UA52778C2 - Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі - Google Patents

Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA52778C2
UA52778C2 UA2000041945A UA00041945A UA52778C2 UA 52778 C2 UA52778 C2 UA 52778C2 UA 2000041945 A UA2000041945 A UA 2000041945A UA 00041945 A UA00041945 A UA 00041945A UA 52778 C2 UA52778 C2 UA 52778C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
formula
compounds
halogen
hydrogen
Prior art date
Application number
UA2000041945A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Жозе Ігнаціо Андрез-Жіль
Франциско Жав'єр Фернандез-Гадеа
Пілар Жіль-Лопетегі
Адольфо Діаз-Мартінез
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA52778C2 publication Critical patent/UA52778C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (І), їх N-оксидних форм, їх фармацевтично прийнятних солей і їх стереохімічних ізомерних форм, де n означає 1, 2, 3, 4, 5 чи 6; Χ означає СН2 чи О; R1 і R2 кожен незалежно означає водень, С1-6-алкільну групу, С1-6-алкілкарбонільну групу, галогенометилкарбонільну групу або С1-6-алкільну групу, яка заміщена гідроксигрупою, С1-6-алкілоксигрупою, карбоксильною групою, C1-6-алкілкарбонілоксигрупою, С1-6-алкілоксикарбонільною групою чи арилом; або R1 і R2 взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфолінове кільце чи оптимально заміщений гетероцикл; R3 і R4 обидва означають галоген; або R3 означає галоген і R4 означає водень; або R3 означає водень і R4 означає галоген; і арил означає феніл чи феніл, який заміщений 1, 2 чи 3 замісниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи, С1-6-алкільної групи і галогенометильної групи. Сполуки формули (І) можуть використовуватись як терапевтичні агенти.

Description

Даний винахід стосується галогенозаміщених тетрациклічних похідних тетрагідрофурану, які мають антипсихотичну, серцево-судинну і гастрокінетичну активність, та способів їх отримання; крім того, він стосується композицій, які їх містять, так само як їх використання в медицині.
Заявка на патент УУО 97/38991, яка була опублікована 23 жовтня 1997 року, описує тетрациклічні похідні тетрагідрофурану. Заявки на патенти УУО 96/14320 і УУО 96/14321 разом описують ізоксалідіни, які містять тетрациклічні похідні всі вони мають антипсихотичну, серцево-судинну і гастрокінетичну активність.
Стаття Мопсоміс еї аї., (9. Мед. Спет. (1973), 16 (4), р. 403-407) описує синтез (5)-3,За,8,12р-тетрагідро-
М-метил-2Н-дибензо-|3,4:6,7|-циклогепта-(1,2-5|-фуран-2-метанамін щавлевої кислоти. Вказана сполука була синтезована як потенційний антидепресант; проте, було знайдено, що ця окрема тетрагідрофурфурилова похідна неактивна як антидепресант при дозі ЗО0Омг/кг.
Сполуки цього винаходу структурно відрізняються від сполук, відомих з рівня техніки, їхньою специфічною структурою заміщення дибензоазепінового кільця і присутністю тетрагідрофуранового кільця замість ізоксазолідинового кільця, крім того, виділяються різноманітними фармакологічними |і психохімічними властивостями.
Даний винахід стосується сполук формули (І) мл сна М р2 й ()
Овод
Х її М-оксидні форми, її фармацевтично прийнятні солі і її стереохімічні ізомерні форми, де: п означає нуль, 1,2, 3,4, 5 чи 6;
Х означає СН» чи 0;
В ї В2 кожен незалежно означає водень, Сі- в-алкільну групу, С1-6- алкілкарбонільну групу, галогенометилкарбонільну групу або Сі-в-алкільну групу, яка заміщена гідроксигрупою, Сі-в-алкілоксигрупою, карбоксильною групою, Сі-в-алкілкарбонілоксигрупою, /Сі1-6- алкілоксикарбонільною групою чи арилом; або В' і В взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфолінове кільце чи радикал формули: 6) 2 во Ге вовну
В ва (Снуя (а) (в) о (с) (9) й М- вм М-- в Ж /
Фо (в) де:
ВУ, В'Я, В" ВД! кожен незалежно означає водень, галоген, галогенметильну групу або Сі-в-алкільну групу; т означає нуль, 1, 2 або 3;
ВЗ, ВЯ, В": ії Д!Є кожен незалежно означає водень, Сі--алкільну групу, арил чи арилкарбонільну групу; або
ВЗ ї ВЗ взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал - Са -з-алкандіїл;
В" означає водень, Сі-в-алкільну групу, Сі-с-алкілкарбонільну групу, галогенометилкарбонільну групу,
Сі-в-алкілоксикарбонільну групу, арил, ді(арил)уметильну групу або Сі-в-алкільну групу, заміщену гідроксигрупою, Сі-в-алкілоксигрупою, карбоксильною групою, Сі-в-алкілкарбонілоксигрупою, /Сі1-6- алкілоксикарбопільною групою чи арилом;
ВЗ ї В" обидва означають галоген; або ВЗ означає галоген і В? означає водень; або ВЗ означає водень і В" означає галоген; і арил означає феніл чи феніл, який заміщений 71, 2 чи З замісниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи, Сі-в-алкільної групи і галогенометильної групи.
У описі вищезгадана Сі-сгалкільна група означає прямі та розгалужені ланцюги насичених вуглеводневих радикалів, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, гексил; Саі-5-алканділ означає бівалентні прямі та розгалужені ланцюги насичених вуглеводневих радикалів, які мають від 4 до 5 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл; галоген узагальнює фтор, хлор, бром і йод. Значення терміну "галогенйетильна група" включає моно-, ди- і тригалогенметильні групи. Прикладами галогенметильної групи є фторметильна група, дифторметильна група і особливо трифторметильна група.
Фармацевтичне прийнятні солі, які згадуються тут і вище, означають включення терапевтичне активної нетоксичної основи і сольових форм, які здатні утворювати сполуки формули (І). Сольова форма сполуки формули (І), яка знаходиться в її вільній формі як основа, може бути отримана взаємодією вільної основної форми сполуки формули (І) з відповідною кислотою, такою як неорганічна кислота, наприклад, галогеноводнева кислота, тобто хлороводнева кислота чи бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і тому подібні кислоти; або органічна кислота, така як, наприклад, оцтова кислота, гідроксіоцтова кислота, пропанова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, сукцинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензенсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, цикламінова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота, памоінова кислота і тому подібні кислоти.
Зокрема, до солей відносяться солі хлороводневої кислоти і (В-(В8".А")|-2,3-дигідроксибутандіонової кислоти (іншими назвами є, наприклад, винна кислота, а - винна кислота і І - винна кислота).
Сполуки формули (І), які містять кислі протони, можуть бути перетворені в їхню терапевтичне активну нетоксичну основу, наприклад, металеву чи амінову, і в сольові форми взаємодією з відповідними органічними чи неорганічними основами. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, літію, натрію, калію, магнію, кальцію і таке інше, солі з органічними основами, наприклад, бензатин, М-метил-О-глюкамін, гідрабамінові солі та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і таке інше.
Ї навпаки, вказані сольові форми можуть бути перетворені у вільні форми взаємодією з відповідною кислотою чи основою.
Термін "сіль", який використано тут і вище, також означає сольвати, які здатні утворювати і сполуки формули (І), і їхні солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти і таке інше.
Значення М-оксидних форм сполук формули (І) включають такі сполуки формули (І), в яких один чи декілька атомів азоту окислені до так званого М-оксиду, зокрема такі М-оксиди, де азот, який відноситься до замісників В' і В, знаходиться в формі М-оксиду.
Термін "стереохімічні ізомерні форми", який використано в цьому винаході, означає всі можливі стереоіїзомерні форми, в яких можуть перебувати сполуки формули (І) , тобто, також включає енантіомери, суміші енантіомерів і суміші діастереомерів. Якщо іншого не обумовлено, хімічні позначення вказують на суміш, зокрема рацемічну суміш, всіх можливих стереохімічних ізомерних форм, при/чому згадані суміші містять всі діастереомери і енантіомери основної молекулярної структури. Деякими способами застосування проміжних сполук, які описані тут, є використання їх для приготування кінцевих продуктів формули (1).
Чисті стереоіїзомерні форми сполук і проміжних сполук, як тут зазначено, посилаються на ізомери, в основному вільні від інших енантіомерних чи діастереомерних форм деякої базової молекулярної структури згаданих сполук чи проміжних сполук. Зокрема, термін "стереохімічне чисті сполуки або проміжні сполуки" означає сполуки або проміжні сполуки, які мають стереоіїзомерний надлишок від 8095 (тобто як мінімум 9095 одного ізомеру і максимум 1095 всіх інших можливих ізомерів) до 10095 (тобто 100905 присутність тільки одного ізомеру), переважно сполуки або проміжні сполуки, які мають стереоізомерний надлишок від 9095 до 10095, ще перважніше, які мають стереохімічний надлишок від 9495 до 10095 і найбільш переважно, які мають стереохімічний надлишок від 9795 до 10095. Терміни "енантіомерно чисті" та "діастереомерно чисті" чи еквівалентні терміни потрібно розуміти таким же чином, але тоді мають на увазі енантіомерний надлишок, відповідно діастереомерний надлишок в суміші, про яку йдеться мова.
Нумерація тетрациклічної кільцевої системи, яка надана сполуками формули (І), як це визначено номенклатурою Спетіса! Арзігасів, показано формулою (І). в! р сном
Е2 2 о! 4 а 125 о в. Зь 122 те
Та Ва фі 6 Х 10 7 В 9
Сполука формули (І) має принаймні три асиметричних центри біля вуглецевого атому 2, вуглецевого атому За і вуглецевого атому Зр. Вуглецеві атоми За і 1260 є частиною анельованої кільцевої системи. У тому випадку, коли в системі кільця надані більше 2 асиметричних атомів вуглецю, замісник який має найвищий пріоритет (відповідно до ряду правил Кана-Інгольда-Прелога) біля початкового вуглецевого атома, який позначено як асиметричний вуглецевий атом, що має найнижчий номер в кільці, знаходиться умовно завжди в а-положенні середньої площини, позначеної системою кільця. Положення замісника з найвищим пріоритетом біля іншого асиметричного вуглецевого атому, в залежності від положення замісника з найвищим пріоритетом біля початкового вуглецевого атома, позначають "о" чи "Д". "о" означає, що замісник з найвищим пріоритетом знаходиться по один бік від середньої площини, позначеної системою кільця, і "Д" означає, що замісник з найвищим пріоритетом знаходиться на іншому боці від середньої площини, позначеної системою кільця.
Для деяких сполук формули (І) і проміжних сполук, які використовуються для їх отримання, абсолютна стереохімічна конфігурація не була визначена експериментальне. У цих випадках стереохімічну ізомерну форму, яка була виділена першою, позначають як "А", і ту, яка була виділена другою - як "В" без подальшого посилання на актуальну стереохімічну конфігурацію. Проте згадані "А" і "В" ізомерні форми можуть бути однозначно охарактеризовані за допомогою, наприклад, їхнього оптичного обертання, у випадку, якщо "А" і "В" мають енантіомерний зв'язок. Спеціаліст в цій галузі здатний визначити абсолютну конфігурацію таких сполук, використовуючи відомі з рівня техніки методики, такі як, наприклад, дифракція рентгенівських променів.
Наприклад, сполука 4, яка має стереохімічне позначення А-(2е,, Зод, 12бо) означає чистий енантіомер, що має простий ефір (а) конфігурацією (2А-(2о,Зор,12ро)|, в якому як вуглецевий атом під номером 2 позначають атом, який має В-конфігурацію і містить замісник -СН2-М(СіНз)»2 в о-положенні середньої площини, вуглецевий атом під номером За, зв'язаний з замісником -СН2-М(СНвз)г, має 5-конфігурацію, тому що його водневий замісник знаходиться на іншому боці від середньої площини, і вуглецевий атом під номером 126, зв'язаний з замісником -СН2-М(СНз)2, має В-конфігурацію, тому що його водневий замісник знаходиться по один бік із середньою площиною, або (Б) конфігурацією (25-(2оЗор,12Ббо0)3), в якому вуглецевий атом під номером 2 має 5-конфігурацію, вуглецевий атом під номером За має В-конфігурацію і вуглецевий атом під номером 125 має 5-конфігурацію.
Щоразу при використанні тут і нижче, значення терміну "сполуки формули ()" також включає фармацевтичне прийнятні солі, стереоізомерні форми і, також, форми М-оксидів.
Особливою групою сполук є такі сполуки формули (І), де два атоми водню біля вуглецевих атомів За їі 1265 знаходяться по різні боки від середньої площини, позначеної за допомогою тетрациклічної системи кільця.
Цікавими сполуками є такі сполуки формули (1), в яких В! і В? кожен незалежно означає водень чи Сі-6- алкільну групу або в яких В! і В? взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфолінильне кільце чи радикал формули (с) чи (е); особливо цікавими такі сполуки формули (І), в яких
В! ї В? кожен незалежно означає водень чи метил; ще більш цікаво, коли В! і В? обидва означають метил.
Іншими цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких Х означає СН».
Крім того, іншими цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких п дорівнює 1, 2 або 3, зокрема, в яких п дорівнює 1.
Особливими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких ВЗ означає водень і В? означає галоген, зокрема фтор.
Іншими особливими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких В" означає водень і ВЗ означає галоген, зокрема фтор.
Крім того, іншими особливими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких В: ії ВЗ обидва означають галоген, зокрема фтор.
Переважними сполуками є такі сполуки формули (І), в яких два атоми водню біля вуглецевих атомів За і 126 знаходяться по різні боки від середньої площини, позначеної за допомогою тетрациклічної системи кільця, п дорівнює 1, та В! і В? означають метил.
Більш переважними є 11 -фтор-3,р3 а, 8,12Бб-тетрагідро-М,М-диметил-2Н-дибензо-І|3,4:6,7| -циклогепта-(1,2-5|-фуран-2- метанамін; його стереохімічні ізомерні форми, його фармацевтичне прийнятні солі і його М-оксидні форми, зокрема такі стереоіїзомерні форми, в яких два атоми водню біля вуглецевих атомів За і 126 знаходяться по різні боки від середньої площини, позначеної за допомогою системи кільця, такі як, наприклад (-)- (до Зав, 12ра)-11-фтор-3,За,8,12р-тетрагідро-М,М-диметил-2Н-дибензо-І3,4:6,7|-циклогепта-|1,2-5І-фуран-2- метанамін і (-)-(2о,Зас, 126р)-11-фтор-3,За,8,12рб-тетрагідро-М, М-диметил-2Н-дибензо-І3,4:6,7 |-циклогепта-
І1,2-5|-фуран-2-метанамін.
Сполуки формули (І), в основному, можуть бути отримані за допомогою М-алкілування проміжної сполуки формули (ПП) з проміжною сполукою формули (ПІ), в яких МУ означає відповідну групу, яка відходить в результаті реакції, таку як галоген. У проміжних сполуках (П) і (ПІ) радикали від В! до ВУ, піх є такими, як вони визначені для сполук формули (І). Вказане М-алкілування зручно можна проводити в реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, метанол, тетрагідрофуран, метил-ізобутил-кетон,
М,М-диметилформамід чи диметилсульфоксид і, при необхідності, в присутності відповідної основи. За допомогою перемішування і підвищення температури, наприклад, до температури відгону розчинника, можна збільшувати швидкість реакції. Альтернативно, згадане М-алкілування можна також здійснити, використовуючи процедуру, описану Мопсоміс еї аї., (У. Мед. Спет. (1973), 16(4), р.403 - 407), яка включає використання герметичної реакційної посудини. сном й І в пово ни
Х й (а (1)
Сполуки формули (І) можуть також бути переведені одна в одну за допомогою наступних, відомих з рівня техніки реакцій перетворень.
Крім того, сполуки формули (І) можуть бути переведені у відповідні М-оксидні форми за допомогою наступних відомих з рівня техніки процедур для перетворення тривалентного азоту в його М-оксидну форму. Згадану реакцію М-оксидування, в основному, можна здійснити за допомогою реакції вихідної сполуки формули (І) з відповідним органічним чи неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, перекис водню, перекиси лужних чи лужноземельних металів, тобто перекис натрію, перекис калія; відповідні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопероксикислота або заміщена галогенами бензолкарбопероксикислота, тобто 3- хлор-бензолкарбопероксикислота, пероксоалканові кислоти, тобто пероксіоцтова кислота, алкілгідропероксиди, тобто трет-бутил гідропероксид. Відповідними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, тобто алканол і таке інше, вуглеводні, тобто толуол, кетони, тобто 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, тобто дихлорметан, і суміші таких розчинників.
Чисті стереохімічні ізомерні форми сполуки формули (І) можна отримати, використовуючи відомі з рівня техніки процедури. Діастереомери можна розділяти фізичними методами, такими як селективна кристалізація і хроматографічними технологіями, наприклад, протиструменеве розділення, рідинна хроматографія і таке інше.
Сполуки формули (І), які були отримані за допомогою описаних вище способів, знаходяться, в основному, у вигляді рацемічної суміші енантіомерів, які можна відділити один від одного за допомогою наступних процедур розділення, відомих з рівня техніки. Рацемічна суміш сполук формули (І), яка має достатньо кислотності чи основності, може бути перетворена у відповідні форми діастереомерних солей за допомогою реакції з придатною хіральною кислотою чи, відповідно, з придатною хіральною основою.
Згадані форми діастереомерних солей в подальшому розділяють, наприклад, за допомогою селективної або фракційної кристалізації, і енанті омери вивільняють з них за допомогою лугу чи кислоти.
Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Згадані чисті стереохімічні ізомерні форми можуть також бути отримані з відповідних чистих стереохімічних ізомерних форм відповідних вихідних речовин таким чином, щоб реакція проходила стереоспецифічно. Якщо бажано отримати специфічний стереоізомер, вказану сполуку синтезують переважно за допомогою стереоспецифічних способів отримання. У цих способах вигідно використовувати енантіомерно чисті вихідні речовини.
Проміжні сполуки, які згадуються тут і вище, кожна є комерційне доступною чи може бути отримана за допомогою відомих з рівня техніки процедур. Наприклад, проміжні сполуки формули (ПІ) можуть бути отримані відповідно до процедури, яка описана Мопсоміс еї а!., (У. Мед. Спет. (1973), 16(4), р.403-407).
Альтернативно, проміжні сполуки формули (ПП), в яких п дорівнює 1, вказані проміжні сполуки, надані в формулі (ПІ-а), можуть також бути отримані за допомогою реакції епоксидного похідного формули (ТУ) з реактивом Гріньяра формули (ХУ), в якому У відповідно означає галоген, при цьому утворюючи проміжну сполуку формули (ХІ), яка може бути достатньо зациклізована за відомими з рівня техніки способами, один із яких описаний Мопсоміс еї аї. о он до и
Х Х
ГО) І сн. м) (о) циклізація ві с Гей ши ва (Ні-а)
Епоксиди формули (ІМ) можна отримати, використовуючи відомі з рівня техніки процедури, такі як пероксидування проміжної сполуки формули (МП) за допомогою відповідного пероксиду, такого як м- хлорбензойна кислота. чу пероксид -- АА---------- я т Я
Х
(мМ)
Сполуки, заявлені в даному винаході, показують спорідненість до 5-НТ» рецепторів, особливо для 5-
НТа і 5-НТгос рецепторів (номенклатура така, як описується Д. Хойером в "Зегоїюпіп (5-НТ) іп пеигоіодіс апа реуспіайіс аїзогаєтвз", редагувалась М. Д. Феррарі і опублікована в 1994 році Воегппаахе Соттіввіоп
Лейденського університету). Властивості серотонінових антагоністів у сполук, заявлених в даному винаході, можуть бути продемонстровані за допомогою їх інгібуючої здатності в "5-гідрокситриптофановому тесті на пацюках", який описано в Огид Оєум. Нев., 13, 237-244 (1988). Більш того, сполуки, які заявлені в даному винаходу, показують цікаву фармакологічну активність в "тССР тесті на пацюках", який описано в цьому винаході, і в "Комбінованому апоморфіновому, триптаміновому, норпінефріновому (АТН) тесті на пацюках", який описано в Агей. Іпі. Рпаппасодуп, 227, 238-253 (1977).
Сполуки, які заявлені в даному винаході, мають сприятливі фізико-хімічні властивості. Наприклад, вони являють собою хімічно стабільні сполуки, особливо порівняно із сполуками, описаними в заявках на патент
МО 96/14320 і УМО 96/14321. Сполуки, заявлені в даному винаході, також проявляють швидкий початок дії.
З точки зору їхніх фармакологічних і фізико-хімічних властивостей сполуки формули (ПІ) є корисними як терапевтичні агенти при лікуванні або запобіганні розладів центральної нервової системи типу стривоженості, депресії і помірної депресії, двополюсних розладів, розладів сну і сексуальних розладів, психозів, граничних психозів, шизофренії, мігрені, особистісних розладів або нав'язливо-примусових розладів, соціальних фобій або панічних приступів, органічних психічних розладів, психічних розладів у дітей, агресії, розладів пам'яті та розладів осанки в літніх людей, згубних звичок, ожиріння, булімії і подібних розладів. Зокрема, дані сполуки можуть використовуватись як анксіолітичні засоби, антипсихотичні засоби, антидепресанти, анти-мігреневі агенти і як агенти, що потенційно можуть знешкоджувати наркотичні властивості ліків, для яких характерне звикання.
Сполуки формули (І) також можуть використовуватись як терапевтичні агенти при лікуванні розладів моторної системи. Для таких розладів може бути корисно застосовувати надані сполуки в комбінації з класичними терапевтичними агентами.
Сполуки формули (І) також можуть бути корисними для лікування або запобігання пошкоджень нервової системи, які викликані травмою, ударом, нейродегенеративними захворюваннями і таке інше; розладів серцево-судинної системи типу високого кров'яного тиску, тромбозу, удару і таке інше; розладів шлунково-кишкової системи типу дисфункції моторики шлунково-кишкової системи і таке інше.
З погляду використання сполуки формули (І), як це вказано вище, надалі в даному винаході також запропоновано спосіб лікування теплокровних тварин, які страждають від таких захворювань, вказаний спосіб включає систематичне введення терапевтичної кількості сполуки (1) ефективної для лікування вищеописаних розладів, зокрема, для лікування збудження, психозів, шизофренії, депресії, мігрені, розладів сну і знешкоджувачі наркотичних властивостей ліків, для яких характерне звикання.
Даний винахід також стосується застосування сполук формули (І), як описано тут і вище, в медицині, зокрема сполуки формули (І) можуть використовуватись для виробництва медикаментів для лікування збудження, психозів, шизофренії, депресії, мігрені, розладів сну і знешкоджувачі наркотичних властивостей ліків, для яких характерне звикання.
Спеціалісти при лікуванні таких хвороб можуть визначити терапевтичне ефективну дозовану кількість з результатів тесту, який надано нижче. Терапевтичне ефективна дозована кількість може бути приблизно від 0,01мг/кг до приблизно 10мг/кг маси тіла, більш переважно від приблизно 0,05мг/кг до приблизно 1мг/кг маси тіла.
Для полегшення введення сполуки винаходу можуть бути виготовлені у різноманітних фармацевтичних формах. Для приготування фармацевтичних композицій цього винаходу терапевтичне ефективну кількість окремої сполуки, оптимально - в формі солі, як активний інгредієнт комбінують в щільну суміш з фармацевтичне прийнятним носієм, який може приймати різноманітні форми в залежності від бажаної для введення форми приготування. Цим фармацевтичним композиціям бажано знаходитись в придатній одиничній дозованій формі переважно для орального введення, ректального введення, підшкірного введення або парентерального введення. Наприклад, для приготування композицій в оральній дозованій формі може бути використано будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і таке інше у випадку рідких оральних приготувань, таких як суспензії, сиропи, еліксири і розчини; чи тверді носії, такі як крохмаль, цукор, каолін, мастила, зв'язуючі речовини, роздрібнюючі агенти і таке інше, у випадку виготовлення порошків, пігулок, капсул і таблеток. Завдяки їх легкому введенню таблетки і капсули мають більш вигідну одиничну дозовану форму, в такому випадку, зрозуміло, використовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно містить стерильну воду, принаймні більшу частину, крім того, може включати й інші інгредієнти, наприклад, для покращення розчинності. Можна приготувати, наприклад, розчини для ін'єкцій, в яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину і розчину глюкози. Розчини для ін'єкцій, які містять сполуки формули (І), можуть бути сформовані в масло для пролонгованої дії. Придатними для цієї цілі маслами є, наприклад, масло земляного горіха, сезамове масло, масло з бавовняного насіння, кукурудзяне масло, масло із соєвих бобів, синтетичні складні ефіри гліцеролу з довголанцюговими жирними кислотами та суміші цих і інших масел. Також можна приготувати суспензії для ін'єкцій, в цьому випадку використовують відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти і таке інше. У композиціях, придатних для підшкірного введення, посій при необхідності містить агент для покращення проникнення та/ або відповідний зволожувальний агент, при необхідності скомбінований з відповідними добавками будь-якої природи в незначних пропорціях, і ці добавки не проявляють ніякого значного подразнюючого впливу на шкіру. Згадані добавки полегшують введення до шкіри та/ або можуть бути корисними для приготування бажаних композицій. Ці композиції можуть бути введені різноманітними шляхами, наприклад, таким трансдермальним засобом, як пластир або як мазь. Кислі чи основні солі сполук формули (І) завдяки їх більшій розчинності у воді, ніж у відповідних основних чи кислотних форм, більше підходять для приготування водних композицій.
У зв'язку з підвищеною розчинністю та/ або стабільністю сполук формули (І) у фармацевтичних композиціях, можна вигідно використовувати с-, р- або у-циклодекстрини чи їх похідні, зокрема циклодекстрини, заміщені гідроксіалкільною групою, наприклад, 2-гідроксипропіл- Б-циклодекстрин. Со- розчинники, такі як спирти, також можуть покращувати розчинність та/ або стійкість сполук формули (І) У фармацевтичних композиціях.
Інші зручні шляхи підвищення розчинності сполук, наданих у винаході в фармацевтичних композиціях, описані в заявці на патент УУО 97/44014.
Переважно надані сполуки можуть бути сформовані в фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість фракції, яка складається з твердої дисперсії, що містить (а) сполуку формули (І), та (б) один чи більше фармацевтично прийнятних водорозчинних полімера.
Термін "тверда дисперсія" означає систему в твердому стані (на відміну від рідкого або газоподібного стану), яка містить принаймні два компоненти, де один компонент диспергований більш чи менш повно в іншому компоненті або компонентах. Коли вказана тверда дисперсія є такою, що система хімічно і фізично однорідна чи повністю гомогенна або містить одну фазу, як це визначено в термодинаміці, то така тверда дисперсія названа "твердий розчин". Твердий розчин є переважною фізичною системою, бо його компоненти звичайно є біологічно придатними для організмів, до яких воно вводяться.
Термін "тверда дисперсія" також включає дисперсії, які є повністю менш гомогенними, ніж тверді розчини. Такі дисперсії не є повністю хімічно і фізично однорідними або містять більше, ніж одну фазу.
Водорозчинний полімер у фазах являє собою полімер, який має очевидну в'язкість від 1 до 100мПа/с при розчиненні в 295-ому водному розчині при температурі розчину 2070.
Переваленими водорозчинними полімерами є гідроксипропіл-метилцелюлоза або НРМСО. НРМС, яка має ступінь заміщення метоксильними групами від приблизно 0,8 до приблизно 2,5 і молярне заміщення гідроксипропільними групами приблизно від 0,05 до 3,0, в основному, є водорозчинними. Ступінь заміщення метоксильними групами означає середню кількість присутніх метил-ефірних груп на одиницю ангідроглюкози в молекулі целюлози. Молярне заміщення гідроксипропільними групами означає середню кількість молей пропіленоксиду, який прореагував з коленою одиницею ангідроглюкози в молекулі целюлози.
Фази, які згадуються тут і вище, можуть бути приготовані спочатку отриманням твердої дисперсії компонентів і потім, при необхідності, шліфуванням або перемелюванням цієї дисперсії. Існують різноманітні технології для отримання твердих дисперсій, включаючи екструзію топлення, оприскування- висушування і розчинення-випаровування, але переважною є екструзія топлення.
Особливо вигідно створювати вищезгадані фармацевтичні композиції в одиничній дозованій формі для полегшення введення і однорідності дозування. Одинична дозована форма, яка використовується тут в описі і формулі, означає фізично дискретні одиниці, придатні для одноразових доз, кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнту, обчисленого так, щоб проявлявся бажаний терапевтичний ефект, разом з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних дозованих форм є таблетки (включаючи помічені і покриті таблетки), капсули, пігулки, порошки в пакетиках, вафлі, розчини або суспензії для ін'єкцій, чайні ложки, столові ложки і таке інше, і виділені з них частини.
Наступні приклади наведені з метою проілюструвати, але не обмежити даний винахід.
Експериментальна частина.
А. Отримання проміжних сполук. Приклад А. 1. а) ПШАТНае (0,0686бмоль) додавали по краплинам до суспензії АЇ СІ з (0,0718) в тетрагідрофурані (75мл), яка була охолоджена на льодовій бані в атмосфері азоту. Суміш перемішували на протязі 10 хвилин при температурі 0"С. Додавали по краплинам розчин 2-фтор-5Я-дибензо-(а.4|-циклогептен-5-ону (0,0653моль та приготовлений як описано в патенті ОЕ 3,644,462) в тетрагідрофурані (75мл), та температуру реакційної суміші яка утворилась в результаті довели до кімнатної температури. Потім реакційну суміш перемішували та кип'ятили з оберненим холодильником на протязі 2 годин. Суміш охолоджували на льодовій бані. Додали воду та СНоСі». Органічний шар промили насиченим водним розчином МансСоз висушили, відфільтрували і розчинник випарували, в результаті чого отримали 2-фтор-5Н-дибензо-(а,а|- циклогептен (проміжна сполука 1) з виходом 13,16бг (9690). б) Метахлорпербензойну кислоту (0,050їмоль) розчинили в СНСІз (40мл). Органічний розчин висушили, відфільтрували та фільтрат додали по краплинам до розчину проміжної сполуки 1 (0,0417моль) і 1,4-бензолдіолу (0,26г) у СНСІз (70мл), який перемішували при температурі 60"С. Реакційну суміш перемішували на протязі 2,5 годин при температурі 60"С, потім охолоджували на льодовій бані, промивали 1095-ним водневим розчином Ма»2бОз та висолювали, висушували, відфільтрували та фільтрат випарували, в результаті реакції утворилась 3-фтор-6,10б-дигідро-таН-дибензо-І3,4:6,7 |-циклогепт-| 1,2-51|- оксирен (проміжна сполука 2) з виходом 10,42г. в) 2-пропеніл-магнійбромід (0,0542моль) додали по краплинам до розчину проміжної сполуки 2 (0,04956моль) в тетрагідрофурані (120мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували на протязі ЗО хвилин при кімнатній температурі, потім перемішували та кип'ятили з оберненим холодильником на протязі 2 годин. Реакційну суміш охолодили на льодовій бані, погасили 2095-ним розчином МНАСІ,, і екстрагували етилацетатом. Органічний шар відділили, висушили, відфільтрували і розчинник випарували. Залишок очищували та розділяли на два стереоїзомери за допомогою методу НРІ С над силікагелем (елюент: гексан/ етилацетат у співвідношенні 9:1). Дві чисті фракційні групи зібрали та їхній розчинник випарювали, в результаті отримали (х)-транс-8-фтор-10,11-дигідро-11-(2-пропеніл)-5Н-дибензо-(а,а|-циклогептен-10-ол (проміжна сполука 3) з виходом 4,79г (3695) та (транс)-2-фтор-10,11-дигідро-11-(2-пропеніл)-5Н-дибензо-
Іа,4|-циклогептен-10-ол (проміжна сполука 4) з виходом 2,52г (1995). г) Трибромід піридинію (0,0175моль) додали по порціях до розчину проміжної сполуки З (0,0175моль) в
СНІ з (вВОмл), охолодженому на льодовій бані. Реакційну суміш перемішували на протязі однієї години при кімнатній температурі. Додали воду. Потім суміш перемішували па протязі 5 хвилин. Органічний шар відділили, промили водою, висушили, відфільтрували і розчинник випарили. Залишок очищували за допомогою короткої колоночної хроматографії над силікагелем (елюент: гексан/СНосСі» у співвідношенні 4:71, потім 1:1). Чисті фракції зібрали та розчинник випарували, в результаті чого отримали (5)-К(2о, Зо, 12ро)-н(2о, Зас, 12008)|-2-(бромметил)-11-фтор-3, За, 8, 12б-тетрагідро-2Н-дібензо-|3,4:6,7 |-циклогепта-|1,2-
Б|-фуран (проміжна сполука 5) з виходом 5,02г (8395).
Подібним чином було отримано (5)-К(2о, Зар, 12бо0д-н((2о, Зас, 1260)|-2-(бромметил)-5-фтор-3,За,8,12р- тетрагідро-2Н-дибензо-|3,4:6,71-циклогепта-| 1,2-5|-фуран (проміжна сполука 6).
Аналогічно до способу отримання проміжної сполуки 6 отримали також наступні проміжні сполуки: (до, Зар, 12бо)-2-(бромметил)-5-фтор-3,За,8,12р-тетрагідро-2Н-дибензо-|3,4:6,7 |-циклогепта-|1,2-51- фуран (проміжна сполука 7); та
МК2са, Зар, л12бод-(2о, Зао, 12Б8)|-2-(бромметил)-5,11-дифтор-3,За,8,12р-тетрагідро-2Н-дибензо-
ІЗ,4:6,7|-циклогепта-|1,2-5|-фуран (проміжна сполука 8).
В. Отримання сполук формули (1).
Приклад В. 1. а) М.,М-диметиламін (газ) барботували через суміш проміжної сполуки 5 (0,0145моль) та Сао (5,28Гг) в тетрагідрофурані (100мл) на протязі 8 хвилин. Реакційну суміш перемішували в реакторі Парра на протязі 16 годин при температурі 12570. Потім суміш охолодили до кімнатної температури. Тверду субстанцію відфільтрували і фільтрат випарили, . Залишок промили насиченим водним розчином Мансоз, потім екстрагували СНеСіг. Органічний шар відділили, висушили, відфільтрували і розчинник випарили.
Залишок очищували за допомогою короткої відкритої колоночної хроматографії над силікагелем (елюент:
СНгСІг(СНЗОН/МН»з) у співвідношенні 98:2). Потрібні фракції зібрали і розчинник випарили, в результаті чого отримали (5)-М2о, Зар, 12бо)н(2о, Заос, 12068)|1-11-фтор-3,За,8,12р-тетрагідро-М;М-диметил-2Н- дибензо-І3,4:6,7 |-циклогепта-(1,2-0|-фуран-2-метанамін (сполука 1). б) Сполуку 1 розчинили в діетиловому ефірі (20мл) та перевели в сіль хлороводневої кислоти (1:1) шляхом додавання по краплинам 6Н розчину НСІ /2-пропанол. Розчинник випарили. Залишок розтирали в порох в киплячому 2-пропаноні, відфільтрували та висушили, в результаті чого отримали гідрохлорид (5)-
К2о, Зав, 12Ббод-11-фтор-3,За,8,120-тетрагідро-М, М-диметил-2Н-дибензо-І3,4:6,7 |-циклогепта-|1,2-0|-фуран- 2-метанаміну з виходом 2,17г (сполука 2; Тт-239,170). в) Після повторення процедур за пунктами а) та б) з більшими кількостями вихідних сполук, випарили розчинник маточного розчину (який залишився після фільтрування сполуки 2). Залишок очистили за допомогою методу НРІ С над ВР-18 (елюент: (0,596 ацетату амонію в НгО)/СНзОнН/СНзІСМ з градієнтом елюювання). Чисті фракції зібрали і розчинник випарили, в результаті чого отримали (5)-((2о, Зас, 126р)- 11-фтор-3,За,8,12р-тетрагідро-М,М-диметил-2Н-дибензо-І3,4:6,7|-циклогепта-(1,2-5|-фуран-2-метанамін (сполука 3) з виходом 0,400г.
Приклад 82. а) Сполуку 2 (0,005моль) перевели у вільну форму шляхом взаємодії з водним розчином МНАОН та екстрагування СНоСі». Відділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарили.
Залишок вільної основної форми розділили на його енантіомери за допомогою хіральної колоночної хроматографії над Спігаде! 0) (елюент: гексан/ етанол у співвідношенні 90:10). Дві чисті фракційні групи зібрали та їхній розчинник випарили, в результаті чого отримали А-(2о, Зар, 12бо)-11-фтор-3,За,8,12р- тетрагідро-М,М-диметил-2Н-дибензо-|3,4:6,7 |- циклогепта-(1,2-5|-фуран-2-метанамін (сполука 4) з виходом 0,702г (4595) та В-(2о, Зар, 12Ббо)-11-фтор-3,За,8,12р-тетрагідро-М,М-диметил-2Н-дибензо-І3,4:6,7|- циклогепта-(1,2-5|-фуран-2-метанамін (сполука 5) з виходом 0,670г (43905).
Аналогічно, сполуку З розділили на А-(2ас, Зас, 12608)-11-фтор-3,За,8,12р-тетрагідро-М,М-диметил-2Н- дибензо-І3,4:6,7 |-циклогепта-(1,2-б|-фуран-2-метанамін (сполука 6) та В-(2ах, Зах, 12608)-11-фтор- 3,За,8,12б-тетрагідро-М,М-диметил-2Н-дибензо-|3,4:6,7|-циклогепта-(1,2-6|-фуран-2-метанамін (сполука 7). б) Сполуку 5 (0,0584моль) перемішували в етанолі (280мл) при кімнатній температурі. Додали при кімнатної температурі розчин І-винної кислоти (0,0584 моль) в етанолі (5Омл) (розчинений при нагріванні) та суміш перемішували ще на протязі 4 годин при кімнатній температурі. Осад відфільтрували та висушили (вакуум, 40"С, 16 годин), в результаті чого отримали ІВ-(2е, зар, 12бо3|-11 -Фтор-3, За,8,120-тетрагідро-
М,М-диметил-2Н-дибензо-|3,4:6,7|-циклогепта-(1,2-0|-фуран-2-метанамін (93-КА-АМ,АМ)І-2,3- дигідроксибутанедіоат (1:1) (сполука 11) з виходом 19,1г (7190).
Приклад В.3
Суміш проміжної сполуки 5 (0,00Змоль) та морфоліну (0,0075моль) перемішували на протязі З годин при температурі 100"С, потім охолоджували до кімнатної температури і додавали ще морфоліну (0,0075моль) та реакційну суміш перемішували на протязі однієї години при температурі 1007С, потім охолоджували до кімнатної температури та піддавали взаємодії з СНоСі». Осад відфільтрували та фільтрат випарили. Масло, яке отримали в результаті реакції, очищали за допомогою короткої відкритої колоночної хроматографії над силікагелем (елюент: СН»СІ 27/СНзОнН у співвідношенні 98:2). Чисті фракції зібрали та розчинник випарили. Залишок розчинили в діетиловому ефірі та перетворили в сіль хлороводневої кислоти (1:1). Осад відфільтровували та висушили, в результаті чого отримали гідрохлорид
К2о. Зар, 12бод-(2о, Заос, 1260)|1-11-фФтор-3,За,8, 120-тетрагідро-2-(4-морфолінілметил)-2Н-дибензо-
ІЗ,4:6,7 |-циклогепта-|1,2-5|-фурану (сполука 19; Тт-281,17С) з виходом 0,82г (70905).
У таблиці 1 перераховано сполуки формули (І), які були отримані відповідно до однієї з вище описаних процедур.
Таблиця 1 сн,-к 0) пови х саренерІ 011 сеежни рорма лити пт зм 1268
М(СНз)» го, Зав, 120о. нНеЦ1и) 239,
МН)» го, За, 1205р овільнаоснова|./--С/
МН)» А-(2о,Зави2Бо овільнаоснова|./--С/
МН)» В-(2о,Зар, 1 2бе овільнаоснова|./--С/ 6 | Вга | Е | НІ МС)» А-(2о,Зас126р вільнаоснова! 1
МН)» В-(2а,Зає, 12060 овільнаоснова|./---С/ 8 | В2ЕЇНІ| М(СНз)» А-(2о,Зад, 1260. неси 1 9 | В25ЕЇНІ| М(СНз)» А-(2о,Зад, 1260. І-тартрат1! 7) С
М(СНз)» В-(2о,Зає,120о. неці 1
М(СНз)» В-(2о,Зад, 1260. І-тартрат1! 7) С
М(СНз)» А-(2оЗає 1208 І-тартрат1! 7) С
М(СНЗз)» В-(2о,Зао, 1208 Істартратії)
М(СНз)» го,Зад,126о. нец1) 25826
МС) А-(2о,3ар,12Бо: вільнаоснова!
МС) В-(2о,Зар, 1 2бе вільнаоснова!
М(СНз)» го,Зад,126о. НСГ(1:11) 0 1225,3С
МНОоН»з го, Зав, 120о. неС(1и) 211 Ас го,Зар,12ро)-н(го,Зас1258) | НОСС(1) (281 ос Зао,12ОВ нсспг) 21 | вз ТЕН 4 (2-гідроксіетил)-1- (го Засє, 12068) НС (1:22) 1260, піперазиніл 4-(3-хлорфеніл)-1- (го, Зар,12бо)--(2о,Зао, 1268) нНеС(171) 126740 піперазиніл 4-феніл-1-піперидиніл 2о,Зав,120бо)--(2о,Зас 1208 НВг(1:1) 225,80
Нижче в таблиці 2 перераховано інші сполуки формули, які отримані аналогічно до однієї з описаних вище методик проведення реакцій.
Таблиця 2 сн.-в (в; пови х
Сплме| Х || Вб ЇВ 777777777777777777771717171717171С1С1С11717171717171717111Стереохімя.////://и 24 | ОО |в! НОЇ М(Снз)» до, Зав, 12бо)--(2о,Зао 12068 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніл до Зав,120о)--(2о.Зао 1208 го, ар, 20бо)(2о, За. 1208 27 | Се |в| НН о (го Зав, 12бо)--(2оЗао 1268)
У
4-феніл-1-піперидиніл (го Зав, 12бос)--(2оЗао 1268) 29 | СН |НІ є о (го, Зар.12бо)-н(2о, За 1268) -ї4 У го, Зар, 1 20бо)-(2о,Зао.1208
М(СНз)» до,Зав,12ро)--(2о, За 12068
С. Фармакологічні приклади. Приклад С.1: "михХФП-тест на пацюках".
На пацюків діють сполукою, яка тестується, при варіюванні кількості дози і пре-тестового часу Т в 1 годину, разом з 1мг/ кг мхФР (метахлорфенілпіперазін), що вводиться внутрішньовенне за 15 хвилин до початку тесту. Після того, як зазначений пре-тестовий час Т пройшов, піддослідних пацюків піддають "Тест на відкритій області на пацюках", який описано в ЮОгид ЮОєм. ВНев. 18, 119-144 (1989), але використовують джерело інфрачервоного світла замість джерела світла КіемейихФ (12М/20М/). Активною дозою вважали таку, при якій щонайменше 4095 піддослідних пацюків показували пригнічення, яке було викликане дією
МХФР, наприклад, мхХФР-антагонізм. Сполуки з номерами 2 та від 8 до 16 виявились активними при тестовій дозі 2,5мг/кг чи менше. Інші сполуки або не тестували, або вони проявлили активність при більш значній дозі.
Повний антагонізм, викликаний дією мХФР, який означає, що 10095 піддослідних пацюків показали повне пригнічення, яке викликане дією мХФР, було отримано для сполук з номерами 2 та 10 при дозі 2,5мг/кг чи менше.
Для того, щоб перевірити швидкий початок дії сполук, які тестуються, в здатності обертати ефекти, що викликані мхФР, зазначений вище експеримент повторили, при цьому пацюкам внутрішньовенне вводили
МХФР при пре-тестовому часі Т в 15 хвилин, та внутрішньовенне вводили сполуку, яка тестується, при варіюванні доз та пре-тестовому часі Т в 5 хвилин.
Сполуки з номерами 2, 8, 9, 10, 11, та 12 виявились активними при тестовій дозі 2,5мг/кг чи менше, і таким чином, було доведено, що цим сполукам притаманний швидкий початок дії.
Приклад С.2: "апоморфіновий, триптаміновий, норпінефриновий ГАТН) тест на пацюках".
Антипсихотичну активність зазначених сполук доводили за допомогою експериментальних даних, які були отримані в комбінованому апоморфіновому (АРО), триптаміновому (ТРИ) та норпінефріновому (НОР) тесті на пацюках. Зазначений комбінований апоморфіновий (АРО), триптаміновий (ТРИ) та норпінефріновий (НОР) тест описаний в АгсП. Іпії. Рпапптасодуп., 227, 238-253 (1977) та забезпечує емпіричну оцінку відносної специфічності, з якою лікарські засоби можуть вибірково діяти як на центральну нервову систему (ЦНС), так й на перифирійну. Зокрема, тест демонструє антагоністичну активність сполук формули (І), які тестуються, до допаміну (попередженням симптомів, викликаних допаміновим агоністом апоморфіном, таких як, наприклад, збудження і стереотипія), до серотоніну (попередженням симптомів, викликаних серотоніновим агоністом триптаміном, таких як, наприклад, білатеральні клонічні конвульсії, трясіння і відстаюче переміщення, та перифирійних симптомів, таких як, наприклад, ціаноз) та до норпінефрину (попередженням чи затримкою смерті при введенні сс-агоністу норпінефрину).
Сприятливі фармакологічні властивості сполук даного винаходу у порівнянні із сполуками, які описані в заявці на патент УУО 97/38991, виявляються в їх здатності до антагонізму центральних симптомів, які викликані апоморфіном та триптаміном.
У таблиці З порівнюються значення ЕЮхо в мг/кг (ефективна доза, яка індукує симптоми, викликані антагонізмом в 5095 піддослідних пацюків) для сполук 9, 11, 12 та 13 цього винаходу з наступними сполуками, які описані в заявці на патент УУО 97/38991:
Ен» сн.--М, сн, (9) а | АчгоЗарлоро) | Стартраті ОНеОС т) / 6 | АчгоЗарлоро) | 5-малонова кислота (1:71) іа | АчгоЗао2рр) | 5-малонова кислота (1-1)
З метою визначення, викликають чи ні, сполуки, які тестуються, антагонізм центральним індукованим симптомам, були зроблені спостереження для апоморфінового антагонізму протягом ЗО хвилин та для триптамінового антагонізму протягом 90 хвилин з наступним підшкірним введенням сполуки, що тестується.
Таблиця З
Взаємодія з апоморфіном
Антагонізм збудження та стереотипії 9 2,0 а »10 11 2,0 р »10 12 10 с »10 13 0,2 а 2.7
Взаємодія з триптаміном
Антагонізм білатеральної клонічної конвульсії 9 0,7 а »10 1 0,4 и Ір; 12 5 с 1,25 13 0,07 а 0,15
Антагонізм відстаючого переміщення 9 1,4 а 10 11 0,5 р 1,3 12 5 с 10 13 0,06 а 0,2
О. Приклади композицій.
Термін "активний інгредієнт" (А.І), який використовується у всіх цих прикладах, пов'язаний із сполукою формули (І), ЇЇ фармацевтичне прийнятною сіллю, її стереохімічною ізомерною формою або її М-оксидною формою.
Приклад 0. 1: ОРАЛЬНИЙ РОЗЧИН.
Метил-4-гідроксибензоат (9г) та пропіл-4-гідроксибензоат (1г) розчинили в очищеній воді (4л) під час кипіння. У Зл цього розчину розчинили спочатку 2,3-дигідроксибутанедіонову кислоту (10г) та потім А... (20г). Отриманий розчин скомбінували з частиною попереднього розчину, яка залишилася, та додали 1,2,3- пропантріол (12л) і також 7095-ний розчин сорбітолу (Зл). Сахарин натрію (40г) розчинили у воді (500мл) та додали есенцію малини (2 мл) та агрусу (2мл). Отриманий розчин скомбінували з попереднім та розвели водою до об'єму 20л, що забезпечує оральний розчин, який містить 5 мг активного інгредієнту в чайній ложці. Розчин, який утворився в результаті, помістили в відповідні упаковки.
Приклад 0.2: ТАБЛЕТКИ З НАНЕСЕНОЮ ПЛІВКОЮ
Приготування ядра таблетки
Суміш А. (100г), лактози (570г) та крохмалю (200г) добре перемішали, після чого зволожили розчином додецилсульфату натрію (5г) та полівінілпіролідону (10г) у воді (200мл). Вологу суміш порошку просіяли, висушили та просіяли ще раз. Потім додали мікрокристалічну целюлозу (100г) та гідрогеновану овочеву олію (15г). Все це добре змішали та видавили в таблетки, отримавши 10000 таблеток, кожна з яких містить 1О0мг активного інгредієнту. Покриття.
До розчину метилцелюлози (10г) в денатурованому етанолі (75мл) додали розчин етилцелюлози (5г) в дихлорметані (150мл). Потім додали дихлорметан (75мл) та 1,2,3-пропантріол (2,5мл). Поліетиленгліколь (10г) розтопили та розчинили в дихлорметані (75мл). Отриманий розчин додали до попереднього і потім додали октадеканоат магнію (2,5г), полівінілпіролідон (5г) та концентровану забарвлену суспензію (ЗОмл), і все це гомогенізували. Ядро таблетки покрили отриманою таким чином сумішшю в апараті для покриття.
Приклад 0.3: РОЗЧИН ДЛЯ ІН'ЄКЦІЇ
Метил 4-гідроксибензоат (1,8г) та пропіл-4-гідроксибензоат (0,2г) розчинили в воді для ін'єкції (500мл) під час кипіння. Після охолодження до температури приблизно 50"С додали молочну кислоту (4г), пропіленгліколь (0,05г) та А.І. (4г). Розчин охолодили до кімнатної температури та доповнили водою для ін'єкцій в еквіваленті 1000мл, отримавши розчин, що містить 4мг/мл А... Розчин стерилізували за допомогою фільтрування та помістили в стерильні упаковки.

Claims (9)

1. Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану формули (І)
«Кк сн М р2 У и о 4 я ї2ь 12 4 Кк Зьо128 чі та Ва 8 Х 10 7 8 З 0) їх М-оксидні форми, їх фармацевтично прийнятні солі або їх стереохімічні ізомерні форми, де п дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; Х означає СН»; В/ її Е? кожен незалежно означає водень, Сі-6-алкільну групу, Сі-є-алкілкарбонільну групу, галогенометилкарбонільну групу або С|і-в-алкільну групу, яка заміщена гідроксигрупою, Сі1-6- алкілоксигрупою, карбоксильною групою, Сі-в-алкілкарбонілоксигрупою, Сі-6- алкілоксикарбонільною групою або арилом, або В В взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфолінове кільце або радикал формули ро й «(3 ри Ї М-- п? оо) р" 14 СН ( 2). І! ; (с) 9) в с ро Оу Ф КА М Л - (є) де В", ВО, В! Її В" кожен незалежно означає водень, галоген, галогенометильну групу або Сі-в-алкільну групу; т дорівнює 1, 2 або 3;
де ВМ, В". В" ої В/б кожен незалежно означає водень, Сі-6-алкільну групу, арил або арилкарбонільну групу, або ВГ ВХ взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал-Са 5-алкандіїл; В" означає водень, Сі-в-алкільну групу, Сі-в-алкілкарбонільну групу, галогенометилкарбонільну групу, Сі-6-алкілоксикарбонільну групу, арил, ді(арил)метильну групу або Сів-алкільну групу, заміщену гідроксигрупою, С|і-в6-алкілоксигрупою, карбоксильною групою, Сі-6-алкілкарбонілоксигрупою, Сі-в6-алкілоксикарбонільною групою або арилом; В ВЕ" обидва означають галоген або Е? означає галоген і В" означає водень, або Е? означає водень і КЕ" означає галоген; і арил означає феніл або феніл, який заміщений І, 2 чи 3 замісниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи, Сі-6-алкільної групи і галогенометильної групи, для використання в медицині, зокрема для лікування збудження, психозів, депресії, мігрені, розладів сну і знешкоджування наркотичних властивостей ліків, для яких характерне звикання.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х означає СН».
3. Сполука за п.1 чи 2, яка відрізняється тим, що атоми водню біля вуглецевих атомів З3а1 125 знаходяться по різні боки від середньої площини, позначеної за допомогою тетрациклічної системи кільця.
4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, яка відрізняється тим, що В означає галоген і В" означає водень.
5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, яка відрізняється тим, що п дорівнює 1.
6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, яка відрізняється тим, що В і КЕ" кожен незалежно вибрано з водню чи Сі 6-алкільної групи або, коли вони взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфолінове кільце чи радикал формул р Фе М- ' (СН) (с) або КА М /х
(е).
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою 11-фтор-3,3а,8,12Б-тетрагідро-
М.М-диметил-2Н-дибензо-|3,4:6,7 |-циклопента-|1,2-5|-фуран-2 метанамін, його стереохімічні ізомерні форми, його фармацевтично прийнятні солі 1 його М-оксидні форми.
8. Композиція, що містить активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що активним інгредієнтом є терапевтично активна кількість галогенозаміщених тетрациклічних похідних тетрагідрофурану формули (І)
в же сном р- 7 о! 4 я ї2ь 12 4 Кк Зьо128 чі та Ва в Х 10 7 8 З 0) де п, Х, В, ВЕ", ВО та В" мають значення зап. 1.
9. Спосіб отримання галогенозаміщених тетрациклічних похідних тетрагідрофурану формули (І) в" же СН М е2 2 о 4 я ї2ь 12 4 Кк Зьо128 чі та Ва в Х 10 7 8 З 0) їх М-оксидних форм, їх фармацевтично прийнятних солей або їх стереохімічних ізомерних форм, що включає М-алкілування та перетворення сполук формули (І) одна в одну і потім при необхідності перетворення сполук формули (І) в терапевтично нетоксичну основну сіль взаємодією з кислотою, або в терапевтично нетоксичну основну сіль взаємодією з основою, перетворення кислої солі у вільну основу взаємодією з лугом, або перетворення основної солі у вільну кислоту взаємодією з кислотою, який відрізняється тим, що проводять М- алкілування проміжної сполуки формули (ПІ) з проміжною сполукою формули (Ш) сю ! о а ! Ж з в щи Нн-М - А - (І) р: Х - (но (1) де п, Х, ВУ, ВЕ". ВЕ" та Е" мають значення за п.1, М означає відповідну групу, яка відходить в результаті реакції, в реакційно-іІнертному розчиннику і оптимально в присутності відповідної основи.
UA2000041945A 1997-10-10 1998-06-10 Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі UA52778C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203154 1997-10-10
PCT/EP1998/006352 WO1999019317A1 (en) 1997-10-10 1998-10-06 Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA52778C2 true UA52778C2 (uk) 2003-01-15

Family

ID=8228817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000041945A UA52778C2 (uk) 1997-10-10 1998-06-10 Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6511976B1 (uk)
EP (1) EP1021432B1 (uk)
JP (1) JP3248902B2 (uk)
KR (1) KR100366014B1 (uk)
CN (1) CN100340554C (uk)
AP (1) AP1239A (uk)
AR (1) AR017325A1 (uk)
AT (1) ATE235479T1 (uk)
AU (1) AU737334B2 (uk)
BG (1) BG64387B1 (uk)
BR (1) BR9812871A (uk)
CA (1) CA2305612C (uk)
CZ (1) CZ296928B6 (uk)
DE (1) DE69812668T2 (uk)
DK (1) DK1021432T3 (uk)
EA (1) EA003698B1 (uk)
EE (1) EE04526B1 (uk)
ES (1) ES2195403T3 (uk)
HK (1) HK1029106A1 (uk)
HR (1) HRP20000189A2 (uk)
HU (1) HU225161B1 (uk)
ID (1) ID23903A (uk)
IL (1) IL135538A (uk)
MY (1) MY117783A (uk)
NO (1) NO317159B1 (uk)
NZ (1) NZ503294A (uk)
OA (1) OA11898A (uk)
PL (1) PL339833A1 (uk)
PT (1) PT1021432E (uk)
SI (1) SI1021432T1 (uk)
SK (1) SK284028B6 (uk)
TR (1) TR200000918T2 (uk)
TW (1) TW567186B (uk)
UA (1) UA52778C2 (uk)
WO (1) WO1999019317A1 (uk)
ZA (1) ZA989204B (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79248C2 (en) * 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
BR0214775A (pt) 2001-12-07 2004-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Preparação de derivados de 3,3a,8,12b-tetraidro-2h-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2- b]furano cis-fundidos
NZ532806A (en) * 2001-12-07 2006-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives
HRP20020305A8 (en) * 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030959A2 (uk) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o.
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
AR049512A1 (es) * 2004-06-14 2006-08-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos. composiciones farmaceuticas
JP4823221B2 (ja) * 2004-06-23 2011-11-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 新規な不飽和四環式テトラヒドロフラン誘導体
AU2011202995B2 (en) * 2004-12-07 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
US7799785B2 (en) 2004-12-07 2010-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetracyclic tetahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
WO2006079637A1 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5ht2 inhibitors in the treatment of cns disorders
CN101175749B (zh) * 2005-05-19 2011-05-18 詹森药业有限公司 选择的含环胺侧链的四环四氢呋喃衍生物
BRPI0611408A2 (pt) * 2005-05-26 2010-09-08 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de tetra-hidrofurano tetracìclico substituìdo, pirrolidina e tetrahidrotiofeno, seus usos como um medicamento, composição farmacêutica e processo para o preparo da mesma
CA2611443C (en) * 2005-06-17 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives containing a cyclic amine side chain
US9125866B1 (en) 2015-01-28 2015-09-08 King Saud University Antidepressant compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL183618B1 (pl) 1994-11-02 2002-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
IL123655A (en) 1996-04-12 2001-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing them
YU10499A (sh) 1996-08-28 2001-03-07 Eli Lilly And Company Supstituisani 1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamini i 2-aminociklohepta /b/benzofurani

Also Published As

Publication number Publication date
CZ296928B6 (cs) 2006-07-12
AP2000001784A0 (en) 2000-06-30
US6511976B1 (en) 2003-01-28
US6699858B2 (en) 2004-03-02
KR100366014B1 (ko) 2002-12-26
HUP0003748A3 (en) 2002-02-28
OA11898A (en) 2006-04-10
EA003698B1 (ru) 2003-08-28
DE69812668T2 (de) 2004-01-29
SI1021432T1 (en) 2003-08-31
JP3248902B2 (ja) 2002-01-21
NZ503294A (en) 2001-08-31
DK1021432T3 (da) 2003-07-14
WO1999019317A1 (en) 1999-04-22
BG104287A (en) 2000-11-30
BG64387B1 (bg) 2004-12-30
CN1274353A (zh) 2000-11-22
DE69812668D1 (de) 2003-04-30
AU737334B2 (en) 2001-08-16
NO20001792L (no) 2000-04-06
EE200000161A (et) 2001-04-16
CN100340554C (zh) 2007-10-03
HU225161B1 (en) 2006-07-28
ES2195403T3 (es) 2003-12-01
TW567186B (en) 2003-12-21
PT1021432E (pt) 2003-08-29
TR200000918T2 (tr) 2000-07-21
EA200000400A1 (ru) 2000-10-30
HUP0003748A2 (hu) 2002-01-28
IL135538A0 (en) 2001-05-20
ID23903A (id) 2000-05-25
PL339833A1 (en) 2001-01-02
EP1021432B1 (en) 2003-03-26
ATE235479T1 (de) 2003-04-15
HK1029106A1 (en) 2001-03-23
EP1021432A1 (en) 2000-07-26
CA2305612A1 (en) 1999-04-22
KR20010023292A (ko) 2001-03-26
MY117783A (en) 2004-08-30
CZ20001136A3 (cs) 2000-08-16
ZA989204B (en) 2000-04-10
AU9629698A (en) 1999-05-03
JP2001519425A (ja) 2001-10-23
AP1239A (en) 2004-01-15
HRP20000189A2 (en) 2001-02-28
IL135538A (en) 2005-07-25
NO20001792D0 (no) 2000-04-06
NO317159B1 (no) 2004-08-30
EE04526B1 (et) 2005-08-15
US20030134852A1 (en) 2003-07-17
SK284028B6 (sk) 2004-08-03
CA2305612C (en) 2007-07-31
AR017325A1 (es) 2001-09-05
BR9812871A (pt) 2000-08-08
SK4712000A3 (en) 2000-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA52778C2 (uk) Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі
CZ288865B6 (cs) Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva
KR20150091170A (ko) 프로스타사이클린 유사체의 합성 방법
KR19990064339A (ko) 키랄 메틸페닐옥사졸리디논
AU2002349327B2 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
JP4516752B2 (ja) トランス−縮合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の製造法
AU2002349327A1 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
EA012628B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 3,3a,8,12b-ТЕТРАГИДРО-2Н-ДИБЕНЗО[3,4:6,7]ЦИКЛОГЕПТА[1,2-b]ФУРАНА
MXPA00003468A (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
MXPA97003255A (es) Derivados de azepina tetraciclica substituida que tienen afinidad para los receptores de 5-ht2