HRP20000189A2 - Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives - Google Patents

Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20000189A2
HRP20000189A2 HR20000189A HRP20000189A HRP20000189A2 HR P20000189 A2 HRP20000189 A2 HR P20000189A2 HR 20000189 A HR20000189 A HR 20000189A HR P20000189 A HRP20000189 A HR P20000189A HR P20000189 A2 HRP20000189 A2 HR P20000189A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compounds
compound according
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
HR20000189A
Other languages
English (en)
Inventor
Jose Ignacio Andres-Gil
Francisco Javi Fernandez-Gadea
Pilar Gil-Lopetegui
Adolfo Diaz-Martinez
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HRP20000189A2 publication Critical patent/HRP20000189A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Prikazani izum se odnosi na derivate tetracikličkog tetrahidrofurana supstituirane halogenom koji imaju antipsihotička, kardiovaskularna i gastrokinetička svojstva kao i na njihovu pripremu; nadalje odnosi se na pripravke koji ih sadrže kao i na njihovu uporabu u medicini.
WO0 97/38991, objavljen 23.10.1997. opisuje derivate tetracikličnog tetrahidrofurana. WO 96/14320 i W0 96/14321 opisuju izoksalidine koji sadrže tetracikličke derivate, a koji imaju antipsihotička, kardiovaskularna i gastrokinetička djelovanja.
Članak Monkovic i sur. (J.Med.Chem. (1973), 16(4), p 403-407) opisuje sintezu (±)-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]-ciklohepta-[1,2-b]furan-2-metanamin oksalne kiseline. Spomenuti spoj je sintetiziran kao snažno antidepresivno sredstvo; naravno, pronađeno je da je taj derivat tetrahidrofurfurilamina inaktivan pri dozi od 300 mg/kg.
Prikazani spojevi se razlikuju od do sada poznatih spojeva njihovim specifičnim supstitucijskim uzorkom dibenzoazepinskog prstena i prisutnošću tetrahidrofuranskog prstena umjesto izoksalidinskog prstena te se nadalje razlikuju vrijednim farmakološkim i fizikalnokemijskim svojstvima.
Prikazani izum se odnosi na spojeve formule (I)
[image]
u obliku N-oksida kao i na njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli i stereokemijske izomerne oblike, gdje:
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
X je CH2, ili O;
R1 i R2 su svaki zasebno vodik, C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, halometilkarbonil ili C1-6alkil supstituiran s hidroksi, C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkilkarboniloksi, C1-6alkil-oksikarbonil ili aril; ili
R1 i R2 zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani mogu tvoriti morfolinil prsten ili radikal formule:
[image]
gdje:
R9, R10, R11 i R12 su svaki zasebno vodik, halogen, halometil ili C1-6alkil;
m je nula, 1, 2 ili 3;
R13, R14, R15 i R16 su svaki zasebno vodik, C1-6alkil, aril ili arilkarbonil; ili
R15 i R16 zajedno mogu formirati bivalentni radikal C4-5alkanediil;
R17 je vodik, C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, halometilkarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, aril, di(aril)metil ili C1-6alkil supstituiran s hidroksi, C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkilkarboniloksi, C1-6alkiloksikarbonil ili aril ;
R3 i R4 zajedno su halogen; ili
R3 je halogen i R4 je vodik; ili
R3 je vodik i R4 je halogen; te
aril je fenil ili fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenda izabrana između halogena, hidroksi, C1-6alkil i halometil.
U slijedećim definicijama C1-6alkil označava ravni ili razgranati lanac zasićenog ugljikovodikovog radikala koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma poput, na primjer, metil, etil, propil, butil, 1-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, heksil; C4-5alkanediil označava bivalentne ravne ili razgranate zasićene ugljokovodikove radikale koji imaju 4 do 5 ugljikovih atoma poput, na primjer, 1,4-butanediil, 1,5-pentanediil; halogen je generički fluor, brom i jod. Termin halometil podrazumijeva uključivanje mono-, di- i tri-halometila. Primjeri halometila su fluorometil, difluorormetil i posebno trifluorometil.
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli koje su spomenute ranije u tekstu podrazumijevaju obuhvaćanje terapeutski aktivnih ne-toksičnih bazičnih ili kiselinskih adicijskih oblika soli koje spojevi formule (I) mogu tvoriti. Oblik kiselinske adicijske soli spoja formule (I) koji se nalazi u slobodnom obliku kao baza, može se dobiti tretiranjem slobodnog bazičnog oblika spoja formule (I) s odgovarajućom kiselinom poput anorganske kiseline, na primjer halogenovodične kiseline, npr. klorovodične ili bromovodične kiseline, sumporne, dušične, fosforne i sličnih kiselina; te s organskom kiselinom poput, na primjer octene kiseline, hidroksioctene kiseline, propionske, piruvinske, oksalne, malonske, sukcinske, maleinske, mravlje, vinske, limunske, matansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske, p-toluensulfonske, salicilne, p-aminosalicilne, pamoinske i slično.
Posebne kiselinske adicijske soli uključuju klorovodičnu kiselinu i [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroksibutandionsku kiselinu (ostala imena su na primjer vinska kiselina, d-vinska kiselina i L-vinska kiselina).
Spojevi formule (I) koji sadrže kiselinske protone mogu biti prevedeni u svoje terapeutski aktivne ne-toksične baze, npr. metali ili amini, kao adicijski oblici soli tretiranjem s odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama. Odgovarajući bazični oblici soli obuhvaćaju, na primjer, amonijeve soli, soli alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, npr. litija, natrija, kalija, magnezija, kalcija i slično, soli s organskim bazama, npr. benzatin, N-metil, D-glikamin, hidrabamin i slične soli, te soli s amino kiselinama poput na primjer arginina, lizina i slično.
Obrnuto, spomenuti oblici soli se mogu prevesti u slobodne bazične oblike tretiranjem s odgovarajućom bazom ili kiselinom.
Termin adicijska sol koji se koristi u ovom tekstu, također obuhvaća solvate koje spojevi formule (I) i njihove soli mogu tvoriti. Takvi solvati su na primjer hidrati, alkoholati i slično.
N-oksid oblici spojeva formule(I) podrazumijevaju obuhvaćanje onih spojeva formule (I) u kojima je jedan ili nekoliko dušikovih atoma oksidirano do takozvanih N-oksida, posebno do onih N-oksida u kojima je N-oksidiran dušik koji nosi R1 i R2 supstituende.
Termin "stereokemijski izomerni oblici" koji se koristi u ovom tekstu određuje sve moguće stereoizomerne oblike u kojima spojevi formule (I) mogu postojati pa tako uključuje enantiomere, enantiomerne smjese i dijastereoizomerne smjese. Ukoliko nije drugačije spomenuto ili naznačeno, kemijsko označavanje spojeva podrazumijeva smjese, posebno racemične smjese svih mogućih stereokemijskih izomernih oblika, pri čemu spomenuta smjesa sadrži sve dijastereomere i enantiomere osnovne bazične molekularne strukture. Isto se odnosi na intermedijere opisane u ovom tekstu koji služe za pripremu konačnih produkata formule (I). Stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) i njihove smjese su također obuhvaćeni formulom (I).
Čisti stereoizomerni oblici spojeva i intermedijera ranije navedenih su određeni kao izomeri potpuno očišćeni od enantiomernih i dijastereoizomernih oblika iste osnovne molekularne strukture spomenutog spoja ili intermedijera. Posebno, termin "stereoizomerni čisti spojevi ili intermedijeri" podrazumijevaju spojeve ili intermedijere koji imaju stereoizomerni suvišak od najmanje 80% (tj. minimum 90% jednog izomera i maksimum 10% ostalih mogućih izomera) do stereoizomernog suviška od 100% (tj. 100% jednog izomera i niti jednog drugog), te posebno spojevi ili intermedijeri koji imaju stereoizomerni suvišak od 90% do 100%, a posebno je povoljno kada je stereoizomerni suvišak 94% do 100% te je najpovoljnije 97% do 100%. Termin "enantiomerno čisti" i "dijastereoizomerno" čisti ili ekvivalentni termini podrazumijevaju na sličan način enantiomerni odnosno dijastereoizomerni suvišak smjese o kojoj se radi.
Numeriranje tetracikličkog prstenastog sistema spojeva formule (I), kako je to navedeno nomenklaturom Chemical Abstracts-a je prikazano formulom (I').
[image]
Spojevi formule (I) imaju najmanje tri asimetrična središta, ugljikov atom 2, ugljikov atom 3a i ugljikov atom 12b. Ugljikovi atomi 3a i 12b su dijelovi pridruženog prstena. U tom slučaju, kada postoje više od dva asimetrična ugljikova atoma u sistemu prstena, supstituend najvišeg prioriteta (prema Ingold-Prelogovom pravilu redoslijeda) u odnosu na ugljikov atom, koji je određen kao ugljikov atom najmanjeg broja u prstenu, je uvijek označen kao "α" položaj ravnine određene sistemom prstena. Položaj najvišeg prioriteta supstituenada na drugim asimetričnim ugljikovim atomima određuje se u odnosu na položaj supstituenda najvišeg prioriteta i označava se "α" ili "β". "α" označava supstituend najvišeg prioriteta na istoj strani ravnine koju određuje sistem prstena, a "β" označava supstituend najvišeg prioriteta na suprotnoj strani ravnine određene sistemom prstena.
Od nekih spojeva formule (I) i intermedijera korištenih u njihovoj pripremi nije eksperimentalno određena stereokemijska konfiguracija. U tim slučajevima je stereokemijski izomerno oblik koji je prvi izoliran označen kao "A" i drugi kao "B", bez daljnjeg osvrta na aktualnu stereokejsku konfiguraciju. Naravno, spomenuti "A" i "B" izomerni oblici mogu biti karakterizirani time da, na primjer optička rotacija u slučaju "A" i ^B" ima enantiomerni odnos. Stručnjak iz struke će moći odrediti apsolutnu konfiguraciju takvih spojeva uporabom opće poznatih postupaka iz struke poput, na primjer, difrakcije X-zraka.
Na primjer, spoj 4 koji ima stereokemijsku oznaku A-(2α,3β,12bα) označava čisti enantiomer koji ima ili
(a) [2R-(2a,3ap,12ba)] konfiguraciju pri čemu ugljikov atom 2 ima R konfiguraciju i –CH2-N(CH3)2 supstituend je na α strani ravnine, ugljikov atom 3a ima S konfiguraciju jer je supstituend vodik na suprotnoj strani ravnine u odnosu na -CH2-N(CH3)23 supstituend i ugljikov atom 12b ima R konfiguraciju jer je supstituend vodik na istoj strani ravnine u odnosu na -CH2N(CH3)2 supstituend, ili
(b) [2S-(2α,3aβ,12bα)] konfiguraciju pri čemu ugljikov atom 2 ima S konfiguraciju, ugljikov atom 3a ima R konfiguraciju i ugjikov atom 12b ima S konfiguraciju.
Kada god se u daljnjem tekstu koristi termin "spojevi formule (I)" on podrazumijeva uključivanje svih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli, stereoizomernih oblika i također N-oksidnih oblika.
Posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojima su dva vodikova atoma na ugljikovim atomima 3a i 12b na suprotnim stranama ravnine određene tetracikličkim sistemom prstena.
Zanimljivi su oni spojevi formule (I) u kojima su R1 i R2 svaki zasebno vodik ili C1-6alkil ili oni u kojima R1 i R2 zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani formiraju morfolinil prsten ili radikal formule (c) ili (e); posebno su zanimljivi oni spojevi formule (I) u kojima su R1 i R2 svaki zasebno vodik ili metil; te su najzanimljiviji oni spojevi u kojima su oba od R1 i R2 metil.
Ostali zanimljivi spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima je X CH2.
Slijedeća skupina zanimljivih spojeva su oni spojevi formule (I) u kojima je n 1, 2 ili 3, najpovoljniji su oni u kojima je n 1.
Zanimljivi su spojevi formule (I) u kojima je R3 vodi i R4 je halogen, posebno fluor.
Ostali zanimljivi spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima su oba od R3 i R4 halogen, posebno fluor.
Preferirani su oni spojevi formule (I) u kojima su dva vodikova atoma na položajima 3a i 12b na suprotnim stranama ravnine određene sistemom prstena, n je 1 i R1 i R2 su metil.
Najpovoljniji su
11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cikloheptal[1,2-b]furan-2-metanamin, njegovi stereokemijski izomerni oblici i farmaceutski prihvatljive adicijske soli kao i njegovi N-oksidni oblici, posebno oni stereokemijski oblici u kojima su dva vodikova atoma na ugljikovim atomima 3a i 12b na suprotnim stranama ravnine određene sistemom prstena poput na primjer (±)-(2a,3ap,12ba)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cikloheptal[1,2-b]furan-2-metanamin i (±)-(2α,3aα,12bβ)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cikloheptal[1,2-b]furan-2-metanamin.
Spojevi formule (I) mogu općenito biti pripremljeni N-alkiliranjem intermedijera formule (II) s intermedijerom formule (III) gdje je W prikladna napuštajuća skupina poput halogena. U intermedijerima (II) i (III), R1 do R4, n i X su isti kao što su određeni za spojeve formule (I). Navedeno N-alkiliranje se može provesti na uobičajeni način u reakcijski inertnom otapalu poput, na primjer metanola, tetrahidrofurana, metilizobutil ketona, N,N-dimetilformamida ili dimetilsulfoksida, te po izboru u prisutnosti prikladne baze. Miješanje i povišena temperatura, na primjer temperatura refluksa, mogu povećati brzinu reakcije. Alternativno, spomenuto N-alkiliranje se može provesti primjenom postupka opisanog od Monkovic i sur. (J.Med.Chem. (1973), 16(4),p. 403-407)što uključuje uporabu reakcijske tikvice pod povećanim tlakom.
[image]
Spojevi formule (I) mogu se također prevoditi jedni u druge opće poznatim postupcima transformacije.
Dodatno, spojevi formule (I) mogu biti prevedeni u odgovarajuće N-oksidne oblike postupcima dobro poznatim u struci za prevođenje trovaletnog dušika u njegove N-oksidne oblike. Spomenuta reakcija N-oksidacije se općenito može provesti reakcijom polazeći od polaznog materijala formule (I) s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Odgovarajući anorganski peroksidi uključuju, na primjer, vodikov peroksid, perokside alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, npr. natrij peroksid, kalijev peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu uključivati peroksi kiseline poput, na primjer, benzenkarboksiperoksidnu kiselinu ili halogenom supstituiranu benzenkarboksiperoksidnu kiselinu, npr. 3-klorobenzenkarboksiperoksidnu kiselinu, peroksoalkalnske kiseline, alkilhidroperokside, npr. tert.-butil hidroperoksid.
Prikladna otapala su, na primjer, voda, niži alkanoli, npr. etanol i slično, ugljikovodici poput npr. toluena, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici poput npr. diklorometana te smjese navedenih otapala.
Čisti stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) mogu biti dobiveni primjenom opće poznatih postupaka. Dijastereomeri mogu biti odijeljeni fizikalnim postupcima poput selektivne kristalizacije i kromatografskim tehnikama, npr. tekućom kromatografijom i slično.
Spojevi formule (I) pripremljeni na ranije opisan način, su općenito racemične smjese enantiomera koji se mogu odijeliti jedni od drugih opće poznatim postupcima razdvajanja. Racemični spojevi formule (I) koji su dovoljno bazični ili kiseli mogu se prevesti u odgovarajuće dijastereomerne soli reakcijom s prikladnom hiralnom kiselinom odnosno s prikladnom hiralnom bazom. Navedeni dijastereomerni oblici soli se zatim odijele, na primjer selektivnom frakcijskom kristalizacijom i enantiomeri se oslobode iz soli dodavanjem alkalije ili kiseline. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekuću kromatografiju uporabom hiralne stacionarne faze. Spomenuti čisti stereokemijski enantiomerni oblici mogu također biti dobiveni iz odgovarajućih čistih stereokemijskih izomernih oblika odgovarajućih polaznih materijala uz uvjet da se reakcija provodi stereospecifično. Povoljno je kada se želi dobiti specifični stereoizomer, sintetizirati spomenuti spoj stereospecifičnim postupcima. Ti postupci će koristiti enantiomerno čiste polazne materijale.
Ranije spomenuti intermedijeri su ili komercijalno raspoloživi ili se mogu pripremiti opće poznatim postupcima iz struke. Na primjer, intermedijeri formule (III) se mogu pripremiti postupcima opisanim od Monkovic i sur. (J.Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407).
Alternativno, intermedijeri formule (III) u kojima je n 1, a oni su prikazani formulom (III-a), mogu također biti pripremljeni reakcijom epoksid derivata formule (IV) s Grignardovim reagensom formule (V) u kojoj je Y prikladan halogen, formirajući tako intermedijer formule (VI) koji se zatim odmah može ciklizirati opće poznatim postupcima poput onih opisanih od Monkovic i suradnika.
[image]
Epoksidi formule (IV) mogu biti pripremljeni uporabom opće poznatih postupaka poput peroksidacije intermedijera formule (VII) s prikladnim peroksidom poput m-klorperbenzojeve kiseline.
[image]
Spojevi prikazanog izuma pokazuju afinitet prema 5-HT2 receptorima, posebno prema 5-HT2A i 5-HT2C receptorima (nomenklature opisane od D.Hoyer u "Serotonin (5-HT) u neurološkim i psihijatrijskim poremećajima" izdanje M.D.
Ferrari objavljeno 1994 od Boerhaave Commission of the University of Leiden). Serotonin antagonistička svojstva prikazanih spojeva mogu biti demonstrirana pomoću njihovog inhibicijskog učinka "5-hidroksitriptofan Test on Rats" koji je opisan u Drug Dev. Res. , 13, 237-244 (1988). Nadalje, spojevi prikazanog izuma pokazuju zanimljivu farmakološku aktivnost kod "mCPP Test on Rats" koji je opisan kasnije u tekstu, kao i kod "Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats" koji je opisan u Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977).
Spojevi prikazanog izuma imaju povoljna fizikalnokemijska svojstva. Na primjer, to su kemijski stabilni spojevi, posebno u usporedbi sa spojevima opisanima u WO 96/14320 i WO 96/14321. Spojevi prikazanog izuma imaju također postojano djelovanje.
Sa stanovišta navedenih farmakoloških i fizikalnokemijskih svojstava, spojevi formule (I) su korisna terapeutska sredstva u liječenju i prevenciji poremećaja središnjeg živčanog sustava poput anksioznosti, depresije i blage depresije, bipolarnih poremećaja, poremećaja spavanja i seksualnih poremećaja, psihoza, šizofrenije, poremećaja osobnosti ili opsesivnih poremećaja, fobija i paničnih ataka, organsko-mentalnih poremećaja, mentalnih poremećaja kod djece, agresije, poremećaja pamćenja i otuđenja kod starijih osoba, adikcije, opsesija, bulimije i sličnih poremećaja. Posebno, prikazani spojevi se mogu koristiti kao anksiolitici, antipsihotici, antidepresivi, antimigrenici i kao snažna sredstva za prevladavanje krize kod odvikavanja od droge.
Spojevi formule (I) se također mogu koristiti kao terapeutska sredstva u liječenju motoričkih poremećaja. Može biti povoljno koristiti prikazane spojeve u kombinaciji sa klasičnim terapeutskim sredstvima za navedene poremećaje.
Spojevi formule (I) mogu također služiti za liječenje ili prevenciju oštećenja živčanog sistema uzrokovanog traumom, šokom, neurodegenerativnim oboljenjima i slično; kardiovaskularnih poremećaja poput visokog krvnog tlaka, tromboze, udara i slično; gastrointestinalnih poremećaja poput disfunkcije motiliteta gastrointestinalnog sistema i slično.
Sa stanovišta gore navedenih uporaba spojeva formule (I), slijedi da prikazani izum također osigurava postupak liječenja toplokrvnih životinja koje pate od navedenih oboljenja, pri čemu navedeni postupak obuhvaća sistemsku primjenu terapeutske količine spoja formule (I) učinkovite za liječenje gore opisanih poremećaja, posebno, u liječenju anksioznosti, psihoze, šizofrenije, depresije, migrene, poremećaja spavanja i odvikavanja od zlouporabe droga.
Prikazani izum se također odnosi na spojeve formule (I) navedene ranije u tekstu za uporabu u medicini, posebno, za uporabu spojeva formule (I) prilikom izrade lijekova za liječenje anksioznosti, psihoze, šizofrenije, depresije, migrene, poremećaja spavanja i odvikavanja od uporabe droga.
Stručnjaci koji se bave liječenjem navedenih poremećaja će lako odrediti učinkovitu dnevnu terapeutsku količinu prema rezultatima testa navedenih u daljnjem tekstu. Učinkovita dnevna terapeutska količina će biti od oko 0.01 mg/kg do oko 10 mg/kg tjelesne težine, povoljnije je od oko 0.05 mg/kg do oko 1 mg/kg tjelesne težine.
Zbog lakoće primjene, prikazani spojevi mogu biti formulirani u različite farmaceutske oblike. Da bi se pripremio farmaceutski pripravak prema izumu, terapeutski učinkovita količina pojedinačnog spoja, povoljno je u obliku adicijske soli, se kao učinkoviti sastojak spoji s farmaceutski prihvatljivom podlogom, koja može biti različitih oblika ovisno o željenom obliku primjene. Poželjno je da navedeni farmaceutski pripravci budu u jediničnom dozirnom obliku prikladnom za oralnu, rektalnu, perkutanu ili parenteralnu primjenu. Na primjer, prilikom pripreme pripravaka u jediničnom oralnom dozirnom obliku, može se koristiti bilo koji uobičajeni farmaceutski medij poput, na primjer, vode, glikola, ulja, alkohola i slično u slučaju tekućih oralnih pripravaka poput suspenzija, sirupa, eliksira i otopina; ili se koriste krute podloge poput škroba, šećera, kaolina, veziva, sredstava za raspadanje i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog lakoće primjene kapsule i tablete predstavljaju najvažniji oralni dozirni jedinični oblik pri čemu se obavezno koriste krute farmaceutske podloge. Kod parenteralnih pripravaka, podloga će uobičajeno sadržavati sterilnu vodu barem najvećim dijelom, premda i ostali sastojci mogu biti uključeni, na primjer sredstva za poboljšanje topivosti. Injektibilne otopine, na primjer, mogu biti pripremljene pomoću fiziološke otopine, otopine glukoze ili njihove smjese. Injektibilne otopine koje sadrže spojeve formule (I) mogu biti formulirane u ulju kao pripravci produljenog djelovanja. Odgovarajuća ulja u tom slučaju su, na primjer, ulje kikirikija, sezamovo ulje, kukuruzno ulje, sojino ulje, sintetski glicerol esteri masnih kiselina dugog lanca i smjese tih i ostalih ulja. Također se mogu pripremiti injektibilne suspenzije u kojem slučaju se koriste odgovarajuće tekuće podloge, sredstva za suspenziranje i slično. Kod pripravaka prikladnih za perkutanu primjenu, podloga uobičajeno sadrži sredstvo za poboljšanje penetracije i/ili prikladno sredstvo za vlaženje, po izboru spojeno s prikladnim dodatnim sredstvima bilo kojeg podrijetla u manjim količinama pri čemu dodatna sredstva ne smiju uzrokovati bilo kakve značajnije štetne učinke na kožu. Spomenuta dodatna sredstva mogu olakšati primjenu na kožu i/ili mogu biti korisna kod pripreme željenog pripravka. Ovi pripravci mogu biti primjenjeni na različite načine, na primjer kao transdermalni flasteri, kao "spot-on" ili kao masti. Kiselinske ili bazične adicijske soli spojeva formule (I), zahvaljujući svojoj povećanoj topivosti u vodi zbog svojeg kiselog ili bazičnog oblika, su prikladniji za pripremu vodenih pripravaka.
Da bi se povećala topivost i/ili stabilnost spojeva formule (I) u farmaceutskim pripravcima, može biti povoljno koristiti α-, β- ili γ-ciklodekstrine ili njihove derivate, posebno hidroksialkil supstituirane ciklodekstrine, npr. 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin. U farmaceutskim pripravcima topivost i/ili stabilnost spojeva formule (I) mogu povećati i ko-otapala poput alkohola.
Ostali uobičajeni putevi poboljšanja topivosti spojeva prikazanog izuma u farmaceutskim pripravcima su opisani u WO 97/44014.
Podrobnije, prikazani spojevi mogu biti formulirani u farmaceutski pripravak koji sadrži terapeutski učinkovitu količinu čestica koje se sastoje od krute disperzije koja obuhvaća
(a) spoj formule (I), te
(b) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih u vodi topivih polimera.
Termin "kruta disperzija" određuje sistem u krutom stanju (što je suprotno tekućem ili plinovitom stanju) koji sadrži barem dvije komponente, pri čemu je jedna komponenta dispergirana manje ili više jednolično u drugoj ili drugim komponentama. Kada je spomenuta disperzija komponenata takva da je sistem kemijski i fizikalno jednoličan ili potpuno homogen ili se sastoji od jedne faze što je određeno termodinamički, takva kruta disperzija se naziva "kruta otopina". Spomenute otopine su preferirani fizikalni sistemi zbog toga što su komponente u njima bioraspoložive organizmu kojem se primjenjuju.
Termin "kruta disperzija" također obuhvaća disperzije koje su manje homogene nego li krute otopine. Takve disperzije nisu kemijski i fizikalno jednolične ili sadrže više od jedne faze.
U vodi-topivi polimer u česticama je polimer koji ima viskozitet od 1 do 100 mPa.s kada je otopljen u 2%-tnoj vodenoj otopini na 20°C.
Preferirani u vodi-topivi polimeri su hidroksipropil metilceluloze ili HPMC. HPMC koje imaju metoksi stupanj supstitucije od oko 0.8 do oko 2.5 i hidroksipropil molarnu supstituciju od oko 0.05 do oko 3.0 su općenito u vodi-topivi. Metoksi stupanj supstitucije se odnosi na prosječni broj metil eter skupina prisutnih po anhidroglukoznoj jedinici molekule celuloze. Hidroksipropil molarna supstitucija se odnosi na prosječni broj molova propilen oksida koji je reagirao sa svakom anhidroglukoznom jedinicom molekule celuloze.
Čestice kako su navedene ranije u tekstu, mogu biti pripremljene prethodnom pripremom krute disperzije komponenata i zatim po izboru mrvljenjem ili mljevenjem te disperzije. Postoje različite tehnike pripreme krutih disperzija uključujući izbacivanje-taljenjem, sušenje-raspršivanjem i evaporaciju-otopina pri čemu je najpovoljnije koristiti izbacivanje-taljenjem.
Posebno je povoljno formulirati ranije navedene farmaceutske pripravke u jediničnim dozirnim oblicima koji se lako primjenjuju i koji se mogu jednolično dozirati. Dozirni jedinični oblik kako se koristi u specifikaciji i patentnim zahtjevima, odnosi se na fizikalno određene jedinice prikladne kao pojedinačne doze, pri čemu svaka jedinica sadrži ranije određenu količinu aktivnog sastojka proračunatu tako da proizvede željeni terapijski učinak, zajedno s odgovarajućom farmaceutskom podlogom. Primjeri takvih dozirnih jediničnih oblika su tablete (uključujući film tablete ili dražeje), kapsule, pilule, podijeljeni prašci, injektibilne otopine ili suspenzije, dozirni oblici za primjenu na velike žlice ili čajne žličice, te slično, kao i njihovi dijelovi.
Slijedeći primjeri su prikazani s namjerom da ilustriraju prikazani izum bez namjere da budu ograničavajući.
Eksperimentalni dio
A. Priprema intermedijernih spojeva
Primjer A.1
a) 0.0686 mol LiAlH4 se kapajući dodaje u suspenziju 0.0718 mol AlCl3 u 75 ml tetrahidrofurana hlađenog u ledenoj kupki u atmosferi N2. Smjesa se miješa tijekom 10 minuta na 0°C. Zatim se kapajući dodaje otopina 0.0653 mola 2-fluoro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-spoja pripremljenog na način opisan u DE 3,644,462 u 75 ml tetrahidrofurana i rezultirajuća reakcijska smjesa se ostavi ugrijati na sobnu temperaturu. Zatim se reakcijska smjesa miješa i refluksira tijekom dva sata. Smjesa se hladi u ledenoj kupki. Doda se voda i CH2Cl2. Organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, suši se, filtrira i otapalo se evaporira dajući 13.16 g (96%) 2-fluoro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptena (intermedijer 1).
b) 0.0501 mol metaklorperbenzojeve kiseline se otopi u 40 ml CHCl3. Organski sloj se suši, filtrira i filtrat se kapajući dodaje u otopinu 0.0417 mola intermedijera 1 i 0.26 g 1,4-benzendiola u 70 ml CHCl3 uz miješanje na 60°C. Reakcijska smjesa se miješa tijekom dva i pol sata na 60°C, zatim se ohladi u ledenoj kupki, ispere se 10%-tnom vodenom otopinom natrij karbonata i fiziološkom otopinom, suši se, filtrira i filtrat se evaporira dajući 10.42 g 3-fluoro-6,10b-dihidro-1aH-dibenzo-[3,4 : 6,7]ciklohept[1,2-b]oksirena (intermedijer 2)
c) 0.0542 mola brom-2-propilen-magnezija se kapajući dodaje u otopinu 0.04956 mola intermedijera 2 u 120 ml tetrahidrofurana u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa se miješa tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim se miješa i refluksira tijekom dva sata. Reakcijska smjesa se zatim ohladi u ledenoj kupki, reakcija se prekine s 20%-tnom otopinom NH4Cl i ekstrahira se etilacetatom. Organski sloj se odijeli, suši, filtrira i otapalo se evaporira. Ostatak se pročisti i odijeli u dva regio-izomera pomoću HPLC na silikagelu (eluent: heksan/etil acetat 9/1). Dvije čiste frakcijske grupe se sakupe i njihovo otapalo se evaporira dajući 4.79 g (36%) (±)-trans-8-fluoro-10,11-dihidro-11-(2-propenil)-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-10-ola (intermedijer 3) i 2.52 g (19%) (trans)-2-fluoro-10,11-dihidro-11-(2-propenil)-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-10-ola (intermedijer 4).
d) 0.0175 mola piridin tribromida se u obrocima dodaje u otopinu 0.0175 mola intermedijera 3 u 80 ml CHC3 hlađenu u ledenoj kupki. Reakcijska smjesa se miješa tijekom jednog sata na sobnoj temperaturi. Doda se voda. Smjesa se zatim miješa tijekom pet minuta. Organski sloj se odijeli, ispere vodom, suši, filtrira i otapalo se evaporira. Ostatak se pročisti kromatografijom na kratkoj koloni silikagela uz eluent: heksani/CH2Cl2 4:1, zatim 1:1. Čiste frakcije se sakupe i otapalo se evaporira dajući 5.02 g (83%) (±)-[(2αc,3aβ,12bα)+(2α,3aα,12bβ)]-2-(bromometil)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furana (intermedijer 5).
na sličan način je pripremljen (±)-[(2α,3aβ,12bα)+(2α,3aα,12bβ)]-2-(bromometil)-5-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan (intermedijer 6). Analagno intermedijeru 6 pripremljeni su slijedeći intermedijeri:
(2α,3a,12bα)-2-(bromometil)-5-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan (intermedijer 7); i [(2α,3aβ,12bα) + (2α,3aα,12bβ)]-2-(bromometil)-5,11-difluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1, -b]furan (intermedijer 8).
B. Priprema spojeva formule (I)
Primjer B1
a) Plinoviti N,N-dimetilformamid se propušta kroz smjesu 0.0145 mola intermedijera 5 i 5.28 g CaO u 100 ml tetrahidrofurana tijekom 8 minuta. Reakcijska smjesa se miješa u Parr reaktoru tijekom 16 sati na 125°C. Smjesa se zatim ostavi ohladiti na sobnu temperaturu. Krutina se ukloni filtriranjem i filtrat se evaporira. Ostatak se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, zatim se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odijeli, suši, filtrira i otapalo se evaporira. Ostatak se pročisti kromatografijom na kratkoj koloni silikagela uz eluent:
CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Željene frakcije se sakupe i otapalo se evaporira dajući (±)-[(2α,3aβ,12bα) + (2α,3aα,12bβ)]-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin (spoj 1).
b) Spoj 1 se otopi u 20 ml dietil etera i prevede se u hidrokloridnu adicijsku sol (1:1) dodavanjem kapajući 6 N HCl/2-propanol. Otapalo se evaporira. Ostatak se triturira uz vreli 2-propanon, ukloni filtriranjem i suši dajući 2.17 g (43%) (±)-(2α,3aβ,12bα)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin hidroklorida (spoj 2; t.t. 239.1°C).
c) Nakon ponavljanja koraka postupaka a) i b) s više polaznog materijala, otapalo matične otopine (preostale nakon filtriranja spoja 2) se evaporira. Ostatak se pročisti HPLC preko RP-18 (eluent: (0.5% amonij acetata u vodi) /CH3OH/CH3CN graduirana eluacija). Čiste frakcije se sakupe i otapalo se evaporira dajući 0.400 g (±)-(2α,3aβ,12bα)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (spoj 3) .
Primjer B.2
a) 0.005 mola spoja 2 se prevede u slobodnu bazu tretiranjem s NH4OH i ekstrakcijom s CH2Cl2. Odijeljeni organski sloj se suši, filtrira i otapalo se evaporira. Slobodna-baza se odijeli u svoje enantiomere hiralnom kromatografijom na koloni preko Chiralcel OJ (eluent: heksan/etanol 90/10). Dvije čiste frakcijske skupine se sakupe i njihovo otapalo se evaporira dajući 0.702 g (45%) A-(2α,3aβ,12bα)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (spoj 4) i 0.670 g (43%) B-(2α,3aβ,12bα)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (spoj 5). Analogno spoj 3 je odijeljen u A-(2α,3aβ,12bβ)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin (spoj 6) i B-(2α,3aβ,12bβ)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin (spoj 7).
b) 0.0584 mola spoja 5 se miješa u 280 ml etanola na sobnoj temperaturi. Na sobnoj temperaturi se doda otopina 0.0584 mola L-vinske kiseline u 50 ml etanola (otopljene zagrijavanjem) i smjesa se miješa tijekom 4 sata na sobnoj temperaturi. Precipitat se ukloni filtriranjem, suši (vakuum, 40°C, 16 sati) dajući 19.1 g (71%) [B-(2αa,3aβ,12bα)]-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan–2-metanamin (+)-[R-R* ,R*]-2,3-dihidroksibutandionata (1:1) (spoj 11) .
Primjer B.3
Smjesa 0.0030 mola intermedijera 5 i 0.0075 mola morfolina se miješa tijekom tri sata na 100°C, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i doda se još 0.0075 mola morfolina te se reakcijska smjesa miješa daljnjih sat vremena na 100°C, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i tretira s CH2Cl2. Precipitat se ukloni filtriranjem i filtrat se evaporira. Rezultirajuće ulje se pročisti kromatografijom na koloni silikagela (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se sakupe i otapalo se evaporira. Ostatak se otopi u dietil eteru i prevede se u hidrokloridnu adicijsku sol (1:1). Precipitat se ukloni filtriranjem i suši dajući 0.82 g (70%) [(2α,3aβ,12bα) + (2α,3aα,12bβ)]-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2-(4-morfolinilmetil)-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciklohepta[1,2-b]furan hidroklorid (spoj 19; 281.1°C).
Tabela 1 prikazuje spojeve formule (I) koji su pripremljeni analogno gore navedenim postupcima.
Tabela 1
[image]
[image]
Tabela 2 prikazuje ostale spojeve formule koji su pripremljeni analogno jednom od ranije navedenih reakcijskih postupaka.
Tabela 2
[image]
C. Farmakološki primjeri Primjer C.1: "mCPP testovi na štakorima"
Štakori su tretirani sa ispitivanim spojevima uz različite doze u pre-test vremenu T od jednog sata, te sa 1 mg/kg mCPP (metaklorofenilpiperazin) intravenozno primjenjenim 15 minuta prije ispitivanja. Nakon što je isteklo pre-test vrijeme, tretirani štakori su podvrgnuti "Opeit Field Test on Rats" kako je to opisano u Drug Dev.Res. 18,119-144 (1989), ali upotrebljavajući infra crveni izvor svjetlosti umjesto Kleverlux® (12V/20W) izvora svjetlosti. Doza pri kojoj 40% i više ispitivanih životinja pokazuje supresiju mCPP induciranih učinaka, tj. mCPP-antagonizam je određena kao aktivna doza. Spojevi pod brojem 2 i od 8 do 16 su pokazali djelovanje pri test dozi od 2.5 mg/kg ili nižoj. Ostali spojevi ili nisu bili ispitivani ili su pokazali djelovanje pri višim dozama.
Potpuni antagonizam na mCPP inducirane učinke, što znači da je 100% ispitivanih štakora pokazalo potpunu supresiju mCPP induciranih učinaka, pokazali su spojevi pod brojevima od 2 do 10 pri dozama od 2.5 mg/kg ili manjim.
Da bi se ispitala brzina uključivanja ispitivanih spojeva u obrtanju mCPP induciranih učinaka, gore navedeni pokus je ponovljen tako da su štakori tretirani intravenozno s mCPP u pre-test vremenu T od 15 minuta te intravenozno s ispitivanim spojem u različitim dozama u pre-test vremenu T od 5 minuta. Spojevi pod brojem 2, 8, 9, 10, 11 i 12 su pokazali djelovanje pri test dozi od 2.5 mg/kg ili nižoj i tako su dokazali da imaju brzo uključivanje djelovanja.
Primjer C.2: "apomorfin, triptamin, norepinefrin (ATN) test na štakorima"
Antipsihotično djelovanje prikazanih spojeva je evidentirano eksperimentalnim podacima dobivenim u spojenom apomorfin (APO), triptamin (TRY) i norepinefrin (NOR) testu na štakorima. Navedeni apomorfin, triptamin i norepinefrin test je opisan u Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977) i osigurava empirijsku procjenu relativne specifičnosti s kojom lijekovi mogu djelovati na pojedinačni neurotransmiter središnje (CNS) kao i periferno. Točnije, test pokazuje antagonističko djelovanje ispitivanih spojeva formule (I) na dopamin (sprečavanjem simptoma povezanih s oslobadanjem dopamin agonista apomorfina, poput na primjer agitacije), serotonin (sprečavanjem središnji simptoma povezanih sa serotonin agonistom triptaminom, poput bilateralnih kloničkih konvulzija, tremora, te perifernih simptoma poput cijanoze) te na norepinefrin (sprečavanjem ili odgađanjem smrti zbog primjene α-agonista norepinefrina). Povoljnija farmakološka svojstva prikazanih spojeva u usporedbi sa spojevima navedenim u WO 97/38991 leže u njihovoj sposobnosti da antagoniziraju središnje simptome oslobođene apomorfinom i triptaminom.
Tabela 3 uspoređuje ED50 vrijednosti u mg/kg (učinkovita doza pri kojoj se inducirani simptomi antagoniziraju u 50% ispitivanih štakora) za prikazane spojeve pod brojem 9, 11, 12 i 13 sa slijedećim spojevima iz WP 97/38991:
[image]
[image]
Promatranje da bi se odredilo da li neki spoj antagonizira središnje inducirane simptome ili ne, provedeno je za apomorfinski antagonizam tijekom 30 minuta i za triptaminski antagonizam tijekom 90 minuta subkutanom primjenom ispitivanog spoja.
Tabela 3
[image]
D. Primjeri pripravaka
"Aktivni sastojak" (A.I.) kako se koristi u slijedećim primjerima odnosi se na spoj formule (I), na njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol, na njegov stereokemijski izomerni oblik ili na njegov N-oksidni oblik.
Primjer D.1:
ORALNA OTOPINA
9 g metil 4-hidroksibenzoata i 1 g propil 4-hidroksibenzoata se otopi u 4 litre vrele pročišćene vode. U 3 litre tako dobivene otopine prvo se otopi 10 g 2,3-dihidroksibutandionske kiseline i zatim 20 g A.I. Ta otopina se spoji sa preostalim dijelom prije navedene otopine i u to se zatim doda 12 1 1,2,3-propantriola i 3 1 70%-tne otopine sorbitola. 40 g saharin natrija se otopi u 500 ml vode i doda se 2 ml ekstrakta jagode i crnih bobica. To se doda u prethodnu otopinu, doda se vode q.s. do volumena 20 1 dajući tako oralnu otopinu koja sadrži 5 mg aktivnog sastojka po čajnoj žličici (5ml). Rezultirajuća otopina se puni u prikladnu ambalažu.
Primjer D.2:
FILM-TABLETE
Priprema tabletne jezgre
Smjesa 100 g A.I., 570 g laktoze i 200 g škroba se dobro promiješa i zatim se navlaži otopinom 5 g natrij dodecil sulfata i 10 g polivinilpirolidona u 200 ml vode. Vlažna smjesa prašaka se prosije, suši i ponovno prosije. Zatim se doda 100 g mikrokristalinične celuloze i 15 g hidriranog biljnog ulja. Sve se zajedno dobro promiješa i komprimira u tablete dajući 10.000 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Prevlaka
U otopinu 10 g metilceluloze u 75 ml denaturiranog etanola se doda otopina 5 g etilceluloze u 150 ml diklorometana. Zatim se doda 75 ml diklorometana i 2.5 ml 1,2,3-propantriola. 10 g polietilenglikola se rastali i otopi u 75 ml diklorometana. Ova posljednja otopina se doda u prvu i zatim se doda 2.5 g magnezij oktadekanoata, 5 g polivinilpirolidona i 30 ml koncentrirane suspenzije boje te se sve zajedno dobro homogenizira. Tabletne jezgre se prevuku tako dobivenom smjesom u aparatu za prevlačenje.
Primjer D.3:
INJEKTIBILNA OTOPINA
1.8 g metil 4-hidroksibenzoata i 0.02 g propil 4-hidroksibenzoata se otopi u 500 ml vrele vode za injekcije. Nakon hladenja na oko 50°C uz miješanje se doda 4 g mliječne kiseline, 0.05 g propilen glikola i 4 g A.I. Otopina se ohladi na sobnu temperaturu i dopuni se vodom za injekcije q.s. do 1000 ml dajući otopinu koja sadrži 4 mg/kg A.I. Otopina se sterilizira filtriranjem i puni u sterilnu ambalažu.

Claims (11)

1. Spoj formule [image] njegov N-oksidni oblik, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili stereokemijski izomerni oblik, naznačen time, da: n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; X je CH2 ili 0; R1 i R2 su svaki zasebno vodik, C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, halometilkarbonil ili C1-6alkil supstituiran s hidroksi, C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkilkarboniloksi, C1-6alkil-oksikarbonil ili aril; ili R1 i R2 zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani mogu tvoriti morfolinil prsten ili radikal formule: [image] gdje: R9, R10, R11 i R12 su svaki zasebno vodik, halogen, halometil ili C1-6alkil; m je nula, 1, 2 ili 3; R13, R14, R15 i R16 su svaki zasebno vodik, C1-6alkil, aril ili arilkarbonil; ili R15 i R16 zajedno mogu formirati bivalentni radikal C4-5alkanedi.il ; R17 je vodik, C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, halometilkarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, aril, di (aril)metil ili C1-6alkil supstituiran s hidroksi, C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkilkarboniloksi, C1-6alkiloksikarbonil ili aril ; R3 i R4 zajedno su halogen; ili R3 je halogen i R4 je vodik; ili R3 je vodik i R4 je halogen ; te aril je fenil ili fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenda izabrana izmedu halogena, hidroksi, C1-6alkil i halometil.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je X CH2.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da su vodikovi atomi na ugljikovim atomima 3a i 12b na suprotnim stranama ravnine odredene tetracikličkim prstenastim sistemom.
4. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 3, naznačen time , da je R3 halogen i R4 je vodik.
5. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 4, naznačen time, da j e n 1.
6. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, naznačen time, da su oba od R1 i R2 svaki zasebno izabrani između vodika ili C1-6alkil ili kada su uzeti zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani, tvore morfolinil prsten ili radikal formule (c) ili (e).
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spoj 11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin; njegov stereokemijski izomerni oblik ili farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili njegov N-oksidni oblik.
8. Pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljivu podlogu i kao aktivni sastojak terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7.
9. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7, naznačen time , da služi kao lijek.
10. Uporaba spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7, naznačena time, da služi u proizvodnji lijeka za liječenje anksioznosti, psihoze, šizofrenije, depresije, migrene, poremećaja spavanja i odvikavanja od zlouporabe droga.
11. Postupak pripreme spoja opisanog u zahtjevu 1, naznačen time, da a) intermedijer formule (II) N-alkilira se s intermedijerom formule (III) [image] gdje su intermedijeri (II) i (III), R1 do R4, n i X isti kao što su određeni u zahtjevu 1 i W je prikladna napuštajuća skupina; u reakcijski-inertnom otapalu i po izboru u prisutnosti prikladne baze; b) te se spojevi formule (I) prevode jedni u druge opće poznatim reakcijama transformacije, te nadalje, ako se želi, spojevi formule (I) se mogu prevesti u terapeutski aktivne ne-toksične kiselinske adicijske soli tretiranjem s kiselinama ili u terapeutski aktivne ne-toksične bazične adicijske soli tretiranjem s bazama ili suprotno, kiselinski adicijski oblik soli se može prevesti u slobodnu bazu reakcijom s bazom ili se bazična adicijska sol može prevesti u slobodan kiselinski oblik reakcijom s kiselinom; te ako se želi, mogu se pripremiti stereokemijski izomerni oblici ili N-oksidni oblici navedenih spojeva.
HR20000189A 1997-10-10 2000-04-05 Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives HRP20000189A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203154 1997-10-10
PCT/EP1998/006352 WO1999019317A1 (en) 1997-10-10 1998-10-06 Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000189A2 true HRP20000189A2 (en) 2001-02-28

Family

ID=8228817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000189A HRP20000189A2 (en) 1997-10-10 2000-04-05 Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6511976B1 (hr)
EP (1) EP1021432B1 (hr)
JP (1) JP3248902B2 (hr)
KR (1) KR100366014B1 (hr)
CN (1) CN100340554C (hr)
AP (1) AP1239A (hr)
AR (1) AR017325A1 (hr)
AT (1) ATE235479T1 (hr)
AU (1) AU737334B2 (hr)
BG (1) BG64387B1 (hr)
BR (1) BR9812871A (hr)
CA (1) CA2305612C (hr)
CZ (1) CZ296928B6 (hr)
DE (1) DE69812668T2 (hr)
DK (1) DK1021432T3 (hr)
EA (1) EA003698B1 (hr)
EE (1) EE04526B1 (hr)
ES (1) ES2195403T3 (hr)
HK (1) HK1029106A1 (hr)
HR (1) HRP20000189A2 (hr)
HU (1) HU225161B1 (hr)
ID (1) ID23903A (hr)
IL (1) IL135538A (hr)
MY (1) MY117783A (hr)
NO (1) NO317159B1 (hr)
NZ (1) NZ503294A (hr)
OA (1) OA11898A (hr)
PL (1) PL339833A1 (hr)
PT (1) PT1021432E (hr)
SI (1) SI1021432T1 (hr)
SK (1) SK284028B6 (hr)
TR (1) TR200000918T2 (hr)
TW (1) TW567186B (hr)
UA (1) UA52778C2 (hr)
WO (1) WO1999019317A1 (hr)
ZA (1) ZA989204B (hr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79248C2 (en) * 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
HUP0402325A2 (hu) * 2001-12-07 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Eljárás cisz-fuzionált 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo [3,4:6,7] ciklohepta [1,2-b]furán-származékok előállítására
DE60203937T2 (de) * 2001-12-07 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Herstellung von trans-kondensierte 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivaten
HRP20020305A8 (hr) 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-tia-dibenzoazuleni kao inhibitori produkcije faktora nekroze tumora i međuprodukti za njihovu pripravu
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030959A2 (hr) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o.
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
US20070197525A1 (en) * 2004-06-14 2007-08-23 Cid-Nunez Jose M Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
WO2006000555A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
EP1824820A2 (en) * 2004-12-07 2007-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran,pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
AU2011202995B2 (en) * 2004-12-07 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
CN101107254B (zh) * 2005-01-27 2010-12-08 詹森药业有限公司 在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物
US20080214572A1 (en) * 2005-05-19 2008-09-04 Francisco Javier Fernandez-Gadea Selected Tetracyclic Tetrahydrofuran Derivatives Containing a Cyclic Amine Side Chain
EA200702626A1 (ru) * 2005-05-26 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые замещённые тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена и их применение в качестве лекарственного средства
CN101228154B (zh) * 2005-06-17 2014-01-29 詹森药业有限公司 包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物
US9125866B1 (en) 2015-01-28 2015-09-08 King Saud University Antidepressant compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
DE69520071T2 (de) * 1994-11-02 2001-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte tetracyclische oxazepine- und thiazepinederivate mit 5-ht2 rezeptoraffinität
ES2196328T3 (es) 1996-04-12 2003-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos sustituidos.
KR20000035942A (ko) 1996-08-28 2000-06-26 피터 지. 스트링거 치환 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및2-아미노시클로헵타[ｂ]벤조푸란

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003748A3 (en) 2002-02-28
EE200000161A (et) 2001-04-16
US20030134852A1 (en) 2003-07-17
CA2305612C (en) 2007-07-31
CZ296928B6 (cs) 2006-07-12
AU737334B2 (en) 2001-08-16
TW567186B (en) 2003-12-21
CZ20001136A3 (cs) 2000-08-16
IL135538A (en) 2005-07-25
EP1021432A1 (en) 2000-07-26
SK4712000A3 (en) 2000-10-09
ATE235479T1 (de) 2003-04-15
EP1021432B1 (en) 2003-03-26
OA11898A (en) 2006-04-10
SI1021432T1 (en) 2003-08-31
NZ503294A (en) 2001-08-31
BG104287A (en) 2000-11-30
BR9812871A (pt) 2000-08-08
NO20001792L (no) 2000-04-06
EA003698B1 (ru) 2003-08-28
US6511976B1 (en) 2003-01-28
JP3248902B2 (ja) 2002-01-21
CA2305612A1 (en) 1999-04-22
HK1029106A1 (en) 2001-03-23
KR20010023292A (ko) 2001-03-26
WO1999019317A1 (en) 1999-04-22
KR100366014B1 (ko) 2002-12-26
JP2001519425A (ja) 2001-10-23
ES2195403T3 (es) 2003-12-01
CN100340554C (zh) 2007-10-03
PT1021432E (pt) 2003-08-29
ID23903A (id) 2000-05-25
DE69812668D1 (de) 2003-04-30
DK1021432T3 (da) 2003-07-14
HUP0003748A2 (hu) 2002-01-28
ZA989204B (en) 2000-04-10
AP2000001784A0 (en) 2000-06-30
CN1274353A (zh) 2000-11-22
EE04526B1 (et) 2005-08-15
US6699858B2 (en) 2004-03-02
DE69812668T2 (de) 2004-01-29
TR200000918T2 (tr) 2000-07-21
NO317159B1 (no) 2004-08-30
EA200000400A1 (ru) 2000-10-30
AR017325A1 (es) 2001-09-05
BG64387B1 (bg) 2004-12-30
MY117783A (en) 2004-08-30
UA52778C2 (uk) 2003-01-15
AU9629698A (en) 1999-05-03
IL135538A0 (en) 2001-05-20
PL339833A1 (en) 2001-01-02
HU225161B1 (en) 2006-07-28
AP1239A (en) 2004-01-15
SK284028B6 (sk) 2004-08-03
NO20001792D0 (no) 2000-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000189A2 (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
EP0892793B1 (en) Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU2002349327B2 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU2002349327A1 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
HRP20040489A2 (en) PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4:6,7] YKLOHEPTA[1,2-b]FURAN
MXPA00003468A (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU712154C (en) Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050908

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn