HU225161B1 - Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives, process for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives, process for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU225161B1
HU225161B1 HU0003748A HUP0003748A HU225161B1 HU 225161 B1 HU225161 B1 HU 225161B1 HU 0003748 A HU0003748 A HU 0003748A HU P0003748 A HUP0003748 A HU P0003748A HU 225161 B1 HU225161 B1 HU 225161B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
alkyl
group
compound
Prior art date
Application number
HU0003748A
Other languages
English (en)
Inventor
Jose Ignacio Andres-Gil
Francisco Javi Fernandez-Gadea
Pilar Gil-Lopetegui
Adolfo Diaz-Martinez
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP0003748A2 publication Critical patent/HUP0003748A2/hu
Publication of HUP0003748A3 publication Critical patent/HUP0003748A3/hu
Publication of HU225161B1 publication Critical patent/HU225161B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

lentenek, mely utóbbi hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttai, alkil-karbonil-oxi-csoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy árucsoporttal szubsztituált: vagy pedig
R1 és R2 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morfolinilgyürűt, vagy pedig (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot alkotnak, és az utóbbi 5 általános képletben R9, R10, R11 és R12 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy halogén-metilvagy alkilcsoportot jelent;
m értéke 0, 1, 2 vagy 3;
R13, R14, R15 és R16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, árucsoportot vagy aril-karbonil-csoportot jelent; vagy
R15 és R16 együtt kétértékű alkándiilcsoportot alkothat;
R17 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkil-karbonil-csoport, halogén-metil-karbonil-csoport, alkoxi-karbonil-csoport, arilcsoport, diaril-metil-csoport vagy olyan alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttai, alkil-karbonil-oxi-csoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált;
R3 és R4 egyaránt halogénatomot jelent; vagy R3 halogénatomot és R4 hidrogénatomot jelent; vagy R3 hidrogénatomot és R4 halogénatomot jelent; és az arilcsoport fenilcsoport, vagy 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, hidroxilcsoportok, alkilcsoportok és halogén-metil-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport. A találmány szerinti vegyületek szorongás, pszichózis, skizofrénia, depresszió, migrén és hasonló betegségek kezelésére alkalmasak.
A találmány olyan új, halogénnel szubsztituált tetraciklusos tetrahidrofuránszármazékokra vonatkozik, amelyek antipszichotikus, kardiovaszkuláris és gasztrokinetikus aktivitásúak. A találmány továbbá ilyen vegyülete- 25 két tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a találmány szerinti vegyületeknek ilyen gyógyászati készítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik.
Az 1997. október 23-án közrebocsátott 30 WO 97/38991 számú nemzetközi közrebocsátási iratban tetraciklusos tetrahidrofuránszármazékokat ismertetnek. A WO 96/14320 és WO 96/14321 számú nemzetközi közrebocsátási iratokban izoxazolidingyűrűt tartalmazó tetraciklusos származékokat ismertetnek, 35 ezeknek a vegyületeknek is antipszichotikus, kardiovaszkuláris és gasztrokinetikus aktivitásuk van.
Monkovic és munkatársai a J. Med. Chem., 16(4), 403-407 (1973) szakirodalmi helyen ismertetik a (±)-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]cik- 40 lohepta[1,2-b]furán-2-metil-amin-oxalát előállítását. Ez a vegyület mint potenciális antidepresszáns került előállításra, azonban azt találták, hogy ez a konkrét tetrahidrofurfuril-amin-származék antidepresszánsként hatástalan 300 mg/kg dózisban. 45
A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek szerkezetileg különböznek a technika állása szerinti ismert vegyületektől abban a tekintetben, hogy a dibenzoazepingyűrű specifikusan van szubsztituálva, illetve izoxazolidingyűrű helyett tetra- 50 hidrofurángyűrű van jelen. A találmány szerinti vegyületek különböznek továbbá értékes farmakológiai és fizikokémiai tulajdonságaikat illetően is.
A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületekre, ezek N-oxidjaira, továbbá mindezen vegyületek 55 gyógyászatilag elfogadható addíciós sóira és sztereokémiái izomer formáira vonatkozik. Az (I) általános képletben n jelentése 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;
X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom; 60
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoportot, halogén-metil-karbonil-csoportot vagy olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, mely utóbbi hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttai, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-oxi-csoporttal, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált; vagy pedig
R1 és R2 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morfolinilgyürűt, vagy pedig (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot alkotnak, és az utóbbi 5 általános képletben R9, R10, R11 és R12 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy halogén-metilvagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
m értéke 0,1,2 vagy 3;
R13, R14, R15 és R16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, árucsoportot vagy aril-karbonil-csoportot jelent; vagy
R15 és R16 együtt kétértékű 4-5 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoportot alkothat;
R17 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoport, halogén-metil-karbonil-csoport, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, arilcsoport, diaril-metil-csoport vagy olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttai, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-oxi-csoporttal, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált;
HU 225 161 Β1
R3 és R4 egyaránt halogénatomot jelent; vagy R3 halogénatomot és R4 hidrogénatomot jelent; vagy R3 hidrogénatomot és R4 halogénatomot jelent; és az arilcsoport fenilcsoport, vagy 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és halogén-metil-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
A fenti helyettesítőjelentéseknél az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, butil-, 1-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-, pentil- vagy hexilcsoportot; a 4 vagy 5 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport alatt 4 vagy 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, kétértékű telített szénhidrogéncsoportot, például 1,4-butándiil- vagy 1,5-pentándiilcsoportot; a halogénatom alatt pedig fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. A halogén-metil-csoport alatt mono-, di- és trihalogén-metil-csoportokat értünk. A halogén-metil-csoportokra példaképpen megemlíthetjük a fluor-metil-, difluor-metil- és különösen a trifluor-metil-csoportot.
A korábbiakban említett, gyógyászatilag elfogadható addíciós sók alatt terápiásán hatásos, nem toxikus, bázisokkal és savakkal képzett addíciós sókat értünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezni tudnak. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói úgy állíthatók elő, hogy egy szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő savval, például egy szervetlen savval, így például egy hidrogén-halogeniddel (például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval; vagy pedig egy szerves savval, például ecetsavval, hidroxi-ecetsavval, propionsawal, tejsavval, borkősavval, oxálsawal, malonsawal, borostyánkősavval, maleinsawal, piruvinsawal, almasavval, citromsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, fumársawal, p-toluolszulfonsavval, ciklaminsawal, szalicilsavval, p-amino-szalicilsavval vagy pamoesawal reagáltatunk.
Különösen célszerűen hasznosítható a savaddíciós só képzéshez a hidrogén-klorid és az [R-(R*,R*)j2,3-dihidroxi-butándikarbonsav, mely vegyületet a szakirodalomban említik mint borkősavat, D-borkősavat és L-borkősavat is.
A savas protont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő terápiásán aktív, nem toxikus, bázissal, például fémmel vagy aminnal képzett addíciós sóvá alakíthatók egy megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal végzett kezelés útján. Ilyen bázikus sókra megemlíthetünk például ammóniumsókat, alkálifémsókat, alkáliföldfémsókat (például lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és kaiciumsókat), szerves bázisokkal, például benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal vagy hidrabaminnal képzett sókat, valamint aminosavakkal, például argininnel vagy lizinnel képzett sókat.
Szakember számára érthető, hogy a fentiekben említett sók a megfelelő szabad formákká alakíthatók át egy megfelelő bázissal vagy savval végzett kezelés útján.
Az „addíciós só” kifejezés alá tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek és sóik által képzett szolvátokat is. Az ilyen szolvátokra példaképpen megemlíthetjük a hidrátokat vagy az alkoholátokat.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai alatt értjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknél egy vagy több nitrogénatom oxidálva van úgynevezett N-oxiddá. Különösen célszerűen alkalmazhatók az olyan N-oxidok, amelyek esetében az R1 és R2 szubsztituenseket hordozó nitrogénatom van N-oxidálva.
A „sztereokémiái izomer formák kifejezés alatt a leírásban az összes olyan lehetséges sztereoizomer formát értjük, amelyekben az (I) általános képletű vegyületek létezhetnek, így például tehát az enantiomereket, enantiomerek elegyeit és a diasztereomerelegyeket. Hacsak másképpen nem jelezzük, a vegyületek kémiai megnevezése ilyen elegyekre utal, különösen az összes lehetséges sztereokémiái izomer forma racém elegyeire, illetve a megfelelő alapvető molekulaszerkezetnek megfelelő összes diasztereomerre és enantiomerre. Ugyanez vonatkozik az (I) általános képletű végtermékek előállításánál használt, a következőkben ismertetésre kerülő köztitermékekre is. Az (I) általános képlet alá tartoznak tehát az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges sztereokémiái izomer formái, illetve ezeknek a formáknak az elegyei.
A találmány szerinti vegyületek és az előállításuk során használt köztitermékek tiszta sztereoizomer formáit úgy definiáljuk, mint olyan izomereket, amelyek lényegében mentesek egy másik enantiomer vagy diasztereomer formától ugyanazon alapvető molekulaszerkezet esetén. Közelebbről, a „sztereokémiailag tiszta vegyületek vagy köztitermékek” kifejezés alatt olyan vegyületeket vagy köztitermékeket értünk, amelyekben a sztereoizomerfölösleg legalább 80% (azaz legalább 90% az egyik izomerből és legfeljebb 10% a másik lehetséges izomerből) egészen 100%-os sztereoizomerfölöslegig (azaz olyan esetig, amikor 100% mennyiség az egyik izomer, és a másik izomer nincs jelen). A leggyakrabban ezek a vegyületek vagy köztitermékek esetén a sztereoizomerfölösleg 90% és 100% közötti, még inkább 94% és 100% közötti és a leginkább 97% és 100% közötti.
Az „enantiomerszerűen tiszta” és „diasztereomerszerűen tiszta” kifejezések vagy ekvivalens kifejezések hasonlóan értendők, ebben az esetben azonban természetesen az enantiomerfelesleg, illetve a diasztereomerfölösleg vonatkozásában kerülnek felhasználásra.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tetraciklusos gyűrűrendszerének számozását az (Γ) képletben bemutatott, a Chemical Abstracts nómenklatúra szerinti módon végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeknek legalább három aszimmetriacentrumuk van, éspedig a 2-helyzetű, 3a-helyzetű és 12p-helyzetű szénatomnál. A 3a- és 12p-helyzetű szénatomok egy anellált gyűrűrendszer részei. Ebben az esetben, vagyis amikor egy gyűrűrendszerben több mint két aszimmetrikus szénatom van, a Cahn-Ingold-Prelog szekvenciaszabályok szerint prioritásában legmagasabb szubsztituensnek a re3
HU 225 161 Β1 ferencia-szénatomon - amelyet mint a legalacsonyabb gyűrűszámú aszimmetrikus szénatomot értjük - a helyzete önkényesen „α’’-helyzet a gyűrűrendszer által meghatározott átlagsíkhoz képest. A referenciaatomhoz kapcsolódó legnagyobb prioritású szubsztituens helyzetéhez képest egy másik aszimmetrikus szénatomhoz kapcsolódó legnagyobb prioritású szubsztituens helyzetét mint „a”- vagy „β’’-helyzetet jelöljük. Az „a” jelölés arra utal, hogy a gyűrűrendszer által meghatározott átlagsík azonos oldalán van a legnagyobb prioritású szubsztituens, míg a ,,β” jelölés arra utal, hogy a gyűrűrendszer által meghatározott átlagsík másik oldalán van a legnagyobb prioritású szubsztituens.
Az (I) általános képletű vegyületek és az előállításuk során használt köztltermékek közül számos abszolút sztereokémiái konfigurációja nem került kísérleti úton meghatározásra. Az ilyen esetekben az először izolált sztereokémiái izomer forma ,A” betűvel kerül megjelölésre, míg a másodszor izolált a „B betűvel, mindenféle további információ nélkül az aktuális sztereokémiái konfigurációval kapcsolatban. Azonban ezek az ,A” és „B” izomer formák egyértelműen jellemezhetők például optikai forgatóképességükkel abban az esetben, ha az ,A” és „B” formák egymással enantiomer típusú viszonyban vannak. Az átlagos tudású szakember képes meghatározni az ilyen vegyületek abszolút konfigurációját a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, például röntgensugár-diffrakcióval.
(gy például a későbbiekben ismertetésre kerülő, Α-(2α,38β,12όα) sztereokémiái jelzővel jelölt vegyület esetében a tiszta enantiomer vagy (a) [2R(2α,3aβ,12bα)]-konfigurációjú, ahol a 2-helyzetű atom R-konfigurációjú referenciaatom és az átlagsík a-oldalán helyezkedik el a -CH2-N(CH3)2 szubsztituens, a 3a-helyzetű szénatom S-konfigurációjú, minthogy a hidrogénszubsztituens a -CH2-N(CH3)2 szubsztituenshez képest az átlagsík másik oldalán helyezkedik el, továbbá a 12b-helyzetű szénatom R-konfigurációjú, minthogy a hidrogénszubsztituens a -CH2-N(CH3)2 szubsztituenshez képest az átlagsík azonos oldalán helyezkedik el, vagy pedig (b) [2Β-(2α,38β,120α)]^οηfigurációjú, ahol a 2-helyzetű szénatom S-konfigurációjú, a 3a-helyzetű szénatom R-konfigurációjú és a 12b-helyzetű szénatom S-konfigurációjú.
A továbbiakban az „(I) általános képletű vegyületek” kifejezés alatt értjük nemcsak ezeket a vegyületeket, hanem gyógyászatilag elfogadható addíciós sóikat, sztereoizomer formáikat és N-oxid-származékaikat is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy speciális csoportját alkotják azok, amelyeknél a tetraciklusos gyűrűrendszer által meghatározott átlagsík ellentétes oldalain helyezkedik el a 3a- és 12b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó két hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek egy értékes csoportját alkotják azok, amelyeknél R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy amelyeknél R1 és R2 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morfolinilgyűrűt vagy (c) vagy (e) általános képletű gyűrűs csoportot alkotnak; különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, különösen azok, amelyeknél R1 és R2 metilcsoportot jelent.
További értékes csoportját alkotják az (I) általános képletű vegyületeknek azok, amelyeknél X jelentése metiléncsoport.
Egy még további értékes csoportját alkotják az (I) általános képletű vegyületeknek azok, amelyeknél n értéke 1, 2 vagy 3, különösen 1.
Különösen fontos vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R3 hidrogénatomot és R4 halogénatomot jelent, különösen fluoratomot.
Egy további különösen értékes csoportját alkotják az (I) általános képletű vegyületeknek azok, amelyeknél R4 jelentése hidrogénatom és R3 halogénatomot, különösen fluoratomot jelent.
Egy még további értékes csoportját alkotják az (I) általános képletű vegyületeknek azok, amelyeknél R3 és R4 egyaránt halogénatomot, különösen fluoratomot jelent.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél a gyűrűrendszer által meghatározott átlagsík ellentétes oldalán a 3a- és 12b-helyzetű szénatomokhoz két hidrogénatom kapcsolódik, n értéke 1, míg R1 és R2 metilcsoportot jelent.
A leginkább előnyös vegyület a 11-fluor-3,3a,8,12btetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-amin; sztereokémiái izomer formái és gyógyászatilag elfogadható addíciós sói, továbbá ezek N-oxidjai, különösen azok a sztereoizomer formák, amelyeknél a gyűrűrendszer által meghatározott átlagsík ellentétes oldalán a 3a- és 12b-helyzetű szénatomokhoz két hidrogénatom kapcsolódik, például a (±)-(2a,3ap, 12ba)-11 -fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-amin és (±)-(2α,38α,12όβ)-11-ίΙυοΓ3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-amin.
Az (I) általános képletű vegyületek általában úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű köztiterméket valamely (lll) általános képletű köztitermékkel - ebben a képletben W jelentése alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom - N-alkilezünk. A (II) és (lll) általános képletekben R1, R2, R3, R4, n és X jelentése az (I) általános képletnél megadott. Az N-alkilezés egyszerűen végrehajtható a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például metanolban, tetrahidrofuránban, metil-izobutil-ketonban, N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, adott esetben egy alkalmas bázis jelenlétében. Keverés és megemelt hőmérsékletek, például visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás fokozhatja a reakciósebességet. Alternatív módon ez az N-alkilezés végrehajtható Monkovic és munkatársai által a J. Med. Chem., 16(4), 403-407 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, amelynek során egy nyomás alá helyezhető reakcióedény kerül hasznosításra.
Az (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok egymásba a szakirodalomból jól ismert transzformációs reakciók valamelyikével.
HU 225 161 Β1
Ugyanakkor az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő N-oxidokká alakíthatók a szakirodalomból háromértékű nitrogénatom N-oxiddá való alakítására jól ismert módszerekkel. Egy ilyen N-oxidációs reakció általában végrehajtható úgy, hogy a kiindulási (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas szerves vagy szervetlen peroxiddal kezeljük. E célra alkalmas szervetlen peroxidként megemlíthetünk például alkálifémvagy alkáliföldfém-peroxidokat, például nátrium-peroxidot vagy kálium-peroxidot; hidrogén-peroxidot; alkalmas szerves peroxidokat, például peroxisavakat, így például benzolkarboperoxokarbonsavat vagy halogénatommal szubsztituált benzolkarboperoxokarbonsavakat, így például 3-klór-benzolkarboperoxokarbonsavat; peroxoalkánkarbonsavakat, például peroxo-ecetsavat; alkil-hidroperoxidokat, például terc-butil-hidroperoxidot. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például vizet; rövid szénláncú alkanolokat, például etanolt; szénhidrogéneket, például toluolt; ketonokat, például 2-butanont; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt; és ezeknek az oldószereknek az elegyeit.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiailag tiszta izomer formái előállíthatók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, (gy például a diasztereomerek elkülöníthetők fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megosztással vagy folyadékkromatografálással.
A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek általában az enantiomerek racém elegyei, mely elegyek szeparálásnak vethetők alá a szakirodalomból e célra jól ismert rezolválási módszerekkel. A megfelelő mértékben bázikus vagy savas (I) általános képletű racém vegyületek a megfelelő diasztereomer sókká alakíthatók egy alkalmas királis savval, illetve alkalmas királis bázissal végzett reagáltatás útján. Az így kapott diasztereomer só formák azután szeparálásnak vethetők alá például szelektív vagy frakcionált kristályosítással, majd az enantiomerek felszabadíthatok a kapott sóból bázissal vagy savval. Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek enantiomer formái úgy szeparálhatók, hogy folyadékkromatografálást végzünk egy királis stacioner fázison. Az említett sztereokémiailag tiszta izomer formák előállíthatók továbbá alkalmas kiindulási anyagok megfelelő sztereokémiái izomer formáiból, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Ha egy specifikus sztereoizomert kívánunk előállítani, előnyösen úgy járunk el, hogy sztereospecifikus előállítási módszereket alkalmazunk. Ezeknek a módszereknek a végrehajtása során előnyösen enantiomerszerűen tiszta kiindulási vegyületeket használunk.
Az A) reakcióvázlat kapcsán említett köztitermékek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból e célra ismert módszerekkel előállíthatók. így például a (lll) általános képletű vegyületek előállíthatók Monkovic és munkatársai által a J. Med. Chem., 16(4), 403-407 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
Alternatív módon az n=1 értékű (lll) általános képletű vegyületek, azaz a (lll-a) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű epoxidszármazékot valamely (V) általános képletű Grignard-reagenssel - ebben a képletben Y jelentése célszerűen egy halogénatom - reagáltatunk, majd egy így kapott (VI) általános képletű köztiterméket ezután a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, például Monkovic és munkatársai a fentiekben említett szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel ciklizálásnak vetjük alá.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, például úgy, hogy a C) reakcióvázlatban bemutatott módon valamely megfelelő (VII) általános képletű köztiterméket egy alkalmas peroxiddal, például m-klór-perbenzoesawal reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületek affinitást mutatnak az 5-HT2 receptorok, különösen az 5-HT2A és 5-HT2C receptorok [a vonatkozó nómenklatúrát Hoyer, D. ismerteti a „Serotonin (5—HT) in neurologic and psychiatric disorders” című könyvben, amely megjelent Ferrari, M. D. szerkesztésében a Boerhaave Commission of the University of Leiden gondozásában 1994-ben] vonatkozásában. A találmány szerinti vegyületek szerotoninantagonista tulajdonságai demonstrálhatók a Drug Dev. Rés., 13, 237-244 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett „5-hidroxi-triptofán-teszt patkányokon” elnevezésű kísérletben inhibitáló hatásuk alapján. A találmány szerinti vegyületek továbbá értékes farmakoiógiai hatást mutatnak a későbbiekben ismertetésre kerülő „mCPP-teszt patkányokon” elnevezésű kísérletben, illetve az Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett, „kombinált apomorfin, triptamin, norepinefrin (ATN) teszt patkányokon” elnevezésű tesztben.
A találmány szerinti vegyületeknek előnyös fizikokémiai tulajdonságaik vannak. így például ezek a vegyületek kémiailag stabil vegyületek, különösen a WO 96/14320 és WO 96/14321 számú nemzetközi közrebocsátási iratokban ismertetett vegyületekhez képest. A találmány szerinti vegyületeknek ugyanakkor hamarabb jelenik meg a hatása.
Tekintettel ezekre a farmakoiógiai és fizikokémiai tulajdonságokra, a találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, amelyek felhasználhatók a központi idegrendszer különböző megbetegedéseinek kezelésére vagy megelőzésére. Ilyen megbetegedésként említhetjük a szorongást, depressziót és enyhe depressziót, dipoláris rendellenességeket, alvási és szexuális zavarokat, pszichózist, úgynevezett borderline pszichózist, skizofréniát, migrént, személyiségzavarokat vagy obszesszív-kompulzív rendellenességeket, szociális fóbiákat vagy pánikviselkedéseket, szerves mentális zavarokat, gyermekeknél mentális zavarokat, agressziót, memória-rendellenességeket és idősebb embereknél az attitűdben jelentkező rendellenességeket, addikciókat, elhízást, bulimiát és hasonló rendellenességeket. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen hasznosíthatók mint anxiolitikumok, antipszichotiku5
HU 225 161 Β1 mok, antidepresszánsok, migrén elleni vegyületek és rendellenesen hasznosított drogok vonatkozásában jelentkező megszokás leküzdésére alkalmas ágensek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá motoros rendellenességek kezelésére. Előnyös lehet a találmány szerinti vegyületeket az ilyen típusú rendellenességek kezelésére szokásosan alkalmazott terápiás ágensekkel kombinációban hasznosítani.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá az idegrendszer trauma, agyvérzés, neurodegeneratív megbetegedés és hasonló típusú megbetegedések által okozott károsodásainak kezelésére vagy megelőzésére; kardiovaszkuláris rendellenességek, például magas vérnyomás, trombózis vagy agyvérzés kezelésére; és gasztrointesztinális rendellenességek, például a gasztrointesztinális rendszer mozgékonyságában bekövetkezett diszfunkció kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek fentiekben említett hasznosíthatóságára tekintettel a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények előállításánál, amelyek alkalmazhatók az említett típusú megbetegedésektől szenvedő meleg vérűek kezelésére például szisztémikus beadással, az (I) általános képletű hatóanyagot terápiás mennyiségben hasznosítva, különösen szorongás, pszichózis, skizofrénia, depresszió, migrén, alvási rendellenességek és droggal való visszaélés során jelentkező hozzászokás kezelésére.
A találmány tehát kiterjed a fent megadott (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként történő alkalmazására, az (I) általános képletű vegyületek különösen alkalmasak szorongás, pszichózis, skizofrénia, depresszió, alvási zavarok és drogokkal való visszaélésként jelentkező hozzászokási tünetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Az ilyen típusú megbetegedések kezelésével foglalkozó szakorvos számára a későbbiekben ismertetett kísérleti eredmények alapján a hatásos napi terápiás dózis meghatározása nem jelent nehézséget. Egy hatásos terápiás napi dózis lehet például a testtömeg 1 kg-nyi mennyiségére vonatkoztatva mintegy 0,01 mg és mintegy 10 mg, előnyösebben mintegy 0,05 mg és mintegy 1 mg közötti.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek elősegítik a találmány szerinti vegyületek beadását. Az ilyen gyógyászati készítmények előállítása céljából valamely konkrét találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adott esetben addíciós só formájában - bensőségesen elkeverjük a gyógyszergyártásban szokásosan használt, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal, majd az így kapott keveréket a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével gyógyászati készítménnyé, éspedig az alkalmazni kívánt beadás módjától függő típusú gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen olyan egységdózisok formájában kerülnek előállításra, amelyek beadhatók például orálisan, rektálisan, perkután vagy parenterális injekció formájában, így például orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításához használhatunk a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat folyékony halmazállapotú, orálisan beadható gyógyászati készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok előállításánál, illetve szilárd halmazállapotú hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat vagy szétesést elősegítő anyagokat például porok, pilulák, kapszulák és tabletták előállítása esetén. Beadásuk egyszerűségére tekintettel a tabletták és a kapszulák jelentik a leginkább előnyösen hasznosítható orális dózisegységeket, ezek előállítása esetén kézenfekvő módon szilárd halmazállapotú hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat hasznosítunk. Parenterálisan beadható készítmények esetében a hordozóanyag rendszerint steril vizet tartalmaz, legalábbis túlnyomó részben, bár hasznosíthatunk egyéb segédanyagokat, például az oldódást elősegítő komponenseket. Az injektálható oldatok előállíthatok például úgy, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy sóoldat és glükózoldat elegyét hasznosítjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó injektálható oldatok elkészíthetők olajos formában nyújtott hatást hatás biztosítása céljából. E célra hasznosíthatunk például földimogyoró-olajat, szezámolajat, gyapotmagolajat, kukoricaolajat, szójababolajat, hosszú szénláncú zsírsavak szintetikus glicerin-észtereit, illetve ezek elegyeit és más olajokkal alkotott elegyeit. Előállíthatunk injektálható szuszpenziókat is, mely esetben megfelelő folyékony hordozóanyagokat és szuszpendálószereket hasznosítunk. Perkután beadásra alkalmas gyógyászati készítmények esetében a hordozóanyag adott esetben tartalmaz penetrációt fokozó ágenst és/vagy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben bármely más, kisebb mennyiségben hasznosított megfelelő adalékkal kombinációban, mely adalékok azonban nem okozhatnak lényeges káros hatást a bőrön. Az említett adalékok elősegíthetik a bőrre való kijuttatást, és/vagy hasznosak lehetnek a kívánt készítmények előállításánál. Ezeket a készítményeket a legkülönbözőbb módon hasznosíthatjuk, így például transzdermális tapaszok vagy kenőcsök formájában. Vizes bázisú készítmények előállítása esetében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek savakkal vagy bázisokkal képzett addíciós sói megnövekedett vízoldékonyságukra tekintettel előnyösebben hasznosíthatók, mint a megfelelő szabad bázisos vagy szabad savas formák.
Gyógyászati készítményekben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek oldékonyságának és/vagy stabilitásának növelése céljából előnyös lehet α-, β- vagy □-ciklodextrinek vagy ezek származékai, különösen hidroxi-alkil-szubsztituált ciklodextrinek, például 2-hidroxi-propil-6-ciklodextrin alkalmazása. Kooldószerként továbbá alkoholok használata növelheti az (I) általános képletű vegyületek oldékonyságát és/vagy stabilitását gyógyászati készítményekben.
HU 225 161 Β1
A találmány szerinti vegyületek oldékonyságának fokozására alkalmas további megfelelő módszerek kerülnek ismertetésre a WO 97/44014 számú nemzetközi közrebocsátási iratban.
Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek terápiásán hatásos mennyiségben (a) valamely (I) általános képletű vegyületet és (b) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vízoldható polimert tartalmazó szilárd diszperzió részecskéit tartalmazzák.
A „szilárd diszperzió” kifejezés alatt olyan, szilárd halmazállapotú (cseppfolyós vagy gázhalmazállapottal ellentétben) rendszert értünk, amely legalább két komponenst tartalmaz, ahol az egyik komponens diszpergálva van többé vagy kevésbé egyenletesen a másik komponensben vagy komponensekben. Ha a komponenseknek ez a diszperziója olyan, hogy a rendszer kémiailag és fizikailag egyenletes vagy homogén az egyik fázis vonatkozásában, illetve termodinamikailag egyetlen fázisból áll, akkor az ilyen szilárd diszperziót mint „szilárd oldat”-ot említik. A szilárd oldatok előnyösnek tekinthető fizikai rendszerek, minthogy bennük a komponensek rendszerint könnyen hozzáférhetők biológiailag azon szervezetek számára, amelyekbe beadásra kerülnek.
A „szilárd diszperzió” kifejezés alatt olyan diszperziókat is értünk, amelyek kevésbé homogének, mint a szilárd oldatok. Az ilyen diszperziók kémiailag és fizikailag nem egyenletesek, vagy egynél több fázist tartalmaznak.
A szilárd diszperzió részecskéiben a vízoldható polimer olyan polimer, amelynek látszólagos viszkozitása 1 mPa s és 100 mPa s közötti 20 °C hőmérsékleten 2%-os vizes oldatban.
Az e célra előnyösen hasznosítható vízoldható polimerekre példaképpen megemlíthetjük a hidroxi-propilmetil-cellulózt vagy - rövidítve HPMC-t. A HPMC esetében a metoxicsoport vonatkozásában a szubsztitúciós fok mintegy 0,8 és mintegy 2,5 közötti, míg a hidroxi-propil-csoport vonatkozásában a moláris szubsztitúció mintegy 0,05 és mintegy 3,0, ilyen esetekben a HPMC általában vízoldható. A metoxicsoport vonatkozásában a szubsztituens fok alatt a metil-éter-csoportoknak az az átlagos száma értendő, amelyek jelen vannak a cellulózmolekula 1 anhidroglükózegységére vonatkoztatva. A hidroxi-propil-csoport vonatkozásában a moláris szubsztitúció alatt a propilén-oxid móljainak átlagos számát értjük, amely reakcióba lép a cellulózmolekula 1 anhidroglükózegysége vonatkozásában.
A fentiekben említett részecskék előállíthatók úgy, hogy először elkészítjük a komponensek szilárd diszperzióját, majd adott esetben őrlést vagy aprítást végzünk. A szilárd diszperziók előállítására a legkülönbözőbb technikák ismeretesek, beleértve az ömledékből extrudálást, porlasztva szárítást és oldásos bepárlást, ezek közül az ömledékből extrudálás előnyös.
Különösen előnyös a fentiekben említett gyógyászati készítményeket olyan dózisegységek formájában előállítani, amelyek megkönnyítik a hatóanyag beadását, illetve a beadás egyenletességét. A leírásban és az igénypontokban a dózisegységek alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek alkalmasak azonos dózis beadására, mimellett mindegyik egység előre meghatározott mennyiségben hatóanyagot tartalmaz, éspedig olyan mennyiségben, amely a biztosítani kívánt terápiás hatás eléréséhez számított mennyiségű. A dózisegység továbbá a szokásos hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazza. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve az osztásos vagy bevonatos tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, kávéskanállal vagy evőkanállal beadható készítményeket, illetve ezekből több egység közös csomagolásait.
A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó jellegű példákkal kívánjuk megvilágítani.
A) Köztitermék-vegyületek előállítására vonatkozó példák
A.1. példa
a) Nitrogéngáz-atmoszférában jeges fürdőben való hűtés közben 0,0718 mól alumínium-triklorid 75 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 0,0686 mól lítium-aluminíum-hidridet, majd az így kapott keveréket 0 °C hőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezután cseppenként beadagoljuk 0,0653 mól, a 3 644 462 számú német szabadalmi publikációban ismertetett módon előállítható 2-fluor5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben két órán át keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. A reakcióelegyhez vizet és diklór-metánt adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 13,16 g (96%) mennyiségben 2-fluor-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént (1. köztitermék) kapunk.
b) 40 ml kloroformban feloldunk 0,0501 mól metaklór-perbenzoesavat, majd az így kapott szerves oldatot szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet cseppenként hozzáadjuk 60 °C hőmérsékleten keverés közben 0,0417 mól 1. köztitermék és 0,26 g 1,4-benzoldiol 70 ml kloroformmal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük, ezután 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 10,42 g mennyiségben 3-fluor-6,10b-dihidro-1aH-dibenzo[3,4:6,7]ciklohept[1,2-b]oxirént (2. köztitermék) kapunk.
c) Nitrogéngáz-atmoszférában 0,04956 mól 2. köztitermék 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,0542 mól bróm-2propenil-magnéziumot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, és ez7
HU 225 161 Β1 után visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben két órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd a reakciót 20%-os vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadása útján megszakítjuk. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot tisztítjuk, illetve kétféle regioizomerre szeparáljuk HPLC alkalmazásával szilikagélen, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. Két tiszta frakciót különítünk el, majd ezeket külön-külön bepároljuk. így 4,79 g (36%) mennyiségben (+)-transz-8-fluor-10,11 -dihidro-11 (2-propenil)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-10-olt (3. köztitermék) és 2,52 g (19%) mennyiségben (transz)2-fluor-10,11 -dihid ro-11-(2-propenil)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-10-olt (4. köztitermék) kapunk.
d) Jeges fürdőben való hűtés közben 0,0175 mól 3. köztitermék 80 ml kloroformmal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,0175 mól piridiniumtribromidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Víz adagolása után a reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot rövid oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként hexán és diklór-metán 4:1, majd 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 5,02 g (83%) mennyiségben (±)-[(2a,3ap, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)]-2-(bróm-meti I)-11-fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furánt (5. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is: (±)-[(2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp)]-2-(bróm-metil)-5-fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán (6. köztitermék).
A 6. köztitermékhez analóg módon állíthatók elő a következő köztitermékek is: (2a,3ap,12ba)-2-(brómmetil)-5-fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán (7. köztitermék); és [(2a,3ap,12ba) + (2a,3aa,12bp)]-2-(bróm-metil)-5,11-difluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán (8. köztitermék).
Β) (I) általános képletű vegyületek előállítása
B.1. példa
a) 0,0145 mól 5. köztitermék és 5,28 g kalcium-oxid 100 ml tetrahidrofuránnal készült keverékén 8 percen át gáz alakú dimetil-amint buborékoltatunk át, majd a reakcióelegyet Parr-reaktorban 125 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot rövid nyitott oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként diklór-metán és metanolos ammónium-hidroxid-oldat 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így (±)-[(2cc,3ap, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)]-11 -fluor-3,3a,8,12tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-amint (1. vegyület) kapunk.
b) Az 1. vegyületet feloldjuk 20 ml dietil-éterben, majd 1:1 mólarányú hidrokloridsóvá alakítjuk át 2-propanollal készült 6 N sósavoldat cseppenkénti adagolása útján. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot eldörzsöljük forrásban tartott 2-propanonban, ezután kiszűrjük és szárítjuk. így 2,17 g (43%) mennyiségben a 239,1 °C olvadáspontú (±)-[(2a,3ap,12ba)11-fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-amin-hidrokloridot (2. vegyület) kapjuk.
c) Az a) és b) lépések szerinti műveleteket több kiindulási anyaggal megismételve a 2. vegyület kiszűrése után visszamaradó anyalúgot bepároljuk. A maradékot HPLC segítségével tisztításnak vetjük alá RP-18 jelölésű szilárd fázison, gradienseluálást végezve 0,5%-os vizes ammónium-acetát-oldat, metanol és acetonitril elegyeivel. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, így 0,400 g mennyiségben (±)-(2a,3aa,12ba)11-fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-metil-amint (3. vegyület) kapunk.
B.2. példa
a) 0,005 mól 2. vegyületet szabad bázissá alakítunk vizes ammónium-hidroxid-oldattal végzett kezelés útján, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott szabad bázist ezután enantiomerjeire szeparáljuk királis oszlopkromatografálás útján, szilárd fázisként Chiralcel OJ jelölésű anyagot, illetve eluálószerként hexán és etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A kétféle tiszta terméket tartalmazó frakciót elkülönítjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. így 0,702 g (45%) mennyiségben A-(2a,3ap,12ba)-11fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-amint (4. vegyület) és 0,670 g (43%) mennyiségben B-(2a,3ap,12ba)11-fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-amint (5. vegyület) kapunk.
Analóg módon a 3. vegyület A-(2a,3aa,12b)-11fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-aminra (6. vegyület) és B-(2a,3aa,12bp)-11-fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-aminra (7. vegyület) szeparálható.
b) Szobahőmérsékleten 0,0584 mól 5. vegyület 280 ml etanollal készült oldatát keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 0,0584 mól L-borkősav 50 ml etanollal melegítés útján készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten négy órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten 16 órán át szárítjuk.
HU 225 161 Β1 (gy 19,1 g (71%) mennyiségben B-(2a,3ap,12ba)11-fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-amin-(±)[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-butándikarboxilátot (1:1 mólarányú; 11. vegyület) kapunk. 5
B.3. példa
0,0030 mól 5. köztitermék és 0,0075 mól morfolin keverékét 100 °C hőmérsékleten három órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és további 10 0,0075 mól morfolint adunk hozzá. Az így kapott keveréket 100 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és diklór-metánnal kezeljük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az így kapott olajat rövid nyitott oszlopon kro- 15 matografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, majd 1:1 mólarányú hidrokloridsóvá való átalakítást végzünk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, (gy 0,82 g (70%) mennyiségben a 281,1 °C olvadáspontú [(2a,3ap, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)]-11 -fluor-3,3a,8,12b-tet rahidro-2-(4-morfolinil-metil)-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furán-hidrokloridot (19. vegyület) kapjuk.
Az 1. táblázatban olyan (I) általános képletű vegyületeket sorolunk fel, amelyek a fentiekben ismertetett módszerek valamelyikével analóg módon állíthatók elő.
1. táblázat (l-a) általános képletű vegyületek
Vgy. sz. Eá. példa sz. R3 R4 R Sztereokémia Sóforma Olvadáspont
1. B.1.a. F H N(CH3)2 (2a,3ap,12ba)+ (2a,3aa,12bp) szabad bázis
2. B.1.b. F H N(CH3)2 (2a,3ap,12ba) HCI (1:1) 239,1 °C
3. B.1.C. F H N(CH3)2 (2a,3aa,12bp) szabad bázis
4. B.2.a. F H N(CH3)2 A-(2a,3ap,12ba) szabad bázis
5. B.2.a. F H N(CH3)2 B-(2a,3ap,12ba) szabad bázis
6. B.2.a. F H N(CH3)2 A-(2a,3aa,12bp) szabad bázis
7. B.2.a. F H N(CH3)2 B-(2a,3aa,12bp) szabad bázis
8. B.2.b. F H N(CH3)2 A-(2a,3ap,12ba) HCI (1:1)
9. B.2.b. F H N(CH3)2 A-(2a,3ap,12ba) L-tartarát(1:1)
10. B.2.b. F H N(CH3)2 B-(2a,3ap,12ba) HCI (1:1)
11. B.2.b. F H N(CH3)2 B-(2a,3ap,12ba) L-tartarát (1:1)
12. B.2.b. F H N(CH3)2 A-(2a,3aa,12bp) L-tartarát (1:1)
13. B.2.b. F H N(CH3)2 B-(2<x,3a<x,12bp) L-tartarát (1:1)
14. B.1.a. F F N(CH3)2 (2a,3ap,12ba) HCI (1:1) 256 °C
15. B.2.a. F F N(CH3)2 A-(2a,3ap,12ba) szabad bázis
16. B.2.a. F F N(CH3)2 B-(2a,3ap,12ba) szabad bázis
17. B.1.a. H F N(CH3)2 (2a,3ap,12ba) HCI (1:1) 225,3 °C
18. B.1.b. F H nhch3 (2a,3ap,12ba) HCI (1:1) 211,4 °C
19. B.3. F H 4-morfolinil (2a,3ap,12ba)+ (2a,3aa,12bp) HCI (1:1) 281,1 °C
20. B.3. F H 4-metil-1-pipera- zinil (2a,3aa,12bp) HCI (1:2)
21. B.3. F H 4-(2-hidroxi-etil)- 1-piperazinil (2a,3aa,12bp) HCI (1:2) 260,3 °C
22. B.3. F H 4-(3-klór-fenil)- 1-piperazinil (2a,3ap,12ba)+ (2a,3aa,12bp) HCI (1:1) 267,4 °C
23. B.3. F H 4-fenil-1-pipera- zinil (2a,3ap,12ba)+ (2a,3act,12bp) HBr (1:1) 225,8 °C
HU 225 161 Β1
A 2. táblázatban olyan további találmány szerinti tetett példákban leírt módszerekkel analóg módon állítvegyületeket ismertetünk, amelyek a fentiekben ismer- hatók elő.
2. táblázat (l-b) általános képletű vegyületek
Vgy. sz. X R3 R4 R Sztereokémia
24. O F H N(CH3)2 (2<x,3ap, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)
25. ch2 F H 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil (2α,33β, 12ba)+(2a,3aa, 12bP)
26. ch2 F H 4-metil-1-piperazinil (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp)
27. ch2 F H 4-(4-fluor-benzoil)-1-piperazinil (2a,3ap, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)
28. ch2 H F 4-fenil-1 -piperidinil (2α,33β, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)
29. ch2 H F 4-(4-fluor-benzoil)-1-piperazinil (2a,3ap, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)
30. ch2 H F 4-morfolinil (2a,3ap, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)
31. O F F N(CH3)2 (2a,3ap, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)
32. ch2 F F 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil (2a,3ap, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)
33. ch2 F H 4-metil-1-piperazinil (2a,3ap, 12ba)+(2a,3aa, 12bp)
C) Farmakológiai példák
C. 1. példa: „mCPP-teszt patkányokon”
Patkányokat kezeltünk a kísérleti vegyületekkel változó dózisokban a kísérlet megkezdése előtt egy órával (ezt az úgynevezett kísérleti előidőt T betűvel jelöljük), ugyanakkor a kísérlet megkezdése előtt 15 perccel intravénás injekció útján 1 mg/kg dózisban metaklór-fenil-piperazint (mCPP) adunk be. Miután a T kísérlet előtti idő elmúlt, a kezelt patkányokat a Drug Dev. Rés., 18, 119-144 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett „Open Field Test on Rats” típusú vizsgálatnak vetjük alá, azonban az említett szakirodalmi helyen említett Kleverlux (12 V/20 W) fényforrás helyett egy infravörös fényt adó fényforrást használunk. Aktív dózisként azt a dózist tekintjük, amelynél a kísérleti patkányok legalább 40%-ánál az mCPP által kiváltott hatások visszaszorításra kerülnek, azaz mCPP-antagonizmus észlelhető. A 2. vegyület, illetve a 8-16. vegyületek aktívak 2,5 mg/kg vagy ennél kisebb kísérleti dózisban. Más vegyületeket nem vizsgáltunk, vagy pedig az aktív dózis magasabb.
2,5 mg/kg vagy ennél kisebb dózisban a 2. és 10. vegyületeknél az mCPP által kiváltott hatások teljes antagonizálása észlelhető, vagyis a kísérleti patkányok 100%-ánál az mCPP által kiváltott hatások teljes mértékben visszaszorításra kerültek.
Az mCPP által kiváltott hatások visszafordításában a kísérleti vegyület által mutatott hatás gyors jelentkezésének vizsgálata céljából a fenti kísérletet megismételjük, és ennek során 15 perc értékű T kísérlet előtti időt alkalmazva a patkányoknak intravénásán adjuk be az mCPP-t, illetve 5 perces értékű T kísérlet előtt idővel különböző dózisokban ugyancsak intravénásán a kísérleti vegyületeket.
A 2., 8., 9., 10., 11. és 12. vegyületek 2,5 mg/kg vagy ennél kisebb dózisban aktívnak bizonyulnak, így ezek esetében a hatás gyors fellépése bizonyított.
C.2. példa: „Apomorfin, triptamin, norepinefrin (ATN) teszt patkányoknál”
A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus aktivitása kísérletileg igazolható úgynevezett kombinált apomorfin (APÓ), triptamin (TRY) és norepinefrin (NOR) tesztben patkányokon. Ezt a kombinált tesztet az Arch. In. Parmacodyn., 227, 238-253 (1977) szak30 irodalmi helyen ismertetik. A teszt lehetővé teszi a relatív specifikusságok empirikus kiértékelését abban az értelemben, hogy mely hatóanyagokkal lehet centrálisán (CNS=központi idegrendszer angol rövidítése), illetve perifériálisán adott neurotranszmitter-rendszere35 két befolyásolni. Közelebbről, ez a kísérlet demonstrálja a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek mint kísérleti vegyületek antagonista aktivitását dopaminon (azáltal, hogy megelőzi azokat a szimptómákat, amelyek kiválthatók a dopaminagonista apomorfinnal, azaz például az erős nyugtalanság és sztereotípia), szerotoninon (azáltal, hogy megelőzhetők a szerotoninagonista triptaminnal kiváltott központi idegrendszeri szimptómák, így például bilaterális rángógörcsök, remegés és visszamaradt mozgás, illetve perifériális szimptómák, így például a cianózis) és a norepinefrinen (azáltal, hogy megelőzi vagy késlelteti az a-agonista norepinefrin beadásakor jelentkező halált), összehasonlítva a WO 97/38991 számú nemzetközi közrebocsátási iratban specifikusan leírt vegyületek farmakológiai tulajdonságaival a találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait, megállapítható, hogy az utóbbiak előnye abban áll, hogy képesek antagonizálni az apomorfin és a triptamin által kiváltott központi szimptómákat.
A 3. táblázatban összehasonlítjuk a találmány szerinti 9., 11., 12. és 13. vegyületek és a WO 97/38991 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett (Vili) általános képletű, illetve az alábbiakban felsorolt típusú vegyületek mg/kg dimenzióban megadott ED50-értékeit (a jelen esetben az ED50-érték az az effektív dózis,
HU 225 161 Β1 amellyel a kísérleti patkányok 50%-ánál a kiváltott szimptómák antagonizálhatók).
Vegyület Sztereokémia Sóforma
a A-(2a,3ap,12ba) L-tartarát (1:1) H2O (1:1)
b B-(2a,3ap,12ba) S-malát (1:1)
c A-(2a,3aa,12bp) L-tartarát (1:1)
d B-(2a,3aa,12bp) S-malát (1:1)
A kísérleti vegyület szubkután beadása után az apomorfinantagozimus vonatkozásában 30 perc elteltével, míg a triptaminantagonizmus vonatkozásában 90 perc elteltével végzünk megfigyeléseket abban a tekintetben, hogy egy adott kísérleti vegyület képes-e antagonizálni vagy sem a központilag kiváltott szimptómákat.
3. táblázat
Találmány szerinti vegyületek WO 97/38991 szerinti vegyületek
Vegy. száma ED50 (mg/kg) Vegyület ed50 (mg/kg)
Apomorfininterakció Izgalmi állapot és sztereotípia antagonizálása
9. 2,0 a >10
11. 2,0 b >10
12. 10 c >10
13. 0,2 d 2,7
Triptamininterakció Bilaterális rángógörcsök antagonizálása
9. 0,7 a >10
11. 0,4 b 1,3
12. 5 c 1,25
13. 0,07 d 0,15
Visszamaradt mozgékonyság antagonizálása
9. 1,4 a 10
11. 0,5 b 1,3
12. 5 c 10
13. 0,06 d 0,2
D) Készítmény-előállítási példák
A példákban említett hatóanyag bármely találmány szerinti (I) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható addíciós sója, sztereokémiái izomer formája vagy N-oxidja lehet.
D. 1. példa: Orális oldat
I forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxibenzoesav-propil-észtert, majd az így kapott oldatból 3 literben először 10 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk fel. Az ekkor kapott oldatot egyesítjük az először előállított oldat megmaradt részével, majd az így kapott elegyhez 12 I 1,2,3-propántriolt és 3 I 70%-os vizes szorbitoldatot adunk. Ezután 40 g nátrium-szacharinát 0,5 I vízzel készült oldatát, majd 2 ml málna- és 2 ml egreseszenciát adagolunk. Az így kapott oldatot egyesítjük a korábban előállított oldattal, majd 201 végtérfogat beállításához szükséges mennyiségű vizet adagolunk, (gy olyan, orálisan beadható oldatot kapunk, amely teáskanálnyi (5 ml) térfogatmennyiségében 5 ml hatóanyagot tartalmaz. Az így kapott oldat alkalmas tartályokba tölthető.
D.2. példa: Filmbevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan homogenizálunk, majd ezután megnedvesítjük 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) mintegy 200 ml vízzel készült oldatával. A nedves porkeveréket átszitáljuk, majd szárítjuk, és ismét átszitáljuk. Ezután a porhoz 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adagolunk, majd az egészet alaposan összekeverjük, és 10 000 tablettát sajtolunk, mindegyik tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevonat g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd ezt követően az így kapott elegyhez 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3propántriolt adagolunk. Ezután megolvasztunk 10 g polietilénglikolt, majd feloldjuk 75 ml diklór-metánban. Az utóbb elkészített oldatot hozzáadjuk az előbb elkészített oldathoz, majd a keverékhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót adunk. Az egészet homogenizáljuk, majd az így kapott keverékkel a tablettamagokat bevonóberendezésben bevonjuk.
D.3. példa: Injektálható oldat
1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert feloldunk mintegy 0,5 I forrásban lévő, injektálásra alkalmas minőségű vízben. Mintegy 50 °C-ra való lehűlés után keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injektálásra alkalmas vízzel 1 l-nyi mennyiségre egészítjük ki. (gy 4 mg/ml hatóanyag-tartalmú oldatot kapunk. Az oldatot sterilizáljuk, majd steril tartályokba töltjük.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxidjai, továbbá mindezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és sztereokémiái izomer formái
    - az (I) általános képletben n jelentése 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;
    X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom;
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, az alkil11
    HU 225 161 Β1 részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoportot, halogén-metil-karbonil-csoportot vagy olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, mely utóbbi hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttal, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-oxi-csoporttal, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált; vagy pedig
    R1 és R2 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morfolinilgyűrűt, vagy pedig (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot alkotnak, és az utóbbi 5 általános képletben R9, R10, R11 és R12 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy halogén-metilvagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
    m értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    R13, R14, R15 és R16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, arilcsoportot vagy aril-karbonil-csoportot jelent; vagy
    R15 és R16 együtt kétértékű 4-5 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoportot alkothat;
    R17 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoport, halogén-metil-karbonil-csoport, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, arilcsoport, diaril-metil-csoport vagy olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttal, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-oxi-csoporttal, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált;
    R3 és R4 egyaránt halogénatomot jelent; vagy R3 halogénatomot és R4 hidrogénatomot jelent; vagy R3 hidrogénatomot és R4 halogénatomot jelent; és az arilcsoport fenilcsoport, vagy 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és halogén-metil-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése metiléncsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a tetraciklusos gyűrűrendszer által meghatározott átlagsík ellentétes oldalain helyezkedik el a 3a- és ^fahelyzetű szénatomokhoz kapcsolódó két hidrogénatom.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R3 halogénatomot és R4 hidrogénatomot jelent.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol n értéke 1.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy amelyeknél R1 és R2 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morfolinilgyűrűt vagy (c) vagy (e) általános képletű gyűrűs csoportot alkotnak.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 11fluor-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furán-2-metil-amin; sztereokémiái izomer formái és gyógyászatilag elfogadható addíciós sói, továbbá ezek N-oxidjai.
  8. 8. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként gyógyászatilag hatásos mennyiségben az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása szorongás, pszichózis, skizofrénia, depresszió, migrén, alvási zavarok és drogokkal való visszaélésként jelentkező hozzászokás! tünetek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (lll) általános képletű vegyületet valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1, R2, R3, R4, n és X jelentése az 1. igénypontban megadott, míg W jelentése alkalmas kilépőcsoport - N-alkilezünk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben és adott esetben egy alkalmas bázis jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet utólag ismert módon egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk és/vagy valamely (I) általános képletű vegyületet terápiásán hatásos nem mérgező savaddíciós sóvá alakítunk egy megfelelő savval végzett kezelés, vagy terápiásán hatásos nem mérgező bázisos sóvá alakítunk egy megfelelő bázissal végzett kezelés útján, vagy egy ilyen savaddíciós sóból a szabad bázist bázissal végzett kezelés útján felszabadítjuk, vagy egy ilyen bázisos sóból a szabad savat savval végzett kezelés útján felszabadítjuk, és/vagy sztereokémiái izomer formát vagy N-oxidot állítunk elő.
HU0003748A 1997-10-10 1998-10-06 Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives, process for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing the same HU225161B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203154 1997-10-10
PCT/EP1998/006352 WO1999019317A1 (en) 1997-10-10 1998-10-06 Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0003748A2 HUP0003748A2 (hu) 2002-01-28
HUP0003748A3 HUP0003748A3 (en) 2002-02-28
HU225161B1 true HU225161B1 (en) 2006-07-28

Family

ID=8228817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0003748A HU225161B1 (en) 1997-10-10 1998-10-06 Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives, process for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6511976B1 (hu)
EP (1) EP1021432B1 (hu)
JP (1) JP3248902B2 (hu)
KR (1) KR100366014B1 (hu)
CN (1) CN100340554C (hu)
AP (1) AP1239A (hu)
AR (1) AR017325A1 (hu)
AT (1) ATE235479T1 (hu)
AU (1) AU737334B2 (hu)
BG (1) BG64387B1 (hu)
BR (1) BR9812871A (hu)
CA (1) CA2305612C (hu)
CZ (1) CZ296928B6 (hu)
DE (1) DE69812668T2 (hu)
DK (1) DK1021432T3 (hu)
EA (1) EA003698B1 (hu)
EE (1) EE04526B1 (hu)
ES (1) ES2195403T3 (hu)
HK (1) HK1029106A1 (hu)
HR (1) HRP20000189A2 (hu)
HU (1) HU225161B1 (hu)
ID (1) ID23903A (hu)
IL (1) IL135538A (hu)
MY (1) MY117783A (hu)
NO (1) NO317159B1 (hu)
NZ (1) NZ503294A (hu)
OA (1) OA11898A (hu)
PL (1) PL339833A1 (hu)
PT (1) PT1021432E (hu)
SI (1) SI1021432T1 (hu)
SK (1) SK284028B6 (hu)
TR (1) TR200000918T2 (hu)
TW (1) TW567186B (hu)
UA (1) UA52778C2 (hu)
WO (1) WO1999019317A1 (hu)
ZA (1) ZA989204B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79248C2 (en) * 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
HUP0402325A2 (hu) * 2001-12-07 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Eljárás cisz-fuzionált 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo [3,4:6,7] ciklohepta [1,2-b]furán-származékok előállítására
DE60203937T2 (de) * 2001-12-07 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Herstellung von trans-kondensierte 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivaten
HRP20020305A8 (en) 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030959A2 (hu) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o.
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
US20070197525A1 (en) * 2004-06-14 2007-08-23 Cid-Nunez Jose M Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
WO2006000555A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
EP1824820A2 (en) * 2004-12-07 2007-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran,pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
AU2011202995B2 (en) * 2004-12-07 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
CN101107254B (zh) * 2005-01-27 2010-12-08 詹森药业有限公司 在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物
US20080214572A1 (en) * 2005-05-19 2008-09-04 Francisco Javier Fernandez-Gadea Selected Tetracyclic Tetrahydrofuran Derivatives Containing a Cyclic Amine Side Chain
EA200702626A1 (ru) * 2005-05-26 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые замещённые тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена и их применение в качестве лекарственного средства
CN101228154B (zh) * 2005-06-17 2014-01-29 詹森药业有限公司 包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物
US9125866B1 (en) 2015-01-28 2015-09-08 King Saud University Antidepressant compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
DE69520071T2 (de) * 1994-11-02 2001-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte tetracyclische oxazepine- und thiazepinederivate mit 5-ht2 rezeptoraffinität
ES2196328T3 (es) 1996-04-12 2003-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos sustituidos.
KR20000035942A (ko) 1996-08-28 2000-06-26 피터 지. 스트링거 치환 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및2-아미노시클로헵타[ｂ]벤조푸란

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003748A3 (en) 2002-02-28
EE200000161A (et) 2001-04-16
US20030134852A1 (en) 2003-07-17
CA2305612C (en) 2007-07-31
CZ296928B6 (cs) 2006-07-12
AU737334B2 (en) 2001-08-16
TW567186B (en) 2003-12-21
CZ20001136A3 (cs) 2000-08-16
IL135538A (en) 2005-07-25
EP1021432A1 (en) 2000-07-26
SK4712000A3 (en) 2000-10-09
ATE235479T1 (de) 2003-04-15
EP1021432B1 (en) 2003-03-26
OA11898A (en) 2006-04-10
SI1021432T1 (en) 2003-08-31
NZ503294A (en) 2001-08-31
BG104287A (en) 2000-11-30
BR9812871A (pt) 2000-08-08
NO20001792L (no) 2000-04-06
EA003698B1 (ru) 2003-08-28
US6511976B1 (en) 2003-01-28
JP3248902B2 (ja) 2002-01-21
CA2305612A1 (en) 1999-04-22
HK1029106A1 (en) 2001-03-23
KR20010023292A (ko) 2001-03-26
WO1999019317A1 (en) 1999-04-22
KR100366014B1 (ko) 2002-12-26
JP2001519425A (ja) 2001-10-23
ES2195403T3 (es) 2003-12-01
CN100340554C (zh) 2007-10-03
PT1021432E (pt) 2003-08-29
ID23903A (id) 2000-05-25
HRP20000189A2 (en) 2001-02-28
DE69812668D1 (de) 2003-04-30
DK1021432T3 (da) 2003-07-14
HUP0003748A2 (hu) 2002-01-28
ZA989204B (en) 2000-04-10
AP2000001784A0 (en) 2000-06-30
CN1274353A (zh) 2000-11-22
EE04526B1 (et) 2005-08-15
US6699858B2 (en) 2004-03-02
DE69812668T2 (de) 2004-01-29
TR200000918T2 (tr) 2000-07-21
NO317159B1 (no) 2004-08-30
EA200000400A1 (ru) 2000-10-30
AR017325A1 (es) 2001-09-05
BG64387B1 (bg) 2004-12-30
MY117783A (en) 2004-08-30
UA52778C2 (uk) 2003-01-15
AU9629698A (en) 1999-05-03
IL135538A0 (en) 2001-05-20
PL339833A1 (en) 2001-01-02
AP1239A (en) 2004-01-15
SK284028B6 (sk) 2004-08-03
NO20001792D0 (no) 2000-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225161B1 (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives, process for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing the same
JP3199751B2 (ja) 置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体
AU2002349327B2 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
JP4516752B2 (ja) トランス−縮合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の製造法
JPH10508308A (ja) ５−ｈｔ２レセプターに対する親和性を有する置換四環状アゼピン誘導体
US20020193365A1 (en) Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists
JPH10508309A (ja) ５−ｈｔ２レセプター親和性を有する置換四環状オキサゼピン及びチアゼピン誘導体
MXPA00003468A (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
WO2003042202A1 (en) Isobenzofuran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees