmol) en THF y agua (3 ml/1 ml) se añade PPh3 (0.13 g, 0.50 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche. Después de la evaporación del solvente, MeOH (5 ml), HCHO (37% en peso de solución acuosa, 0.20 ml, 2.5 mmol), AcOH (1 ml) y NaCNBH. (75 mg, 1.20 mmol) se añaden. La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 1 d ía. Se añade Na2C03 (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2.
La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc como eluyente proporciona el compuesto final 21 como un producto aceitoso. (70 mg, 86%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 328 (MH+, 100%), 308 (MH+ -HF, 20%), 283 (MH+ -Me2NH, 40%), 249 (MH+ - Me2NH -H2S, 12%).
EJEMPLO B22 f(2S,3aR,12bS)-11-fluoro-1 ,1-dióxido-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzo[3.4:6,71-ciclohepta[1 ,2-bltien-2-¡n-N,N-d¡metilmetanamina (compuesto final 22) Compuesto final 22 A una solución del compuesto intermedio 44 (133.5 mg, 0.37 mmol) en THF (8 ml) se añade agua (67.0 µl, 3.74 mmol) y PPh3 (0.13 g, 0.50 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche. Después de la evaporación del solvente, se añaden 5 ml de MeOH, HCHO (37% en peso de solución acuosa, 0.24 ml, 2.98 mmol), AcOH (0.5 ml) y NaCNBH3 (94 mg, 1.49 mmol). La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 1 día. Se añade Na2C03 (solución acuosa saturada), se extrae 3 veces con CH2CI2. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/MeOH (95/05) como eluyente proporciona el compuesto final 22 como un producto aceitoso (60.7 mg, 45%).
Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 360 (MH+, 100%), 358 (6%), 340 (MH+ -HF, 12%), 303 88%), 294 (MH+ -H2S02, 4%), 250 (1 %).
EJEMPLO B23 r(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzor3,4:6,71ciclohepta[1 ,2-b1tien-2-ip-N,N-dimetilmetanamina (compuesto final 23) Compuesto final 23 A una solución del compuesto intermedio 47 (0.15 g, 0.46 mmol) en THF y agua (5 ml/1 ml) se añade PPh3 (0.13 g, 0.50 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 noche y la evaporación del solvente, se añaden 5 ml de MeOH, HCHO (37% en peso de solución acuosa, 0.20 ml, 2.5 mmol), AcOH (1 ml) y NaCNBH. (75 mg, 1.20 mol). La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 1 día. Se añade Na2C03 (solución acuosa saturada) se extrae 3 veces con CH CI . La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc como eluyente proporciona el compuesto final 23 como un producto aceitoso (70 mg, 86%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 328 (MH+, 100%), 308 (MH+ -HF, 20%), 283 (MH+ -Me2NH, 40%), 249 (MH+ -Me2NH -H2S, 12%).
EJEMPLO B24 , ,2R,3aR,12bS)-11-fluoro-1.1-dióxido-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzofS TJI-cicIoheptafl.S-bltien-S-ill-N.N-dimetilmetanamina (compuesto final 24) .N \ Compuesto final 24 A una solución del compuesto intermedio 48 (146.5 mg, 0.41 mmol) en THF (8 ml) se añade agua (74.0 µl, 4.10 mmol) y PPh3 (0.215 mg, 0.82 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche. Después de la evaporación del solvente, se añaden 5 ml de MeOH, HCHO (37% en peso de solución acuosa, 0.28 ml, 3.51 mmol), AcOH (0.5 ml) y NaCNBH3 (110.0 mg, 1.75 mmol). La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 1 día. Se añade Na2C03 (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2. La purificación por cromatografia de columna en gel de sílice usando CH2CI2/MeOH (90/10) proporciona el compuesto final 24 como un producto aceitoso (105.0 mg, 71%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 360 (MH+, 100%), 358 (6%), 340 (MH+, -HF, 12%), 303 (8%), 294 (MH+ -H2S02, 4%), 250 (1 %).
EJEMPLO B25 r(2S,3aR,12bS)-11-fluoro-1-oxido-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzoí3,4:6,71cicloheptari ,2-b1tien-2-in-N,N-dimetilmetanamina (compuesto final 25) Compuesto final 25 A una solución del compuesto intermedio 49 (107.9 mg, 0.32 mmol) en THF (5 ml) se añade agua (57 µl, 3.16 mmol) y PPh3 (166.0 mg, 0.63 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche. Después de la evaporación del solvente, se añaden 5 ml de MeOH, HCHO (37%, 0.26 ml, 3.33 mmol), AcOH (0.5 ml) y NaCNBH3 (104.7 mg, 1.67 mmol). La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 1 día. Se añade Na2C03 (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/Me0H (95/05) como eluyente proporciona el compuesto final 25 como un producto aceitoso (80.4 mg, 74%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 344 (MH+, 100%), 328 (MH+ -O, 13%), 326 (MH+ -H20, 15%), 324 (MH+ -HF, 15%), 182 (14%), 100 (27%).
EJEMPLO B26 f(2S,3aR,12bS)-11-fluoro-1-oxido-3,3a,8.12b-tetrahidro-2H- (compuesto final 26) Compuesto final 26 A una solución del compuesto intermedio 50 (133.4 mg , 0.39 mmol) en THF (5 ml) se añade agua (70 µl, 3.91 mmol) y PPh3 (205.2 mg, 0.78 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche. Después de la evaporación del solvente, se añaden 5 ml de MeOH, HCHO (37%, 0.24 ml, 2.99 mmol), AcOH (0.4 ml) y NaCNBH3 (94.0 mg, 1.50 mmol). La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 1 d ía. Se añade Na2C03 (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI /Me0H (95/05) como eluyente proporciona el compuesto final 26 como un producto aceitoso (85.2 mg, 63%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 344 (MH+, 100%), 328 (MH+ -O, 10%), 327 (MH+ -H20, 46%), 324 (MH+ -HF, 22%), 283 (12%).
EJEMPLO B27 , (2R,3aR,12bS)-11 -fluoro-1 -oxido-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzorS^ßJIcicIohepta.l^-bltien-S-ill-N.N-dimetilmetanamina (compuesto final 27) Compuesto final 27 A una solución del compuesto intermedio 51 (85 mg, 0.25 mmol) en THF (5 ml) se añade agua (45 µl, 2.49 mmol) y PPh3 (130.8 mg, 0.50 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche. Después de la evaporación del solvente, se añaden 5 ml de MeOH, HCHO (37%, 0.08 ml, 1.03 mmol), AcOH (0.3 ml) y NaCNBH3 (32 mg, 0.52 mmol). La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 1 día. Se añade Na2C03 (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/Me0H (95/05) como eluyente proporciona el compuesto final 27 como un producto aceitoso (35 mg, 41 %). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 344 (MK, 100%), 328 (MK -O, 4%), 327 (3%), 326 (MK -H20, 10%), 324 (MK -HF, 8%), 281 (6%).
EJEMPLO B28 f(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-1-oxido-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzor3,4:6,71cicloheptap,2-b1tien-2-¡n-N,N-dimetilmetanamina (compuesto final 28) Compuesto final 28 A una solución del compuesto intermedio 52 (158.5 mg, 0.46 mmol) en THF (5 ml) se añade agua (84 µl, 4.65 mmol) y PPh3 (243.8 mg, 0.93 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche. Después de la evaporación del solvente, se añaden 5 ml de MeOH, HCHO (37%, 0.32 ml, 4.05 mmol), AcOH (0.5 ml) y NaCNBH. (130 mg, 2.03 mmol). La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 1 d ía. Se añade Na2C03 (solución acuosa saturada), se extrae tres veces con CH2CI2. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/MeOH (95/05) como eluyente proporciona el compuesto final 28 como un producto aceitoso (115.7 mg, 72%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 344 (MK, 100%), 328 (MK -O, 3%), 327 (3%), 326 (MH+ -H20, 13%), 324 (MH+ -HF, 14%), 281 (6%).
EJEMPLO B29 (3R,4aR,13bR)-12-fluoro-2,3,4,4a,9,13b-hexahidrodibenzor3,4:6,71cicloheptari,2-bl-piran-3-ol (compuesto final 29) Intermedio 23a Compuesto final 29 Se disuelve el compuesto intermedio 23a (1.31 g, 2.63 mmol) en CH2CI2 (50 ml). Se añade DHP (1.20 ml, 13.2 mmol) y CSA (6 mg, 0.026 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evapora el solvente y se disuelve el residuo en 50 ml de MeOH. Se añade K2C03 (0.73 g, 5.26 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 noche. Se trata mediante la adición de NH4CI acuoso saturado (30 ml), se extrae con CH2CI2 (3 x 15 ml) y se seca con MgS04. Se evapora el solvente y se disuelve el resiudo en THF seco (50 ml). Se añade NaH (0.24 g, 7.78 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 día. Se añaden 30 ml de NH4CI acuoso saturado, se extrae con CH2CI2 (3 x 20 ml) y se secan las fases orgánicas con MgS04. La purificación en columna en gel de sílice usando Et20/hexano (35/65) proporciona un aceite (0.86 g, 90% de 2). Se disuelve este aceite (0.86 g, 2.34 mmol) en 20 ml de MeOH/H20 (9/1 ) y se añade Dowex 50WX8-100 (1.00 g). Se calienta la mezcla a 50°C durante 1 noche. Se filtra a través de un filtro P3, se lavan los sólidos con CH2CI2 (5 x 15 ml) y se evapora el solvente. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando éter/hexano (70:30) como eluyente produce el compuesto final 29 como un aceite (0.61 g, 93%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 285 (MK, 25%), 267 (MK -H20, 100%), 249 (MH+ -2 H20, 36%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 284 (M+, 1 %), 209 (M+ -CH2CHOHCH2OH, 100%); El de alta resonancia calculado C18H17F02 (M+): 284.1213, Encontrado: 284.1204 (2%).
EJEMPLO B30 a) metanosulfonato de (3R.4aR.13bR)-12-fluoro-2.3.4,4a.9.13b-hexahidrodibenzo[3,4:6J1ciclohepta[1 ,2-blpiran-3-ilo (compuesto intermedio 53) Intermedio 53 Se disuelve el compuesto final 29 (0.61 g, 2.16 mmol) en CH2CI2 (50 ml). Se añade Et3N (0.60 ml, 4.32 mmol), DMAP (0.13 g, 1.08 mmol) y MsCI (0.25 ml, 3.24 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se trata con la adición de NH4CI saturado acuoso (20 ml), se extrae con CH2CI2 (3 x 20 ml) y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH CI2 como eluyente produce el compuesto intermedio 53 como un aceite (0.76 g, 97%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 363 (MK, 1 %), 267 (MK -MsOH, 100%), 249 (MK -MsOH -H20, 33%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 362 (M+, 5%), 266 (M+ -MsOH, 3%), 248 (M+ -MsOH -H20, 4%), 209 (M+ -CH2CH0MsCH20H, 100%); El de alta resolución Calculado C19H19F04S (M+): 362.0988, Encontrado: 362.0984 (12%). b) (3S,4aR,13bR.-3-az¡do-12-fluoro-2,3,4,4a,9.13b-hexahidrodibenzo[3.4:6,71ciclohepta[1 ,2-b1pirano (compuesto intermedio 54) Intermedio 54 Se disuelve el compuesto intermedio 53 (0.29 g, 0.79 mmol) en DMF (10 ml), se añade NaN3 (0.10 g, 1.58 mmol) y se calienta la mezcla a 90°C durante 2 horas. Se añade NH4CI acuoso saturado (10 ml), se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml) y se seca con MgS0 . La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice usando CH2CI2/heptano (40:60) como eluyente produce el compuesto intermedio 54 como un producto cristalino (0.22 g, 88%); p.f. 91-93°C. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 310 (MK, 13%), 282 (MK -N2, 100%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 281 (M+ -N2, 28%), 208 (100%); El de alta resolución Calculado C18H16FNO (M+ -N2): 309.1226, Encontrado: 309.1223 (40 %). c) (3S.4aR.13bR)-12-fluoro-2.3.4.4a.9.13b-hexahidrodibenzo[3.4:6J1cicloheptaf1.2-blpiran-3-amina (compuesto final 30) Compuesto final 30 Se disuelve el compuesto intermedio 54 (0.16 g, 0.52 mmol) en i-PrOH/THF (2:1 , 15 ml). Se añade Pd-C al 10% (ca. 100 mg) y se somete a hidrogenación (1 presión atmosférica) durante 1 noche. Se filtra a través de una almohadilla de celite, se lavan los sólidos con CH2CI2 (5 x 10 ml) y se evapora el filtrado. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando CHCI3/MeOH (75:25) como eluyente para proporcionar el compuesto final 30 como un producto cristalino (0.14 g, 94%); p.f.: 74-76°C. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 284 (MK, 100%); El m/z (asignación, intensidad relativa) 283 (M+, 5%), 209 (M+ -CH2CHNH2CH2OH, 100%); El de alta resolución calculado C18H18FNO (M+): 283.1372, Encontrado: 283.1370 (43 %).
EJEMPLO B31 (4aR,12bR)-12-fluoro-4,4a,9,13b-tetrahidrobenzor3,4:6,71cicloheptan .2- b]piran-3(2H)-ona (compuesto final 31) Compuesto final 31 Se disuelve el compuesto final 29 (77 mg, 0.27 mmol) en CH CI2 (10 ml) y se añade PCC (131 mg, 0.54 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtra a través de una almohadilla de celite, se lavan los sólidos con CH2CI2 (5 x 20 ml) y se evaporan los filtrados. La purificación por cromatografia de columna en gel de sílice usando Et20/hexano (50:50) como eluyente produce el compuesto final 31 como un producto cristalino blanco (61 mg, 80%); p. f.: 146-148°C. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 283 (MK, 11 %), 265 (MK -H 0, 100%), 237 (MK -H20 -CO, 22%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 282 (M\ 26%), 209 (M+, -CH2COCH2OH, 100%); El de alta resolución Calculado C18H15F0 (M+): 282.1056; Encontrado 282.1057 (40%).
EJEMPLO B32 (3S,4aR,13bR)-12-fluoro-N,N-dimetil-1,2,3,4.4a,9,13b- hexahidrodibenzof3,4:6 1-cicloheptaf1,2-b1piran-3-amina (compuesto final 32) Compuesto final 32 El compuesto intermedio 54 (0.24 g, 0.76 mmol) se disuelve en i-PrOH/THF (2:1 , 15 ml). Se añade Pd-C al 10% (ca. 150 mg) y se somete la mezcla a hidrogenación (1 presión atmosférica) durante 1 noche. Se añade CH O acuoso al 35% (0.60 ml, 7.6 mmol) y se continúa la hidrogenación durante 2 días. Se filtra a través de celite y se lava con CH2CI2 (5 x 15 ml). Se combinan las fases orgánicas y se secan con MgS04. La solución se filtra y se evapora, y el residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice usando CHCI3/MeOH (90:10) para producir el compuesto final 32 como un aceite (0.22 g, 93%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 312 (MK, 100%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 311 (M+, 7%).
EJEMPLO B33 (3R,4aR,13bR)-12-fluoro-N-metil-2,3,4,4a,9,13b- hexahidrodibenzofS^iejIcicIoheptafl^-blpiran-S-amina (compuesto final 33) Compuesto final 33 Se disuelve el compuesto final 31 (0.18 g, 0.63 mmol) en i-PrOH/THF (2:1 , 10 ml). Se añade Pd-C al 10% (ca. 100 mg), Et2N (0.87 ml, 6.3 mmol) y MeNH2HCI (0.42 g, 6.3 mmol). Se somete la mezcla a hidrogenación (1 presión atmosférica) durante 1 noche. Se filtra a través de una almohadilla de celite y se lavan los sólidos con CH2CI2 (5 x 15 ml). La solución se filtra y se evapora y el residuo se purifican por cromatografía de columna en gel de sílice usando CHCI3/MeOH (90:10) para producir dos diastereoisómeros (0.18 g, 95%) con una relación de 5:1 , de los cuales el isómero (3R) principal (compuesto final 33) se puede separar parcialmente. Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 298 (MK, 100%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 297 (M+, 5%), 266 (M+ -CH3NH2, 19%); El de alta resolución Calculado C19H20FNO (M+): 297.1529, Encontrado: 297.1528 (3.5%).
EJEMPLO B34 (4aRM3bS*)-12-fluoro-4,4a,9,13b- tetrahidrodibenzof3,4:6171ciclohepta[1 ,2-b1piran-3(2H)-ona (compuesto final 34) Intermedio 56 Compuesto final 34 a) Conversión de alqueno en dioles diastereoisoméricos. Se disuelve el compuesto intermedio 56 (1.40 g, 4.52 mmol) en acetona (30 ml).
Se añade un pequeño cristal de Os04 (cantidad catalítica) y N-óxido de N-metilmorfolina (0.63 g, 5.42 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/hexano (80:20) para producir una mezcla de dos dioles diastereoisoméricos (aceite, 1 .45 g, 93%). b) Mono-tosilacíón selectiva del grupo alcohol primario. Se disuelven los dioles anteriores (1.45 g, 4.22 mmol) en tolueno (50 ml). Se añade Et2N (1.76 ml, 12.6 mmol), TsCI (1.05 g, 5.48 mmol) y Bu2Sn0 (0.10 g, 0.42 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 1 día. Se añade NH4CI saturado acuoso (30 ml), se extrae con CH2CI2 (3 x 20 ml) y se seca con MgS04. La solución se filtra y se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna usando EtOAc/hexano (40:60) para producir derivados de monotosílato diastereoisoméricos correspondientes a la sulfonílación selectiva del grupo OH primario (aceite, 1.74 g, 83 %). c) Protección del grupo alcohol secundario. Se disuelven los monosilatos (1.74 g, 3.49 mmol) en CH2CI2 (60 ml) y se añade DHP (1 .59 ml, 17.5 mmol), CSA (10 mg, 0.035 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se remueve el solvente bajo presión reducida. d) Desprotección y ciclización de alcohol bencílico. El residuo se disuelve en MeOH (50 ml). Se añade K2C03 (0J9 g, 6.99 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 noche. Se prepara mediante la adición de NH4CI acuoso saturado (30 ml), se extrae 3 veces con CH2CI2 (3 x 20 ml) y se seca con MgS0 . El solvente se evapora y el residuo que contiene el alcohol bencílico se disuelve en THF seco (50 ml). Se añade NaH (0.21 g, 6.99 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 3 días para efectuar la cíclización. Se trata mediante la adición de NH CI acuoso saturado (30 ml) y se extrae con CH2CI2 (3 x 20 ml). Se seca con MgS04 y se evapora el solvente. e) Desprotección y oxidación del grupo alcohol secundario. Se disuelve el residuo (1 J0 g) en 20 ml de MeOH/H 0 (9:1 ) y se añade Dowex 50WX8-100 (1.00 g). Se calienta la mezcla a 50°C durante 2 horas. Se filtra a través del filtro P3, se lavan los sólidos con CH2CI2 (5 x 15 ml) y se evapora. La purificación de columna en gel de sílice usando Et20/hexano (70:30) produce un aceite (dos alcoholes diastereoísoméricos) (0.87 g, 88%). Se disuelve el aceite anterior (0.87 g, 3.06 mmol) en CH2CI2 (40 ml). Se añade PCC (1.32 g, 6.13 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 noche. Se filtra a través de una almohadilla de celite, se lavan los sólidos con CH2CI2 (5 x 20 ml) y se evaporan. La purificación por columna en gel de sílice usando CH2CI2/hexano (80:20) produce el compuesto final 34 como un aceite (0.66 g, 76%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 283 (MK, 25%), 265 (MK -H20, 100%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 282 (M\ 39%), 209 (M+ -CH2C0CH20H, 100%).
EJEMPLO B35 (3S*,4aR*,13bS*)-12-fluoro-N-met¡l-2,3A4a,9,13b- hexahidrodibenzof3,4:6,71-ciclohepta[1,2-b1piran-3-amina (compuesto final 35) Compuesto final 35 Se disuelve el compuesto final 34 (0.23 g, 0.83 mmol) en i-PrOH (15 ml). Se añade Et2N (1.15 ml, 8.25 mmol), MeNH2HCI (0.56 g, 8.25 mmol) y Pd/C al 10% (ca. 150 mg). Se somete la hidrogenación (1 presión atmosférica) durante 1 noche. Se filtra a través de una almohadilla de celite y se lavan los sólidos con CH2CI2 (5 x 10 ml). La solución se filtra y se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando CHCI/MeOH (90:10) para producir el compuesto final 35 como el diastereoisómero casi exclusivo (0.23 g, 95%). Espectro de masa: -Cl m/z (asignación, intensidad relativa) 298 (MK, 100%); El: m/z (asignación, intensidad relativa) 209 (M+ - CH2CH(NHMe)CH2OH, 100%).
EJEMPLO B36 a1 ) (2R,3aR,12bS)-2-(aminometil)-11-fluoro-3,3a, 8,12b-tetrahidrodíbenzo-[3,4:6,7)-ciclohepta[1 ,2-b]pirrol-1 (2H)-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 62b), b1 ) [(2R,3aR,12bS)-1-acetil-11-fluoro-1 ,2,3,3a, 8, 12b-hexahidrodibenzo[3,4:6,7]-ciclohepta[1 ,2-b]pirrol-2-il]metanamina (compuesto intermedio 62c), y d ) (2R,3aR,12bS)-2-(aminometil)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo[3,4:6J]-ciclohepta-[1 ,2-b]pirrol-1(2H)-carbaldehído (compuesto intermedio 62d) Intermedio 62b Intermedio 62c Intermedio 62d Procedimiento representativo Síntesis de (2R.3aR.12bS)-2-(aminometil)-11-fluoro-3.3a.8.12b-tetrahidrodibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1 ,2-b1pirrol-1 (2H)-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 62b) Una solución de PPh3 (996 mg, 3.8 mmol) en THF seco (20 ml) se coloca en un matraz de 100 ml de dos cuellos, equipado con septo, entrada de argón y agitador magnético; se enfría debajo de -15°C, Se añade DIAD puro (768 mg, 3.8 mmol) a través de un septo con agitación intensa. La suspensión amarilla resultante se agita debajo de la temperatura ambiente durante 30 minutos, después el compuesto intermedio 62 carmabato (650 mg, 1.9 mmol) en THF (5 ml) se añade en una porción. Después de 5 minutos de agitación, se añade gota a gota DPPA (606 mg, 2.2 mmol) en THF (3 ml) durante 3 minutos, la mezcla turbia resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita después durante 12 horas. Después de este tiempo se añade agua (0.2 ml) y PPh3 (996 mg, 3.8 mmol), y la solución se agita a 45°C durante 2 horas. Después del enfriamiento debajo de la temperatura ambiente, se añade gel de sílice (Kieselgel 60, malla 70-230, 4 g), se remueve THF in vacuo, y polvo de sílice se somete a cromatografía de columna instantánea (Kieselgel 60, malla 230-400, CH2CI2-MeOH, 100/0, gradualmente a 85/15) para proporcionar el compuesto intermedio deseado 62b (401 mg, 1.18 mmol, 62%) como aceite incoloro, obscureciendo en reposo.
Compuesto intermedio 62b HRMS: Calculado para C20H21FN2O2: 340.1587; Encontrado: 340.1588.
Compuesto intermedio 62c Dos rotámeros presentes (ca. Relación 2:1 ) Cl-MS (CH4) 325 (MK, 100%); 305 (MK -HF, 10%) HRMS Calculado para C20H2?FN2O: 324.1638; Encontrado: 324.1644.
Compuesto intermedio 62d Dos rotámeros presentes (ca. Relación 5:2) HRMS: Calculado para C?9H19FN20: 310.1481 ; Encontrado: 310.1480. a2) (2R,3aRl12bS)-2-[(dimetilamino)metil]-11-fluoro-3,3a, 8,12b-tetrahidrodíbenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1 ,2-b]pirrol-1 (2H)-carboxilato de metilo (compuesto finia 36a), b2) [(2R,3aR,12bS)-1-acetil-11-fluoro-1 ,2l3,3a,8,12b-hexahidrodibenzo[3,4:6,7]-c¡clohepta[1 ,2-b]pirrol-2-il]-N,N-dimetilmetanamina (compuesto final 36b), y c2) (2R,3aR,12bS)-2-[(dimetilamino)metil]-11 -fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidrodibenzo[3,4:6,7]-ciclohepta-[1 ,2-b]pirrol-1(2H)-carbaldehído (compuesto final 36c) Compuesto final 36a Compuesto final 36b Compuesto final 36c Procedimiento representativo Síntesis de (2R,3aR,12bS)-2-r(dimetilamino.metil.-11 -fluoro- 3.3a.8.12b-tetrahidrodibenzor3.4:6J1cicloheptap .2-blpirrol-1(2H)-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 36a) El compuesto intermedio 62b (401 mg, 1.18 mmol) se disuelve en MeOH (30 ml), AcOH (1 ml) y formaldehído acuoso al 35% (1 g, 11.7 mmol) se añade, seguido por NaCNBH4 (628 mg, 10 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se templa con HCl concentrado (5 ml), se trata con NaHC03 sólido (8.4 g, 100 mmol), NaOH 1 N (15 ml). El producto precipitado se filtra, se lava con agua (5 x 25 ml), se disuelve en EtOAc, se lava con salmuera (30 ml), se seca (K2C03), se evapora in vacuo y se purifica mediante cromatografía de columna (Kieselgel 60, malla 230-400, CH2CI2MeOH 95/5 a 90/10 a 85/15) para proporcionar el compuesto final 36a (313 mg, 0.85 mmol, 72%) como un aceite amarillento.
Compuesto final 36a HRMS Calculado para C22H25FN202 : 368.1900; Encontrado: 368.1895.
Compuesto final 36b Dos rotámeros, ca. Relación 3:2. HRMS Calculado para C22H25FN2O: 352.1951 ; Encontrado: 352.1955.
Compuesto final 36c Dos rotámeros, ca. Relación 5:3. HRMS Calculado para C21H23FN20: 338.1794; Encontrado: 338.1790.
EJEMPLO 37 r(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-1,2,3,3a,8,12b- hexahidrodibenzoí3,4:6 1cicloheptan ,2-b1-pirrol-2-in-N.N- dimetilmetanamina (compuesto final 37) Compuesto final 37 Una mezcla de compuesto final 36a (100 mg, 0.27 mmol), i-PrOH (10 ml), KOH (560 mg, 10 ml) y agua (0.1 ml) se calienta a reflujo bajo atmósfera de N2 durante 12 horas (temperatura del baño de aceite 135°C), después se enfría a temperatura ambiente. Después de la dilución con agua (50 ml), se extrae con EtOAc (3 x 40 ml), los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 40 ml) salmuera (40 ml), se secan sobre K C03 y se evaporan para proporcionar el compuesto final 37 puro (84 mg, 100%) como un semisólido amarillo, que se convierte a la sal clorhidrato (compuesto final 37a). HRMS: Calculado para C2.H23FN2: 310.1845; Encontrado: 310.1851.
EJEMPLO B38 ,,2R,3aR,12bS)-11-fluoro-2-. ,metilamino)metill-3,3a,8,12b- tetrahidrodibenzo-r3,4:6,7lcicloheptaf1,2-b1pirrol-1(2H)-carbaldehído (compuesto final 38) Compuesto final 38 Una mezcla de compuesto intermedio 63 (50 mg, 0.162 mmol), clorhidrato de metilamína (218 mg, 3.24 mmol), Et2N (405 mg, 4.0 mmol), Pd- C al 10% (30 mg) y MeOH (12 ml) se hidrogena durante 2 horas a presión atmosférica. La mezcla de reacción se filtra a través de Kieselguhr, que se lava subsecuentemente con EtOAc (2 x 10 ml). Las soluciones combinadas se evaporan in vacuo y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (Kíeselgel 60, malla 70-230, CH2CI2/MeOH 100/0 a 85/15) para proporcionar el compuesto final 38 (21 mg, 0.065 mmol, 40%) como aceite color pardo; cuatro rotámeros presentes (relación 10:6:4:1 ) CI-EM (CH4): 325 (100%, M+K), 305 (12%, -HF). HRMS Calculado para C20H21FN2O: 324.1638; Encontrado: 324.1650.
EJEMPLO B39 2-((2R, 3aR,12b,-2-.,dimetilam¡no)metil,-11-fluoro-3,3a,8,12b- tetrahidrodibenzo-[3,4:6,71cicloheptaf1 ,2-b1pirrol-1(2H)-il)etanol (compuesto final 39) Compuesto final 39 Dímero de hídroxiacetaldehído (2,5-dihidroxi-1 ,4-dioxano) (240 mg, 2.0 mmol) se disuelve en MeOH (25 ml) y se agita a 40°C durante 30 minutos, después el compuesto final 37 (124 mg, 0.40 mmol) se añade y la agitación continúa a 40°C por otros 30 minutos. Después del enfriamiento debajo de la temperatura ambiente, se añade AcOH (120 mg, 2.0 mol), seguido por cianoborohidruro de sodio (188 mg, 3.0 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 2 horas. Después de este tiempo se templa con HCl concentrado (2 ml), se trata con NaHC03 sólido (2.94 g, 35 mmol), NaOH 1 N (3 ml). Aproximadamente 20 ml de MeOH se remueve in vacuo, el residuo se diluye con agua (30 ml), y se extrae con EtOAc (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavan con agua (5 x 25 ml), salmuera (30 ml), se secan (K2CO3), se evaporan in vacuo y se purifican mediante cromatografía de columna (Kieselgel 60, maílla 230-400, CH2CI2-MeOH 95/5 a 90/10 a 85/15) para proporcionar el compuesto final 39 (80 mg, 0.244 mmol, 61 %) como un aceite incoloro. HRMS: Calculado para C22H27FN20: 354.2107; Encontrado: 354.2107.
EJEMPLO B40 r(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-1-(2-metoxietil)-1 ,2,3,3a,8,12b- hexahidrodibenzo-.3,4:6,71-c¡clohepta.1,2-b.pirrol-2-ill-N,N- dimetilmetanamina (compuesto final 40) Compuesto final 40 El compuesto final 39 (50 mg, 0.153 mmol) se disuelve en THF seco (10 ml), después se añade una dispersión de NaH al 60% (8 mg, 0.2 mmol), seguido por sulfato de dimetilo (25 mg, 0.2 mmol). La mezcla resultante se agita bajo atmósfera de argón a 60°C durante 5 horas, después se enfria, se templa con NH4OH concentrado (2 ml), se diluye con agua (40 ml). Después de la extracción del producto con EtOAc (3 x 25 ml) los orgánicos combiados se lavan con agua (3 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secan sobre K2C03, se evaporan in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía de columna (Kieselgel, 60, malla 230-400, CH2CI2-MeOH 95/5 a 85/15) para proporcionar el compuesto final 40 (39 mg, 0.107 mmol, 70%) como aceite amarillento. HRMS Calculado para C23H29FN20: 368.2264; Encontrado: 368.2270.
EJEMPLO B41 í(2R.3aR,12bS)-1-ciano-11-^0^-1,2,3,33,8,120- hexahidrodibenzor3,4:6.7_ciclohepta.1,2-b1pirrol-2-ip-N,N- dimetilmetanamina (compuesto final 41) Compuesto final 41 Poli(4-vinilpiridina) entrelazada con divínilbenceno al 4% (0.5 g) se expande durante 1 hora con CH2CI2 (10 ml), después el compuesto final 37 (57 mg, 0.184 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se añade en una porción, seguido por bromuro de cianógeno (39 mg, 0.367 mmol) , después la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La resina se filtra, el filtrado se trata con K2C03 acuoso saturado (10 ml), la fase orgánica se separa, se evapora in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía de columna (Kieselgel 60, malla 230-400, CH2CI2-MeOH 95/5 a 90/10 ? 87/13) para proporcionar el compuesto final 41 (24 mg, 0.077 mmol, 42%) como un aceite castaño. Cl-MS (CH4): 308 (100%, M+K), 288 88%, -HF). HRMS Calculado para C?9H18FN3: 307.1485; Encontrado: 307.1499.
EJEMPLO B42 (2R,3aR,12bS)-11-fluoro-2-(4-morfolinmetil)-1,2,3,3a,8,12b- hexahidrod¡benzo-f3,4:6Jlcicloheptaf1 ,2-b1pirrolo (compuesto final 42) Compuesto final 42 A una solución del compuesto intermedio 64 (63 mg, 0.237 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añade Nal (107 mg, 0.711 mmol) y cloruro de trimetílsililo (90 µl, 0.711 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la solución se agita durante 2 horas, se añade gota a gota morfolina (44 mg, 0.5 mmol) en acetonitrilo (0.5 ml) a la mezcla. La solución se calienta al punto de ebullición del solvente durante 2 horas. La mezcla de reacción castaño oscuro se templa con HCl 1.2 N acuoso y después se trata con NaHC03 saturado. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con 20 ml de salmuera, se secan sobre MgS0 anhidro, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna en alúmina básica (Brockmann lll, EtOAc-MeOH, 100/0 a 98/2 a 95/5) proporciona el compuesto final 42 (38 mg, 0.11 mmol, 45%) como un aceite castaño. Cl-MS (CH4): 353 (100%, M+K); 333 (-HF, 7%). HRMS Calculado para C22H25FN20: 352.1951 ; Encontrado: 352.1966.
EJEMPLO B43 2-(4-fr(2R,3aR,12bS)-11-fluoro-1 ,2,3,3a,8,12b- hexahidrodibenzo[3,4:6,7lciclohepta-ri,2-blpirrol-2-inmetin-1- piperazinil.etanol (compuesto final 43a) y 2-.{.(2R,3aR,12bS)-11-fluoro- 1 ,2,3,3a,8,12b-hexahidrodibenzo.3,4:6.7.ciclohepta.1 ,2-blpirrol-2- irimetil}(metil)amino)-etanol (compuesto final 43b) Compuesto final 43a Compuesto final 43b Una mezcla de compuesto intermedio apropiado 66a o 66b (ca. 0.4 mmol), tiofenol (110 mg, 1.0 mmol), K2C03 anhidro (138 mg, 1 mmol) y DMF (20 ml) se agita a 80°C durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, se extrae el producto con EtOAc (3 x 50 ml), los orgánicos combinados se lavan con agua (4 x 50 ml), salmuera (35 ml), se secan (K2C03), se evaporan y se purifican mediante extracción de fase sólida en alúmina básica (Brockmann II, heptano-acetato de etilo 50/50, después EtOAc-MeOH 100/0 a 96/4 a 90/10) para proporcionar el compuesto final 43a (11 1 mg, 0.28 mmol, 52% de compuesto intermedio 65) o compuesto final 43b (80 mg, 0.24 mmol, 44% del compuesto intermedio 65), ambos aceites de color castaño.
Compuesto final 43a (tk-895): HRMS: Calculado para C24H30FN3O: 395.2373; Encontrado: 395.2374.
Compuesto final 43b (tk-1013): HRMS: Calculado para C21H25FN20: 340.1951 ; 340.1943.
EJEMPLO B44 .(2R,4aR,12bS)-12-fluoro-2,3A4a,9,13b-hexahidro-1 H- dibenzof3,4:6J1cicloheptaf1 ,2-b1p¡r¡din-2-¡n-N,N-dimetilmetanam¡na (compuesto final 44) Compuesto final 44 Compuesto intermedio 67K (153 mg, 0.338 mmol), metilamina acuosa al 40% (15 ml), y THF (35 ml) se calienta en una autoclave de acero inoxidable a 135°C durante 15 horas. Después del enfriamiento, el autoclave se abre, se evaporan THF y metilamina in vacuo, el residuo se extrae con CH2CI2 (4 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 20 ml), se secan (K2C03), se evaporan y se purifican mediante cromatografía de columna (Kieselgel 60, malla 230-400, CH2CI2-MeOH 98/2 a 85/15) para producir el compuesto final 44 (32 mg, 0.098 mmol, 29%) como un aceite castaño, que se convierte a la sal oxalato (compuesto final 44a). HRMS Calculado para C2?H25FN2: 324.2002; Encontrado: 324.1995.
EJEMPLO B45 (2R.4aR,13bS)-2-,(dimetilamino)metil.-12-fluoro-2,3,4,4a,9,13b-hexahidro- 1H-dibenzor3,4:6,71ciclohepta[1 ,2-b.piridina-1-carboxilato de metilo (compuesto final 45) Compuesto final 45 La conversión del compuesto final 44 (48 mg, 0.15 mmol) con cloroformiato de metilo se lleva a cabo de la misma manera como se describe para la preparación del compuesto intermedio 62. La cromatografía de columna (Kieselgel 60, malla 70-230, MeOH-CH2CI2 3/97 a 15/85) produce el compuesto final 45 (45 mg, 0.118 mmol, 79%) como un aceite incoloro. HRMS Calculado para C23H27FN2O: 382.2057; Encontrado: 382.2064.
EJEMPLO B46 í(2R,4aR,13bS)-12-fluoro-2,3,4,4a,9,13b-hexahidrod¡benzof3,4:6,7lciclohepta-[1 ,2-b1piran-2-ill-N-metilmetanamina (compuesto final 46) Compuesto final 46 Compuesto intermedio 68e (282 mg, 0.62 mmol), metilamina acuosa al 40% (25 ml), y THF (35 ml) se calienta en una autoclave de acero a 135°C durante 15 horas. Después del enfriado, la autoclave se abre, se evaporan THF y metílamina in vacuo. El residuo se extrae con CH2CI2 (4 x 30 ml) y los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 20 ml), se secan (K2C03) y se evaporan. La cristalización de CH2CI2/hexano proporciona el compuesto final 46 (70 mg, 0.225 mmol, 36%) como polvo color beige. HRMS Calculado para C2oH22FNO: 311.1685; Encontrado 311.1700.
EJEMPLO B47 .(3aR,12bS)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzofSAßJIcicIoheptaM^-bl-furan-S-ip-^N-dimetilmetanamina (compuesto final 47) Compuesto final 47 El compuesto intermedio 69i (122 mg, 0.39 mmol) se disuelve en MeOH (10 ml), paladio en carbón al 10% (40 mg) se añade y la mezcla se somete a hidrogenación bajo presión atmosférica durante 1.5 horas, después se añade formaldehído acuoso al 35% (1 g) y AcOH (120 mg, 2 mmol), y la hidrogenación continúa durante 2 horas. Después de la filtración a través de una almohadilla corta de celite, y la adición de EtOAc (45 ml), la mezcla de reacción se lava con NaHC03 acuoso saturado (25 ml), agua (2x50 ml), salmuera (30 ml), se seca sobre K2C03 y se evapora in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (Kieselgel 60, malla 70-230, acetato de etilo-MeOH, 100/0 a 95/5 a 92/8 a 87/13) para producir el compuesto final 47 (77 mg, 0.248 mmol, 63%) como un aceite amarillo. El producto es una mezcla de 2 epímeros (relación 12.8:1 ).
CI-EM (CH4) 312 (MK, 100%); 292 (MK -HF, 9%). HRMS Calculado para C20H22FNO: 311.1685; Encontrado 311.1680.
EJEMPLO B48 .(3aR,12bR)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H- dibenzof3,4:6,71cicloheptaf1,2-b1-furan-3-in-N,N-dimetilmetanamina (compuesto final 48) Compuesto final 48 La reacción del compuesto intermedio 70d (100 mg, 0.304 mmol) se lleva a cabo de la misma manera como se describe para el compuesto final 47. La purificación mediante extracción de fase sólida (Alltech cartucho C?8 2g, éter-MeOH, 100/ a 50/50 a 0/100) da como resultado el compuesto final 48 (57 mg, 0.18 mmol, 59%). El producto es una mezcla de 2 epímeros (relación 2:1 ). CI-EM (CH4) 312 (MK, 100%); 292 (MH+ -HF, 12%). HRMS Calculado para C20H22FNO: 311.1685; Encontrado: 311.1692.
EJEMPLO B49 ,.3aR,12bS)-11-fluoro-1 ,2,3,3a,8,12b- hexahidrodibenzof3,4:6 lcicloheptari,2-bl-pirrol-3-ill-N.N- dimetilmetanamina (compuesto final 49) Compuesto final 49 Una mezcla del compuesto intermedio 71f (194 mg, 0.53 mmol) y paladio en carbón al 10% (50 mg) en MeOH (35 ml) se hidrogena a presión atmosférica durante 40 minutos, después formaldehído acuoso al 35% (1 ml) se añade y la hidrogenación continua por otros 40 minutos. Después de la filtración a través de almohadilla corta de celite, la mezcla de reacción se evapora in vacuo. El residuo se disuelve, i-PrOH (20 ml), KOH (560 mg, 10 mmol) y agua (0.1 ml) se añaden y la solución resultante se calienta a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 horas (temperatura del baño de aceite 135°C), después se enfría a temperatura ambiente. Después de la dilución con agua (50 ml), se extrae con EtOAc (3 x 40 ml), los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secan sobre K2C03 y se evapora in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (alúmina básica, actividad de Brockmann I, EtOAc-MeOH, 100/0 a 85/1 5) para proporcionar el compuesto final 49 puro (102 mg, 0.33 mmol, 62%) como un aceite color castaño. El producto es una mezcla de 2 epímeros (relación 1 :1 ). HRMS Calculado para C20H23FN2: 310.1845; Encontrado: 310.1833. Los cuadros 1 -3 enlistan compuestos de fórmula (I), que se preparan de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 C. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS EJEMPLO C1 Afinidad de unión in vitro para receptores 5-HT^A V 5-HTgc La interacción de los compuestos de fórmula (I) con receptores 5-HT2A y 5-HT2c se evalúa en experimentos de unión de radioligando in vitro. En general, una concentración baja de radíoligando con una alta infinidad de unión para el receptor se incuba con una muestra de preparación de tejido en un receptor particular (1 a 5 mg de tejido) en un medio con pH regulado (0.2 a 5 ml). Durante la incubación, el radioligando se une al receptor. Cuando el equilibrio de la unión se alcanza, la radioactividad unida al receptor se separa de la radioactividad no unida, y la actividad unida al receptor se contabiliza. La interacción de los compuestos de prueba con los receptores se valora en experimentos de unión de competencia. Varias concentraciones del compuesto de prueba se añaden a la mezcla de incubación que contiene la preparación de tejido y el radioligando. La unión del radioligando será inhibida por el compuesto de prueba en proporción con su afinidad de unión y su concentración. Las afinidades de los compuestos para los receptores 5-HT2 se mide por medio de estudios de unión de radioligando conducidos con: (a) receptor 5-HT2A clonado de humano, expresado en células L929 usando [125I]R91150 como radioligando y (b) receptor 5-HT2C clonado de humano, expresado en células CHO usando [-3H]mesulergina como radioligando.
EJEMPLO C2 Determinación in vitro de la inhibición de reabsorción NET Se colecta la corteza de cerebro de rata y se homogeniza usando un Ultra-Turrax T25 y un homogenizador doble en regulador de pH de homogenización enfriado con hielo Tris, NaCI y KCl (50 mM, 120 mM y 5mM, respectivamente, pH 7.4) antes de la dilución a una concentración de proteína apropiada optimizada para la unión específica y no específica. La unión se realiza con radioligando ["3H]Nixosetina (NEN, NET-1084, actividad específica -70 Ci/mmol) diluido en regulador de pH de ensayo enfriado con hielo que contiene Tris, NaCI y KCl (50 mM, 300 mM y 5 mM, respectivamente, pH 4) a una concentración de 20 nmol/ 1. El radioligando preparado (50 µl) entonces se incuba (60 min, 25°C) con preparaciones de membrana pre-diluidas a una concentración de proteína apropiada (400 µl), y con 50 µl de cualquiera de control de DMSO al 10%, Mazindol (concentración final 10"6 mol/I), o compuesto de interés. La actividad de unión de membrana se detecta mediante la filtración a través de un recolector Packard Filtermate en Unifilterplates GF/B, se lavan con regulador de pH Tris-HCl enfriado con hielo, que contiene NaCI y KCl (50 mM, 120 mM y 4 mM; pH 7.4; 6 x 0.5 ml). Los filtros se dejan secar por 24 horas antes de la adición de fluido centelleante. El fluido centelleante se deja saturar los filtros durante 24 horas antes de contarlos en un contador de centelleo Topcount. El porcentaje de unión específica y curvas de unión de competencia se calculan usando un software S-Plus (Insightful).
EJEMPLO C3 Afinidad de unión in vitro para el receptor D2L humano Membranas congeladas de células CHO transfectadas con receptor dopamina D2L de humano se descongelan, se homogenizan brevemente usando un homogenizador T25 Ultra-Turrax y se diluyen en regulador de pH de ensayo Tris-HCl que contiene NaCI, CaCI2, MgCI2, KCl (50, 120, 2, 1 y 5 mM respectivamente, ajustando a pH 7.7 con HCl) a una concentración de proteína apropiada opimizada para la unión específica y no específica. El radioligando [3H]spiperina (NEN, actividad específica -70 Ci/mmol) se diluye en regulador de pH a una concentración de 2 nmol/l. El radioligando preparado (50 µl), junto con 50 µl o del control DMSO al 10%, Butaclamol (concentración final 10~6 mol/l), o del compuesto de interés, entonces se incuban (30 min, 37°C) con 400 µl de la solución de membrana preparada. La actividad de unión a membrana se filtra a través de un recolector Packard Filtermate en Unifilterplates GF/B y se lavan con regulador de pH Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM; pH 7.7; 6 x 0.5 ml). Los filtros se dejan secar antes de la adición del fluido de centelleo y se cuentan en un contador de centelleo Topcount. El porcentaje de unión específica y las curvas de unión de competencia se calculan usando software S-Plus (Insightful).
CUADRO 4 Datos farmacológicos n.d. = no determinado D. EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN "Ingrediente activo" (I.A.) como se usa a través de todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, su forma estereoquímicamente isomérica o su forma de N-óxido.
EJEMPLO D.1 Solución oral Se disuelven 4-hidroxibenzoato de metilo (9 g) y 4-hidroxibenzoato de propilo (1 g) en agua purificada en ebullición (4 I). En 31 de esta solución se disuelve primero el ácido 2,3-dihidroxibutanodioíco (10 g) y el I.A. después (20 g). La última solución se combina con la parte restante de la solución de formadora y 1 ,2,3-propanotriol (12 I) y solución de sorbitol al 70% (3 I) se añade a esta. Sacarina de sodio (40 g) se disuelve en agua (500 ml) y esencia de frambuesa (2 ml) y grosella silvestre (2 ml) se añade. La última solución se combina con la sustancia formadora, se añade agua en cantidad suficiente a un volumen de 20 I proporcionando una solución oral que comprende 5 mg de ingrediente activo por cucharadita (5 ml). La solución resultante se llena en recipientes adecuados.
EJEMPLO D.2 Tabletas recuebiertas de película Preparación del núcleo de la tableta Una mezcla de LA. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g) se mezcla bien y se humidifica después con una solución de dodecil sulfato de sodio (5 g) y polivinilpírrolidona (10 g) en agua (200 ml). La mezcla en polvo húmedo se tamiza, se seca y tamiza nuevamente. Después se añade celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Todo se mezcla bien y se comprime en tabletas, proporcionando 10,000 tabletas, cada una conteniendo 10 mg del ingrediente activo Recubrimiento A una solución de celulosa de metilo (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) entonces se añade una solución de celulosa de etilo (5 g) en diclorometano (150 ml). Después se añade diclorometano (75 ml) y 1 ,2,3-propanotriol (2.5 ml). Polietlenglicol (10 g) se funde y se disuelve en diclorometano (75 ml). La última solución se añade a la sustancia formadora y después se añade octadecanoato de magnesio (2.5 g), polivinilpirrolidona (5 g) y se concentra la suspensión colorida (30 ml) y el total se homogeniza. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla obtenida de esta forma en un aparato de recubrimiento.
EJEMPLO D.3 Solución inyectable Se disuelven 4-hidroxibenzoato de metilo (1.8 g) y 4-hidroxibenzoato de propilo (0.2 g) en agua en ebullición (500 ml) para inyección. Después del enfriamiento a aproximadamente 50°C se añade mientras se agita ácido láctico (4 g), propilenglicol (0.05 g) y el LA. (4 g). La solución de enfría a temperatura ambiente y se complementa con agua para inyección en cantidad suficiente a 1000 ml, proporcionando una solución que comprende 4 mg/ml de LA. La solución se esteriliza mediante filtración y se llena en contenedores estériles.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de acuerdo a la fórmula (I): su forma de N-óxido, su sal de adición farmacéuticamente aceptable o su forma isomérica estereoquímícamente, en donde: la línea punteada representa un enlace opcional; i y j son números enteros independientemente uno del otro, igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; A y B son, cada uno independientemente uno del otro, arilo o un radical heteroarilo seleccionado del grupo de furilo; tienílo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolílo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxadiazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo; pirazinilo; indolilo; indolizinilo; isoindolilo; benzofurilo; isobenzofurilo; benzotienilo; indazolilo; benzimidazolilo; benztiazolilo; quinolizinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalazinílo; quinazolinilo; quinoxalinilo; cromenilo; naftiridinilo y naftalenilo; cada R9 es, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de hidrógeno; halo, ciano; hidroxi; carboxilo; nitro; amino; mono- o di(alquil)amino; alquilcarbonilamino, aminosulfonilo; mono- o di(alquil)aminosulfonilo; alquilo; alquiloxi; alquilcarbonilo y alquiloxicarbonilo; X representa CR6R7, O, S, S(=0), S(=0)2 o NR8; en donde: R6 y R7 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi; o R6 y R7 tomados juntos pueden formar un radical seleccionado del grupo de metileno (=CH2); mono- o di(ciano)metileno; un radical bivalente de fórmula -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -0(CH2)20-, -0(CH2)30-; o junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbonilo; R8 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo; alquilcarbonílo; arilcarbonilo; arilalquilo; arilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo y arilalquilsulfonilo; C es un grupo de fórmula (c-1 ), (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5); (c-l) (c-2) (c-3) (c-4) (c-5) en donde: Y1 y Y2 cada uno independientemente es S; O; S(=0); S(=0)2 o NR10; en donde R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, ciano, alquilo, alquiloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonílo, arilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo y arilalquilsulfonilo; R10 y R11 pueden formar juntos un radical bivalente (e-1 ) a (e-5); -CH2-NH-CH2- (e-1 ); -CH2-NH-CH2- CH2- (e-2); -CH2CH2-NH-CH2- (e-3); -CH=-N-CH2- (e-4); -CH2- N=-CH2- (e-5); en donde opcionalmente en cada radical (e-1 ) a (e-5) uno o más hidrógenos se reemplazan por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, -O-alquilo, -S-alquilo=0, =S, =S(=0) y =S(=0)2; R12 es hidrógeno o alquilo; R 3, R14 cada uno independientemente son hidrógeno, hidroxi u oxo;
R j1 1 es un grupo de fórmula (d-1 ); en donde; n es cero, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; R y R2 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo, alquilcarbonilo; alquiloxialquilo; alquilcarboniloxialquilo; alquiloxicarbonilalquilo; arilalquilo; arilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; mono- o di(alquil)aminocarbonilo; mono- o di(aril)aminocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilo; mono- o di(alquiloxicarbonilalquilo)aminocarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo; mono- o di(alquil)aminotiocarbonilo; mono- o di(aril)aminotiocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminotiocarbonilo; mono-, di- o trí(arilalquil)amidino; mono-, di- o tri(aril)amidino y mono-, di- o tri(arilalquil)amídino; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical de fórmula (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) o (a-6); (a-4) (a-5) (a-6) en donde: p es cero, 1 , 2, 3 ó 4; q es 1 ó 2; m es cero, 1 , 2 ó 3; cada R3 se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno; halo; hídroxi; ciano; alquilo; alquiloxialquilo; ariloxialquilo; mono- o di(alquil)aminoalquilo, hidroxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquílo; mono- o di(alquil)aminocarbonilalquilo; mono- o di(aril)amino-carbonilalquilo; mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo, alquiloxicarboniloxialquilo; arilaminocarboniloxialquilo; arilalquilaminocarboniloxialquilo; arilo; alquiloxi; ariloxi; alquilcarboniloxi; arilcarboniloxi; arilalquilcarboniloxi; alquilcarbonilo; arilcarbonilo; ariloxicarbonilo; hidroxicarbonilo; alquiloxicarbonilo; alquilcarbonilamino; arilalquilcarbonilamino; arilcarbonilamino; alquiloxicarbonilamino; aminocarbonilamino; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilamino, alquilsulfonilalquilaminocarbonilamino; o dos radicales R3 pueden formar juntos un radical divalente; -CR5R5-CR5R5-0- (b-1 ); -0-CR5R5-CR5R5 (b-2); -0-CR5R5-CR5R5-0- (b-3); -0-CR5R5- CR5R5-CR5R5- (b-4); -CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-5); -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-6); -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7); -CR5R5- CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-8); -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-9); en donde R5 se selecciona del grupo de hidrógeno, halo, hidroxi, alquiloxi y alquilo; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; alquilcarboniloxialquilo; alquiloxicarbonilalquilo; arilcarbonilalquilo; alquilsulfoniloxialquilo; ariloxiarilo; alquiloxicarbonilarilo; alquilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquiloxicarbonilo; mono- o di(alquil)aminocarbonilo; mono- o di(aril)aminocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilo; mono- o di(alquiloxicarbonilalquilo)aminocarbonilo; alquiloxialquilaminocarbonilo; mono-, di- o tri(alquil)amidino; mono-, di- o tri(aril)amidino; mono-, di- o tri(arilalquil)amidino; alquilsulfonilo; arilalquilsulfonilo o ariisulfonilo; arilo es fenilo o naftilo; cada radical opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccinados del grupo de halo, nitro, ciano, hidroxi, alquiloxi o alquilo; alquilo representa un radical hidrocarburo recto o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado que contiene un radical recto o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y un radical cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo, carboxilo o amíno; y halo representa fluoro, cloro, bromo y yodo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A y B son cada uno fenilo, opcíonalmente sustituido con flúor.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CH2 u O.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque C es un grupo de fórmula (c-1 ) o (c-2); en donde Y1 es S; S(=0); S(=0)2 o NR10; en donde R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, ciano, alquilo, alquiloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y alquiloxialquilcarbonilo; o R10 y R11 adyacentes pueden formar juntos un radical bivalente (e-1 ); (e-2) o (e-5); en donde opcionalmente en cada radical uno o más hidrógenos se reemplezan por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, =S, =S(=0), alquilo y alquiltio; y R12 es hidrógeno.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque C es un grupo de fórmula (c-3) o (c-4); en donde: Y2 es O o NH; y R12 es hidrógeno.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque C es un grupo de fórmula (c-5); en donde: R13 es hidrógeno; y R14 es hidroxi u oxo.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R11 se define como un grupo de fórmula (d-1 ) en donde: n es cero o 1 ; R1 y R2 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo o alquiloxicarbonílalquilo; o R y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical de fórmula (a-3), (a-5) o (a-6); en donde: p es cero o 1 ; q es 1 ; m es 1 ; cada R3 se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno e hidroxi, y R4 es alquilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque i y j son números enteros, independientemente uno del otro, igual a cero o 1 ; A y B son, cada uno independientemente uno del otro fenilo, opcionalmente sustituido con flúor; cada R9 es, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de hidrógeno y halo; X es CH2 y O; C es un grupo de fórmula (c-1 ) o (c-2); en donde: Y1 es S; S(=0); S(=0)2 o NR10; en donde R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, ciano, alquilo, alquiloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo; alquiloxicarbonilo y alquiloxialquilcarbonilo; o R10 y R11 adyacentes pueden formar juntos un radical bivalente (e-1 ), (e-2) o (e-5); en donde opcionalmente en cada radical uno o más hidrógenos se reemplazan por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, =S, =S(=0), alquilo y alquiltio; y R12 es hidrógeno; o C es un grupo de fórmula (c-3) o (c-4); en donde Y2 es O o NH; y R 2 es hidrógeno; o C es un grupo de fórmula (c-5); en donde R13 es hidrógeno; y R14 es hidroxi u oxo; R11 es un grupo de fórmula (d-1 ); en donde:n es cero o 1 ; R1 y R2 cada uno independientemente son hidrógeno; alquilo o alquiloxicarbonilalquílo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de hidrógeno al cual están unidos pueden formar un radical de fórmula (a-3), (a-5) o (a-6); en donde: p es cero o 1 ; q es 1 ; m es 1 ; cada R3 se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno e hidroxi; y R4 es alquilo.
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como una medicina.
10.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de condiciones, tanto profilácticas como terapéuticas o ambas, mediadas a través de receptor 5-HT2, y D2, así como a través de la inhibición de reabsorción de norepinefrina.
11.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central similares a la ansiedad, depresión y depresión moderada, trastornos bipolares, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, psicosis límite, esquizofrenia, migraña, trastornos de personalidad o trastornos obsesivos-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en niños, agresión, trastornos de memoria y trastornos de actitud en gente de edad avanzada, adiccíón, obesidad, bulimia y trastornos similares.
12.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, migraña y propiedades adictivas de fármacos de abuso.
13.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente activo, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
14.- Un procedimiento para la preparación de una composición de conformidad con la reivindicación 13, en donde un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de de las reivindicaciones 1 a 8.
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