CZ296928B6 - Tetracyklický derivát tetrahydrofuranu substituovaný halogenem, zpusob jeho prípravy a pouzití a prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Tetracyklický derivát tetrahydrofuranu substituovaný halogenem, zpusob jeho prípravy a pouzití a prostredek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ296928B6
CZ296928B6 CZ20001136A CZ20001136A CZ296928B6 CZ 296928 B6 CZ296928 B6 CZ 296928B6 CZ 20001136 A CZ20001136 A CZ 20001136A CZ 20001136 A CZ20001136 A CZ 20001136A CZ 296928 B6 CZ296928 B6 CZ 296928B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
alkyl
halogen
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20001136A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001136A3 (cs
Inventor
Ignacio Andrés-Gil@José
Javier Fernández-Gadea@Francisco
Gil-Lopetegui@Pilar
Díaz-Martínez@Adolfo
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ20001136A3 publication Critical patent/CZ20001136A3/cs
Publication of CZ296928B6 publication Critical patent/CZ296928B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu substituované halogenem vzorce I, jejich N-oxidy, farmaceuticky prijatelné soli a stereochemicky izomerní formy, kde n znamená císlo nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; X je CH.sub.2.n. nebo kyslík; R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou kazdý nezávisle vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkylkarbonyl, halogenmethylkarbonyl nebo C.sub.1-6.n.alkyl substituovaný hydroxylem,C.sub.1-6.n.alkyloxy, karboxylem, C.sub.1-6.n.alkylkarbonyloxy, C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonylem neboarylem; nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolecne s atomem dusíku, ke kterému jsou pripojeny, mohou tvorit morfolinyl nebo poprípade substituovaný heterocyklus; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou oba halogen; nebo R.sup.3.n. je halogen a R.sup.4.n. je vodík; nebo R.sup.3.n. je vodík a R.sup.4.n. je halogen; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoríhalogen, hydroxyl, C.sub.1-6.n.alkyl a halogenmethyl. Deriváty vzorce I se hodí pro lécení úzkosti,psychózy, schizofrenie, deprese, poruch spánku a návykových vlastností zneuzívaných léciv.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká tetracyklických derivátů tetrahydrofuranu substituovaných atomem halogenu, které mají antipsychotickou, kardiovaskulární a gastrokinetickou aktivitu a způsobu jejich přípravy; dále se vynález týká prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a také jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
WO 97/38991, zveřejněná 23. října 1997, zahrnuje tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu. WO 96/14320 a WO 96/14321 obě zahrnují tetracyklické deriváty obsahující izoxazolidin, které mají antipsychotickou, kardiovaskulární a gastrokinetickou aktivitu.
Článek od Monkovice a dalších (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403-407) popisuje syntézu (±)-3,3 a, 8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo [3,4:6,7]-cyklohepta-[ 1,2—b] furan-2-methanaminšťavelové kyseliny. Tato sloučenina byla syntetizována jako potenciální antidepresivní činidlo; ukázalo se však, že tento konkrétní tetrahydrofurfurylaminový derivát je jako antidepresivní činidlo neaktivní při dávce 300 mg/kg.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od sloučenin podle dosavadního stavu techniky jejich specifickou substitucí na dibenzoazepinovém kruh a přítomnosti tetrahydrofuranového kruhu místo izoxalidinového kruhu a dále se odlišují významnými farmakologickými a fyzikálněchemickými vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je tetracyklický derivát tetrahydrofuranu substituovaný halogenem obecného vzorce I
jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma, kde:
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
X je skupina CH2 nebo atom kyslíku;
R1 a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylkarbonylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou; nebo R1 a R2
-1 CZ 296928 B6 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo skupinu vzorce:
kde:
R9, R10, Rn a R12 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, halogenmethylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
m je nula, 1,2 nebo 3;
R13, R14, R15 a R16 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo arylkarbonylová skupina; nebo
R15 a R16 společně tvoří dvouvaznou alkandiylovou skupinu obsahující 4 až 5 atomů uhlíku;
R17 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylkarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, di(ary 1)methylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou;
R3 a R4 jsou obě atom halogenu; nebo
R3 je atom halogenu a R4 je atom vodíku; nebo
R3 je atom vodíku a R4 je atom halogenu; a arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a halogenmethylová skupina.
Ve výše uvedených definicích je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 1-methylpropylová skupina, 1,1-dimethylethylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina; alkandiylová skupina, obsahující 4 až 5 atomů uhlíku je dvouvazná, přímá nebo rozvětvená, nasycená uhlovodíková skupina obsahující 4 až 5 atomů uhlíku, jako je například 1,4-butandiylová skupina, 1,5-pentandiylová skupina; atom halogenu je obecné pojmenování pro atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Termín halogenmethylová skupina zahrnuje mono-, di- a trihalogenmethylovou skupinu. Příklady halogenmethylové skupiny jsou fluormethylová skupina, difluormethylová skupina a zejména trifluormethylová skupina.
Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu zahrnují terapeuticky aktivní netoxické bazické a kyselé adiční soli, které mohou tvořit sloučeniny obecného vzorce I. Kyselé
-2CZ 296928 B6 adiční soli sloučenin vzorce I, které se vyskytují ve volné formě jako báze, se mohou získat reakcí volné bazické formy sloučeniny vzorce I s vhodnou kyselinou, jako je například hydrohalogenkyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, hydroxyoctová kyselina, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Kyselé adiční soli zahrnují zejména kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu [R-(R*,R*))-2,3-dihydroxybutandiovou (mezi dalšími je možné jmenovat například kyselinu vinnou, kyselinu D-vinnou a kyselinu L-vinnou).
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselé protony se mohou převést na terapeuticky aktivní netoxické báze, tj. soli s kovy nebo amoniakem, které se připraví rekcí s vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi. Mezi vhodné bazické soli patří například amoniové soli, soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a podobně, soli s organickými bázemi, například soli s benzethinem, N-methylD-glukaminem, hydrabaminem a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobně. Naopak se mohou jmenovat formy solí převést na volné formy pomocí reakce s vhodnými bázemi a kyselinami.
Termín adiční sůl podle předkládaného vynálezu také zahrnuje solváty, které mohou sloučeniny vzorce I a také jejich soli tvořit. Takovými solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I zahrnují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více atomů dusíku je oxidováno na tak zvané N-oxidy, zejména takové N-oxidy, kde je atom dusíku nesoucí substituenty R1 a R2 N-oxidován.
Termín „stereochemicky izomemí formy“ podle předkládaného vynálezu, definuje všechny možné stereoizomemí formy, ve kterých mohou sloučeniny vzorce I existovat, a zahrnuje tedy také enantiomery, enantiomemí směsi a diastereoizomemí směsi. Pokud není uvedeno jinak, chemická označení sloučenin zahrnují směsi a zejména racemické směsi všech možných stereochemicky izomemích forem, kde jmenované směsi zahrnují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Totéž platí pro všechny meziprodukty podle vynálezu, které se použijí pro přípravu cílových sloučenin vzorce I. Stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto forem jsou zahrnuty mezi sloučeniny vzorce I.
Čisté stereoizomemí formy sloučenin a meziproduktů podle vynálezu jsou definovány jako izomery, které téměř neobsahují jiné enantiomemí nebo diastereomemí formy stejné základní molekulové struktury jmenované sloučeniny nebo meziproduktu. Zejména termín „stereoizomerně čisté sloučeniny nebo meziprodukty“ se týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomemí přebytek nejméně 80% (tj. minimálně 90% jednoho izomeru a maximálně 10% druhého možného izomeru) až 100 % (tj. 100 % jednoho izomeru a žádný druhý izomer), zejména sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomemí přebytek 90 % až 100 %, přesněji sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomemí přebytek 94 % až 100 % a nejvýhodněji sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomemí přebytek 97% až 100%. Termíny „enantiomemě čistý“ a „diastereoizomemě čistý“ nebo ekvivalentní termíny je třeba chápat podobným způsobem, ale s ohledem na příslušný enantiomemí přebytek nebo diastereoizomemí přebytek směsi.
Číslování tetracyklického systému sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, je definováno podle nomenklatury Chemical Abstracts a je uvedeno na příkladu sloučeniny vzorce Γ.
-3 CZ 296928 B6
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně tři asymetrická centra, konkrétně na atomu uhlíku 2, atomu uhlíku 3a a atomu uhlíku 12b. Atomy uhlíku 3a a 12b jsou částečně annelovaného cyklického systému. V tomto případě, pokud jsou na cyklickém systému přítomny více než 2 asymetrické atomy uhlíku, je substituent s nejvyšší prioritou (podle Cahn-Ingold-Prelogových sekvenčních pravidel) na referenčním atomu uhlíku, který je definován jako asymetrický atom uhlíku snejnižším číslem na kruhu, vždy v poloze alfa střední roviny definované kruhovým systémem. Poloha substituentu s nejvyšší prioritou na dalších asymetrických atomech uhlíku vzhledem k poloze substituentu s nejvyšší prioritou a referenčním atom je nazvaná alfa nebo beta. Alfa znamená, že substituent s nejvyšší prioritou je na stejné straně střední roviny určené kruhovým systémem a beta znamená, že substituent s nejvyšší prioritou je na druhé straně střední roviny určené kruhovým systémem.
U některých sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů použitých při jejich přípravě nebyla absolutní konfigurace experimentálně určena. V těchto případech je stereochemická izomemí forma, která byla izolována jako první, označena jako „A“ a druhá je označena jako „B“, bez dalšího uvedení skutečné stereochemické konfigurace. Avšak jmenované izomemí formy „A“ a „B“ se mohou jednoznačně charakterizovat například pomocí jejich optické otáčivosti v případě, kdy „A“ a „B“ mají enantiomemí vztah. Odborníci v této oblasti jsou schopni určit absolutní konfiguraci těchto sloučenin za použití způsobů, které jsou v této oblasti známé, jako je například rentgenová difrakce.
Například sloučenina 4, která má stereochemický deskriptor A-(2a,3ap,12ba) znamená čistý enantiomer, který má buď (a) konfiguraci [2R-(2a,3ap,12ba)J, kdy atom uhlíku 2 je referenční atom, který má R konfiguraci a substituent -CH2-(CH3)2 je na a straně střední roviny, atom uhlíku 3a má konfiguraci S, protože vodíkový substituent je na druhé straně střední roviny vzhledem k substituentu -CH2-N(CH3)2 a atom uhlíku 12b má konfiguraci R, protože vodíkový substituent je na stejné straně střední roviny vzhledem k substituentu -CH2-N(CH3)2, nebo (b) konfiguraci [2S-(2a,3aP,12ba)J, kdy atom uhlíku 2 má konfiguraci S, atom uhlíku 3a má konfiguraci R a atom uhlíku 12b má konfiguraci S. Je třeba poznamenat, že termín „sloučenina vzorce I“ zahrnuje také farmaceuticky přijatelné adiční soli, stereochemické formy a také formy N-oxidu.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce I, kde dva atom vodíku na atomech uhlíku 3a a 12b jsou na různých stranách střední roviny definované tetracyklickým kruhovým systémem.
Zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kde R’ a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří morfolinylový kruh nebo skupinu vzorce c nebo e; zvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina zejména pokud jsou obě skupiny R1 a R2 methylová skupina.
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde X je skupina CH.
-4CZ 296928 B6
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1,2 nebo 3, zejména, když n je 1.
Speciálními sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde R3 je atom vodíku a R4 je atom halogenu, přesněji atom fluoru.
Dalšími speciálními sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde R4 je atom vodíku a R3 je atom halogenu, přesněji atom fluoru.
Ještě dalšími speciálními sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde R3 a R4 jsou obě atom halogenu, přesněji atom fluoru.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde dva atom vodíku na atomech uhlíku 3a a 12a leží na opačných stranách střední roviny definované kruhovým systémem, n je 1 a R1 a R2 jsou methylová skupina.
Nej výhodnější jsou ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan2-methanamin; jeho stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli a formy N-oxidu; zejména takové stereoizomemí formy, kde dva atom vodíku ne atomech uhlíku 3a a 12b leží na opačných stranách střední roviny určené kruhovým systémem, například (±)-(2a, 3aP, 12ba)-l l-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanamin a (±)-(2a,3aa,12bp)-l l-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydroN,N-dimethyl-2H-dibenzo~[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]íuran-2-methanamin.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravit pomocí N-alkylace meziproduktu vzorce Π meziproduktem vzorce ΙΠ, kde W je vhodná odstupující skupina, jako je atom halogenu. V meziproduktech Π a ΙΠ jsou R1 až R4, n a X stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I. Jmenovaná N-alkylační reakce se může obecně provádět v inertním rozpouštědle, jako je například methanol, tetrahydrofuran, methylizobutylketon, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, a popřípadě v přítomnosti vhodné báze. Rychlost reakce se může zvýšit pomocí míchání a zvýšení teploty například na teplotu varu. Alternativně se může jmenovat N-alkylace provádět také za použití postupu popsaného v Monkovic a další (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403-407), který zahrnuje použití tlakové reakční nádoby.
rI
H—\ ------>- (0
V (Π)
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také vzájemně převést pomocí transformačních reakcí, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Dále se sloučeniny vzorce I mohou převést na odpovídající N-oxidů pomocí obecně známých postupů pro převádění trojvazného atomu dusíku na formě N-oxidu. Jmenované N-oxidační reakce se mohou obecně provádět pomocí reakce výchozí látky vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Mezi vhodné anorganické peroxidy patří například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid
-5CZ 296928 B6 draselný; vhodnými organickými peroxidy jsou například peroxokyseliny, například benzenkarboperoxokyselina nebo benzenkarboperoxokyselina substituovaná atomem halogenu, například 3-chlorbenzenklarboperoxokyselina, peroxoalkanové kyseliny, například peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, například terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol a podobně, uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.
Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat pomocí postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Diastereoizomery se mohou rozdělit pomocí fyzikálních metod, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například protiproudé dělení, kapalinová chromatografíe a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I připravené pomocí způsobů popsaných výše jsou obvykle ve formě racemických směsí enantiomerů, které se mohou rozdělit pomocí způsobů rozdělení, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Racemické sloučeniny obecného vzorce I, které jsou dostatečně bazické nebo kyselé, se mohou převést na odpovídající diastereoizomemí soli reakcí s vhodnými chirálními kyselinami nebo chirálními bázemi. Jmenované diastereoizomemí soli se potom rozdělí, například pomocí selektivní nebo frakční krystalizace, a enantiomery se uvolní pomocí báze nebo kyseliny. Alternativním způsobem rozdělení enantiomemích forem sloučenin obecného vzorce I je kapalinová kromatografíe za použití chirální stacionární fáze. Jmenované čisté stereoizomemí formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem příslušných výchozích látek pod podmínkou, že reakce probíhají stereospecifícky. S výhodou, pokud se požaduje specifický stereoizomer, se jmenovaná sloučenina syntetizuje pomocí stereospecifíckých způsobů přípravy. Při těchto způsobech se s výhodou používají enantiomemě čisté výchozí látky.
Meziprodukty zmíněné výše jsou buď komerčně dostupné, nebo se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Například meziprodukty vzorce III se mohou připravit podle postupu popsaného vMonkovic a další (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403407).
Alternativně se meziprodukty vzorce III, kde n je 1, kdy jmenované meziprodukty mají vzorec lila, mohou také připravit pomocí reakce epoxidového derivátu vzorce IV s Grignardovým činidlem vzorce V, kde Y je atom halogenu, za vzniku meziproduktu vzorce VI, který se může potom cyklizovat pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé a které popsal například Monkovic a kol.
Epoxidy vzorce VI se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, jak je peroxidace meziproduktu vzorce VII vhodným peroxidem, jako je m-chlorperbenzoová kyselina.
-6CZ 296928 B6 peroxid
-------->- (TV)
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují afinitu k 5-HT2 receptorům, zejména kreceptorům 5-HT2A a 5-HT2C (nomenklatura popsaná vD. Hoyer v „Serotonin (5-HT) in neurologie a psychiatrie disorders“ vydal M. D. Ferrari a v roce 1994, Boerhaave Commission ofthe University of Leidem). Antagonistické vlastnosti sloučeniny podle vynálezu vůči serotininu se mohou demonstrovat pomocí jejich inhibičního účinku při „5-hydroxytriptofanovém testu u krys“, který je popsán v Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Dále vykazují sloučeniny podle předkládaného vynálezu zajímavou farmakologickou aktivitu při „mCPP testu u krys“, který je popsán podle vynálezu dále a při „kombinovaném apomorfinovém, tryptaminovém, norepinefrinovém testu u krys (ATN)“, který je popsán v Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vhodné fyzikálněchemické vlastnosti. Jsou to například chemicky stabilní sloučeniny, zejména pokud se srovnají se sloučeninami popsanými v WO 96/14320 a WO 96/14321. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají rychlý začátek působení.
Pokud jde o farmakologické a fyzikálněchemické vlastnosti, jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné jako terapeutická činidla při léčení nebo prevenci onemocnění centrální nervové soustavy, jako je úzkost, deprese, a mírná deprese, bipolárních poruch, jako jsou poruchy spánku a sexuální poruchy, psychózy, hraniční psychózy, schizofrenie, migréna, poruchy osobnosti nebo obsesně konpulzní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, organické mentální poruchy, mentální poruchy u dětí, agresivita, poruchy paměti a poruchy myšlení u starších lidí, návyky, obezita, bulimie a podobné poruchy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné jako anxiolytika, antipsychotika, antidepresiva, činidla proti migréně a činidla, která umožňují překonat návyk při zneužívání drog.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také použít jako terapeutická činidla při léčení motorických onemocnění. Může být vhodné použít sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s klasickými terapeutickými činidly pro tato onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také sloužit při léčení nebo prevenci poškození nervového systému způsobeného traumatem, mrtvicí, neorodegenerativními onemocnění a podobně; kardiovaskulárních onemocnění, jako je vysoký krevní tlak, thrombóza mrtvice a podobně; a gastrointestinálních onemocnění, jako je dysfunkce pohyblivosti gastrointestinálního systému a podobně.
Vzhledem k výše uvedených použitím sloučenin obecného vzorce I je zřejmé, že předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito onemocněními, kdy tento způsob zahrnuje systémové podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I účinného při léčení výše popsaných onemocnění, zejména při léčení úzkosti, psychózy, schizofrenie, deprese, migrény, poruchy spánku a návykových vlastností při zneužívání léků.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, které jsou definovány výše, pro použití jako léčiva, kdy se sloučeniny obecného vzorce I mohou použít zejména pro přípravu léčiv pro léčení úzkostí, psychózy, schizofrenie, deprese, migrény, poruch spánku a návykových vlastností při zneužívání léků.
Odborníci v oblasti léčení takových onemocnění mohou určit účinné terapeutické denní množství z výsledků testů, které jsou uvedeny níže. Účinné terapeutické denní množství se bude pohybovat mezi 0,01 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji mezi 0,05 mg/kg až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Pro snadné podávání se mohou příslušné sloučeniny formulovat do různých farmaceutických forem. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu se terapeuticky účinné množství příslušné sloučeniny, popřípadě ve formě soli, jako aktivní látky smísí s vhodným množství farmaceuticky přijatelného nosiče, který může mít mnoho forem v závislosti na formě prostředku, která se požaduje pro podávání. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodně v jednotné dávkovači formě vhodné, s výhodou, pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podávání. Například při přípravě prostředků v orální dávkovači formě se může použít jakékoli běžné médium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, za získání orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo se mohou použít pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, činidla usnadňující rozpad a podobně, v případě, že se požadují prášky, pilulky, tobolky a tablety. Protože se snadno podávají, jsou tablety a tobolky nejvýhodnějšími jednotnými dávkovacími formami pro orální podávání, a v tomto případě se obvykle použijí pevné farmaceutické nosiče. U prostředků pro parenterální podávání nosiče obvykle zahrnují sterilní vodu, alespoň z větší části, ale mohou se přidat také další přísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Mohou se například připravit injektovatelné roztoky, u kterých nosiče zahrnují solný roztok, roztok glukózy a směs roztoku soli a glukózy. Injektovatelné roztoky obsahující sloučeniny vzorce I se mohou formulovat do oleje, čímž se dosáhne jejich delšího působení. Mezi oleje vhodné pro tento účel patří například arašídový olej, sesamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sójový olej, syntetické estery glycerolu a mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto a dalších olejů. Mohou se také připravit injektovatelné suspenze, kdy se mohou použít vhodné kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V prostředcích vhodných pro perkutánní podávání nosič obvykle zahrnuje činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, popřípadě v kombinaci s malým množstvím vhodných přísadám jakékoli povahy, které nemají žádné významné rušivé účinky na pokožku. Jmenované přísady mohou usnadňovat podávání přes pokožku a/nebo mohou být užitečné při přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky se mohou podávat různými způsoby, například pomocí transdermální náplasti, jako tečka na příslušné místo nebo jako mast. Při přípravě vodných prostředků jsou vhodnější kyselé nebo bazické adiční soli sloučenin vzorce I, protože jsou lépe rozpustné ve vodě nebo odpovídající formy báze nebo kyseliny.
Aby se zvýšila rozpustnost a/nebo stabilita sloučenin vzorce I ve farmaceutických prostředcích, může být výhodné použít alfa, beta nebo gama-cyklodextriny nebo jejich deriváty, zejména cyklodextriny substituované hydroxyalkylovou skupinou, například 2-hydroxypropyl-betacyklodextrin. Rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin obecného vzorce I ve farmaceutických prostředcích mohou také zvýšit další přídavná rozpouštědla, jako jsou alkoholy.
Další výhodné způsoby zvýšení rozpustnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu ve farmaceutických prostředcích jsou popsané v WO 97/44014.
Přesněji mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do farmaceutického prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství částic skládajících se zpěvné disperze obsahující (a) sloučeninu obecného vzorce I a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných polymerů rozpustných ve vodě.
Termín „pevná disperze“ definuje systém v pevném stavu (na rozdíl od kapalného nebo plynného stavu) obsahují nejméně dvě složky, kde jedna složka je dispergovaná více méně rovnoměrně v další složce nebo složkách. Pokud je jmenovaná disperze složek takovým systémem, který je chemicky nebo fyzikálně jednotný nebo homogenní nebo obsahuje jednu fázi definovanou podle termodynamiky, nazývá se tato pevná disperze „pevným roztokem“. Pevné roztoky jsou výhodnými fyzikálními systémy, protože složky v nich obsažené jsou obvykle dobře biologicky využitelné v organismu, kterému se podávají.
-8CZ 296928 B6 i
s i
Termín „pevná disperze“ také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. j
Tyto disperze nejsou chemicky ani fyzikálně jednotné nebo obsahují více než jednu fázi. j
Polymer rozpustný ve vodě v částicích je polymer, který, pokud se rozpustí ve formě 2% vodného roztoku při 20 °C, má zřejmou viskozitu 1 až 100 mPa.s.
Výhodnými polymery rozpustnými ve vodě jsou hydroxypropylmethylcelulóza neboli HPMC.
HPMC, která má stupeň substituce methoxylovou skupinou 0,8 až 2,5 a stupeň molární substitucej hydroxypropylovou skupinou, 0,05 až 3,0, je obvykle rozpustná ve vodě. Stupeň substitucej methoxylovou skupinou odpovídá průměrnému počtu methyletherových skupin na anhydro-| glukózovou jednotku molekuly celulózy. Molární substituce hydroxypropylovou skupinou znamená průměrný počet molů propylenoxidu, který zreagoval s každou jednotkou anhydroglykózy molekuly celulózy.
Částice, které jsou definované výše, se mohou získat nejprve pomocí přípravy pevné disperze složek a potom popřípadě drcením nebo mletím této disperze. Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky, jako je například extruze taveniny, sušení za rozstřikování, přičemž extruze taveniny je výhodnější.
Je zvláště výhodné formulovat výše popsané farmaceutické prostředky v jednotných dávkovačích formách, čímž se usnadní podávání a získají se jednotné dávky. Jednotné dávkovači formy používané v popise a v nárocích znamenají fyzikálně oddělené jednotky vhodné pro jednotné podávání, kdy každá jednotka obsahuje především určené množství aktivní složky vypočítané tak, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického efektu, společně s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotných dávkovačích forem jsou tablety (včetně tablet se zářezem a potažených tablet), tobolky, pilulky, balíčky prášky, oplatky, injektovatelné roztoky nebo suspenze, kávová lžičky, lžíce a podobně a jejich mnohočetná oddělená balení.
Následující příklady jsou určeny pro ilustrací předkládaného vynálezu a v žádném ohledu neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad A. 1
a) Lithiumaluminiumhydrid (0,0686 mol) se přikape k suspenzi chloridu hlinitého (0,0718 mol) v tetrahydrofuranu (75 ml), ochlazené v ledové lázni v atmosféře dusíku. Směs se míchá 10 minut při 0 °C. Přikape se roztok 2-fluor-5H-dibenzo [a,d]cyklohepten-5-onu (0,0653 mol, připraveno podle DE 3,644,462) v tetrahydrofuranu (75 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se z reakční směs míchá a zahřívá kvaru pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se ochladí v ledové lázni. Přidá se voda a dichlormethan. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří za získání 13,16 g (96%) 2-fluor-5H-dibenzo[a.d]cykloheptenu (meziprodukt 1)
b) Metachlorperbenzoová kyselina (0,0501 mol) se rozpustí v chloroformu (40 ml). Organický roztok se suší, filtruje a filtrát se přikape k roztoku meziproduktu 1 (0,0417 mol) a 1,4-benzendiolu (0,26 g) v chloroformu (70 ml), míchá se při 60 °C. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při 60 °C, potom se ochladí v ledové lázni, promyje se 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, suší se, filtruje a filtrát se odpaří za získání 10,42 g 3-fluor-6,10b-dihydro-laH-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohept[l,2-b]oxirenu (meziprodukt 2)
-9CZ 296928 B6
c) Brom-2-propenylhořčíku (0,0542 mol) se v dusíkové atmosféře přikape k roztoku meziproduktu 2 (0,04956 mol) v tetrahydrofuranu (120 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se míchá 2 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí v ledové lázni, rozloží se 20% roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí a rozdělí na dva regioizomery pomocí HPLC na silikagelu (eluent: hexan:ethylacetát 9/1). Dvě skupiny čistých frakcí se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání 4,79 g (36 %) (±)-trans-8fluor-10,ll-dihydro-l l-(2-propenyl)-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-olu (meziprodukt 3) a 2,52 g 19 %) (trans)-2-fluor-10,ll-dihydro-ll-(2-propenyl)-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten10-olu (meziprodukt 4).
d) Pyridiniumtribromid (0,0175 mol) se po částech přidá k roztoku meziproduktu 3 (0,0175 mol) v chloroformu (80 ml), ochlazenému v ledové lázni. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se voda. Směs se míchá 5 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na krátké koloně na silikagelu (eluent: hexan/dichlormethan 4:1, potom 1:1). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání 5,02 g (83 %) (±)-[(2a,3aa,12ba)+(2a,3aa,12bp)]2-(brommethyl)-ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyklohepta[l,2-b]furanu (meziprodukt 5). Podobným způsobem se připraví (±)-[(2a,3ap,12bP)+(2a,3aa,12bP)]2-(brommethyl)-5-fluor-3,3 a, 8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyklohepta[ 1,2-b] furan (meziprodukt 6).
Analogicky jako meziprodukt 6 se připraví také následující meziprodukty (2a,3ap,12ba)-2(brommethyl)-5-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan (meziprodukt 7); a [(2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bP)]-2-(brommethyl)-5,ll-difluor-3,3a,8,12btetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan (meziprodukt 8).
B. Příprava sloučeniny vzorce I
Příklad B.l
a) Ν,Ν-dimethylamin (plyn) se 8 minut nechá probublávat směsí meziproduktu 5 (0,0145 mol) a oxidu vápenatého (5,28 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se míchá vParrově reaktoru 16 hodin při 125 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na krátké otevřené koloně na silikagelu (eluent: dichlormethan/(methanol/amoniak) 98/2). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání (±)-[(2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bP)]-ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-furan-2-methanaminu (sloučenina I).
b) Sloučenina I se rozpustí v diethyletheru (20 ml) a převede se na hydrochlorid (1:1) pomocí přikapání 6N chlorovodíku v propanolu. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje za varu 2-propanonem, filtruje a suší za získání 2,17 g (43 %) hydrochloridu (±)-(2a,3ap,12ba)-llfluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-n,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2methanaminu (sloučenina 2; t.t. 239 °C).
c) Po zopakování postupu z kroku a) a b) s větším množstvím výchozí látky se odpaří rozpouštědlo z matečných louhů (zbývající po odfiltrování sloučeniny 2). Zbytek se čistí pomocí HPLC na RP-18 (eluent: gradient (0,5% octan amonný ve vodě)/methan/acetonitril). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání 0,400 g (±)-(2a,3aa,12bP)-ll-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanaminu (sloučenina 3).
-10CZ 296928 B6
Příklad B.2
a) Sloučenina 2 (0,005 mol) se převede na volnou bázi reakcí s volným hydroxidem amonným a extrahuje se dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Volná báze se rozdělí na dva enantiomery pomocí chirálníkolonové chromatografíe na koloně Chiralcel OJ (eluent: hexan/ethanol 90/10). Dvě skupiny čistých frakcí se spojí a rozpouštědla se odpaří za získání 0,702 g (45 %) A-(2a,3ap,12ba)-l-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanaminu (sloučenina 4) a 0,670 g (43%) B-(2a,3aP,12ba)-ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanaminu (sloučenina 5).
Analogickým způsobem se sloučenina 3 rozdělí na A-(2a,3aa,12bP)-l l-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7] cykloheptaf 1,2—b] furan-2-methanamin (sloučenina 6) a B-(2a,3aa,12bP)-l l-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanamin (sloučenina 7).
b) Sloučenina 5 (0,0584 mol) se míchá v ethanol (280 ml) při teplotě místnosti. Při teplotě místnosti se přidá roztok L-virmé kyseliny (0,0584 mol) v ethanolu (50 ml) (rozpouštědlo při zahřívání) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum, 40 °C, 16 hodin) za získání 19,1 g (71%) (+)-[R-R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu [B-(2a,3aP,12ba)-ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanaminu (1:1) (sloučenina 11).
Příklad B.3
Směs meziproduktu 5 (0,0030 mol) a morfolinu (0,0075 mol) se míchá 3 hodiny při 100 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se další morfolin (0,0075 mol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při 100 °C, ochladí se na teplotu místnosti a zpracuje se pomocí dichlormethanu. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný olej se čistí pomocí chromatografíe na krátké otevřené koloně na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 98/2). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a převede se na hydrochlorid (1:1). Sraženina se odfiltruje a suší za získání 0,82 g (70%) hydrochloridu [(2a,3aP,12ba)+(2a,3aa,12bP)]-U-fluor-3,3,8,12b-tetrahydro-2-(4-morfolinylmethyl)-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furanu (sloučenina 19; teplota tání 281,1 °C).
Tabulka 1 je seznamem sloučenin vzorce I, které se připraví analogickým způsobem, jako je popsáno výše.
-11 CZ 296928 B6
Tabulka 1
si. č. Př. č. RJ R* R stereochemie forma soli teplota táni
1 Bia F H N(CH3)2 (2a,3ap,12ba)+ (2a,3aa,12bP) volná báze
2 Blb F H N(CH3)2 (2a,3aP,12ba) HC1 (1:1) 23’9,1 ’C
3 Blc F H N(CH3)2 (2a,3aa,12bp) volná báze
4 B2a F H n(ch3J2 A- (2α,3ap,12ba) volná báze
5 B2a F H N(CH3)2 B-(2a,3ββ, 12ba) volná báze
6 B2a F H N(CH3)z A-(2a,3aa,12bP) volná báze
7 B2a F H N(CH3)2 B-(2a,3aa,12bP) volná báze
8 B2b F H N(CHj)2 A-(2a,3ap,12ba) HC1 (1:1)
9 B2b F H N(CHj)2 A-(2a,3aP,12ba) L-vinan (1:1)
10 B2b F H N(CH3)2 B-(2a,3ap, 12ba) HC1 (1:1)
11 B2b F H N(CH3)2 B-(2a,3ap,12ba) L-vinan (1:1)
12 B2b F H N(CH3)2 A-(2a,3aa,12ββ) L-vínan (1:1)
13 B2b F H N(CHj)2 B-(2a,3aa,12bp) L-vinan (1:1)
14 Bia F F N(CH3)í (2a,3ap,12ba) HC1 (1:1) 256 ’C
15 B2a F F N(CH3)2 A-(2a,3aP,12ba) volná báze
16 B2a F F N(CHj>2 B-(2a,3ap, 12ba) volná báze
17 Bia H F N(CH3)2 (2a,3ap,12ba) HC1 (1:1) 225,3 °C
18 Blb F H NHCHj (2a,3ap,12ba) HC1 (1:1) 211,4 °C
19 B3 F H 4-morfolinyl (2a,3ap,12ba)+ (2a,3aa,12bp> HC1 (1:1) 281,1 ’C
20 B3 F H 4-methyl-lpiperazinyl (2a,3aa,12bP) HC1 (1:2)
21 B3 F H 4- (2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl (2a,3aa,12bP) HC1 (1:2) 260,3 ’C
22 B3 F H 4- (3-chlorfenyl) -1-piperazinyl (2a,3ap,12ba)+ (2a,3aa,12bp) HC1 (1:1) 267,4 *C
23 B3 F H 4-fenyl-l-piperidinyl (2a,3aP, 12ba) + (2a,3aa,12bp) HBr (1:1) 225,8 *C
-12CZ 296928 B6
Tabulka 2 níže zahrnuje seznam sloučenin, které analogicky jednomu zvýše popsaných reakčních postupů.
Sl. č. X RJ R* R stereochemie
24 o F H N(CH3)2 (2a, 3a3,12ba) + (2a,3aa,12Ββ)
25 ch2 F H 4-(2-hydroxyethyl)-1piperazinyl (2a,3a0,12ba)+(2a,3aa,12Εβ)
26 ch2 F H 4-methyl-1-piperazinyl (2a, 3πβ, 12ba) + (2a, 3aa, 12bp)
27 ch2 F H (2a, 3ββ, 12ba) + (2a, 3aa, 12όβ)
28 ch2 H F 4-fenyl-l-piperidinyl (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp>
29 ch2 H F (2a,3aP,12ba)+(2a,3aa,12bp>
30 ch2 H F 4-morfolinyl (2a,3θβ,12ba)+(2a,3aa,12bP)
31 0 F F N(CH3)2 (2a, 3ap, 12ba) + (2a,3aa,12bpi
32 ch2 F F 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl (2a, 3ββ, 12ba) + (2a,3aa,12bp)
33 ch2 F F 4-methyl-1-piperazinyl (2a,3aP,12ba)+(2a,3aa,12bfi}
C. Farmaceutické příklady
Příklad C.l
Krysy se v čase TI hodinu před testem léčí testovanou sloučeninou při různé dávce a 1 mg/kg mCPP (metachlorfenylpiperazin), který se podává nitrožilně, 15 minut před testem. Po uplynutí času před testem T se léčené krysy podrobí „Open Field Test on Rats“ podle postupu popsaného vDrug. Dev. Res. 18, 119-144 (1989), ale za použití zdroje infračerveného světla místo zdroje světla Kleverlux(R) (12V/20W). Dávka, při které více než 40 % testovaných krys vykazuje potlačení efektu vyvolaného mCPP, tj. při mCPP-antagonismu, se definuje jako aktivní dávka. Sloučeniny 2 až 8 až 16 byly aktivní při dávce 2,5 mg/kg nebo nižší. Další sloučeniny se buď netestovaly, nebo byly aktivní při vyšší dávce.
Úplný antagonismus efektu vyvolaného mCPP, to znamená 100 % testovaných krys vykazovalo úplné potlačení efektu vyvolaného mCPP, se pozoruje u sloučeniny 2 a 10 při dávce 2,5 mg/kg nebo nižší.
Aby bylo možné testovat rychlý začátek působení testované sloučeniny na zrušení efektu vyvolaného mCPP, zopakovaly se výše uvedené pokusy, přičemž se krysám podávalo nitrožilně mCPP v čase T 15 minut před testem a nitrožilně testovaná sloučenina v různých dávkách v čase T 5 minut před testem.
- 13CZ 296928 B6
Sloučeniny číslo 2, 8, 9, 10, 11, a 12 byly aktivní při dávce 2,5 mg/kg nebo nižší a tak bylo prokázáno, že mají rychlý začátek působení.
Příklad C.2 „Apomorfínový, tryptaminový, norepinefrinový (ATN) test u krys“
Antipsychotická aktivita testovaných sloučenin je zřejmá z experimentálních dat získaných při kombinovaném apomorfinovém (APO), tryptaminovém (TRY) a norepinefrinovém (NOR) testu u krys. Tento kombinovaný apomorfínový, tryptaminový a norepinefrinový test je popsán v Arch. Int. Pharmacocyn., 227, 238-253 (1977) a poskytuje empirické hodnocení relativní specifičnosti, s jakou mohou léčiva působit za příslušné neurotransmisní systém centrálně (CNS) a také periferně. Pomocí testu se zejména demonstruje antagonistická aktivita testovaných sloučenin vzorce I na dopamin (pomocí prevence symptomů vyvolaných dopaminovým agonistou apomorfínem, jak je například dráždění a stereotyp), na serotonin (pomocí prevence centrálních symptomů vyvolaných serotoninovým agonistou tryptaminem, jako jsou například bilaterální klonické křeče, strach a pohyb zpět a periferních symptomů, jako je například cyanóza) a na neropinefrin (pomocí prevence nebo opoždění úmrtí při podávání α-agonisty norepinefrinu). Vyvolané farmakologické vlastnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu ve srovnání se sloučeninami popsanými vWO//38991 spočívají v jejich schopnosti antagonizovat centrální symptomy vyvolané apomorfínem a tryptaminem.
Tabulka 3 porovnává hodnoty ED50 v mg/kg (účinná dávka, při které se antagonizují vyvolané symptomy u 50 % testovaných krys) pro sloučeniny podle vynálezu 9, 11, 12 a 13 s hodnotami u následujících sloučenin popsaných v WO 97/38991:
Sloučenina Stereochemie forma soli
a A- (2α,3ββ,12ba) L-vinan (1:1) HjO (1:1)
b B-(2α,3ββ,12ba) S-jablečná kyselina (1:1)
c A- (2ar 3aa, 12b0) L-vinan (1:1)
d B-(2a,3aa,12bp) S-jablečná kyselina (1:1)
Testování za účelem určení zda testovaná sloučenina antagonizuje nebo neantagonizuje centrálně vyvolané symptomy se provedlo pro apomorfínový antagonismus 30 minut a pro tryptaminový antagonismus 90 minut po podkožním podání testované sloučeniny.
- 14CZ 296928 B6
Tabulka 3
Předkládaný vynález WO 97/38991
Sl. č. ED50 (mg/kg) Sl. č. ED50 (mg/kg)
Apomorfinová interakce
Antagonismus dráždění a stereotypu
9 2,0
11 2,0
12 10
13 0,2
a >10
b >10
c >10
d 2,7
Tryptaminová interakce
Antagonismus bilaterální klonické křeče
9 0,7
11 0,4
12 5
13 0, 07
Antagonismus pohybu zpět
a Ž10
b 1,3
c 1,25
d 0,15
9 1,4
11 0,5
12 5
13 0,06
a 10
b 1,3
c 10
d 0,2
D. Příklady prostředků ,Aktivní složka“ (A.I.) použitá v těchto příkladech je sloučenina obecného vzorce i, její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl, stereochemicky izomemí forma nebo její N-oxid.
Příklad D. 1: Roztok pro orální podávání
Methyl-4-hydroxybenzoát (9 g) a propyl—4-hydroxybenzoát (1 g) se rozpustí ve vroucí čisté vodě (4 1). Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 2,3-dihydroxybutandiová kyselina (10 g) a potom sloučenina A.I (20 g). Tento roztok se smísí s se zbývající částí původního roztoku a přidá se 1,2,3-propantriol (12 1) a 70 % roztok sorbitolu (3 1) ve vodě (500 ml) se rozpustí sodná sůl sacharinu (40 g) a přidá se malinová (2 ml) a angreštová esence (2 ml). Tento roztok se smísí s původním roztokem, přidá se voda do celkového objemu 20 ml za získání roztoku pro orální podávání obsahujícího 5 mg aktivní složky na čajovou lžičku (5 ml). Získaný roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad D.2: Tablety potažené filmem
Směs A.I (100 g), laktózy (570 g) a škrobu (200 g) se dobře promíchá a potom se zvlhčí roztokem dodecylsufátu sodného (5 g) a polyvinylpyrrolidonu (10 g) ve vodě (200 ml). Vlhký prášek se prošije, suší a znovu prošije. Potom se přidá mikrokrystalická celulóza (100 g), a hydrogenovaný rostlinný olej (15 g). Celá směs se dobře promíchá a stlačí se do tablet za získání 10 000 tablet, kdy každá obsahuje 10 mg aktivní složky.
Potažení
Kroztoku methycelulózy (lOg), denaturovaného ethanolu (75 ml) se přidá roztok ethylcelulózy (5 g) v dichlormethanu (150 ml). Potom se přidá dichlormethan (75 ml), a 1,2,3-propantriol (150 ml). Roztaví se polyethylenglykol (10 g) a rozpustí se v dichlormethanu (75 ml). Tento roztok se přidá k prvnímu roztoku a potom se přidá oktadekanoát hořečnatý (2,5 g), polyvinyl- 15CZ 296928 B6 pyrrolidon (5 g) a koncentrovaná suspenze barviva (30 ml) a celá směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto získanou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad D.3: Injekční roztok
Methyl-4-hydroxybenzoát (1,8 g) a propyl-4~hydroxybenzoát (0,2 g) ve vroucí vodě (500 ml) pro injekční prostředky. Po ochlazení asi na 50 °C se za míchání přidá kyselina mléčná (4 g), propylenglykol (0,05 g) a sloučenina A.I. (4 g). Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní se vodou pro injekční použití na celkový objem 1000 ml za získání roztoku obsahujícího 4 mg/ml sloučeniny A.I. Roztok se sterilizuje filtrací a plní se do sterilních nádob.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma, kde: n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
    X je skupina CH2 nebo atom kyslíku;
    R1 a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylkarbonylová skupina, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou; nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo skupinu vzorce:
    kde:
    (b) (e) , r n— X___f
    -16CZ 296928 B6
    R9, R10, R11 a R12 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, halogenmethylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    m je nula, 1, 2 nebo 3;
    R13, R14, R15 a R16 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo arylkarbonylová skupina; nebo
    R15 a R16 společně tvoří dvouvaznou alkandiylovou skupinu obsahující 4 až 5 atomů uhlíku;
    R17 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylkarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, di(aryl)methylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo atylovou skupinou;
    R3 a R4 jsou oba atom halogenu; nebo
    R3 je atom halogenu a R4 je atom vodíku; nebo
    R3 je atom vodíku a R4 je atom halogenu; a arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a halogenmethylová skupina.
  2. 2. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde X je skupina CH2.
  3. 3. Derivát podle kteréhokoli z nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I kde atomy vodíku na atomech uhlíku 3a a 12b jsou na opačných stranách střední roviny určené tetracyklickým kruhovým systémem.
  4. 4. Derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, obecného vzorce I kde R3 je atom halogenu a R4 je atom vodíku.
  5. 5. Derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, obecného vzorce I kde n je 1.
  6. 6. Derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, obecného vzorce I kde obě skupiny R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinylový kruh nebo skupinu vzorce c nebo e.
  7. 7. Derivát podle nároku 1, kterým je ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanamin; jeho stereochemicky izomemí forma nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jeho forma N-oxidu.
  8. 8. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství derivátu podle kteréhokoli znároků 1 až 7.
  9. 9. Derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.
  10. 10. Použití derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva pro léčení úzkosti, psychózy, schizofrenie, deprese, poruch spánku a návykových vlastností zneužívaných léčiv.
  11. 11. Způsob přípravy derivátu podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že:
    a) meziprodukt obecného vzorce Π
    -17CZ 296928 B6 (II), kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, se N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce ΙΠ
    Λ1 H~N
    V (III) / kde R3 a R4 a n mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje vhodnou odstupující skupinu, 5 v rozpouštědle, které je inertní vůči reakcí a popřípadě za přítomnosti vhodné báze;
    (b) sloučenina vzorce I se pomocí transformací, které jsou odborníkům v této oblasti známé, převede na jakoukoli jinou sloučeninu vzorce I, a dále, pokud je to vhodné, se sloučenina vzorce I převede na terapeuticky aktivní netoxickou adiční sůl s kyselinou pomocí reakce ío s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní netoxickou adiční sůl s bází pomocí reakce s bází nebo se naopak forma adiční soli s kyselinou převede na volnou bázi pomocí reakce s alkálií nebo se adiční sůl s bází převede na volnou kyselinu pomocí reakce s kyselinou; a pokud je to vhodné, připraví se stereochemicky izomemí forma nebo forma N-oxidu.
CZ20001136A 1997-10-10 1998-10-06 Tetracyklický derivát tetrahydrofuranu substituovaný halogenem, zpusob jeho prípravy a pouzití a prostredek s jeho obsahem CZ296928B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203154 1997-10-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001136A3 CZ20001136A3 (cs) 2000-08-16
CZ296928B6 true CZ296928B6 (cs) 2006-07-12

Family

ID=8228817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001136A CZ296928B6 (cs) 1997-10-10 1998-10-06 Tetracyklický derivát tetrahydrofuranu substituovaný halogenem, zpusob jeho prípravy a pouzití a prostredek s jeho obsahem

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6511976B1 (cs)
EP (1) EP1021432B1 (cs)
JP (1) JP3248902B2 (cs)
KR (1) KR100366014B1 (cs)
CN (1) CN100340554C (cs)
AP (1) AP1239A (cs)
AR (1) AR017325A1 (cs)
AT (1) ATE235479T1 (cs)
AU (1) AU737334B2 (cs)
BG (1) BG64387B1 (cs)
BR (1) BR9812871A (cs)
CA (1) CA2305612C (cs)
CZ (1) CZ296928B6 (cs)
DE (1) DE69812668T2 (cs)
DK (1) DK1021432T3 (cs)
EA (1) EA003698B1 (cs)
EE (1) EE04526B1 (cs)
ES (1) ES2195403T3 (cs)
HK (1) HK1029106A1 (cs)
HR (1) HRP20000189A2 (cs)
HU (1) HU225161B1 (cs)
ID (1) ID23903A (cs)
IL (1) IL135538A (cs)
MY (1) MY117783A (cs)
NO (1) NO317159B1 (cs)
NZ (1) NZ503294A (cs)
OA (1) OA11898A (cs)
PL (1) PL339833A1 (cs)
PT (1) PT1021432E (cs)
SI (1) SI1021432T1 (cs)
SK (1) SK284028B6 (cs)
TR (1) TR200000918T2 (cs)
TW (1) TW567186B (cs)
UA (1) UA52778C2 (cs)
WO (1) WO1999019317A1 (cs)
ZA (1) ZA989204B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79248C2 (en) * 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
PL370440A1 (en) 2001-12-07 2005-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of cis-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives
NZ532806A (en) * 2001-12-07 2006-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives
HRP20020305A8 (en) 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20030959A2 (cs) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o.
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
AR049512A1 (es) * 2004-06-14 2006-08-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos. composiciones farmaceuticas
WO2006000555A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU2011202995B2 (en) * 2004-12-07 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
WO2006061392A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
CN101107254B (zh) 2005-01-27 2010-12-08 詹森药业有限公司 在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物
CA2606774A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Selected tetracyclic tetrahydrofuran derivatives containing a cyclic amine side chain
NZ562008A (en) * 2005-05-26 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Novel substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives and their use as a medicament
NZ564181A (en) * 2005-06-17 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives containing a cyclic amine side chain
US9125866B1 (en) 2015-01-28 2015-09-08 King Saud University Antidepressant compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996014320A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives which have affinity for 5-ht2 receptors
WO1996014321A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-ht2 receptor affinity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199801164T2 (xx) * 1996-04-12 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. S�bstit�e edilmi� tetrasiklik tetrahidrofuran t�revleri.
UA48245C2 (uk) 1996-08-28 2002-08-15 Елі Ліллі Енд Компані ЗАМІЩЕНІ 1,2,3,4-ТЕТРАГІДРО-2-ДИБЕНЗОФУРАНАМІНИ ТА 2-АМІНОЦИКЛОГЕПТА[B]БЕНЗОФУРАНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА ЛІКАРСЬКА ФОРМА ТА СПОСІБ ПІДВИЩЕННЯ АКТИВАЦІЇ 5-НТ<sub>1F</sub> РЕЦЕПТОРА У ССАВЦЯ

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996014320A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives which have affinity for 5-ht2 receptors
WO1996014321A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-ht2 receptor affinity

Also Published As

Publication number Publication date
PL339833A1 (en) 2001-01-02
NO20001792L (no) 2000-04-06
EP1021432A1 (en) 2000-07-26
EA003698B1 (ru) 2003-08-28
NZ503294A (en) 2001-08-31
AP1239A (en) 2004-01-15
CA2305612A1 (en) 1999-04-22
SI1021432T1 (en) 2003-08-31
HUP0003748A2 (hu) 2002-01-28
US6511976B1 (en) 2003-01-28
BR9812871A (pt) 2000-08-08
US20030134852A1 (en) 2003-07-17
JP3248902B2 (ja) 2002-01-21
OA11898A (en) 2006-04-10
HRP20000189A2 (en) 2001-02-28
US6699858B2 (en) 2004-03-02
AU737334B2 (en) 2001-08-16
EE200000161A (et) 2001-04-16
AU9629698A (en) 1999-05-03
ZA989204B (en) 2000-04-10
KR20010023292A (ko) 2001-03-26
KR100366014B1 (ko) 2002-12-26
AR017325A1 (es) 2001-09-05
ES2195403T3 (es) 2003-12-01
TR200000918T2 (tr) 2000-07-21
BG104287A (en) 2000-11-30
WO1999019317A1 (en) 1999-04-22
HK1029106A1 (en) 2001-03-23
SK4712000A3 (en) 2000-10-09
BG64387B1 (bg) 2004-12-30
IL135538A0 (en) 2001-05-20
ID23903A (id) 2000-05-25
EE04526B1 (et) 2005-08-15
NO20001792D0 (no) 2000-04-06
UA52778C2 (uk) 2003-01-15
HU225161B1 (en) 2006-07-28
CN1274353A (zh) 2000-11-22
TW567186B (en) 2003-12-21
AP2000001784A0 (en) 2000-06-30
CN100340554C (zh) 2007-10-03
JP2001519425A (ja) 2001-10-23
CA2305612C (en) 2007-07-31
IL135538A (en) 2005-07-25
CZ20001136A3 (cs) 2000-08-16
DE69812668T2 (de) 2004-01-29
EA200000400A1 (ru) 2000-10-30
MY117783A (en) 2004-08-30
DK1021432T3 (da) 2003-07-14
HUP0003748A3 (en) 2002-02-28
PT1021432E (pt) 2003-08-29
DE69812668D1 (de) 2003-04-30
NO317159B1 (no) 2004-08-30
ATE235479T1 (de) 2003-04-15
SK284028B6 (sk) 2004-08-03
EP1021432B1 (en) 2003-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296928B6 (cs) Tetracyklický derivát tetrahydrofuranu substituovaný halogenem, zpusob jeho prípravy a pouzití a prostredek s jeho obsahem
JP3199751B2 (ja) 置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体
AU2002349327B2 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
RU2163240C2 (ru) Производные замещенного тетрациклического азепина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения
NZ532806A (en) Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives
KR100598724B1 (ko) 이속사졸리딘유도체
EP0789702B1 (en) Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-ht2 receptor affinity
MXPA00003468A (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19981006