CZ20001136A3 - Tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu substituované halogenem, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu léčiv - Google Patents

Tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu substituované halogenem, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ20001136A3
CZ20001136A3 CZ20001136A CZ20001136A CZ20001136A3 CZ 20001136 A3 CZ20001136 A3 CZ 20001136A3 CZ 20001136 A CZ20001136 A CZ 20001136A CZ 20001136 A CZ20001136 A CZ 20001136A CZ 20001136 A3 CZ20001136 A3 CZ 20001136A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
group
compound
halogen
Prior art date
Application number
CZ20001136A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296928B6 (cs
Inventor
José Ignacio Andrés-Gil
Francisco Javier Fernández-Gadea
Pilar Gil-Lopetegui
Adolfo Díaz-Martínez
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ20001136A3 publication Critical patent/CZ20001136A3/cs
Publication of CZ296928B6 publication Critical patent/CZ296928B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu substituované halogenem, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu léčiv
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká tetracyklických derivátů tetrahydrofuranu substituovaných atomem halogenu, které mají antipsychotickou, kardiovaskulární a gastrokinetickou aktivitu a způsobu jejich přípravy; dále se vynález týká prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a také jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
WO 97/38991, zveřejněná 23. října 1997, zahrnuje tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu. WO 96/14320 a WO 96/14321 obě zahrnují tetracyklické deriváty obsahující isoxazolidin, které mají antipsychotickou, kardiovaskulární a gastrokinetickou aktivitu.
Článek od Monkovice a dalších (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str.
403-407) popisuje syntézu (±)-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-N-methyl-2Hdibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta-[1,2-b]furan-2-methanaminšťavelové kyseliny. Tato sloučenina byla syntetizována jako potenciální antidepresivní činidlo; ukázalo se však, že tento konkrétní tetrahydrofurfurylaminový derivát je jako antidepresivní činidlo neaktivní při dávce 300 mg/kg.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od sloučenin podle dosavadního stavu techniky jejich specifickou substitucí na dibenzoazepinovém kruhu a přítomností tetrahydrofuranového kruhu místo isoxalidinového kruhu a dále se odlišují významnými farmakologickými a fyzikálněchemickými vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I ··· · ·
jejich N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemicky izomerních forem, kde:
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
X je skupina CH2 nebo atom kyslíku;
R1 a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylkarbonylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou; nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo skupinu vzorce:
·· ··' ·· ···· ·· ·· ♦ 4 4 4 4 , 4 4 4.4 4 • · · · · · « « · «r ' · 444 44 · 4 '44'· ·· ·
4 4 4 4 4 4 ·· .·
4444 44 44 44 «4 44 kde:
R9, R10, Ru a R12 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, halogenmethylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
m je nula, 1, 2, nebo 3;
R13, R14, R15 a R16 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo arylkarbonylová skupina; nebo
R15 a R16 společně tvoří dvouvaznou alkandiylovou skupinu obsahující 4 až 5 atomů uhlíku;
R17 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylkarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, di(aryl)methylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou;
R3 a R4 jsou obě atom halogenu; nebo
R3 je atom halogenu a R4 je atom vodíku; nebo
R3 je atom vodíku a R4 je atom halogenu; a arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, ·· ·· · -W» **»'« «* «« • ·· · · ti · ř · · · • · · · ti ti ti ti ti · · * ··· · · j, · · * · · * kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a halogenmethylová skupina.
Ve výše uvedených definicích je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 1-methylpropylová skupina, 1,1-dimethylethylová.skupina, pentylová skupina, hexylová skupina; alkandiylová skupina obsahující 4 až 5 atomů uhlíku je dvouvazná, přímá nebo rozvětvená, nasycená uhlovodíková skupina obsahující 4 až 5 atomů uhlíku, jako je například 1,4-butandiylová skupina, 1,5-pentandiylová skupina; atom halogenu je obecné pojmenování pro atom fluoru, atom chlóru, atom bromu a atom jodu. Termín halogenmethylová skupina zahrnuje mono-, di- a trihalogenmethylovou skupinu. Příklady halogenmethylová skupiny jsou fluormethylová skupina, difluormethylová skupina a zejména trifluormethylová skupina.
Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu zahrnují terapeuticky aktivní netoxické bázické a kyselé adiční soli, které mohou tvořit sloučeniny obecného vzorce I. Kyselé adiční soli sloučenin vzorce I, které se vyskytují ve volné formě jako báze, se mohou získat reakcí volné bazické formy sloučeniny vzorce I s vhodnou kyselinou, jako jsou například hydrohalogenkyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, hydroxyoctová kyselina, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina paminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
d'Zs,- ·? ';· ♦ · ♦ ·'
♦ · ♦· >*:· ♦ ··· ·· ·· » * · · · · ♦ * · · · ··· ·· ♦ · · · · • ····· · · · · ·· ·..
• ' . · · · '» · · · · · ··'
Kyselé adiční soli zahrnují zejména kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu [R-(R*,R*))-2,3-dihydroxybutandiovou (mezi dalšími je možné jmenovat například kyselinu vinnou, kyselinu D-vinnou a kyselinu L-vinnou).
ř . ' ·
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselé protony se mohou převést na terapeuticky aktivní netoxické báze, tj. soli s kovy nebo amoniakem, které se připraví reakcí s vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi. Mezi vhodné bazické soli patří například amoniové soli, soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a podobně, soli s organickými bázemi, například soli s benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, hydrabaminem a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobně. Naopak se mohou jmenované formy solí převést na volné formy pomocí reakce s vhodnými bázemi a kyselinami.
Termín adiční sůl podle předkládaného vynálezu také zahrnuje solváty, které mohou sloučeniny vzorce I a také jejich soli, tvořit. Takovými solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I zahrnují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více atomů dusíku je oxidováno na tak zvané N-oxidy, zejména takové N-oxidy, kde je atom dusíku nesoucí substituenty R1 a R2 N-oxidován.
Termín „stereochemicky izomerní formy podle předkládaného vynálezu, definuje všechny možné stereoizomerní formy, ve kterých mohou sloučeniny vzorce I existovat, a zahrnuje tedy také enantiomery, enantiomerní směsi a diastereoizomerní směsi. Pokud není uvedeno jinak, chemická označení sloučenin zahrnují směsi a zejména racemické směsi všech možných stereochemicky izomerních forem, kdy jmenované směsi zahrnují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Totéž platí pro i
všechny meziprodukty podle vynálezu, které se použiji pro přípravu cílových sloučenin vzorce I. Stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto forem jsou zahrnuty mezi sloučeniny vzorce I.
• · · · ♦····· · < ·« • · · · · · · . · »··.·
Cistě stereoizomerní formy sloučenin a . meziproduktů podle vynálezu jsou definovány jako izomery, které téměř neobsahují jiné enantiomerní nebo diastereomerní formy stejné základní molekulové struktury jmenované sloučeniny nebo meziproduktu. Zejména termín „stereoizomerně čisté sloučeniny nebo meziprodukty se týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoisomerní přebytek nejméně 80 % (tj. minimálně 90 % jednoho izomeru a maximálně 10 % druhého možného izomeru) až 100 % (tj. 100 % jednoho izomeru a žádný druhý izomer), zejména sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomerní přebytek 90 % až 100 %, přesněji sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomerní přebytek 94 % až 100 % a nej výhodněj i sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomerní přebytek 97 % až 100 %. Termíny „enantiomerně čistý a „diastereoizomerně čistý nebo ekvivalentní termíny je třeba chápat podobným způsobem, ale s ohledem na příslušný enantiomerní přebytek nebo diastereoizomerní přebytek směsi.
Číslování tetracyklického systému sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, je definováno podle nomenklatury Chemical Abstracts a je uvedeno na příkladu sloučeniny vzorce I'.
ώώίχΣΛ.---'--.
·« *: :
·· ·· • :: : ’ • * · · · · ·· • ··· · · » · 4 · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně tři asymetrická centra, konkrétně na atomu uhlíku 2, atomu uhlíku 3a a atomu uhlíku 12b. Atomy uhlíku 3a a 12b jsou součástí annelovaného cyklického systému. V tomto případě, pokud jsou na cyklickém systému přítomny více než 2 asymetrické atomy uhlíku, je substituent s nejvyšší prioritou (podle Cahn-Ingold-Prelogových sekvenčních pravidel) na referenčním atomu uhlíku, který je definován jako asymetrický atom uhlíku s nejnižším číslem na kruhu, vždy v poloze alfa střední roviny definované kruhovým systémem. Poloha substituentu s nejvyšší prioritou na dalších asymetrických atomech uhlíku vzhledem k. poloze substituentu s nejvyšší prioritou a referenčním atomu je nazvaná alfa nebo beta. Alfa znamená, že substituent s nejvyšší prioritou je na stejné straně střední roviny určené kruhovým systémem a beta znamená, že substituent s nejvyšší prioritou je na druhé straně střední roviny určené kruhovým systémem.
U některých sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů použitých při jejich přípravě nebyla absolutní konfigurace experimentálně určena. V těchto případech je stereochemická izomerní forma, která byla izolována jako první, označena jako „A a druhá je označena jako ,,B, bez dalšího uvedení skutečné stereochemické konfigurace. Avšak jmenované isomerní formy „A a „B se mohou jednoznačně charakterizovat například pomocí jejich optické otáčivosti v případě, kdy „A a ,,B mají enantiomerní vztah. Odborníci v této oblasti jsou schopni určit absolutní konfiguraci těchto sloučenin za použití způsobů, které jsou v této oblasti známé, jako je například rentgenová difrakce.
Například sloučenina 4, která má stereochemický deskriptor A(2a,3aP, 12ba) znamená čistý enantiomer, který má buď (a) konfiguraci [2R-(2a,3aP,12ba)], kdy atom uhlíku 2 je referenční atom, který má R konfiguraci a substituent -CH2-N(CH3)2 je na a straně střední roviny, atom uhlíku 3a má konfiguraci S, protože . •'•Λ·;·' .
G. --. ·....
λ :: : : : .♦ i :: : .· ··: · : :. : · : :: :
vodíkový substituent je na druhé straně střední roviny vzhledem k substituentu -CH2-N(CH3)2 a atom uhlíku 12b má konfiguraci R, protože vodíkový substituent je na stejné straně střední roviny vzhledem k substituentu -CH2-N(CH3)2 nebo (b) konfiguraci [2Š— (2a,3aP,12ba)], kdy atom uhlíku 2 má konfiguraci S, atom uhlíku 3a má konfiguraci R a atom uhlíku 12b má-konfiguraci S. Je třeba poznamenat, že termín „sloučenina vzorce I zahrnuje také farmaceuticky přijatelné adiční soli, stereochemické formy a také formy N-oxidu.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou, sloučeniny vzorce I, kde dva atomy vodíku na atomech uhlíku 3a a 12b jsou na různých stranách střední roviny definované tetracyklickým kruhovým systémem.
Zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kde R1 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří morfolinylový kruh nebo skupinu vzorce (c) nebo (e) ; zvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina zejména pokud jsou obe skupiny R1 a R2 methylová skupina.
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde X je skupina CH2.
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1, 2 nebo 3, zejména, když n je 1.
Speciálními sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde R3 je atom vodíku a R4 je atom halogenu, přesněji atom fluoru.
Dalšími speciálními sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde R4 je atom vodíku a R3 je atom halogenu, přesněji atom fluoru.
4 4 4 44 --4 44-4. . ·.. ·· 4 4 . 4 ' 4 4 ' 4 4 14 . 4 < - 4' 4 · 4 .
.···'' .4 4 4 4 « * 4 ;4 . 4 444 '-4 4 · 4 4- 4. 4 4 - '4 .4 4 4 44 4 4 44 4
444 4 4 4 4 4 44' 44 ·· 9
Ještě dalšími speciálními sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde R3 a R4 jsou obě atom halogenu, přesněji atom fluoru.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde dva atomy vodíku na atomech uhlíku 3a a 12b leží na opačných stranách střední roviny definované kruhovým systémem, n je 1 a R1 a R2 jsou methylová skupina.
Nejvýhodnější jsou
11-f luor-3, 3a, 8, 12b-tetrahydro-N, N-dimethyl-2H-dibenzo- [3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanamin; jeho stereochemicky izomerní formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli a formy N-oxidu; zejména takové stereoizomerní formy, kde dva atomy vodíku na atomech uhlíku 3a a 12b leží na opačných stranách střední roviny určené kruhovým systémem, například (±) - (2a, 3aP,12ba)-11-fluor3, 3a, 8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo- [3, 4:6,7] cyklohepta [1,2-b]furan-2-methanamin a (±)-(2a,3aa,12bp)-11-fluor3, 3a, 8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo- [3,4: 6,7] cyklohepta [1, 2-b] furan-2-methanamin.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravit pomocí Nalkylace meziproduktu vzorce II meziproduktem vzorce III, kde W je vhodná odstupující skupina, jako je atom halogenu. V meziproduktech II a III jsou R1 až R4, n a X stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I. Jmenovaná N-alkylační reakce se může obecně provádět v inertním rozpouštědle, jako je například methanol, tetrahydrofuran, methylisobutylketon, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, a popřípadě v přítomnosti vhodné báze. Rychlost reakce se může zvýšit pomocí míchání a zvýšení teploty například na teplotu varu. Alternativně se může jmenovaná Nalkylace provádět také za použití postupu popsaného v Monkovic a další (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403-407), který zahrnuje použití tlakové reakční nádoby.
4 44 ·· ···· 4 4 ·· • 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4
4.·· * 4.4·· 4 ·' 4 '444 4 · · 4 » 4 4' '4 4
- 4 ·. 4 ···.·· 44 4 ···· ·'· 4·' ·· ' ··'- 44
R1 Η_\ -->- (η ¢2 (Π)
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také vzájemně převést pomocí transformačních reakcí, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Dále se sloučeniny vzorce I mohou převést na odpovídající formy N-oxidů pomocí obecně známých postupů pro převádění trojvazného atomu dusíku na formu N-oxidu. Jmenované N-oxidační reakce se mohou obecně provádět pomocí reakce výchozí látky vzorce I s vhodným organickým nebo. anorganickým peroxidem. Mezi vhodné anorganické peroxidy patří například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sorný, peroxid draselný; vhodnými organickými peroxidy jsou například peroxokyseliny, například benzenkarboperoxokyselina nebo benzenkarboperoxokyselina substituovaná atomem halogenu, například 3-chlorbenzenkarboperoxokyselina, peroxoalkanové kyseliny, například peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, například terč.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol a podobně, uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.
11
Čisté stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat pomocí postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Diastereoizomery se mohou rozdělit pomocí fyzikálních metod, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například protiproudé dělení, kapalinová chromatografíe a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I připravené pomocí způsobů popsaných výše jsou obvykle ve formě racemických směsí enantiomerů, které se mohou rozdělit pomocí způsobů rozdělení, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Racemické sloučeniny obecného vzorce I, které jsou dostatečně bazické nebo kyselé, se mohou převést na odpovídající diastereoizomerní soli reakcí s vhodnými chirálními kyselinami nebo chirálními bázemi. Jmenované diastereoizomerní soli se potom rozdělí, například pomocí selektivní nebo frakční krystalizace, a enantiomery se uvolní pomocí báze nebo kyseliny. Alternativním způsobem rozdělení enantiomerních forem sloučenin obecného vzorce I je kapalinová kromatografie za použití chirální stacionární fáze. Jmenované čisté stereoizomerní formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích látek pod podmínkou, že reakce probíhají stereospecificky. S výhodou, pokud se požaduje specifický stereoizomer, se jmenovaná sloučenina syntetizuje pomocí stereospecifických způsobů přípravy. Při těchto způsobech se s výhodou používají enantiomerně čisté výchozí látky.
Meziprodukty zmíněné výše jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Například meziprodukty vzorce III se mohou připravit podle postupu popsaného v Monkovic a další (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403-407).
Alternativně se meziprodukty vzorce III, kde n je 1, kdy jmenované meziprodukty mají vzorec lila, mohou také připravit pomocí reakce epoxidového derivátu vzorce IV s Grignardovým činidlem vzorce V, kde Y je atom halogenu, za vzniku meziproduktu vzorce
VI, který se může potom cyklizovat pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé a které popsal například Monkovic a kol.
« · · -’« · · · • · * -9 9 · « » 999 9 9 9 t <
««
Epoxidy vzorce IV se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou odborníků v této oblasti známé, jako je peroxidace meziproduktu vzorce VII vhodným peroxidem, jako je m-chlorperbenzoová kyselina .
peroxid, (IV)
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují afinitu k 5-HT2 receptorům, zejména k receptorům 5-HT2A a 5-HT2c (nomenklatura popsaná v D. Hoyer v Serotonin (5-HT) in neurologie a psychiatrie disorders vydal M.D. Ferrari a v roce 1994, Boerhaave Commission of the University of Leiden). Antagonistické vlastnosti sloučeniny podle vynálezu vůči serotoninu se mohou demonstrovat pomocí jejich inhibičního účinku při 5-hydroxytriptofanovém testu u krys, který je popsán v Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Dále » » · i
..· ♦ ' · · vykazují sloučeniny podle předkládaného vynálezu zajímavou farmakologickou aktivitu při mCPP testu u krys, který je popsán podle vynálezu dále a při kombinovaném apomorfinovém, tryptaminovém, norepinefrinovém testu u krys (ATN), který je popsán v Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají výhodné fyzikálněchemické vlastnosti. Jsou to například chemicky stabilní sloučeniny, zejména pokud se srovnají se sloučeninami popsanými v WO 96/14320 a WO 96/14321. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají rychlý začátek působení.
Pokud jde o farmakologické a fyzikálněchemické vlastnosti, jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné jako terapeutická činidla při léčení nebo prevenci onemocnění centrální nervové soustavy, jako je úzkost, deprese a mírná deprese, bipolárních poruch, jako jsou poruchy spánku a sexuální poruchy, psychózy, hraniční psychózy, schizofrenie, migréna, poruchy osobnosti nebo obsesně kompulzní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, organické mentální poruchy, mentální poruchy u dětí, agresivita, poruchy paměti a poruchy myšlení u starších lidí, návyky, obezita, bulimie a podobné poruchy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné jako anxiolytika, antipsychotika, antidepresiva, činidla proti migréně a činidla, která umožňují překonat návyk při zneužívání drog.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také použít jako terapeutická činidla při léčení motorických onemocnění. Může být výhodné použít sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s klasickými terapeutickými činidly pro tato onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také sloužit při prevenci poškození nervového systému způsobeného mrtvicí, neurodegenerativními onemocněními a podobně; kulárních onemocnění, jako je vysoký krevní tlak, léčení nebo traumatem, kardiovasthrombóza, ·· i· . ·· ··«· • :: : : : .· .· ··: · : :
···· .·« ·· ·· ·· ··
H · ·· ·· mrtvice a podobně; a gastrointestinálních onemocnění, jako je dysfunkce pohyblivosti gastrointestinálního Systému a podobně.
Vzhledem k výše uvedených použitím sloučenin obecného vzorce I je zřejmé, že předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito onemocněními, kdy tento způsob zahrnuje systémové podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I účinného při léčení výše popsaných onemocnění, zejména při léčení úzkosti, psychózy, chizofrenie, deprese, migrény, poruch spánku a návykových vlastností při zneužívání léků.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, které jsou definované výše, pro použití jako léčiva, kdy se sloučeniny obecného vzorce I mohou použít zejména pro přípravu léčiv pro léčení úzkosti, psychózy, chizofrenie, deprese, migrény, poruch spánku a návykových vlastností při zneužívání léků.
Odborníci v oblasti léčení takových onemocnění mohou určit účinné terapeutické denní množství z výsledků testů, které jsou uvedeny níže. Účinné terapeutické denní množství se bude pohybovat mezi 0,01 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji mezi 0,05 mg/kg až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Pro snadné podávání se mohou příslušné sloučeniny formulovat do různých farmaceutických forem. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu se terapeuticky účinné množství příslušné sloučeniny, popřípadě ve formě soli, jako aktivní látky smísí s vhodným množství farmaceuticky přijatelného nosiče, který může mít mnoho forem v závislosti na formě prostředku, která se požaduje pro podávání. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodně v jednotné dávkovači formě vhodné, s výhodou, pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podávání. Například při přípravě prostředků v orální dávkovači ·· • · · »♦ ···· • fl flfl • · · ·. · · · · · fl ' fl ' · '· · · · · · fl · · • A·· · * fl fl · fl ·· fl • · flflfl · ··« .· ···· '·· .· ♦' flfl • fl flfl formě se může použít jakékoli běžné médium, jako je například voda, glykoly,. oleje,, alkoholy a podobně, za získání .orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo.se mohou použít pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, činidla usnadňující rozpad a podobně, v případě, že se požadují prášky, pilulky, tobolky a tablety. Protože se snadno podávají, jsou tablety a tobolky nejvýhodnějšími jednotnými dávkovacími formami pro orální podávání, a v tomto případě se obvykle použijí pevné farmaceutické nosiče. U prostředků pro parenterální podávání nosiče obvykle zahrnují sterilní vodu, alespoň z větší části, ale mohou se přidat také další přísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Mohou se například připravit injektovatelné roztoky, u kterých nosiče zahrnují solný roztok, roztok glukózy a směs roztoku soli a glukózy. Injektovatelné roztoky obsahující sloučeniny vzorce I se mohou formulovat do oleje, čímž se dosáhne jejich delšího působení. Mezi oleje vhodné pro tento účel patří například arašídový olej, sesamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sójový olej, syntetické estery glycerolu a mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto a dalších olejů. Mohou se také připravit injektovatelné suspenze, kdy se mohou použít vhodné kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V prostředcích vhodných pro perkutánní podávání nosič obvykle zahrnuje činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, popřípadě v kombinaci s malým množstvím vhodných přísadám jakékoli povahy, které nemají žádné významné rušivé účinky na pokožku. Jmenované přísady mohou usnadňovat podávání přes pokožku a/nebo mohou být užitečné při přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky se mohou podávat různými způsoby, například pomocí transdermální náplasti, jako tečky na příslušné místo nebo jako mast. Při přípravě vodných prostředků jsou vhodnější kyselé nebo bazické adiční soli sloučenin vzorce I, protože jsou lépe rozpustné ve vodě než odpovídající formy báze nebo kyseliny.
·« «»» 9 4 4 99· 4 9 4 4• : : : : : .· : :: :
• ·····««»· 94-4 ·9 4 94 9 4 94 ·
4494 -44 94 44 44 94
Aby se zvýšila rozpustnost a/nebo stabilita sloučenin vzorce I ve farmaceutických prostředcích, může být výhodné použít alfa, beta nebo gama-cyklodextriny nebo jejich deriváty, zejména cyklodextriny substituované hydroxyalkylovou skupinou, například 2hydroxypropyl-beta-cyklodextrin. Rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin obecného vzorce I ve farmaceutických prostředcích mohou také zvýšit další přídavná rozpouštědla, jako jsou alkoholy.
Další výhodné způsoby zvýšení rozpustnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu ve farmaceutických prostředcích jsou popsané v WO 97/44014.
Přesněji mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do farmaceutického prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství částic skládajících se z pevné disperze obsahující (a) sloučeninu obecného vzorce I a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných polymerů rozpustných ve vodě.
Termín „pevná disperze definuje systém v pevném stavu (narozdíl od kapalného nebo plynného stavu) obsahující nejméně dvě složky, kde jedna složka je dispergovaná více méně rovnoměrně v další složce nebo složkách. Pokud je jmenovaná disperze složek takovým systémem, který je chemicky nebo fyzikálně jednotný nebo homogenní nebo obsahuje jednu fázi definovanou podle termodynamiky, nazývá se tato pevná disperze „pevným roztokem. Pevné roztoky jsou výhodnými fyzikálními systémy, protože složky v nich obsažené jsou obvykle dobře biologicky využitelné v organismu, kterému se podávají.
Termín „pevná disperze také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Tyto disperze nejsou chemicky ani fyzikálně jednotné nebo obsahují více než jednu fázi.
·· : ·.
.·
*.·17 »· í I ·* ···’ ·» ·· : :: :
: :: :
• · »·
Polymer rozpustný vévodě v částicích je polymer, který, pokud se rozpustí ve formě 2% vodného roztoku při 20°C, má zřejmou viskozitu 1 až 100 mPa.s. .
Výhodnými polymery rozpustnými ve vodě jsou hydroxypropylmethylcelulóza neboli HPMC. HPMC, která má stupeň substituce methoxylovou skupinou 0,8 až 2,5 a stupeň molární substituce hydroxypropylovou skupinou 0,05 až 3,0, je obvykle rozpustná ve vodě. Stupeň substituce methoxylovou skupinou odpovídá průměrnému počtu methyletherových skupin na anhydroglukózovou jednotku molekuly celulózy. Molární substituce hydroxypropylovou skupinou znamená průměrný počet molů propylenoxidu, který zreagoval s každou jednotkou anhydroglykózy molekuly celulózy.
Částice, které jsou definované výše, se mohou získat nejprve pomocí přípravy pevné disperze složek a potom popřípadě drcením nebo mletím této disperze. Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky, jako je například extruze taveniny, sušení za rozstřikování, přičemž extruze taveniny je výhodnější.
Je zvláště výhodné formulovat výše popsané farmaceutické prostředky v jednotných dávkovačích formách, čímž se usnadní podávání a získají se jednotné dávky. Jednotné dávkovači formy používané v popise a v nárocích znamenají fyzikálně oddělené jednotky vhodné pro jednotné podávání, kdy každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané tak, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického efektu, společně s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotných dávkovačích forem jsou tablety (včetně tablet se zářezem a potažených tablet), tobolky, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injektovatelné roztoky nebo suspenze, kávové lžičky, lžíce a podobně a jejich mnohočetná oddělená balení.
Následující příklady jsou určeny pro ilustraci předkládaného vynálezu a vžádném ohledu neomezují jeho rozsah.
h
···· • · · • « · • · · • · · · ··
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.I
a) Lithiumaluminiumhydrid (0,0686 mol) se přikape k suspenzi chloridu hlinitého (0,0718 mol) v tetrahydrofuranu (75 ml), ochlazené v ledové lázni v atmosféře dusíku. Směs se míchá 10 minut při 0 °C. Přikape se roztok 2-fluor-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-onu (0,0653 mol, připraveno podle DE 3,644,462) v tetrahydrofuranu (75 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se ochladí v ledové lázni. Přidá se voda a dichlormethan. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří za získání 13,16 g (96 %) 2-fluor-5H-dibenzo[a.d]cykloheptenu (meziprodukt 1)
b) Metachlorperbenzoová kyselina (0,0501 mol) se rozpustí v chloroformu (40 ml). Organický roztok se suší, filtruje a filtrát se přikape k roztoku meziproduktu 1 (0,0417 mol) a 1,4-benzendiolu (0,26 g) v chloroformu (70 ml), míchá se při 60 °C. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při 60 °C, potom se ochladí v ledové lázni, promyje se 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, suší se, filtruje a filtrát se odpaří za získání 10,42 g 3-fluor6,lOb-dihydro-laH-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohept[1,2-b]oxirenu (meziprodukt 2)
c) Brom-2-propenylhořčík (0,0542 mol) se v dusíkové atmosféře přikape k roztoku meziproduktu 2 (0,04956 mol) v tetrahydrofuranu (120 ml) . Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se míchá 2 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí v ledové lázni, rozloží se 20% roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva
4« 4444
-4/.4. · • 4 44 » 4 4 4
4
4444 44
444 44 4
4 4 ·4
4 4 4
--.4 4 4 4
4 4 4 4 4 · 4 4 4 •4 44 44 se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí a rozdělí na dva regioizomery pomocí HPLC na silikagelu (eluent: hexan:ethylacetát 9/1). Dvě skupiny čistých frakcí se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání 4,79 g (36 %) (±)trans-8-f luor-10,11-dihydro-ll- (2-propenyl) -5H-dibenzo [a, d] cyklohepten-10-olu (meziprodukt 3) a 2,52 g (19 %) (trans)-2-fluor1 (Ί 1 1 — <1 τ Η τ — 1 1 — ( Ú —τ r 1) _ ^U_ri i N^7 Γ n <4 1 rlz 1 r. V» z->n _ 1 Π Ί π
-χ v f J. -χ uxiiýu.x u j. _l \ jox o>£>cii_y x / >jíí u x jj cíi L· u l o. / u j ú .y J\XCiiC^> U. dl -X _i_ l_X (meziprodukt 4).
d) Pyridiniumtribromid (0,0175 mol) se po částech přidá k roztoku meziproduktu 3 (0,0175 mol) v chloroformu (80 ml), ochlazenému v ledové lázni. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se voda. Směs se míchá 5 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na krátké koloně na silikagelu (eluent: hexan/dichlormethan 4:1, potom 1:1). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání 5,02 g (83 %) (±) - [ (2a, 3aa, 12ba) + (2a, 3aa, 12bP) ] -2- (brommethyl) -11-fluor3, 3a, 8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo- [3,4:6,7] -cyklohepta [1,2-b] furanu (meziprodukt 5). Podobným způsobem se připraví (±)[ (2a, 3aP, 12ba) + (2a, 3aa, 12bP) ] -2- (brommethyl) -5-fluor-3,3a, 8,12btetrahydro-2H-dibenzo- [3,4:6, 7] -cyklohepta [1,2-b] furan (meziprodukt 6) .
Analogicky jako meziprodukt 6 se připraví také následující meziprodukty: (2a, 3a3,12ba) -2- (brommethyl)-5-fluor-3,3a, 8,12btetrahydro-2H-dibenzo [3,4:6,7] cyklohepta [1,2-b] furan (meziprodukt 7); a [ (2a, 3aP, 12ba) + (2a, 3aa, 12bP) ]-2-(brommethyl)-5,11-difluor3, 3a, 8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo [3, 4 : 6, 7] cyklohepta [1,2-b] furan (meziprodukt 8).
B. Příprava sloučeniny vzorce I
Příklad B.l
a) N,N-dimethylamin (plyn) se 8 minut nechá probublávat směsí meziproduktu 5 (0,0145 mol) a oxidu vápenatého (5,28 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) . Reakční směs se míchá v Parrově reaktoru 16 hodin při 125 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na krátké otevřené koloně na silikagelu (eluent: dichlormethan/(methanol/amoniak) 98/2). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání (±)-[(2a,3aP, 12ba) + (2a,3aa,12bP)]-ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2Hdibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-blfuran-2-methanaminu (sloučenina I).
b) Sloučenina I se rozpustí v diethyletheru (20 ml) a převede se na hydrochlorid (1:1) pomocí přikapání 6N chlorovodíku v propanolu. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje za varu 2propanonem, filtruje a suší za získání 2,17 g (43 %) hydrochloridu (±)-(2a,3aP,12ba)-ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanaminu (sloučenina 2; t.t. 239 °C).
c) Po zopakování postupu z kroku a) a b) s větším množstvím výchozí látky se odpaří rozpouštědlo z matečných louhů (zbývající po odfiltrování sloučeniny 2) . Zbytek se čistí pomocí HPLC na RP-18 (eluent: gradient (0,5% octan amonný ve vodě)/methanol/acetonitril). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání 0, 400 g (±)-(2a,3aa, 12bP)-ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro• · · · · ·
N,N-dimethyl-2H-dibenzo [3,4:6,7] cyklohepta [1,2-b] furan-2-methanaminu (sloučenina 3) .
Příklad B.2
a) Sloučenina 2 (0,005 mol) se převede na volnou bázi reakci s vodným hydroxidem amonným a extrahuje se dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo, se odpaří. Volná báze se rozdělí na dva enantiomery pomocí chirální kolonové chromatografie na koloně Chiralcel OJ (eluent: hexan/ethanol 90/10) . Dvě skupiny čistých frakcí se spojí a rozpouštědla se odpaří za získání 0,702 g (45 %) A-(2a,3aP, 12ba)-llfluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta [1,2-b] furan-2-methanaininu (sloučenina 4) a 0, 670 g (43 %) Β-(2a,3aP,12ba)-ll-fluor-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cykloheptafl, 2-b]furan-2-methanaminu (sloučenina 5).
Analogickým způsobem se sloučenina 3 rozdělí na A-(2a,3aa,12bP)ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4 : 6, 7] cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (sloučenina 6) a B-(2a,3aa, 12b3)-ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N, N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (sloučenina 7).
b) Sloučenina 5 (0, 0584 mol) se míchá v ethanol (280 ml) při teplotě místnosti. Při teplotě místnosti se přidá roztok L-vinné kyseliny (0,0584 mol) v ethanolu (50 ml) (rozpuštěno při zahřívání) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum, 40 °C, 16 hodin) za získání 19,1 g (71 %) (+)-[R-R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu [Βίζα, 3aP,12ba)]-ll-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2Hdibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanaminu (1:1) (sloučenina 11) .
• · · ·. · · · · · · · • · · · · · · · · ·
Příklad B.3
Směs meziproduktu 5 (0,0030 mol) a morfolinu (0, 0075 mol) se míchá 3 hodiny při 100 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se další morfolin (0,0075 mol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při 100 °C, ochladí se na teplotu místnosti a zpracuje se pomocí dichlormethanu. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný olej se čistí pomocí chromatografie na krátké otevřené koloně na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 98/2). Čisté frakce se spojí aa rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a převede se na hydrochlorid (1:1). Sraženina se odfiltruje a suší za získání 0,82 g (70 I) hydrochloridu [(2a,3a β, 12ba) + (2a,3aa,12bP)]-ll-fluor-3, 3a,8,12btetrahydro-2- (4-morfolinylmethyl) -2H-dibenzo [3,4:6,7] cyklohepta[1,2-b]furanu (sloučenina 19; teplota tání 281,1 °C).
Tabulka 1 je seznamem sloučenin vzorce I, které se připraví analogickým způsobem, jako je popsáno výše.
Tabulka 1
Sl. č. Př. č. RJ R“ R stereochemie forma soli teplota tání
1 Bia F H N(CH3)2 (2a,3ap,12ba)+ (2a,3aa,12bP) volná báze
2 Blb F H N(CH3)2 (2a,3aP, 12ba) HC1 (1:1) 239,1 °C
3 Blc F H N(CH3)2 (2a,3aa,12bp) volná báze
4 B2a F H N(CH3)2 A- (2a,3aP,12ba) volná báze
5 B2a F H N(CH3)2 B- (2a,3aP,12ba) volná báze
• · • · · ·
6 B2a F H N(CH3)2 A-(2a,3aa,12bP) volná báze
7 B2a F H N(CH3)2 B-(2a,3aa,12bp) volná báze
8 B2b F H N(CH3)2 A-(2a,3ap, 12ba) HC1 (1:1)
9 B2b F H N(CH3)2 A- (2a,3aP,12ba) L-vínan (1:1)
10 B2b F H N(CH3)2 B-(2a,3aP,12ba) HC1 (1:1)
11'. B2b F H N(CH3)2 Β-(2a,3ββ,12ba) L-vínan (1:1)
12 B2b F H N(CH3)2 A- (2a,3aa,12bP) L-vínan (1:1)
13 B2b F H N(CH3)2 B-(2a,3aa,12bp) L-vínan (1:1)
14 Bia F F N(CH3)2 (2a,3ap,12ba) HC1 (1:1) 256 °C
15 B2a F F N(CH3)2 A-(2a, 3aP, 12ba) volná báze
16 B2a F F N(CH3)2 B-(2a,3ap, 12ba) volná báze
17 Bia H F N(CH3)2 (2a,3ββ, 12ba) HC1 (1:1) 225,3 °C
18 Blb F H nhch3 (2a,3aP,12ba) HC1 (1:1) 211,4 °C
19 B3 F H 4-morfolinyl (2a,3ap, 12ba) + (2a,3aa,12bP) HC1 (1:1) 281,1 °C
20 B3 F H 4-methyl-l- piperazinyl (2a,3aa,12bP) HC1 (1:2)
21 B3 F H 4-(2-hydroxyethyl) -1- piperazinyl (2a,3aa,12bp) HC1 (1:2) 260,3 °C
22 B3 F H 4- (3- chlorfenyl)-1- piperazinyl (2a,3ap,12ba)+ (2a,3aa,12bp) HC1 (1:1) 267,4 °C
23 B3 F H 4-fenyl-l- piperidinyl (2a,3aP,12ba)+ (2a,3aa,12Ββ) HBr (1:1) 225,8 °C
Tabulka 2 níže zahrnuje seznam sloučenin, které analogicky jednomu z výše popsaných reakčních postupů.
j « · • · • · • · • ·
Sl. č. X RJ R’ R stereochemie
24 0 F H N(CH3)2 (2a,3aP,12ba)+(2a,3aa,12bP)
25 ch2 F H 4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinyl (2a,33β,12ba) + (2a, 3aa,12bp)
26 ch2 F H 4-methyl-1-piperazinyl (2a,3aP,12ba)+(2a,3aa,12bP)
27 ch2 F H -o-k? (2a,3aP,12ba)+(2a,3aa,12bp)
28 ch2 H F 4-fenyl-l-piperidinyl (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp)
29 ch2 H F (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bp)
30 ch2 H F 4-morfolinyl (2a,3ap,12ba)+(2a,3aa,12bP)
31 0 F F N(CH3)2 (2a,3aP,12ba)+(2a,3aa,12bP)
32 ch2 F F 4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinyl (2a,3aP,12ba)+(2a,3aa,12bp)
33 ch2 . F F 4-methyl-1-piperazinyl (2a,3aP,12ba)+(2a,3aa,12bp)
C. Farmakologické příklady
Příklad C. 1
Krysy se v čase Τ 1 hodinu před testem léčí testovanou sloučeninou při různé dávce a 1 mg/kg mCPP (metachlorfenylpiperazin), který se podává nitrožilně, 15 minut před testem. Po uplynutí času před testem T se léčené krysy podrobí „Open Field Test on Rats podle postupu popsaného v Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), ale za použití zdroje infračerveného světla místo zdroje světla Kleverlux® (12V/20W). Dávka, při které více než 40 % testovaných krys vykazuje potlačení efektu vyvolaného mCPP, tj. při mCPP-antagonosmu, se definuje jako aktivní dávka. Sloučeniny 2 a 8 až 16 byly .aktivní při dávce 2,5 mg/kg nebo nižší. Další sloučeniny se buď netestovaly nebo byly aktivní při vyšší dávce.
·· ·· ·· ···· ·· ·· *··.··· ·. «ί · · · • · · · · · · · · * .······· ··'···· • ··<··« ··· · ···· .· · ·· ·· ·· ··
Úplný antagonismus efektu vyvolaného mCPP, to znamená 100 % testovaných krys vykazovalo úplné potlačení efektu vyvolaného mCPP, se pozoruje u sloučeniny 2 a 10 při dávce 2,5 mg/kg nebo nižší.
Aby bylo možné testovat rychlý začátek působení testované sloučeniny na zrušení efektu vyvolaného mCPP, zopakovaly sé výše uvedené pokusy, přičemž se krysám podávalo nitrožilně mCPP v čase T 15 minut před testem a nitrožilně testovaná sloučenina v různých dávkách v čase T 5 minut před testem.
Sloučeniny číslo 2, 8, 9, 10, 11 a 12 byly aktivní při dávce 2,5 mg/kg nebo nižší a tak bylo prokázáno, že mají rychlý začátek působení.
Příklad C.2 „Apomorfinový, tryptaminový, norepinefrinový (ATN) test u krys
Antipsychotická aktivita testovaných sloučenin je zřejmá z experimentálních dat získaných při kombinovaném apomorfinovém (APO), tryptaminovém (TRY) a norepinefrinovém (NOR) testu u krys. Tento kombinovaný apomorfinový, tryptaminový a norepinefrinový test je popsán v Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977) a poskytuje empirické hodnocení relativní specifičnosti, s jakou mohou léčiva působit za příslušné neurotransmisní systém centrálně (CNS) a také periferně. Pomocí testu se zejména demonstruje antagonistická aktivita testovaných sloučenin vzorce I na dopamin (pomocí prevence symptomů vyvolaných dopaminovým agonistou apomorfinem, jako je například dráždění a stereotyp), na serotonin (pomocí prevence centrálních symptomů vyvolaných šerotóninovým agonistou tryptaminem, jako jsou například bilaterální klonické křeče, strach a pohyb zpět a periferních symptomů, jako je například cyanóza) a na norepinefrin (pomocí prevence nebo opoždění úmrtí při podávání α-agonisty norepinef• · řinu). Výhodné farmakologické vlastnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu ve srovnání se sloučeninami popsanými v WO//38991 spočívají v jejich schopnosti antagonizovat centrální symptomy vyvolané apomorfinem a tryptaminem.
• · · · · · • · · . · ···· · ·. ··
Tabulka 3 porovnává hodnoty ED50 v mg/kg (účinná dávka, při které se antagonizuji vyvolané symptomy u 50 % testovaných krys) pro sloučeniny podle vynálezu 9, 11, 12 a 13 s hodnotami u
Sloučenina Stereochemie forma soli
a A-(2a,3aP,12ba) L-vínan (1:1) H2O (1:1)
b B-(2a,3ap,12ba) S-jablečná kyselina (1:1)
c A-(2a,3aa,12bP) L-vínan (1:1)
d B-(2a,3aa,12bP) S-jablečná kyselina (1:1)
Testování za účelem určení zda testovaná sloučenina antagonizuje nebo neantagonizuje centrálně vyvolané symptomy se provedlo pro apomorfinový antagonismus 30 minut a pro tryptaminový antagonismus 90 minut po podkožním podání testované sloučeniny.
Tabulka 3
Předkládaný vynález WO 97/38991
Sl. č. ED50 (mg/kg) si. č. ED50 (mg/kg)
Apomorfinová interakce
Antagonismus dráždění a stereotypu
9 2,0
11 2,0
12 10
13 0,2
a >10
b >10
c >10
d 2,7
• · • · * * · • · · • ··· · · • · • · • ·
Tryptaminová interakce
Antagonismus bilaterální klonické křeče
9 0,7
11 0,4
12 5
13 0,07
Antagonismus pohybu zpět
a £10
b 1,3
c 1,25
d 0,15
9 1,4
11 0,5
12 5
13 0, 06
D. Příklady prostředků
a 10
b 1,3
c 10
d 0,2
„Aktivní složka” (A.I.) použitá v těchto příkladech je sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl, stereochemicky izomerní forma nebo její N-oxid.
Příklad D.l: Roztok pro orální podávání
Methyl-4-hydroxybenzoát (9 g) a propyl-4-hydroxybenzoát (1 g) se rozpustí ve vroucí čisté vodě (4 1). Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 2,3-dihydroxybutandiová kyselina (10 g) a potom sloučenina A.I (20 g). Tento roztok se smísí s se zbývající částí původního roztoku a přidá se 1,2,3-propantriol (12 1) a 70¾ roztok sorbitolu (3 1) . Ve vodě (500 ml) se rozpustí sodná sůl sacharinu (40 g) a přidá se malinová (2 ml) a angreštová esence (2 ml). Tento roztok se smísí s původním roztokem/ přidá se voda do celkového objemu 20 1 za získání roztoku pro orální podávání obsahujícího 5 mg aktivní složky na čajovou lžičku (5 ml). Získaný roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad D.2: Tablety potažené filmem
Směs A.I (100 g) , laktózy (570 g) a škrobu (200 g) se dobře promíchá a potom se zvlhčí roztokem dodecylsulfátu sodného (5 g) a polyvinylpyrrolidonu (10 g) ve vodě (200 ml) . Vlhký prášek se
99’ 9999 . 99 ·· • » · · · 9 · «·· 9 • 9 · 9 9 9 ·- · 9 9 ·' • 9 9 9 · 9 9 9 9 9.9 9 9 · · 9 * 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9, ·« ·» 9» ·« prošije, suší a znovu prošije. Potom se přidá mikrokrystalická celulóza (100 g) a hydrogenovaný rostlinný olej (15 g) . Celá směs se dobře promíchá a stlačí se do tablet za získání 10 000 tablet, kdy každá obsahuje 10 mg aktivní složky.
Potažení
K roztoku methylcelulózy (10 g) , denaturovaného ethanolu (75 ml) se přidá roztok ethylcelulózy (5 g) v dichlormethanu (150 ml) . Potom se přidá dichlormethan (75 ml) a 1,‘2,3-propantriol (150 ml). Roztaví se polyethylenglykol (10 g) a rozpustí se v dichlormethanu (75 ml). Tento roztok se přidá k prvnímu roztoku a potom se přidá oktadekanoát hořečnatý (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) a koncentrovaná suspenze barviva (30 ml) a celá směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto získanou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad D.3: Injekční roztok
Methyl-4-hydroxybenzoát (1,8 g) a propyl-4-hydroxybenzoát (0,2 g) ve vroucí vodě (500 ml) pro injekční prostředky. Po ochlazení asi na 50 °C se za míchání přidá kyselina mléčná (4 g) , propylenglykol (0,05 g) a sloučenina A.I. (4 g) . Roztok se ochladí na teplotu místností a doplní se vodou pro injekční použití na celkový objem 1000 ml za získání roztoku obsahujícího 4 mg/ml sloučeniny A.I. Roztok se sterilizuje filtrací a plní se do sterilních nádob.
její N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl a její stereochemicky izomerní forma, kde:
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
X je skupina CH2 nebo atom kyslíku;
R1 a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylkarbonylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinou,.alkylkarbonyloxyskupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů’ uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou; nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo skupinu vzorce:
R13 R14^AN_ (C) • 34 :

Claims (11)

  1. kde:
    R9, R10, R11 a R12 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, halogenmethylová skupina nebo alkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku; m je nula, 1, 2, nebo 3; R13, R14, R 15 a R16 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku,
    alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo arylkarbonylová skupina; nebo
    R15 a R16 společně mohou tvořit dvouvaznou alkandiylovou skupinu obsahující 4 až 5 atomů uhlíku;
    R17 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylkarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, di(aryl)methylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou;
    R3 a R4 jsou oba atom halogenu; nebo
    R3 je atom halogenu a R4 je atom vodíku; nebo
    R3 je atom vodíku a R4 je atom halogenu; a • · '· •·0 arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a halogenmethylová skupina.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je skupina CH2.
  3. 3. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, kde atomy vodíku na atomech uhlíku 3a a 12b jsou na opačných stranách střední roviny určené tetracyklickým kruhovým systémem. ;
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R3 je atom halogenu a R4 je atom vodíku.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde n je 1.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde obě skupiny R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinylový kruh nebo skupinu vzorce (c) nebo (e) .
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 11-fluor3, 3a, 8, 12b-tetrahydro-N, N-dimethyl-2H-dibenzo- [3,4:6,7] -cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanamin; jeho stereochemicky izomerní forma nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jeho forma N-oxidu.
  8. 8. Prostředek vyznačující se tím, že ubsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a, jako aktivní složku, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 7.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.
  10. 10. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 při přípravě léčiva pro léčení úzkosti, psychózy, schizofrenie, deprese, poruch spánku a návykových vlastností při zneužití léčiv.
  11. 11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačujícíse tím,že:
    a) se meziprodukt vzorce II N-alkyluje meziproduktem vzorce III kde v meziproduktech vzorce II a III jsou R1 až R4, n a X definovány podle nároku 1 a W je vhodná odstupující skupina; v rozpouštědle které k reakci inertní , popřípadě, v přítomnosti vhodné báze;
    Pj tf (b) sloučenina vzorce I se pomocí transformací, které jsou odborníkům v této oblasti známé, převede na jakoukoli jinou sloučeninu, a dále, pokud je to vhodné, se sloučenina vzorce I převede na terapeuticky aktivní netoxickou kyselou adiční sůl pomocí reakce s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní netoxickou bazickou adiční sůl pomocí reakce s bází nebo se naopak forma kyselé adiční soli převede na volnou bázi pomocí reakce s alkálií nebo se bazická adiční sůl převede na volnou kyselinu pomocí reakce s kyselinou; a, pokud je to vhodné, připraví se stereochemicky izomerní formy nebo formy N-oxidu.
CZ20001136A 1997-10-10 1998-10-06 Tetracyklický derivát tetrahydrofuranu substituovaný halogenem, zpusob jeho prípravy a pouzití a prostredek s jeho obsahem CZ296928B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203154 1997-10-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001136A3 true CZ20001136A3 (cs) 2000-08-16
CZ296928B6 CZ296928B6 (cs) 2006-07-12

Family

ID=8228817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001136A CZ296928B6 (cs) 1997-10-10 1998-10-06 Tetracyklický derivát tetrahydrofuranu substituovaný halogenem, zpusob jeho prípravy a pouzití a prostredek s jeho obsahem

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6511976B1 (cs)
EP (1) EP1021432B1 (cs)
JP (1) JP3248902B2 (cs)
KR (1) KR100366014B1 (cs)
CN (1) CN100340554C (cs)
AP (1) AP1239A (cs)
AR (1) AR017325A1 (cs)
AT (1) ATE235479T1 (cs)
AU (1) AU737334B2 (cs)
BG (1) BG64387B1 (cs)
BR (1) BR9812871A (cs)
CA (1) CA2305612C (cs)
CZ (1) CZ296928B6 (cs)
DE (1) DE69812668T2 (cs)
DK (1) DK1021432T3 (cs)
EA (1) EA003698B1 (cs)
EE (1) EE04526B1 (cs)
ES (1) ES2195403T3 (cs)
HR (1) HRP20000189A2 (cs)
HU (1) HU225161B1 (cs)
ID (1) ID23903A (cs)
IL (1) IL135538A (cs)
MY (1) MY117783A (cs)
NO (1) NO317159B1 (cs)
NZ (1) NZ503294A (cs)
OA (1) OA11898A (cs)
PL (1) PL339833A1 (cs)
PT (1) PT1021432E (cs)
SI (1) SI1021432T1 (cs)
SK (1) SK284028B6 (cs)
TR (1) TR200000918T2 (cs)
TW (1) TW567186B (cs)
UA (1) UA52778C2 (cs)
WO (1) WO1999019317A1 (cs)
ZA (1) ZA989204B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79248C2 (en) * 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
HUP0402152A3 (en) * 2001-12-07 2007-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives
HUP0402325A2 (hu) 2001-12-07 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Eljárás cisz-fuzionált 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo [3,4:6,7] ciklohepta [1,2-b]furán-származékok előállítására
HRP20020305A8 (en) * 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030959A2 (cs) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o.
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
PL1761514T3 (pl) * 2004-06-14 2009-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe tetracykliczne pochodne tetrahydrofuranu
WO2006000555A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU2011202995B2 (en) * 2004-12-07 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
AU2005313325C1 (en) * 2004-12-07 2011-11-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
EP1846415B1 (en) * 2005-01-27 2012-08-01 Janssen Pharmaceutica NV Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5ht2 inhibitors in the treatment of cns disorders
AU2006248956C1 (en) * 2005-05-19 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Selected tetracyclic tetrahydrofuran derivatives containing a cyclic amine side chain
CA2604165A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives and their use as a medicament
MX2007016247A (es) * 2005-06-17 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos novedosos que contienen una cadena lateral de amida ciclica.
US9125866B1 (en) 2015-01-28 2015-09-08 King Saud University Antidepressant compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
ATE199088T1 (de) 1994-11-02 2001-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte tetracyclische oxazepine- und thiazepinederivate mit 5-ht2 rezeptoraffinität
CZ288865B6 (cs) 1996-04-12 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N. V. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva
WO1998008502A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 Eli Lilly And Company SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDRO-2-DIBENZOFURANAMINES AND 2-AMINOCYCLOHEPTA[b]BENZOFURANS

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001519425A (ja) 2001-10-23
US6699858B2 (en) 2004-03-02
HUP0003748A3 (en) 2002-02-28
CN1274353A (zh) 2000-11-22
EE04526B1 (et) 2005-08-15
BG64387B1 (bg) 2004-12-30
SI1021432T1 (en) 2003-08-31
AU737334B2 (en) 2001-08-16
CZ296928B6 (cs) 2006-07-12
US20030134852A1 (en) 2003-07-17
HU225161B1 (en) 2006-07-28
EP1021432B1 (en) 2003-03-26
CN100340554C (zh) 2007-10-03
CA2305612C (en) 2007-07-31
AR017325A1 (es) 2001-09-05
HK1029106A1 (en) 2001-03-23
IL135538A (en) 2005-07-25
ES2195403T3 (es) 2003-12-01
OA11898A (en) 2006-04-10
ZA989204B (en) 2000-04-10
DE69812668D1 (de) 2003-04-30
TW567186B (en) 2003-12-21
AU9629698A (en) 1999-05-03
ATE235479T1 (de) 2003-04-15
ID23903A (id) 2000-05-25
SK284028B6 (sk) 2004-08-03
MY117783A (en) 2004-08-30
NO20001792L (no) 2000-04-06
AP1239A (en) 2004-01-15
JP3248902B2 (ja) 2002-01-21
HUP0003748A2 (hu) 2002-01-28
EP1021432A1 (en) 2000-07-26
EE200000161A (et) 2001-04-16
NO317159B1 (no) 2004-08-30
US6511976B1 (en) 2003-01-28
WO1999019317A1 (en) 1999-04-22
TR200000918T2 (tr) 2000-07-21
BG104287A (en) 2000-11-30
UA52778C2 (uk) 2003-01-15
HRP20000189A2 (en) 2001-02-28
DE69812668T2 (de) 2004-01-29
KR100366014B1 (ko) 2002-12-26
EA003698B1 (ru) 2003-08-28
BR9812871A (pt) 2000-08-08
PT1021432E (pt) 2003-08-29
NZ503294A (en) 2001-08-31
PL339833A1 (en) 2001-01-02
CA2305612A1 (en) 1999-04-22
EA200000400A1 (ru) 2000-10-30
KR20010023292A (ko) 2001-03-26
NO20001792D0 (no) 2000-04-06
AP2000001784A0 (en) 2000-06-30
IL135538A0 (en) 2001-05-20
DK1021432T3 (da) 2003-07-14
SK4712000A3 (en) 2000-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20001136A3 (cs) Tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu substituované halogenem, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu léčiv
PL190960B1 (pl) Tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tetracyklicznej pochodnej tetrahydrofuranu
AU2002349327B2 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
JP3887785B2 (ja) ５−ｈｔ２レセプター親和性を有する置換四環状オキサゼピン及びチアゼピン誘導体
KR100598724B1 (ko) 이속사졸리딘유도체
NZ532806A (en) Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives
MXPA00003468A (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
HK1029106B (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
HK1015771B (en) Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19981006