JP2000516957A

JP2000516957A - 置換されている１，２，３，４―テトラヒドロ―２―ジベンゾフランアミン類および２―アミノシクロヘプタ［ｂ］ベンゾフラン類

Info

Publication number: JP2000516957A
Application number: JP10511794A
Authority: JP
Inventors: フロー，マイケル・イー; キーファー，ジュニア・アントン・ディ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1997-08-25
Publication date: 2000-12-19
Also published as: EA199900241A1; UA48245C2; YU10499A; NO990849D0; TR199900430T2; CN1228695A; IL128500A; CZ64499A3; AU741324B2; IL128500A0; ES2208948T3; WO1998008502A1; HUP9902901A3; EA001912B1; NO990849L; DE69725459T2; DE69725459D1; DK0929299T3; ATE251457T1; NZ334031A

Abstract

(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ_1Fアゴニストとして有用な、置換されている２−アミノ−１,２,３,４-テトラヒドロジベンゾフランアミン類および２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフラン類を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】置換されている１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン類および２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフラン類偏頭痛の病態生理学に関する理論は、１９３８年以来、GrahamおよびWolffの研究(Arch．Neurol．Psychiatry，３９，７３７−６３（１９３８）)により支配されてきた。彼らは、偏頭痛の原因が頭蓋外血管の血管拡張であることを提唱した。この見解は、血液脳関門を通過しない親水性５−ＨＴ₁アゴニストである麦角アルカロイドおよびスマトリプタンが、頭部血管平滑筋を収縮させて、偏頭痛の処置において有効であるという知識により裏付けられた。(Humphreyら，Ann． NY Acad．Sci.，６００，５８７−６００（１９９０）)。しかし、Moskowitzによる最近の研究(Cephalalgia，１２，５−７（１９９２）)は、偏頭痛の発生が血管の直径の変化とは無関係であることを示した。 Moskowitzは、疼痛に関する現在未知の誘因が、頭部組織内の血管系を神経支配する三叉神経節を刺激し、その血管系に対して軸索からの血管作動性神経ペプチドの放出を引き起こすことを提唱した。次いで、これらの放出された神経ペプチドが一連の事象を活性化し、この結果が疼痛である。この神経原性炎症は、５ −ＨＴ受容体を含む機構によりスマトリプタンおよび麦角アルカロイドでブロックされ、三叉神経核血管線維上に位置する５−ＨＴ_1Dサブタイプと密接に関係があると信じられる(Neurology，４３(付録３)，Ｓ１６−Ｓ２０（１９９３）)。セロトニン(５−ＨＴ)は、少なくとも４つの受容体クラスにより媒介される様々な生理学的活性を示し、このうち最も異質なものは、５−ＨＴ₁であるらしい。５−ＨＴ_1Fと名付けられた、５番目の５−ＨＴ₁サブタイプを発現するヒト遺伝子が、Kaoおよび協同研究者により単離された(Proc．Natl．Acad．Sci．ＵＳＡ，９０，４０８−４１２（１９９３）)。この５−ＨＴ_1F受容体は、既に記載した、いずれのセロトニン作動性受容体とも異なった薬理学的プロフィールを示す。このサブタイプでのスマトリプタンの高い親和性(Ｋｉ＝２３ｎＭ)は、偏頭痛における５−ＨＴ_1F受容体の役割を示す。本発明は、三叉神経節の刺激によるペプチド血管外遊出を阻害し、従って、偏頭痛および関連のある障害の処置および予防に有用である、新規５−ＨＴ_1Fアゴニストを提供する。本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、またはα−メチル−４−ニトロベンジルであり；Ｘは、ニトロ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ) Ｒ⁶、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、または−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰であり；Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、フェニル(Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン) 、チエニルメチル、またはヘテロ環であり；Ｒ⁶は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、または−ＮＨＲ⁸であり；Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはハロもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルで一置換されているフェニルであり；Ｒ⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、またはヘテロ環であり；そしてＲ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはハロもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルで一置換されているフェニルであり；ｍは、１または２である］の新規な８−置換−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン類および９−置換−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフラン類、並びにその医薬的に許容され得る塩類を提供する。本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を投与することにより５−ＨＴ_1F受容体の活性化を増大させる方法である。５−ＨＴ_1F受容体の活性化は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少に関連した様々な障害を処置する方法を提供する。これらの障害の中には、うつ病、偏頭痛、偏頭痛の予防、病的飢餓、月経前症候群、後期黄体期症候群、アルコール中毒症、タバコ乱用、パニック障害、不安、外傷後症候群、記憶喪失、老化の痴呆、社会的恐怖症、注意欠陥多動障害、分裂行動障害、欲求制御障害、境界人格障害、強迫障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、神経性食欲不振、睡眠障害、自閉症、無言症、アレルギー性鼻炎、風邪症状、疼痛、または抜毛癖が含まれる。これらの方法はいずれも、式Ｉの化合物を使用する。加えて、本発明は、適当な医薬担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、式Ｉの化合物の５−ＨＴ_1F受容体の活性化のための有効量を含んでなる医薬組成物を提供する。本発明はまた、偏頭痛および関連のある障害の予防または処置のための薬剤の製造に関する式Ｉの化合物の使用も提供する。加えて、本発明は、式Ｉの化合物を含む、偏頭痛の予防または処置に適した医薬品製剤を提供する。そのうえ、本発明には、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含んでなる、偏頭痛の予防または処置方法が含まれる。上の式において使用する一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「アルキル」という用語には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等といったような基が含まれる。「アルコキシ」という用語には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ヘキシルオキシ等が含まれる。「アルキルチオ」という用語には、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、te rt −ブチルチオ、ヘキシルチオ等が含まれる。「アルケニル」という用語には、アリル、１−ブテン−４−イル、２−メチル−１−ブテン−４−イル、２−ブテン −４−イル、１−ペンテン−５−イル、４−メチル−２−ペンテン−５−イル、２−ペンテン−５−イル、３−ペンテン−５−イル、１−ヘキセン−６−イル、２−ヘキセン−６−イル、３−ヘキセン−６−イル、４−ヘキセン−６−イル等が含まれる。「アシル」という用語には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、および２−メチルプロパノイルが含まれる。「シクロアルキル」という用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルといったような基が含まれる。「フェニル(Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン)」という用語には、ベンジル、フェネチル、１−フェニル−２−メチルプロピル、フェンプロピル、およびフェンブチルといったような基が含まれる。「(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニル」という用語には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等が含まれる。「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「置換されているフェニル」という用語は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル )アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アシル、ベンゾイル、もしくは(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニルよりなる群から選択される１つの置換基、またはハロ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、もしくはＣ₁− Ｃ₄アルコキシよりなる群から独立して選択される２つないし３つの置換基で置換されているフェニル基を意味すると解される。「ヘテロ環」という用語は、いずれかの利用できる環炭素原子を介して結合した、場合により置換されていることのあるフリル、チエニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、または１Ｈ−インドリルを意味すると解される。これらのヘテロ環の、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはＣ₁ −Ｃ₄アルコキシよりなる群から選択される１つ〜３つの置換基による、場合による置換は、利用できる環炭素原子上で起こり得る。「α−メチル−４−ニトロベンジル」という用語は、ラセミ形、さらにはまた、個々のＲ−(＋)−およびＳ−(−)−鏡像異性体を意味すると解される。「アルコキシカルボニル」という用語は、その酸素原子がＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルを有するエステル部分を意味すると解される。「アリールオキシカルボニル」という用語は、その酸素原子がフェニル、ベンジル、ナフチル、置換されているフェニル、またはヘテロ環基を有するエステル部分を意味すると解される。本発明の化合物は、次の式において星印で印を付けた不斉炭素を持つ。なお、それ自体で、本発明の化合物は各々、ラセミ化合物としてだけではなく、個々のd−および1−鏡像異性体としても存在する。本発明の化合物には、dl−ラセミ化合物だけではなく、それらの各々の光学活性 d−および1-鏡像異性体もまた含まれる。本発明の化合物の製造に関して特に有用なキラル中間体は、Ｘがブロモまたは−ＮＨ₂である化合物である。本発明の化合物は全て、５−ＨＴ_1Fアゴニストとして有用であるが、あるクラスが好ましい。次の段落は、そのような好ましいクラスを記載する。 aa）Ｒ¹が水素である； ab）Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルである； ac）Ｒ¹がエチルである； ad）Ｒ¹がメチルである； ae）Ｒ²が水素である； af）Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルキルである； ag）Ｒ²がエチルである； ah）Ｒ²がメチルである； ai）Ｘが−ＯＨである； aj）Ｘが−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ³である； ak）Ｘが−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁶である； al）Ｘが−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷である； am）Ｘが−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰である； an）Ｒ³がＣ₁−Ｃ₆アルキルである； ao）Ｒ³がＣ₂−Ｃ₆アルケニルである； ap）Ｒ³がＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルである； aq）Ｒ³がシクロブチルである； ar）Ｒ³がシクロプロピルである； as）Ｒ³がフェニルである； at）Ｒ³がハロで一置換されているフェニルである； au）Ｒ³がフルオロで一置換されているフェニルである； av）Ｒ³がクロロで一置換されているフェニルである； aw）Ｒ³が４−フルオロフェニルである； ax）Ｒ³が２−クロロフェニルである； ay）Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄アルコキシで一置換されているフェニルである； az）Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄アルキルで一置換されているフェニルである； ba）Ｒ³がメチルで一置換されているフェニルである； bb）Ｒ³が２−メチルフェニルである； bc）Ｒ³がハロで二置換されているフェニルである； bd）Ｒ³が２−クロロ−４−フルオロフェニルである； be）Ｒ³がヘテロ環である； bf）Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、またはハロで場合により置換されていることのあるフリルである； bg）Ｒ³が２−フリルである； bh）Ｒ³が３−フリルである； bi）Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで場合により置換されていることのあるチエニルである； bj）Ｒ³が２−チエニルである； bk）Ｒ³が３−チエニルである； bl）Ｒ³がハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで場合により置換されていることのあるピリジニルである； bm）Ｒ³が３−ピリジニルである； bn）Ｒ³が４−ピリジニルである； bo）Ｒ³が６−ハロ−３−ピリジニルである； bp）Ｒ⁶がヒドロキシである； bq）Ｒ⁶がＣ₁−Ｃ₆アルコキシである； br）Ｒ⁶がベンジルオキシである； bs）Ｒ⁶がフェノキシである； bt）Ｒ⁶が−ＮＨＲ⁸である； bu）Ｒ⁶が−ＮＨＲ⁸［式中、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキルである］である； bv）Ｒ⁶が−ＮＨＲ⁸［式中、Ｒ⁸はフェニルである］である； bw）Ｒ⁶が−ＮＨＲ⁸［式中、Ｒ⁸は置換されているフェニルである］である； bx）Ｒ⁶が−ＮＨＲ⁸［式中、Ｒ⁸はヘテロ環である］である； by）Ｒ⁷がジメチルアミノである； bz）Ｒ⁷がＣ₁−Ｃ₆アルキルである； ca）Ｒ⁷がフェニルである； cb）Ｒ⁷が置換されているフェニルである； cc）ｍが１である； cd）ｍが２である； ce）その化合物がラセミ化合物である； cf）その化合物が1−鏡像異性体である； cg）その化合物がd−鏡像異性体である； ch）その化合物が遊離塩基である； ci）その化合物が塩である； cj）その化合物が塩酸塩である； ck）その化合物がフマル酸塩である； cl）その化合物がシュウ酸塩である。上のクラスを組み合わせて、さらなる好ましいクラスを形成し得ることが理解されるであろう。本発明の化合物は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少に関連した様々な障害を処置するための、５−ＨＴ_1F受容体の活性化を増大させる方法において有用である。本発明の化合物の投与により処置すべき哺乳動物は、ヒトであるのが好ましい。本発明の化合物はアミン類であることから、それらは、本質的には塩基性であり、従って、多くの無機酸および有機酸のいずれかと反応して、医薬的に許容され得る酸付加塩を形成する。本発明の化合物の遊離アミンの幾つかは、典型的には、室温で油状物質であることから、取り扱いおよび投与の簡易化のために、その遊離アミンをそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩に転換するのが好ましいが、これは、後者が、通常、室温で固体であることによる。そのような塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等といったような無機酸、およびp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったような有機酸である。従って、そのような医薬的に許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容され得る塩は、塩酸、シュウ酸、またはフマル酸と形成される塩である。次の群は、本発明の範囲内で意図される化合物を説明するものである；Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン；Ｎ,Ｎ−ジメチル-８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン塩酸塩；Ｎ,Ｎ−ジエチル−８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン；Ｎ−エチル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン硫酸塩；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− ジベンゾフランアミン；Ｎ,Ｎ−ジプロピル−８−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン臭化水素酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)アセトアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)プロパンアミド； (−)−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ヘキサンアミドリン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)アクリルアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)シクロブタンアミド酢酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)シクロヘキサンアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ベンズアミド；Ｎ−(Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ナフト−１−イルアミドデカン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ナフト−２−イルアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)フェニルアセトアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)−３−メトキシチエン−２−イルアセトアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ピロール−２−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)−５−メチルオキサゾール−２−カルボキシアミドアクリル酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)オキサゾール−４−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ピラゾール−３−カルボキシアミドギ酸塩；Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ピラゾール−４−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)イミダゾール−２−カルボキシアミドマロン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)イミダゾール−４−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドフマル酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)−５−クロロピリミジン−２−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ピリミジン−４−カルボキシアミドブチン−１,４−二酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ピラジン−２−カルボキシアミド安息香酸塩；Ｎ−(Ｎ−ヘキシル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル− ８−イル)ピリダジン−３−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ピリダジン−４−カルボキシアミド４−クロロ安息香酸塩；Ｎ−(Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)キノリン−２−カルボキシアミドフタル酸塩；Ｎ−(Ｎ−イソブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル −８−イル)キノリン−４−カルボキシアミド p−トルエンスルホン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)キノリン−５−カルボキシアミドメタンスルホン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)イソキノリン−１−カルボキシアミドジクロロ酢酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)イソキノリン−３−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ベンゾ[ｂ]フラン−２−カルボキシアミドクエン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ベンゾ[ｂ]フラン−２−カルボキシアミド酒石酸塩； (＋)−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ベンゾ[ｃ]フラン−２−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)−５−ブロモベンゾ[ｂ]チエン−２−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ベンゾ[ｂ]チエン−３−カルボキシアミド； (−)−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ベンゾ[ｃ]チエン−４−カルボキシアミド馬尿酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ベンゾ[ｂ]チエン−６−カルボキシアミドナフタレン−１−スルホン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)−６−エトキシインドール−２−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)−７−フルオロインドール−３−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)インドール−５−カルボキシアミド；Ｎ’−メチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−イソブチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,3,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−ヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−プロペニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン− ８−カルボキシアミド；Ｎ'−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド； (＋)−Ｎ'−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ −２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−フェニル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(ナフト−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ− ２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(フル−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２ −ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(チエン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ− ２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(ピリジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ −２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(６−クロロピリジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(ピロール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ −２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(オキサゾール−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(イソオキサゾール−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(ピラゾール−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(イミダゾール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(トリアゾール−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(ピリミジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル-１,２,３,４−テトラヒドロ −２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(ピラジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ −２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(ピリダジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(キノリン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ −２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(イソキノリン−５−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(ベンゾフル−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ'−(インドール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン−８−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)メタンスルホンアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)エタンスルホンアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)−３−クロロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−アミノジベンゾフル−８−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ,Ｎ−ジメチル−９−ヒドロキシ−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフラン；Ｎ,Ｎ−ジメチル−９−アミノ−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフラン塩酸塩；Ｎ,Ｎ−ジエチル−９−フルオロ−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフラン；Ｎ−エチル−９−クロロ−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフラン硫酸塩；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−９−ブロモ−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフラン；Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９−ヨード−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフラン臭化水素酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) アセトアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) プロパンアミド； (−)−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９− イル)ヘキサンアミドリン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) アクリルアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) シクロブタンアミド酢酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) シクロヘキサンアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ベンズアミド；Ｎ−(Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル)ナフト−１−イルアミドデカン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ナフト−１−イルアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) フェニルアセトアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) チエン−２−イルアセトアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ピロール−２−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) オキサゾール−２−カルボキシアミドアクリル酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) −２−プロピルオキサゾール−４−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ピラゾール−３−カルボキシアミドギ酸塩；Ｎ−(２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル)ピラゾール−４−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) イミダゾール−２−カルボキシアミドマロン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) イミダゾール−４−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) −１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシアミドフマル酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ピリミジン−２−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ピリミジン−４−カルボキシアミドブチン−１,４−二酸塩；Ｎ−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ベンジル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル)ピラジン−２−カルボキシアミド安息香酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ピリダジン−３−カルボキシアミド；Ｎ−(２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル)ピリダジン−４−カルボキシアミド４−クロロ安息香酸塩；Ｎ−(Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル −９-イル)キノリン−２−カルボキシアミドフタル酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) キノリン−４−カルボキシアミド p−トルエンスルホン酸；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジブチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) −２−メチルキノリン−６−カルボキシアミドメタンスルホン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) イソキノリン−１−カルボキシアミドトリフルオロメタンスルホン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) イソキノリン−３−カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) イソキノリン−６−カルボキシアミドクエン酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ベンゾ[ｂ]フラン−２−カルボキシアミドマンデル酸塩；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) −５−フルオロベンゾ[ｂ]フラン−３−カルボキシアミド酒石酸塩； (＋)−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジベンジル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９ −イル)ベンゾ[ｂ]フラン−４−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ベンゾ[ｂ]チエン−２−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ベンゾ[ｂ]チエン−３−カルボキシアミド； (−)−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９− イル)ベンゾ[ｂ]チエン−４−カルボキシアミド馬尿酸塩；Ｎ−(Ｎ-イソプロピル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) −４−メトキシインドール−２−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) インドール-３−カルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) インドール−７−カルボキシアミド；Ｎ'−メチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９ −イルカルボキシアミド；Ｎ'−エチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９ −イルカルボキシアミド；Ｎ'−イソプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−プロペニル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル −９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド； (＋)−Ｎ'−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ] ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−フェニル-Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル− ９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(ナフト−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(フル−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(チエン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(ピリジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ] ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(６−クロロピリジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(ピロール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ] ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(オキサゾール−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ [ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(イソオキサゾール−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(ピラゾール−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(イミダゾール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ [ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(トリアゾール−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ [ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(ピリミジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(ピラジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ] ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(ピリダジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(キノリン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ] ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(イソキノリン−５−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ [ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(ベンゾフル−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ'−(インドール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ ｂ]ベンゾフル−９−イルカルボキシアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) メタンスルホンアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) エタンスルホンアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) −３−クロロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフル−９−イル) −４−メチルベンゼンスルホンアミド。合成スキームＩに記載する新規方法により、Ｘがニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｒ⁶ 、または−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰である本発明の化合物を製造する。Ｘ'は、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｒ⁶、または−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり；Ｒ^1*およびＲ^2*は独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、フタルイミド基を形成し；Ｒ⁶は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ベンジルオキシ、またはフェノキシであり；Ｒ⁹は、窒素保護基であり；そしてＲ¹⁰およびｍは、先に定義した通りである。これらの反応に有用な窒素保護基は、当業者によく知られている(Greene，Protective Groups in Organic Synt hesis，第２版，Wiley Interscience，New York（１９９１）)。好ましい保護基は、ベンジルおよび４−メトキシベンジルである。合成スキームＩ適当な溶媒(典型的には、メタノールまたはエタノールといったような低級アルカノール)中、適当な４−アミノケトンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを結合させる。その結果得られた混合物を適当な塩基(典型的には、ピリジンまたはトリエチルアミン)で処理して、出発物質であるアミノケトンが全て反応するまで、その反応混合物を還流温度まで加熱する。次いで、その結果得られたオキシムを直接使用するか、または結晶化もしくはクロマトグラフィーにより精製することができる。適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジノン)中、その結果得られたオキシムと置換されているフルオロベンゼンとを結合させる。次いで、この混合物を適当な塩基(例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム)で処理して、そのオキシムが消費されるまで、その反応混合物を約５０℃〜約７０℃の範囲で温める。テトラヒドロフラン中での水素化カリウムの使用が好ましい。好ましくは、この段階をクラウンエーテル(典型的には、１８−クラウン−６)の存在下に行う。その結果得られたＯ −置換オキシム(II)を標準的な抽出後処理により単離して、必要または所望ならば、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。次いで、そのＯ−置換オキシムを酸(好ましくは、ギ酸)または酸混合物で処理して、式Ｉの化合物を得る。その反応は、ほぼ室温〜その反応混合物のほぼ還流温度で行うのがよい。その結果得られた化合物を標準的な抽出後処理により単離して、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。Ｘ'が−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり、そしてＲ⁹が窒素保護基である式Ｉの化合物を標準的な条件下に脱保護して、本発明の第二級スルホンアミド類を得る。式IIのＯ−置換オキシムは新規であって、本発明のさらなる態様を含む。Ｏ−置換オキシムを製造する上記のプロセスは新規であって、本発明の一態様である。式III：［式中、Ｇ¹およびＧ²は独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、α−メチル−４−ニトロベンジル、または−ＣＨ₂ＣＨ₂−アリール（式中、アリールは、フェニル、ハロで一置換されているフェニル、もしくは１−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)ピラゾール −４−イルである）であり；ｍは、１または２であり；Ｗは、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｒ^6*、−ＳＯ₂ＮＲ^9*Ｒ¹⁰、またはトリフルオロメチルから独立して選択される１つ〜３つの置換基であり；Ｒ^6*は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ハロもしくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで一置換されているフェニル、またはヘテロ環であり；Ｒ^9*は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは窒素保護基であり；そしてＲ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはハロもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルで一置換されているフェニルである］のＯ−置換オキシムを製造するプロセスは、ａ）場合によってはクラウンエーテルの存在下、オキシムを適当な塩基で処理して、対応するアニオンを製造し；そしてｂ）そのアニオンを、式IV：［式中、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり；そしてＷは、先に定義した通りである］のハロゲン化アリールで処置する；ことを含んでなる。これらの反応に有用な窒素保護基は、当業者によく知られている(Greene，Pro tective Groups in Organic Synthesis，第２版，Wiley Interscience，New Yor k（１９９１）)。適当な非プロトン性溶媒中、そのオキシムと塩基とを結合させる。そのオキシムは、溶媒中で完全に可溶性である必要はないが、その反応を許容され得る速度で進行させるのに十分な溶解性を有していなければならない。適当な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒドロプラン、およびジエチルエーテルといったようなエーテル類が含まれる。好ましい反応溶媒は、テトラヒドロフランである。そのプロセスに有用な塩基は、そのオキシムを脱プロトン化することができなければならず、そのうえ、その結果得られた共役酸は、その反応を妨げてばならない。適当な塩基には、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが含まれ、後者が好ましい。その反応混合物にクラウンエーテル(好ましくは、１８−クラウン−６)を加える場合、０.０１〜０.１当量を使用するのが好ましい。その脱プロトン化段階は、約０℃〜その溶媒の還流温度の温度で行うのがよい。その脱プロトン化段階は、約０℃〜室温で行うのが好ましい。その脱プロトン化段階は、約０℃で行うのがとりわけ好ましい。その脱プロトン化段階は、通常、約１５分〜約２４時間以内に完了するが、典型的には、１５分〜１時間以内に完了する。この段階をクラウンエーテルの存在下に行うのがとりわけ好ましい。当業者は、そのオキシムを反応溶媒中の塩基の溶液もしくは縣濁液に加えてもよく、その塩基を反応溶媒中のオキシムの溶液もしくは縣濁液に加えてもよく、またはそのオキシムと塩基とを反応溶媒へ同時に加えてもよいことが分かるであろう。これらの変更はいずれも、本発明により意図される。次いで、そのオキシムアニオンを含む反応混合物にハロゲン化アリールを加えるのがよく、便利または所望ならば、そのアニオン混合物をハロゲン化アリールに加えてもよい。次いで、その基質が消費されるまで、その結果得られた混合物をほぼ室温〜その反応溶媒のほぼ還流温度で反応させる。その反応は、約１５分〜約２日を必要とするが、典型的には、約１時間ないし２時間以内に完了する。その置換されているオキシムを標準的な抽出後処理により単離して、クロマトグラフィーまたは結晶化により精製することができる。ハロゲン化アリール（IV）上のハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり得る。そのハロゲン置換基は、フルオロまたはクロロであるのが好ましく、それは、フルオロであるのがとりわけ好ましい。置換基「Ｗ」は、１つ〜３つの電子吸引性置換基を表す。当業者は、電子吸引性であるそれらの置換基をよく知っている。電子吸引性置換基の典型的なクラスには、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびトリフルオロメチルが含まれる。好ましい電子吸引性置換基には、ニトロおよびシアノが含まれる。便利または所望である場合、その反応物を全て、同じ反応混合物中で混合して、主題のＯ−置換オキシムを得ることができる。しかし、当業者は、そのプロセスをこの方法で行う能力は、ハロゲン化アリール上の電子吸引性置換基の性質により限定されることが分かるであろう。Ｘがニトロである式Ｉの化合物はまた、合成スキームIIに説明する通り、本発明の他の化合物の製造に有用な中間体でもある。Ｒ^1*、Ｒ^2*、ｍ、Ｒ³、およびＲ⁷は、先に定義した通りである。合成スキームII Ｘがニトロである式Ｉの化合物を貴金属触媒(好ましくは、炭素に担持させた白金)で水素化し、また適当な溶媒(例えば、低級アルカノールまたはテトラヒドロフラン)中、約４０p.s.i.の初期圧にてほぼ周囲温度で約１時間〜２４時間水素化して、式Ｖの対応するアミノ誘導体を得る。式Ｖの化合物は新規であって、本発明のさらなる態様である。ＸがＲ³Ｃ(Ｏ)ＮＨ−またはＲ⁷ＳＯ₂ＮＨ−である化合物は、場合によってはジメチルアミノピリジンのようなアシル化触媒の存在下、適当な塩基の存在下、アニリンを適当なカルボン酸、または塩化スルホニル、臭化スルホニル、もしくは無水物と反応させることにより製造する。適当な塩基には、典型的には、酸スカベンジャーとして使用されるアミン類(例えば、ピリジンもしくはトリエチルアミン)、または商業的に入手可能なポリマー結合塩基類(例えば、ポリビニルピリジン)が含まれる。あるいはまた、ＸがＲ³Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である化合物は、典型的なペプチドカップリング試薬(例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)、Ｎ,Ｎ'− ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ))の存在下、適当なカルボン酸と反応させることにより製造する。ポリマー支持型のＥＤＣは記載されており (Tetrahedron Letters，３４(４８)，７６８５（１９９３）)、本発明の化合物の製造に大変有用である。上記の通り、これらの反応から得られた生成物を単離して、精製する。式Ｖの化合物はまた、合成スキームIIIに記載する通り、Ｘがヒドロキシ、シアノ、およびハロである本発明の化合物の製造にも有用である。Ｒ^1*、Ｒ^2*、およびｍは、先に定義した通りである。合成スキームIII 最少量の冷水性鉱酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、または硫酸)に、式 Vの第一級アミンを加える。その酸により完全にプロトン化されることはアミン部分にとって重要であるが、いずれかの一定時間で反応を起こすのに十分可溶性である限り、その酸に溶解することは全ての対応する塩に必要であるというわけではない。次いで、この混合物に、亜硝酸ナトリウムの溶液を加える。ジアゾニウム塩の形成は迅速である。Ｘ^*がクロロまたはブロモである化合物を製造するために、そのジアゾニウム塩混合物を、各々、塩酸または臭化水素酸中の対応する塩化銅または臭化銅の濃厚溶液に加える。あるいはまた、新たに製造したジアゾニウム塩を、塩酸または臭化水素酸中の金属銅の混合物に加える。Ｘ^*がヨードである化合物は、そのジアゾニウム塩をヨウ化ナトリウムまたはカリウムの溶液に直接加えることにより製造することができる。Ｘ^*がヒドロキシである化合物は、そのジアゾニウム塩を希硫酸の沸騰溶液に直接加えることにより製造する。これらの変換から得られた所望の生成物を標準的な抽出後処理により回収した後、必要または所望ならば、適当な溶媒からの結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。Ｘ^*がシアノである化合物は、まず最初に、そのジアゾニウム塩混合物を炭酸カリウムまたはナトリウムの冷水溶液で処理することにより製造することができる。次いで、その結果得られた溶液をシアン化銅で処理して、所望の生成物を先に記載したように単離する。Ｘ^*がフルオロである化合物は、まず最初に、そのジアゾニウム塩混合物をフッ化ホウ素酸、または好ましくは、テトラフルオロホウ酸ナトリウムで処理することにより製造する。その反応混合物から、その結果得られたフルオロホウ酸塩が沈殿する。次いで、この塩を濾過し、水で洗浄して、乾燥させる。Ｘ^*がジアゾである化合物のテトラフルオロホウ酸塩は新規であって、本発明のさらなる態様である。次いで、乾燥させたフルオロホウ酸塩を加熱して、対応するフルオロ置換化合物を得る。これらのフルオロホウ酸塩をまたジメチルスルホキシドと反応させた後、加水分解して、Ｘがヒドロキシである本発明の化合物を得ることもできる。ｍが１である本発明の化合物の製造に必要とされる４−置換シクロヘキサノンは、合成スキームIVに説明する通り、当業界においてよく知られている方法により入手可能である。合成スキームIV １,４−シクロヘキサンジオンモノケタールを標準的な条件下に適当なアミンで還元的にアミノ化して、対応する４−アミノシクロヘキサノンケタールを得る。次いで、そのケタールを水性酸の条件下に、または好ましくは、ギ酸で脱保護して、対応する４−アミノシクロヘキサノンを製造する。Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｈである本発明の化合物は、当業界においてよく知られている方法 (例えば、Kingら，Journal of Medicinal Chemistry，３６，１９１８（１９９３）)により入手可能である４−(１−フタルイミジル)シクロヘキサノンから製造する。簡単に言えば、まず最初に、４−アミノシクロヘキサノールをＮ−カルベトキシフタルイミドと反応させて、その結果得られた４−(１−フタルイミジル)シクロヘキサノールをクロロクロム酸ピリジニウムで処理して、所望のケトンを得る。次いで、合成スキームＩに記載した通り、その結果得られた４−(１ −フタルイミジル)シクロヘキサノンを反応させて、式Ｉの対応する８−置換− １,２,３,４−テトラヒドロ−２−(１−フタルイミジル)ジベンゾフラン類を得る。次いで、その合成経路におけるいずれかの便利な時点で、そのフタルイミドをヒドラジンとの反応により除去して、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｈである本発明の化合物を得る。ｍ＝２である本発明の化合物は、２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフランである。これらの化合物は、実質的には、上記のように製造する。ｍ＝２である本発明の化合物の合成に必要とされる４−アミノシクロヘプタノンは、合成スキームＶに記載する通り製造することができる。Ｒ^1*およびＲ^2*は、先に定義した通りである。合成スキームＶ適当なルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素)を用いて、適当な溶媒(例えば、ジエチルエーテル)中の適当な４−アミノシクロヘキサノンを室温で約２０分〜約１時間処理する。次いで、この溶液にジアゾ酢酸エチルを加えて、その結果得られた混合物を室温で約１時間〜約２４時間攪拌する。その反応混合物を水性炭酸ナトリウムで希釈して、水不混和性溶媒(例えば、ジエチルエーテル)で抽出することにより、その結果得られた２−エトキシカルボニル−５−アミノシクロヘプタノンを単離する。次いで、その反応生成物を、塩化ナトリウムおよび水を含むジメチルスルホキシドに直接溶解する。その反応混合物を約１７０℃まで約１時間〜約２４時間加熱して、脱炭酸を生じさせる。その反応混合物を水で希釈して、適当な溶媒(例えば、ジエチルエーテル)で抽出することにより、所望の４−アミノシクロヘプタノンを回収する。所望ならば、さらなる反応より前に、その反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してもよい。ヒドロキシルアミンでの処理の後、その結果得られた４−アミノシクロヘプタノンオキシムを合成スキームＩに記載したものと同じ反応スキームにかける。しかし、シクロヘプタノンにおける不斉性は、次の２つの異性体：の製造をもたらす。本発明の化合物の合成におけるいずれかの便利な時点で、異性体ＡおよびＢを結晶化またはクロマトグラフィーにより分離することができる。Ｘがブロモである本発明の化合物は、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン核の８位、および２−アミノシクロヘプタ[ｂ]ベンゾフラン核の対応する９位への様々な置換基の導入に有用な中間体である。例えば、合成スキームVIに記載する通り、ブロモ置換基質を使用して、Ｘが−ＣＯＯＨである本発明の化合物を得ることができる。Ｒ^1**およびＲ^2**は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはベンジルである。合成スキームVI アルキルリチウム(例えば、n−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウム) を用いて、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル)中のブロモ化合物の溶液を約−７０℃の温度で約１時間処理して、ハロゲン−金属交換を生じさせる。次いで、その溶液を二酸化炭素で飽和して、対応するカルボン酸を製造する。Ｒ⁶が−ＮＨＲ⁸である本発明の化合物は、対応するカルボン酸を先に記載したアミドカップリング条件下に式Ｒ⁸−ＮＨ₂の化合物と反応させることにより製造する。Ｘが−Ｃ(Ｏ)ＯＨである式Ｉの化合物は新規であって、本発明の態様でもある。当業者は、カルボン酸類およびカルボキシアミド類もまた、Ｘがシアノである式Ｉの対応する化合物から製造することができることが分かるであろう。カルボン酸類は、シアノ化合物を水性酸中で加熱することにより製造する。カルボキシアミド類は、ポリリン酸の存在下、シアノ化合物を適当な溶媒(例えば、クロロホルムまたはキシレン)中で加熱することにより製造する。ＸがＲ⁶Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ¹およびＲ²が独立して水素である本発明の化合物は、対応する２−ジベンジルアミノ化合物を貴金属触媒(例えば、炭素に担持させたパラジウム)での、またはラネーニッケルでの接触水素化条件にかけることにより入手可能である。これらの反応は、典型的には、低級アルカノールまたはテトラヒドロフラン中、約６０p.s.i.の水素圧にて室温〜約６０℃で約１時間〜２４時間行う。Ｒ¹またはＲ²のどちらか一方または両方が水素である化合物をさらに官能基化して、本発明の他の化合物を還元的アルキル化により製造することができる。これらの条件下、第一級または第二級アミンを適当なアルデヒドまたはケトンと反応させて、対応するイミンまたはエナミンを製造する。次いで、酸の存在下、接触水素化により、または適当な水素化物還元試薬での還元により、そのイミンまたはエナミンを所望の化合物に還元する。好ましくは、その変換は、直接アルキル化により行う。反応溶媒中、出発物質である第一級または第二級アミンと塩基とを混合した後、アルキル化剤を加える。その反応溶媒は、典型的には、このタイプのアルキル化に使用される、いずれの非反応性溶媒(例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはＮ− メチル−２−ピロリジノン)であってもよく、基質の溶解性により限定され得る。その塩基は、その反応の進行の間に生成した酸を中和するよう十分に塩基性でなければならないが、基質における他の部位を脱プロトン化して、他の生成物を生じさせるほど塩基性であってはならない。加えて、その塩基は、いかなる程度でも、アルキル化剤に対する基質と拮抗してはならない。典型的には、これらの反応に使用される塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。その反応混合物を、典型的には、室温で８０℃まで約８時間〜３日間攪拌する。その反応混合物を減圧下に濃縮した後、その結果得られた残留物を水と適当な有機溶媒(例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、塩化エチレン、クロロホルム、または四塩化炭素)との間で分配することにより、アルキル化生成物を単離する。その単離した生成物は、クロマトグラフィー、適当な溶媒からの結晶化、塩形成、またはこれらの技術の組み合わせにより精製することができる。使用する具体的なアルキル化剤は、その商業的な入手可能性または商業的に入手可能な出発物質からの便利な合成により決定される。本発明の化合物の合成に好ましいアルキル化剤は、適当な塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメタンスルホン酸エステルから選択される。脱離基がクロロであるアルキル化剤は、対応するアルコールから標準的な方法により、好ましくは、純(neat)塩化チオニルを用いて、そのアルコールを周囲温度で処理することにより製造する。脱離基がメタンスルホニルオキシであるアルキル化剤は、塩基を含む適当な無水溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、p−ジオキサン、またはアセトニトリル)中の適当なアルコールの溶液を処理することにより製造する。その塩基は、その反応の進行の間に生成した酸を中和するよう十分に塩基性でなければならないが、基質における他の部位を脱プロトン化して、他の生成物を生じさせるほど塩基性であってはならない。加えて、その塩基は、いかなる程度でも、スルホン化試薬に対する基質と拮抗してはならず、反応溶媒中で十分な溶解性を有していなければならない。典型的には、これらの反応において使用される塩基は、第三級アミン類(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリン)である。次いで、その反応混合物にスルホン化試薬を冷却しながら加える。そのスルホン化試薬は、塩化物のようなハロゲン化メタンスルホニル、または無水メタンスルホン酸であるのがよい。その反応混合物を周囲温度で１時間〜２４時間反応させる。その反応混合物を減圧下に濃縮した後、続いて、残留物を水と適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、塩化エチレン、クロロホルム、または四塩化炭素)との間で分配することにより、生成物を単離する。その単離した生成物をアルキル化段階において直接使用する。本発明の化合物はキラル中心を持ち、それ自体ではラセミ混合物または個々の鏡像異性体として存在する。上述の通り、ラセミ化合物および個々の鏡像異性体は、本発明の全ての部分である。個々の鏡像異性体は、該ラセミ塩基および鏡像異性的に純粋な酸(例えば、ジトルオイル酒石酸)の塩の分別結晶により分割することができる。あるいはまた、個々の鏡像異性体は、次の合成スキームVIIに記載する通り、化合物の製造の間にキラル助剤を使用することにより製造することができる。合成スキームVII １,４−シクロヘキサンジオンモノ−(２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジオール)ケタールを標準的な条件下にα−メチル−(４−ニトロフェニル)エチルアミンの鏡像異性体で還元的にアミノ化する(合成スキームVIIは、Ｒ−(＋)−鏡像異性体の使用を説明する)。先に記載した通り、そのケタールを除去して、その結果得られたアミノシクロヘキサノンを合成スキームＩに関して記載した反応条件にかけて、ジアステレオマー混合物を得る。次いで、そのジアステレオマーをクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離する。次いで、所望ならば、そのアミンを適当なアルキル化剤(例えば、適当なハロゲン化アルキル)で処理して、α−メチル−(４−ニトロフェニル)エチル部分の切断より前に、対応する第四級塩を製造することができる。当業者は、合成スキームIXは、ｍ＝１である式Ｉの化合物を製造するためのシクロヘキサノンの使用を説明するが、その合成方法はまた、ｍ＝２である式Ｉの化合物の製造にも適用できることが分かるであろう。 α−メチル−(４−ニトロフェニル)エチル部分の切断は、４−ニトロ基の還元の後、続いて、その結果得られたα−メチル−(４−アミノフェニル)エチル部分の酸触媒ソルボリシスにより達成する。そのニトロ基の還元は、例えば、四塩化チタン、水素化アルミニウムリチウム、もしくは亜鉛／酢酸を含め、広範囲の還元剤により、または接触水素化により成し遂げることができる。ソルボリシスによる切断は、水またはアルコールを用いて、還元生成物の一塩酸塩(または他の一塩基塩)を室温で、または幾つかの例では、高温で処理する場合に起こる。α −メチル−(４−ニトロフェニル)エチル部分を除去するのに特に便利な条件は、メタノール中、白金触媒でのアミン一塩酸塩の水素化である。当業者はまた、多くの場合、本発明の化合物を製造するために、それらの段階を行う順序は重要ではないことも分かるであろう。次の製造例および実施例は、記載した合成経路内で可能な変更の幾つかを説明するのに役立つであろう。製造例Ｉ４−ジメチルアミノシクロヘキサノン４−ジメチルアミノシクロヘキサノン(２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジオール)ケタールメタノール５００ml中のジメチルアミン２５.０gm(０.５５Mol)の溶液に、１, ４−シクロヘキサンジオンモノ−２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジオールケタール５０.０gm(０.２５Mol)を加えて、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、この溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム３１.６９gm(０ .５０Mol)を徐々に加えた。この添加が完了したら、酢酸を加えて、その混合物をｐＨ約６に調節した。ｐＨを定期的にモニターして、そのｐＨを約６で維持するよう、酢酸の添加を続けた。酢酸の添加がガス発生を起こさなくなったら、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、その反応混合物を減圧下に約１００mlの体積まで濃縮した後、１Ｎ水酸化ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配した。残りの水相を飽和水性塩化ナトリウムで処理して、ジクロロメタンで再び抽出した。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、所望の化合物４０.１５gm(７０％)を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２８（Ｍ＋１）。ケタールの除去９０％ギ酸２５０ml中の４−ジメチルアミノシクロヘキサノン(２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジオール)ケタール１８.４gm(８１Mol)の溶液を還流温度で３時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温で３日間攪拌した。次いで、その反応混合物を水２５０mlで希釈して、回転蒸発器で約２５０mlの体積まで濃縮した。次いで、その希釈／濃縮を２回繰り返した。次いで、残留物をさらに約５０mlの体積まで濃縮し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性として、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、所望の化合物１１.８gm(１００％)を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４１（Ｍ⁺）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｍ，６Ｈ）、２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，２Ｈ）。製造例II ４−(１−フタルイミジル)シクロヘプタノンジエチルエーテル３０ml中の４−(１−フタルイミジル)シクロヘキサノン５. ００gm(２０.６mMol)の攪拌溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物３.７９ml (３０.８mMol)を加えた。室温で２０分間攪拌した後、ジアゾ酢酸エチル３. ２４ml(３０.８mMol)を滴加した。その結果得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウムで希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド１５mlに溶解した。この溶液に、水１. ３mlおよび塩化ナトリウム１.５gmを加えた。その結果得られた混合物を１７０ ℃で７時間加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、水１５０ml中に注ぎ入れて、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル(６：４)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことを示した画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物４.１７gm(７９％)を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７（Ｍ⁺）。製造例III ４−ジメチルアミノシクロヘキサノンオキシムエタノール２５ml中の４−ジメチルアミノシクロヘキサノン塩酸塩１.７８gm( １０mMol)とヒドロキシルアミン塩酸塩０.７０gm(１０mMol)との混合物をピリジン３mlで処理した後、還流温度で３０分間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却して、４℃で１８時間保存した。その結果得られた結晶性固体を集めて、冷エタノールで洗浄した。次いで、その固体を水に溶解して、その水溶液を炭酸カリウムの添加により塩基性とした。次いで、水相を、イソプロパノールを少量含むジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、結晶性固体を得た。この固体をエタノールから再結晶化させて、所望のオキシム１.０５gm(６７％)を得た。融点＝９６−７℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５６（Ｍ⁺）。Ｃ₈Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏとしての計算：理論値：Ｃ６１.５１；Ｈ１０.３２；Ｎ１７.９３。実測値：Ｃ６１.２３；Ｈ１０.４４；Ｎ１７.８１。実施例１Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物Ｏ−(４−フルオロニトロフェニル)−４−ジメチルアミノシクロヘキサノンオキシムテトラヒドロフラン８０ml中の水素化カリウム(鉱油中、３５％)１.５０gm(１３.１Mol)の縣濁液に、４−ジメチルアミノシクロヘキサンオキシム２.００gm( １２.８mMol)を冷却しながら少しずつ加えた。その反応混合物を約２０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン中の４−フルオロニトロベンゼン２.００gm(１４. ２mMol)の溶液を加えた後、続いて、１８−クラウン−６エーテル５０mgを加えた。２時間攪拌した後、その反応混合物を冷水に注ぎ入れることによりクエンチした。その結果得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を冷水性水酸化ナトリウム(０.１Ｍ)で洗浄した後、続いて、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。残りの有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物４.５２gmを得た。この物質の一部(３.５２gm)をクロロホルム中の５％メタノール(約５％水酸化アンモニウムを含む)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物２.６４gmを得た。融点＝７４−５℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７（Ｍ⁺）。Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃としての計算：理論値：Ｃ６０.６３；Ｈ６.９１；Ｎ１５.１５。実測値：Ｃ６０.８８；Ｈ６.９９；Ｎ１５.３１。Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− ジベンゾフランアミン９６％ギ酸２５ml中のＯ−(４−フルオロニトロフェニル)−４−ジメチルアミノシクロヘキサノンオキシム２.５０gm(９.０３mMol)の溶液を窒素雰囲気下に還流温度までゆっくりと加熱した。９０分後、その反応混合物を室温まで冷却して、ギ酸の大部分を減圧下に除去した。残留物を水に溶解して、水相を２Ｎ水酸化ナトリウムの添加により塩基性とした。次いで、その水性混合物を、イソプロパノールを少量含むジクロロメタンで抽出した。一緒にした抽出物を合わせ、減圧下に濃縮して、結晶性固体１.２gmを得た。この固体を、２−5％メタノール (約５％水酸化アンモニウムを含む)を含むクロロホルムのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせて、減圧下に濃縮した。固体残留物をヘキサンから再結晶化させて、所望の化合物０.９１gm(３９％)を得た。融点＝８８−８９℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０（Ｍ⁺）。Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃としての計算：理論値：Ｃ６４.６０；Ｈ６.２０；Ｎ１０.７６。実測値：Ｃ６４.４１；Ｈ６.３６；Ｎ１０.４７。ニトロ基の還元５％炭素に担持させた白金２００mgを用いて、エタノール１５０ml中のＮ,Ｎ −ジメチル−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.３８gm(１.４６mMol)の溶液を４０p.s.i.にて室温で２時間水素化した。触媒を濾過により除去して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム中の１０％メタノール(約５％水酸化アンモニウムを含む)で溶出するラジアルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、Ｎ, Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン２６５mgを粘性の油状物質として得た。その油状物質ジエチルエーテルに溶解して、この溶液を塩化水素で処理した。沈殿した塩を濾過し、乾燥させて、標記化合物３３７mg(７４％)を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０（Ｍ⁺）。Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌとしての計算：理論値：Ｃ５５.４５；Ｈ６.６５；Ｎ９.２４。実測値：Ｃ５５.１２；Ｈ６.５８；Ｎ９.００。実施例２Ｎ−(Ｎ,Ｎ-ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)メタンスルホンアミドジクロロメタン１.０ml中のＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)とポリビニルピペリジン２９.０mg(０.１１５mMol)との混合物を６０℃ まで４５分間加熱した。この均一混合物に、塩化メタンスルホニル１mg(０.０３６mMol)を加えた。その反応混合物を周囲温度で２日間攪拌した。次いで、この混合物に、アミノメチル化ポリスチレン５８.０mg(０.０５８mMol)を加えて、その反応物をさらに１８時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濾過し、揮発物を蒸発させて、標記化合物５.７mg(６４％)を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９（Ｍ＋１）。実施例３Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド７.０mg(０.０３６mMol)で出発して、標記化合物５.６１mg(５０％)を実施例２に記載した方法により回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９（Ｍ＋１）。実施例４Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)アセトアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および塩化アセチル２ .８mg(０.０３６mMol)で出発して、標記化合物６.０５mg(７７％)を実施例２に記載した方法により回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（Ｍ＋１）。実施例５Ｎ−(Ｎ,Ｎ-ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)シクロプロパンアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および塩化シクロプロパンカルボニル４.３mg(０.０３６mMol)で出発して、標記化合物を実施例２に記載した方法により回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９（Ｍ＋１）。実施例６Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)シクロブタンアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および塩化シクロブタンカルボニル４.３mg(０.０３６mMol)で出発して、標記化合物６.７mg(７４％ )を実施例２に記載した方法により回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３（Ｍ＋１）。実施例７Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)ベンズアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および塩化ベンゾイル５.０６mg(０.０３６mMol)で出発して、標記化合物７.０２mg(５２％)を実施例２に記載した方法により回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４（Ｍ＋１）。実施例８Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４-テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−２−クロロベンズアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および２−クロロベンゾイルクロライド５.８mg(０.０３６mMol)で出発して、標記化合物６.６mg(６４％)を実施例２に記載した方法により回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５（Ｍ＋１）。実施例９Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−２,４−ジフルオロベンズアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および塩化ジフルオロベンゾイル６.３mg(０.０３６mMol)で出発して、標記化合物６.９１mg(６４％ )を実施例２に記載した方法により回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋１）。実施例１０Ｎ−(Ｎ,Ｎ-ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−２−トリフルオロメチル−４− フルオロベンズアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾイルクロライド８.１mg(０.０３６mMol)で出発して、標記化合物１０.５mg(８６％)を実施例２に記載した方法により回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１（Ｍ＋１）。実施例１１Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−２−チオフェンカルボキシアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および２−チオフェンカルボニルクロライド５.３mg(０.０３６mMol)で出発して、標記化合物８.０mg (８１％)を実施例２に記載した方法により回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１（Ｍ＋１）。カルボン酸とＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ− ２−ジベンゾフランアミンとのカップリングに関する一般的な方法クロロホルム１ml中の１当量のＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４− テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物および４−５当量のポリビニルピペリジンの縣濁液を６０℃で４５分間加熱する。次いで、この混合物に、４−５当量のポリマー結合１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(Desaiら，TetrahedronLetters，３４(４８)，７６８５（１９９３）)および２−３当量のカルボン酸を加える。反応が完了するまで、その反応物を７０℃で攪拌する。所望ならば、イソシアネート樹脂を加えて、未反応の出発物質を除去してもよい。その樹脂を濾過により除去して、生成物を溶媒の蒸発により単離する。この方法を実施例１２−１６で説明する。実施例１２Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−３−チオフェンカルボキシアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および３−チオフェンカルボン酸７.４mg(０.０５８mMol)で出発して、標記化合物１.３mg(１３％)を回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１（Ｍ＋１）。実施例１３Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−２−フルアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および２−フロ酸６. ５mg(０.０５８mMol)で出発して、標記化合物０.８mg(８.５％)を製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５（Ｍ＋１）。実施例１４Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−３−フルアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および３−フロ酸６. ５mg(０.０５８mMol)で出発して、標記化合物０.９mg(９.６％)を製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５（Ｍ＋１）。実施例１５Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−５−クロロ−２−フルアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および５−クロロ− ２−フロ酸８.５mg(０.０５８mMol)で出発して、標記化合物０.８mg(７.７％)を製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９（Ｍ＋１）。実施例１６Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−２−メチル-３−フルアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物９.０mg(０.０２９mMol)および２−メチル− ３−フロ酸７.３mg(０.０５８mMol)で出発して、標記化合物１.５mg(１５％)を製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９（Ｍ＋１）。実施例１７Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−４−フルオロベンズアミドテトラヒドロフラン５ml中のＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.１３２gm(０.５７mMol)の溶液に、トリエチルアミン１.５mlを加えた後、続いて、４−フルオロベンゾイルクロライド０.１０ml(０.１３gm、０.８５mMol)を加えた。その結果得られた混合物を室温で９０分間攪拌し、この時点で、その反応混合物を０.１Ｎ水性水酸化ナトリウムで希釈した。この水溶液をジクロロメタンで抽出して、有機相を水および飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄した。そのジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残留物を希水性酒石酸に溶解した後、ジクロロメタンで洗浄した。水相を水性炭酸ナトリウムで塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。これらのジクロロメタン抽出物を合わせて、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム中の５％メタノール(５％水酸化アンモニウムを含む)で溶出するラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２mm)にかけた。生成物を含む画分を合わせて、減圧下に濃縮した。残留物をトルエン／ヘキ− サンから結晶化して、標記化合物０.１３０gm(６４％)を２つのクロップ(crop) で得た。融点＝１６７−８℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₂ＯＦとしての計算：理論値：Ｃ７１.５７；Ｈ６.０１；Ｎ７.９５。実測値：Ｃ７１.８４；Ｈ６.１１；Ｎ７.９５。実施例１８Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)ピリジン−４−カルボキシアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.１３２gm(０.５７mMol)および塩化イソニコチノイル０.１５gm(０ .８４mMol)で出発して、標記化合物０.０８１gm(４２％)を実施例２０に記載する方法により得た。融点＝１４６−７℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５（Ｍ⁺）。Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂としての計算：理論値：Ｃ７１.６２；Ｈ６.３１；Ｎ１２.５３。実測値：Ｃ７１.７７；Ｈ６.４８；Ｎ１２.３６。実施例１９ (２Ｒ)−および(２Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−(＋)−α− (４−ニトロフェニル)エチル)−８−ニトロ− １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン還元的アルキル化メタノール２５０ml中の１,４−シクロヘキサンジオン(２,２−ジメチル)プロパン−１,３−ジオールモノケタール２０.０gm(１０１mMol)の溶液に、Ｒ−(＋) −α−(４−ニトロフェニル)エチルアミン塩酸塩３５.０gm(１７３mMol)、水素化シアノホウ素ナトリウム２５.０gm(３９８mMol)、および酢酸１０mlを加えた。その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、その反応混合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム２５.０gm(３９８Mol)をさらに加えて、その反応混合物を室温でさらに１８時間攪拌した。次いで、その反応混合物を希水性酒石酸で処理して、その溶液をジクロロメタンで余すところなく抽出した。残りの水相を水性水酸化ナトリウムで塩基性として、ジクロロメタンで抽出した。これらのジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、Ｎ−((Ｒ)−(＋)−α−(４−ニトロフェニル)エチル)−４−アミノシクロヘキサノン２,２−ジメチルプロパン−１,２−ジオールケタール３３.７gm(９６％)を褐色がかった黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ⁺）。ケタールの除去９８％ギ酸２５０ml中のＮ−((Ｒ)−(＋)−α−(４−ニトロフェニル)エチル )−４−アミノシクロヘキサノン２,２−ジメチルプロパン−１,２−ジオールケタール３３.４２gm(９５.９mMol)の溶液を４０℃まで６６時間加熱した。その反応混合物を減圧下に約５０mlの体積まで濃縮した後、水性炭酸カリウムで塩基性とした。この混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、Ｎ−((Ｒ)−(＋)−α−(４−ニトロフェニル )エチル)−４−アミノシクロヘキサノン２２.３６gm(８９％)を褐色の油状物質として得た。オキシムの製造エタノール４０ml中のＮ−((Ｒ)−(＋)−α−(４−ニトロフェニル)エチル)− ４−アミノシクロヘキサノン５.２４gm(２０mMol)とヒドロキシルアミン塩酸塩１.４０gm(２０mMol)との混合物を蒸気浴で還流温度まで３０分間加熱した。その反応混合物を４℃で１８時間冷却して、この後、Ｎ−((Ｒ)−(＋)−α−(４− ニトロフェニル)エチル)−４−アミノシクロヘキサノンオキシム塩酸塩を濾過により単離した。減圧下に乾燥させたら、所望のオキシム塩酸塩３.９５gm(６３％ )を回収した。融点＝２３８−９℃（分解）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７（Ｍ⁺）。Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌとしての計算：理論値：Ｃ５３.５９；Ｈ６.４２；Ｎ１３.３９。実測値：Ｃ５３.６３；Ｈ６.５８；Ｎ１３.０７。 [α]_D(ｃ＝１.０、メタノール）：＋６１°。オキシムのアルキル化Ｎ−((Ｒ)−(＋)−α−(４−ニトロフェニル)エチル)−４−アミノシクロヘキサノンオキシムは、対応する塩酸塩を希水性重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配することにより製造した。相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下に濃縮して、所望の遊離塩基を粘性の油状物質として得た。その遊離塩基をテトラヒドロフラン１００mlに溶解して、この溶液に、４−フルオロニトロベンゼン３.００gm(２１.３mMol)および１８−クラウン−６エーテル０.３０gmを加えた。その結果得られた溶液を、水素化カリウム(鉱油中、３５％)１.３０gm(１１.４mMol)を２０分かけて滴加しながら、約０℃で維持した。その反応混合物を２時間攪拌し、次いで、冷水の添加によりクエンチした後、続いて、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、結晶性残留物を得た。その残留物をクロロホルムおよび０−２％メタノール(５％水酸化アンモニウムを含む)のグラジエントシステムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物４.３０gm( ９５％)を黄色の結晶として得た。この物質をトルエン／ヘキサンから再結晶化させて、Ｎ−((Ｒ)−α−(４−ニトロフェニル)エチル)−４−アミノシクロヘキサノン４−ニトロフェニルオキシム３.８８gm(８５％)を得た。融点＝９６−７℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８（Ｍ⁺）。Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₅としての計算：理論値：Ｃ６０.２９；Ｈ５.５７；Ｎ１４.０６。実測値：Ｃ６０.３３；Ｈ５.６８；Ｎ１３.９５。 [α]_D（ｃ＝１.０、メタノール）：＋６４°。環化ギ酸４０ml中のＮ−((Ｒ)−α−(４−ニトロフェニル)エチル)−４−アミノシクロヘキサノン４−ニトロフェニルオキシム３.７５gm(９.４１mMol)の溶液を還流温度で２時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れた。冷２Ｎ水酸化ナトリウム約４００mlを徐々に添加した後、続いて、水性炭酸ナトリウムを徐々に添加することにより、その溶液をｐＨ〜１０まで注意深く塩基性とした。次いで、その水性混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水性炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。最初に溶出するＮ−((Ｒ)−α−(４−ニトロフェニル)エチル)−８−ニトロ−１ , ２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミンジアステレオマートルエン／ヘキサンからの再結晶化の後、より速く溶出するジアステレオマーを結晶性固体０.８２gm(２３％)として回収した。融点＝１７０−１℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１（Ｍ⁺）。Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₅としての計算：理論値：Ｃ６２.９９；Ｈ５.０２；Ｎ１１.０２。実測値：Ｃ６２.９９；Ｈ５.０３；Ｎ１０.７８。最後に溶出するＮ−((Ｒ)−α−(４−ニトロフェニル)エチル)−８−ニトロ−１ ,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミンジアステレオマートルエン／ヘキサンからの再結晶化の後、より遅く溶出するジアステレオマーを結晶性固体０.８８gm(２５％)として回収した。融点＝１６４.５−１６６℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１（Ｍ⁺）。Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₅としての計算：理論値：Ｃ６２.９９；Ｈ５.０２；Ｎ１１.０２。実測値：Ｃ６３.２７；Ｈ５.２２；Ｎ１１.２１。実施例２０ (＋)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ− １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン第四級化アセトニトリル１０ml中のＮ−((Ｒ)−α−(４−ニトロフェニル)エチル)−８ −ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミンのより遅く溶出するジアステレオマー０.８５gm(２.１３mMol)の溶液に、ヨードメタン２.0 mlを加えた後、炭酸カリウム１.０gmを加えた。その混合物を６０℃で１８時間攪拌した後、ヨードメタン１.０mlをさらに加えて、もう１８時間加熱し続けた。次いで、その反応混合物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール３０ml中で短時間に加熱して、冷却した後、フィルター上に集めた。そのメタノール洗液を合わせて、減圧下に濃縮した。残留物を水で洗浄したら、さらなる生成物を少量得た。その固体を合わせ。冷水で洗浄し、乾燥させて、(＋) −Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−((Ｒ)−α−(４−ニトロフェニル)エチル)−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアンモニウムヨウ化物１. ００gm(８８％)を得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₅Ｉとしての計算：理論値：Ｃ４９.１７；Ｈ４.５０；Ｎ７.８２；Ｉ２３.６２。実測値：Ｃ４８.８９；Ｈ４.４４；Ｎ７.６５；Ｉ２３.３８。水素化分解／水素化メタノール２５０ml中の(＋)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−((Ｒ)−(＋)−α−(４ −ニトロフェニル)エチル)−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアンモニウムヨウ化物０.９５gm(1.７１mMol)および５％炭素に担持させた白金０.２５gmの混合物を４０p.s.i.の初期水素圧にて室温で水素化した。次いで、その反応混合物を濾過し、温めて、メタノリシスを行わせた。その反応混合物を加熱することなく減圧下に濃縮し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、(＋)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミンヨウ化水素酸塩約０.８００gmを微細に分割された顆粒状固体として得た。アシル化そのアミンヨウ化水素酸塩をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機相を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下に約５０mlの体積まで濃縮した。次いで、この溶液に、ジ−te rt −ブチルジカーボネート０.５gmを加えて、その結果得られた混合物を室温で１８時間放置した。この時点で、ジ−tert−ブチルジカーボネート０.２gmをさらに加えて、反応をもう１８時間続けた。次いで、その反応混合物を水性炭酸ナトリウムと共に２日間攪拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム中の５％メタノール(５％水酸化アンモニウムを含む)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.２２４gm(４０％)を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ⁺）。Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃としての計算：理論値：Ｃ６９.０７；Ｈ７.９３；Ｎ８.４８。実測値：Ｃ６９.３４；Ｈ７.８６：Ｎ８.２９。 [α]_D（ｃ＝１.０、メタノール）：＋６２°。実施例２１ (＋)−Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−４−フルオロベンズアミド (＋)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−１,２,３, ４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.０９０gm(０.２７３mMol)とトリフルオロ酢酸１mlとの混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下に除去した。残留物をテトラヒドロフラン５mlに溶解して、この溶液に、トリエチルアミン１.５mlを加えた後、続いて、４−フルオロベンゾイルクロライド０.０５ml(０.４２mMol)を加えた。１時間攪拌した後、揮発物を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン５mlにとって、希水性炭酸ナトリウムと共に攪拌した。１６時間攪拌した後、ジクロロメタン層を分離して、水層を新たなジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム中の５％メタノール(５％水酸化アンモニウムを含む)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせて、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をトルエン／ヘキサンから結晶化して、標記化合物０.０５８gm(６０％)を結晶性固体として２つのクロップで得た。融点＝１３７−８℃。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₂Ｆとしての計算：理論値：Ｃ７１.５７；Ｈ６.０１；Ｎ７.９５；Ｆ５.３９。実測値：Ｃ７１.３６；Ｈ５.８６；Ｎ７.７２；Ｆ５.２５。 [α]_D（ｃ＝１.０、メタノール）：＋６６°。実施例２２ (＋)−Ｎ−(Ｎ,Ｎ-ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)ピリジン−４−カルボキシアミド (＋)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−１,２,３，４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０．１００gm(０.３０mMol)および塩化イソニコチノイル０.１００gm(０.５６mMol)で出発して、実施例２４に記載する方法により、標記化合物０.０３６gm(３６％)をトルエン／ヘキサンから２つのクロップで回収した。融点＝１４６−７℃。Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂としての計算：理論値：Ｃ７１.６２；Ｈ６.３１；Ｎ１２.５３。実測値：Ｃ７１.３７；Ｈ６.２８；Ｎ１２.５１。 [α]_D（ｃ＝１.０、メタノール）：＋７０.７°。実施例２３Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− ジベンゾフランアミンＯ−(４−シアノフェニル)−４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム４−ジメチルアミノシクロヘキサノンオキシム３.０gm(１９.２mMol)および４−フルオロベンゾニトリル２.７７gm(２２.９mMol)で出発して、実施例１に記載した方法により、所望のオキシムエーテル３.５１gm(７１％)を暗褐色の固体として回収した。環化そのオキシムエーテル１１.６９mMolおよびギ酸１００mlで出発して、実施例１に記載した方法により、標記化合物１.０３gm(３７％)を黄褐色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０（Ｍ⁺）。実施例２４Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−カルボキシアミド−１,２,３,４−テトラヒドロー２−ジベンゾフランアミンＮ,Ｎ−ジメチル−８−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.２０gm(０.８３mMol)、ポリリン酸１５gm、および混合を容易とするのに十分なクロロホルムの混合物を、反応を９０℃まで徐々に上昇させながら、一緒に激しく攪拌した。その反応をこの温度で約４時間維持した後、氷片で処理した。流体となったら、その反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムの冷水溶液に注ぎ入れた。その結果得られた混合物をクロロホルム３×３５０mlで抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.１４４gm(６７％)を得た。実施例２５Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)ピリジン−Ｎ−オキシド−４− カルボキシアミド塩酸塩ジメチルホルムアミド２０ml中の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３-エチルカルボジイミド塩酸塩０.１１７gm(０.６１mMol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０.０８２gm(０.６１mldol)、およびピリジン−Ｎ−オキシド４−カルボン酸０.０８５gm(０.６１mldol)の混合物に、テトラヒドロフラン５m l中のＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.１１７gm(０.５１mMol)の溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、その反応混合物を水性炭酸カリウムで希釈して、室温でさらに１時間攪拌した。この混合物をクロロホルムで十分抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧下に濃縮した。残留物を、０.５％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するラジアルクロマトグラフィー(２mm、シリカゲル) に２回かけた。生成物を含む画分を合わせて、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、この溶液に、エタノール性塩化水素を加えて、標記化合物０ .１０７gm(５０％)を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１（Ｍ⁺）。Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃−ＨＣｌとしての計算：理論値：Ｃ６１.９３；Ｈ５.７２；Ｎ１０.８３。実測値：Ｃ６１.８０；Ｈ５.５７；Ｎ１０.５７。実施例２６Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)フラン−３−カルボキシアミド塩酸塩の別の製造Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン二塩酸塩０.５水和物０.１０５gm(０.３５mMol)および塩化フロー３ −イル０.０６９gm(０.５３mMol)で出発して、実施例１７の方法により、標記化合物０.０８８gm(７０％)をオフホワイト色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ⁺）。Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃−ＨＣｌ−０.６７Ｈ₂Ｏとしての計算：理論値：Ｃ６１.２１；Ｈ５.９９；Ｎ７.５１。実測値：Ｃ６０.７７；Ｈ５.６１；Ｎ７.３１。実施例２７Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− ジベンゾフランアミン濃塩酸５mlおよび水５ml中のＮ,Ｎ−ジメチル−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.３３２gm(１.４４mMol)の溶液を−１０℃まで冷却した。この溶液に、水１０ml中の亜硝酸ナトリウム０.１０９gm(１ .５８mMol)の溶液を滴加した。その結果得られた溶液を１時間攪拌した後、濃硫酸１０mlに加えた。この混合物を還流温度で４時間攪拌した。その反応混合物を氷上に注いで、その溶液を水性炭酸カリウムの添加により塩基性とした。次いで、その溶液を、１０％イソプロパノールを含むクロロホルムで十分抽出した。有機抽出物を合わせ、炭酸カリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２mm)にかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.１２１gm(３６％)をオフホワイト色の泡状物質として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１（Ｍ⁺）。Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₂としての計算：理論値：Ｃ７２.７０；Ｈ７.４１；Ｎ６.０６。実測値：Ｃ７２.８５；Ｈ７.２７；Ｎ５.９８。実施例２８８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン４−(フタルイミド−１−イル)シクロヘキサノンで出発して、８−ニトロ−２ −(フタルイミド−１−イル)ジベンゾフランアミンを実施例１に記載した方法により製造した。８−ニトロ−(２−フタルイミド−１−イル)ジベンゾフランアミン５.５０gm(１５.２mMol)、ヒドラジン水和物１００ml、エタノール１５０ml、および水５０mlの混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を炭酸カリウムで処理した後、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.５９gm(９２％)を黄色の油状物質として得た。実施例２９８−アミノ−１，２,３,４−テトラヒドロ−２− ジエチルアミノジベンゾフラン二塩酸塩アセトン５０ml中の８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.８８gm(３.７９mMol)、ヨードエタン０.８９gm(５.６８mMol)、および炭酸カリウム１.５８gm(１１.４mMol)の混合物を還流温度で３時間加熱した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を水に溶解した。この混合物をクロロホルムで十分抽出した。有機相を合わせ、炭酸カリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２mm)にかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、８−ニトロ−１,２,３，４−テトラヒドロ−２−ジエチルアミノジベンゾフラン０.４９gm(４５％)を黄色の油状物質として得た。エタノール２５０ml中の８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジエチルアミノジベンゾフラン０.４８gm(１.６６mMol)と５％炭素に担持させた白金０.２０gmの混合物を４０p.s.i.にて室温で１８時間水素化した。その反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸カリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残留物をジクロロメタンに再び溶解して、その溶液を塩化水素で処理した。形成した沈殿を単離し、乾燥させて、標記化合物０.４９gm(８９％)を無色の固体として得た。実施例３０８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− ジプロピルアミノジベンゾフラン塩酸塩８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.８８ gm(３.７９mMol)および１−ヨードプロパンで出発して、実施例２９の方法により、標記化合物０.４９gm(４２％)をオフホワイト色の固体として回収した。実施例３１Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,２,３,４-テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−４−フルオロベンズアミド塩酸塩８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジエチルアミノジベンゾフラン０.１００gm(０.３０mMol)および４−フルオロベンゾイルクロライド０.０５２gm(０.３３mMol)で出発して、実施例１７に記載した方法により、標記化合物０.０８８gm（７０％）をオフホワイト色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０（Ｍ⁺）。Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₂Ｆ−ＨＣｌとしての計算：理論値：Ｃ６６.２６；Ｈ６.２９；Ｎ６.７２。実測値：Ｃ６６.１４；Ｈ６.４０；Ｎ６.７９。実施例３２Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)イソニコチンアミド二塩酸塩８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジエチルアミノジベンゾフラン０.１００gm(０.３０mMol)および塩化イソニコチノイル塩酸０.０５９gm(０. ３３mMol)で出発して、実施例１７に記載した方法により、標記化合物０.０６８ gm(５２％)を黄色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂−２ＨＣｌとしての計算：理論値：Ｃ６０.２５；Ｈ６.２４；Ｎ９.６３。実測値：Ｃ６０.６９；Ｈ６.０６；Ｎ９.５９。実施例３３Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−３−フルアミド塩酸塩８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジエチルアミノジベンゾフラン０.１００gm(０.３０mMol)および塩化フラン−３−カルボニル０.０５２gm(０．４０mMol)で出発して、実施例１７に記載した方法により、標記化合物０.０８１gm(６９％)をオフホワイト色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃−ＨＣｌとしての計算：理論値：Ｃ６４.８６；Ｈ６.４８；Ｎ７.２０。実測値：Ｃ６４.７３；Ｈ６.２２；Ｎ７.２９。実施例３４Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−４−フルオロベンズアミド塩酸塩８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジプロピルアミノジベンゾフラン０.０７２gm(０.２０mMol)および４−フルオロベンゾイルクロライド０.０３２gm(０.２０mMol)で出発して、実施例１７に記載した方法により、標記化合物０.０７８gm(８７％)をオフホワイト色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８（Ｍ⁺）。Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₂Ｆ−ＨＣｌとしての計算：理論値：Ｃ６７.４８；Ｈ６.８０；Ｎ６.３０。実測値：Ｃ６７.２６；Ｈ６.６８；Ｎ６.０５。実施例３５Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)イソニコチンアミド二塩酸塩８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジプロピルアミノジベンゾフラン０.０７２gm(０.２０mMol)および塩化イソニコチノイル塩酸０.０５４gm(０ .３０mMol)で出発して、実施例１７に記載した方法により、標記化合物０.０７５gm(８１％)を黄色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１（Ｍ⁺）。実施例３６Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− アミノジベンゾフル−８−イル)−３−フルアミド塩酸塩８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジプロピルアミノジベンゾフラン０.０７２gm(０.２０mMol)および塩化フラン−３−カルボニル０.０２６gm( ０.２０mMol)で出発して、実施例１７に記載した方法により、標記化合物０.０６４gm(８４％)を白色の泡状物質として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０（Ｍ⁺）。Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃−ＨＣｌとしての計算：理論値：Ｃ６６.２６；Ｈ７.０１；Ｎ６.７２。実測値：Ｃ６６.０８；Ｈ６.９７；Ｎ６.７６。実施例３７Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−エトキシカルボニル−１,２,３,４− テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミンＯ−(４−エトキシカルボニルフェニル)−４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム４−ジメチルアミノシクロヘキサノンオキシム０.４５gm(２.８８mMol)および４−フルオロ安息香酸エチル０.５３gm(３.１７mMol)で出発して、実施例１に記載した方法により、所望のオキシムエーテル０.７２gm(８２％)を黄褐色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４（Ｍ⁺）。環化そのオキシムエーテル０.７０gm(２.３０mMol)およびギ酸５０mlで出発して、実施例１に記載した方法により、標記化合物０.４８gm(７３％)を白色の結晶性固体として回収した。実施例３８Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−カルボキシ-１,２,３,４−テトラヒドロ−２− ジベンゾフランアミンテトラヒドロフラン２５ml中のＮ,Ｎ−ジメチル−８−エトキシカルボニル− １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.２１gm(０.７３mMol )と２Ｎ水酸化ナトリウム２５mlとの混合物を３５℃で１８時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンで洗浄した。水相をｐＨ〜７まで調節し、塩化ナトリウムで飽和した後、１０％イソプロパノールを含むクロロホルムで十分抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下に濃縮して、白色の固体を得、これは塩酸に吸収された。形成した無色の結晶性沈殿を濾過し、乾燥させて、標記化合物０.０９８gm(５５％)を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５９（Ｍ⁺）。実施例３９Ｎ−(ピリジン−３−イル)−２−ジメチルアミノ−１,２,３,４− テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボキシアミドＮ,Ｎ−ジメチル−８−カルボキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミン０.１７gm(０.５７mMol)および３−アミノピリジン０.０６gm(０ .６３mMo1)で出発して、実施例２５に記載した方法により、標記化合物０．０８３gm(４４％)をオフホワイト色の泡状物質として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋１）。Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂としての計算：理論値：Ｃ７1.６２；Ｈ６.３１；Ｎ１２.５３。実測値：Ｃ７1.８８；Ｈ６.４１；Ｎ１２.７９。アミンと２−ジメチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフラン−８ −カルボニルクロライドとのカップリングに関する一般的な方法８−カルボキシ−２−ジメチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフランと塩化チオニルとの混合物を均一となるまで室温で攪拌する。その反応混合物を減圧下に濃縮して、対応する酸塩化物を得る。クロロホルム中の１当量の酸塩化物、２当量の適当なアミン、および３当量のピペリジノメチルポリスチレンを室温で１８時間攪拌する。イソシアネート樹脂を加えて、未反応のアミンを除去し、その混合物を室温で４時間攪拌する。その樹脂を濾過により除去して、生成物を溶媒の蒸発により単離する。この方法を実施例４０−４４で説明する。実施例４０Ｎ−(メチル)−２−ジメチルアミノ−１,２,３,４− テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボキシアミド２−ジメチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボニルクロライド０.０１１gm(０.０４mMol)およびメチルアミン０.０８mMolで出発して、標記化合物０.００２３gm(２０％)を回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（Ｍ＋１）。実施例４１Ｎ−（エチル）−２−ジメチルアミノ−１,２,３,４− テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボキシアミド２−ジメチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボニルクロライド０.０１１gm(０.０４mMol)およびエチルアミン０.０８mMolで出発して、標記化合物０.００３７gm(３３％)を回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ＋１）。実施例４２Ｎ−（シクロプロピル）−２−ジメチルアミノ−１,２,３,４− テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボキシアミド２−ジメチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボニルクロライド０.０１１gm(０.０４mMol)およびシクロプロピルアミン０.０８mMolで出発して、標記化合物０.００４gm(３２％)を回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９（Ｍ＋１）。実施例４３Ｎ−(４−フルオロフェニル)−２−ジメチルアミノ−１,２,３,４− テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボキシアミド２−ジメチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボニルクロライド０.０１１gm(０.０４mMol)および４−フルオロアニリン０.０８mMolで出発して、標記化合物０.００１gm(７％)を回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３（Ｍ＋１）。実施例４４Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−ジメチルアミノ−１,２,３,４− テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボキシアミド２−ジメチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフラン−８−カルボニルクロライド０.０１１gm(０.０４mMol)および４−アミノピリジン０.０８m Molで出発して、標記化合物０.００５２gm(３７％)を回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋１）。実施例４５２−ジメチルアミノ−８−(Ｎ,Ｎ-ジメチル)アミノスルホニル− １,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフラン塩酸塩Ｏ−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル)アミノスルホニルフェニル)−４− ジメチルシクロヘキサノンオキシム４−ジメチルアミノシクロヘキサノンオキシム０.１０４gm(０.６７mMol)およびＮ,Ｎ−ジメチル−４−フルオロフェニルスルホンアミド０.１２４gm(０.６１ mMol)で出発して、実施例１に記載した方法により、所望のオキシムエーテル０. １３５gm(６５％)を結晶性固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋１）。環化そのオキシムエーテル０.１３５gm(０.４０mMol)およびギ酸１０mlで出発して、実施例１に記載した方法により、標記化合物０.０８８gm(６１％)を白色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２（Ｍ⁺）。Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ−ＨＣｌとしての計算：理論値：Ｃ５３.５５；Ｈ６.４６；Ｎ７.８１。実測値：Ｃ５３.４８；Ｈ６.５４；Ｎ７.６１。実施例４６２−ジメチルアミノ−８−(Ｎ-メチル)アミノスルホニル− １,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフラン塩酸塩Ｏ−(４−(Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル))− アミノスルホニルフェニル)−４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム４−ジメチルアミノシクロヘキサノンオキシム０.３１３gm(２.０mMol)およびＮ−メチル-Ｎ−(４−メトキシ)ベンジル−４−フルオロフェニルスルホンアミド０.６８１gm(２.２mMol)で出発して、実施例１に記載した方法により、所望のオキシムエーテル０.７８１gm(９０％)を淡黄色の結晶性固体として回収した。環化そのオキシムエーテル０.７５０gm(１.７４mMol)およびギ酸２０mlで出発して、実施例１に記載した方法により、標記化合物０．１３５gm(２５％)をオフホワイト色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ⁺）。Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ−ＨＣｌとしての計算：理論値：Ｃ５８.４２；Ｈ６.５４；Ｎ９.０８。実測値：Ｃ５８.５７；Ｈ６.６４；Ｎ８.９３。実施例４７２−ジメチルアミノ−８−(Ｎ-(４−フルオロフェニル))− アミノスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフランＯ−(４−(Ｎ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−メトキシベンジル))− アミノスルホニルフェニル)−４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム４−ジメチルアミノシクロヘキサノンオキシム０.７８gm(５.０mMol)およびＮ −(４−フルオロ)フェニル−Ｎ−(４−メトキシ)ベンジル−４−フルオロフェニルスルホンアミド２.１４gm(５.５mMol)で出発して、実施例１に記載した方法により、所望のオキシムエーテル１.１３gm(４３％)をオフホワイト色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２５（Ｍ⁺）。環化そのオキシムエーテル１.１３gm(２.１５mMol)およびギ酸２０m1で出発して、実施例１に記載した方法により、標記化合物０.６１０gm(７３％)をオフホワイト色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８（Ｍ⁺）。Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃Ｓとしての計算：理論値：Ｃ６１.８４；Ｈ５.４５；Ｎ７.２１。実測値：Ｃ６２.０１；Ｈ５.５０；Ｎ７.０９。偏頭痛の処置における本発明の化合物の使用を実証するために、５−ＨＴ_1F受容体サブタイプに結合するそれらの能力を測定した。その５−ＨＴ_1F受容体サブタイプに結合する本発明の化合物の能力は、本質的には、N．Adhamら，Proceedi ngs of the National Academy of Sciences(ＵＳＡ)，９０，４０８−４１２（１９９３）に記載されている通り測定した。膜調製：集密度１００％まで培養した、トランスフェクトされたLtk細胞から膜を調製した。その細胞をリン酸塩緩衝化生理食塩水で２回洗浄し、培養皿から氷冷リン酸塩緩衝化生理食塩水５ml中に掻き入れて、２００×ｇにて４℃で５分間遠心分離した。ペレットを氷冷トリス緩衝液(２０ｍＭトリスＨＣｌ、２３℃でｐＨ＝７.４、５ｍＭＥＤＴＡ)２.５ml中に再度縣濁させて、Wheaton組織グラインダーでホモジナイズした。その後、ライゼートを２００×ｇにて４℃で５分間遠心分離して、大きなフラグメントをペレットにし、これを捨てた。上澄みを集めて、４０,０００×ｇにて４℃で２０分間遠心分離した。この遠心分離から得られたペレットを氷冷トリス洗浄緩衝液で１回洗浄して、５０ｍＭトリスＨＣｌおよび０.５ｍＭＥＤＴＡ、２３℃でｐＨ＝７.４を含む最終緩衝液中に再度縣濁させた。膜調製物を氷上に保持して、２時間以内に放射性リガンド結合アッセイに利用した。タンパク質濃度をBradfordの方法(Anal．Biochem，７２，２４８−２５４（１９７６）)により測定した。放射性リガンド結合：リガンドをマスキングすることを省き、Herrick−Davis およびTitelerにより報告された５−ＨＴ_IDアッセイ条件(J．Neurochem，５０，１６２４−１６３１（１９８８）)の僅かな変更を使用して、[³Ｈ−５−ＨＴ]結合を行った。放射性リガンド結合試験は、９６ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、全体積２５０μｌの緩衝液(５０ｍＭトリス、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、０.２ｍＭＥＤＴＡ、１０μＭパルジリン、０.１％アスコルビン酸塩、３７℃でｐＨ＝７.４)中、３７℃で行われた。[³Ｈ]５−ＨＴを０. ５ｎＭ〜１００ｎＭの範囲に及ぶ１２の異なった濃度で使用して、飽和試験を行った。４.５−５.５ｎＭ［³Ｈ]５−ＨＴを使用して、置換試験を行った。化合物の１０−１２の濃度を使用して、競合実験における薬物の結合プロフィールを成し遂げた。平衡結合条件を決定した最初の研究に基づいての飽和試験および置換試験の両方に関して、インキュベーション時間は３０分であつた。非特異的結合を１０μＭ５−ＨＴの存在下に定義した。結合を膜ホモジネート５０μｌ(１０ −２０μｇ)の添加により開始させた。４８Ｒ Cell Brandel Harvester(Gaither sburg，MD)を使用する、予め浸漬しておいた(０.５％ポリエチレンイミン)フィルターを通しての迅速濾過により、その反応を終結させた。その後、フィルターを氷冷緩衝液(５０ｍＭトリスＨＣｌ、４℃でｐＨ＝７.４)で５秒間洗浄し、乾燥させて、Readi−Safe(Beckman，Fullerton，CA)２.５mlを含むバイアル中に入れ、Beckman LS ５０００ＴＡ液体シンチレーション計数器を使用して、放射能を測定した。[³Ｈ]５−ＨＴの計数効率を４５−５０％の間で平均した。結合データをコンピューター補助非線形回帰分析(AccufitおよびAccucomp，Lunden Sof tware，Chagrin Falls，OH)により分析した。Cheng−Prusoff式(Biochem Pharma col.，２２，３０９９−３１０８（１９７３）)を使用して、ＩＣ₅₀値をＫ_i値に換算した。実験は全て、３回行った。例示した本発明の化合物は全て、５−ＨＴ_1F 受容体で少なくとも５μｍｏｌのＩＣ₅₀を示した。 R．L．Weinshankら，ＷＯ９３／１４２０１により報告されたように、５−ＨＴ_1F受容体は、Ｇ−タンパク質に機能的に結合し、それは、５−ＨＴ_1F受容体でトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞において、ホルスコリンで刺激されるｃＡＭＰ産生を阻害するセロトニンおよびセロトニン作動性薬物の能力により測定される。標準的な技術を使用して、アデニル酸シクラーゼ活性を測定した。最大の作用は、セロトニンにより達成される。試験化合物の阻害をその最大作用で割って、阻害％を決定することにより、Emaxを決定する。(N．Adhamら，上記；R .L.Weinshankら,Proceedings of the National Academy of S ciences(ＵＳＡ)，８9，３６３０−３６３４（１９９２）)、およびその中で引用される参考文献。ｃＡＭＰ形成の測定ＤＭＥＭ、５ｍＭテオフィリン、１０ｍＭＨＥＰＥＳ(４−［２−ヒドロキシエチル]−１−ピペラジンエタンスルホン酸)、および１０μＭパルジリン中、トランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞(ワンポイント競合試験から推定されるBmax=４８８fmol／mg(タンパク質))を５％ＣＯ₂にて３７℃で２０分問インキュベートした。次いで、６つの異なった最終濃度の薬物を加えた後、続いて、ホルスコリン(１０μＭ)を直ちに加えることにより、薬物用量−作用曲線を作成した。その後、その細胞を５％ＣＯ₂にて３７℃でさらに１０分間インキュベートした。培地を吸引して、その反応を１００ｍＭＨＣｌの添加により停止させた。競合的アンタゴニズムを測定するために、固定用量のメチオテピン(０.３２ μＭ)を使用して、５−ＨＴに関する用量−反応曲線を平行して測定した。プレートを４℃で１５分間保存した後、５００×ｇで５分間遠心分離して、細胞破片をペレットにし、上澄みを分割して、ラジオイムノアッセイ(ｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)によるｃＡＭＰ形成の評価の前に−２０℃で保存した。データリダクションソフトウェアを装備した Packard COBRA Auto Gamma計数器を使用して、放射能を定量した。偏頭痛と関連のある疼痛および関連のある障害が５−ＨＴ_1F受容体のアゴニストにより阻害されるという発見は、薬理学的活性の様々なアッセイから得られたデータの分析を必要とした。５−ＨＴ_1F受容体サブタイプが偏頭痛の疼痛をもたらす神経原性髄膜血管外遊出を媒介する原因であることを確立するために、標準的な方法を使用して、セロトニン受容体に対するパネルの化合物の結合親和性を最初に測定した。例えば、５−ＨＴ_1F受容体サブタイプに結合する化合物の能力は、上記の通り行った。比較を目的として、５−ＨＴ_1D _α、５−ＨＴ_1D _β、５− ＨＴ_1E、および５−ＨＴ_1F受容体に対する化合物の結合親和性もまた、その中で使用する５−ＨＴ_1F受容体クローンの代わりに、異なったクローン化受容体を使用することを除き、上記の通り測定した。次いで、同じパネルをｃＡＭＰアッセイにおいて試験して、それらのアゴニストまたはアンタゴニスト特性を決定した。最後に、ニューロンのタンパク質血管外遊出を阻害するこれらの化合物の能力、偏頭痛に関する機能アッセイを測定した。この研究において使用する化合物のパネルは、アッセイしたセロトニン受容体に関して広範囲の親和性を示すことが示された、異なった構造的クラスの化合物である。加えて、そのパネル化合物は、ニューロンのタンパク質血管外遊出アッセイにおいて広い効力範囲を有することも示された。この研究に選択された化合物のパネルを以下に記載する。化合物Ｉ３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル-１Ｈ-インドール−５− メタンスルホンアミドブタン−１,４−二酸塩（１：１）（コハク酸スマトリプタン）コハク酸スマトリプタンは、Imitrex^TMとして商業的に入手可能であり、または１９９１年８月６日に発行された米国特許第５,０３７,８４５号(この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)に記載されている通り製造することができる。化合物II ５−フルオロ−３−＜１−＜２−＜１−メチル−１Ｈ−ピラゾール− ４-イル＞エチル＞−４−ピペリジニル＞−１Ｈ-インドール塩酸塩化合物III ５−ヒドロキシ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩化合物IV ８−クロロ−２−ジエチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩化合物Ｖ６−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノ−１,２,３,４− テトラヒドロカルバゾール化合物II−Ｖは、１９９６年５月２８日に発行された米国特許第５,５２１,１９６号(この米国特許に記載されている内容は全て、本発明の一部を構成する)に記載されている。結合親和性様々なセロトニン受容体に対する化合物の結合親和性は、その中で使用する５ −ＨＴ_1F受容体クローンの代わりに、異なったクローン化受容体を使用することを除き、本質的には、上記の通り測定した。これらの結合実験の結果を表IIに要約する。表II セロトニン(５−ＨＴ₁)受容体サブタイプへの結合（ＫｉｎＭ）ｃＡＭＰ形成パネルの化合物を全て、上記のｃＡＭＰ形成アッセイにおいて試験して、全て５−ＨＴ_1F受容体のアゴニストであることを見出した。タンパク質血管外遊出 Harlan Sprague−Dawleyラット(２２５−３２５ｇ)またはCharles River Labo ratoriesから得られたモルモット（２２５−３２５ｇ）をペントバルビタールナトリウム(各々、６５mg／kgまたは４５mg／kg)で腹腔内により麻酔して、ラットに関しては−３.５mmで、またはモルモットに関しては−４.０mmで切歯棒セットを備えた定位枠(David Kopf Instruments)に置いた。正中矢状頭皮切開に続いて、皮膚を通して２対の両側の穴を開けた(ラットにおいては、後方に６mm、外側に２.０および４.０mm；モルモットにおいては、後方に４mm、外側に３.２および５.２mm、座標は全て、ブレグマを基準とする)。ステンレス鋼の刺激電極の対 (Rhodes Medical Systems，Inc.)を、両方の半球における穴を通して、硬膜から深さ９mm(ラット)または１０.５mm(モルモット)まで下ろした。大腿静脈を曝露して、ある用量の試験化合物を静脈内注射した(１ml／kg)。約７分後、５０mg／kg用量のEvans Blue、蛍光染料もまた、静脈内注射した。その Evans Blueは、血液中のタンパク質と複合体を作って、タンパク質血管外遊出に関するマーカーとして機能した。試験化合物を注射してから丁度１０分後に、２７３型ポテンショスタット／ガルバノスタット(EG&G Princeton Applied Resear ch)を用いて、左の三叉神経節を１.０mAの電流強度(５Hz、持続時間４msec)で３分間刺激した。刺激してから１５分後、その動物を殺して、生理食塩水２０mlで瀉血した。頭蓋の先端を除去して、硬膜の収集を容易にした。その膜試料を両方の半球から除去し、水で濯いで、顕微鏡スライド上に平らに塗り広げた。乾燥させたら、その組織を７０％グリセロール／水溶液と共にカバーガラスをかけた。回折格子モノクロメーターおよび分光光度計を装備した蛍光顕微鏡(Zeiss)を使用して、各々の試料におけるEvans Blue染料の量を定量した。約５３５nmの励起波長を利用して、６００nmでの発光強度を測定した。その顕微鏡は、電動式ステージを装備しており、パーソナルコンピューターとも接続されていた。このことは、各々の硬膜試料に対する２５ポイント(５００μｍの段階)での蛍光測定について、ステージのコンピューター制御移動を容易にした。その測定値の平均および標準偏差をコンピューターにより決定した。三叉神経節の電気刺激により誘発される血管外遊出は、同側作用であった(すなわち、三叉神経節を刺激した硬膜側に対してのみ起こる)。このことは、他の( 刺激しない)半分の硬膜を対照として使用することを可能にする。刺激しない側の硬膜と比較しての、刺激した側からの硬膜における血管外遊出の量の比を計算した。生理食塩水対照は、ラットにおいて約２.０、およびモルモットにおいて１.８の比を与えた。対照的に、刺激した側からの硬膜における血管外遊出を有効に予防する化合物は、約１.０の比を有していた。用量−反応曲線を作成して、血管外遊出を５０％まで阻止する用量(ＩＤ₅₀)を近似した。このデータを表II Iに提示する。表III タンパク質血管外遊出の阻害（ＩＤ₅₀mMol／kg）様々なセロトニン受容体での結合とニューロンのタンパク質血管外遊出の阻害との関係を決定するために、５−ＨＴ_ID _α５−ＨＴ_1D _β、５−ＨＴ_1E、および５ −ＨＴ_1F受容体の各々に対する全ての化合物の結合親和性を、タンパク質血管外遊出モデルにおけるそれらのＩＤ₅₀に対してプロットした。線形回帰分析を各々のデータの組に対して行い、相関係数Ｒ²を計算した。この分析の結果を表IVに要約する。表IV 特異的な５−ＨＴ₁サブタイプの結合親和性対タンパク質血管外遊出の阻害に関する相関係数（Ｒ²）理想的に線形の関係は、２つの変数の間の原因および作用関係を示す、１.０の相関係数を生ずる。ニューロンのタンパク質血管外遊出の阻害と５−ＨＴ_1F結合親和性との間の実験的に決定した相関係数は０.９４である。タンパク質血管外遊出モデルにおけるＩＤ₅₀の、５−ＨＴ_1F受容体への結合親和性に対するこのほぼ理想的な依存性は、５−ＨＴ_1F受容体が三叉神経節の刺激から起こるタンパク質血管外遊出の阻害を媒介することを明瞭に実証する。スマトリプタンは、低いバイオアベイラビリティと比較的短い作用持続時間とを示す。多くのセロトニン受容体サブタイプに対するその親和性は、偏頭痛の処置におけるその有用性を厳しく限定する、望ましくない副作用、特に血管収縮を引き起こす。しかし、本発明の化合物は、限定されるものではないが、経口、舌下(buccal)、皮下、および直腸を含め、幾つかの投与経路によって大いに生体内で利用できる。それらは、迅速な開始と長い作用持続期間とを示し、典型的には、治療レベルを維持するために１日あたり単回用量しか必要としない。本発明の化合物は、５−ＨＴ_1F受容体の強力なアゴニストであることから、治療レベルを維持するために極めて低い用量しか必要としない。加えて、５−ＨＴ_1F受容体に対する本発明の化合物の高い選択性により、血管収縮による合併症が回避される。本発明の化合物はまた、三叉神経節の刺激の前または後に投与するなら、タンパク質血管外遊出も阻害する。それ自体では、それらを予防的に投与して、偏頭痛発作を予防することもできるし、またはそれらを偏頭痛発作の前もしくは間に投与して、疼痛を軽減することもできる。本発明の方法において使用する化合物をいずれの製剤化もなく直接投与することは可能であるが、その化合物は、通常、医薬的に許容され得る賦形剤、および少なくとも１つの活性成分を含んでなる医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路により投与することができる。本発明の方法において使用する化合物の多くは、注射用組成物および経口組成物の両方として有効である。そのような組成物は、医薬品業界においてよく知られている方法で製造し、少なくとも１つの活性化合物を含んでなる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ'ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ，(第１６版、１９８０)を参照。本発明において使用する組成物を製造する際には、活性成分を、通常、賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態となり得る担体内に充填する。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、固体、半固体、または液体の物質であり得、これは、活性成分に対してビヒクル、担体、または媒体としての役割を果たす。従って、その組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、縣濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体としての、または液体媒体中の)、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏剤、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、並びに無菌包装粉末剤の形態となり得る。製剤を製造する際には、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を摩砕して、適当な粒子径を与えることが必要であり得る。その活性化合物が実質的には不溶性であるならば、通常、粒径を２００メッシュ未満まで摩砕する。その活性化合物が実質的には水溶性であるならば、その粒径は、普通、実質的には、製剤中で均一な分布(例えば、約４０メッシュ)を与えるよう、摩砕することにより調節する。適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。加えて、その製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油といったような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および沈殿防止剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルといったような保存剤；甘味料；並びに香料が含まれ得る。当業界において知られている方法を使用することにより、本発明の組成物を、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延して放出するよう製剤化することができる。その組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量は、活性成分を約０.０５〜約１００mg、より通常には、約１.０〜約３０mg含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単位的用量として適当な、物理的に独立した単位をいい、各々の単位は、適当な医薬品賦形剤と共に、所望の治療効果をもたらすよう計算された、予め決定されている量の活性物質を含む。活性化合物は、一般に、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日あたりの用量は、普通、約０.０１〜約３０mg／kg(体重)の範囲内に入る。成人の処置においては、単回用量または分割用量で、約０．１〜約１５mg／kg／日の範囲がとりわけ好ましい。しかし、実際に投与する化合物の量は、処置すべき状態、選択された投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、並びに患者の症状の重篤度を含め、関連した状況から考えて、医師により決定され、従って、上の用量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではないことが理解されるであろう。幾つかの場合には、前述の範囲の下限より下の用量レベルでも十分であり得るが、他の場合には、さらにより多くの用量を、いずれの有害な副作用も引き起こすことなく使用することができるが、ただし、そのようなより多くの用量は、１日を通して投与するために、まず最初に、幾つかのより少ない用量に分割する。製剤例１次の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。上の成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに３４０mg量を充填する。製剤例２以下の成分を使用して、錠剤を製造する。各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０mgである錠剤を形成する。本発明の方法において使用する別の好ましい製剤は、経皮送出装置(「パッチ」)を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続的な浸出または不連続的な浸出を制御された量で与えることができる。医薬品の送出のための経皮パッチの構築および使用は、当業界においてよく知られている。例えば、１,９９１年６月１１日に発行された米国特許第５,０２３,２５２号(この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)を参照。そのようなパッチは、医薬品の連続的な送出、拍動的な(pulsatile)送出、または需要あり次第の(on demand)送出のために構築することができる。しばしば、医薬組成物を脳へ直接的に導入すること、または間接的に導入することが望ましく、または必要であろう。直接技術は、通常、薬物送出力テーテルを宿主の脳室システムに配置して、血液脳関門をバイパスする必要がある。身体の特異的な解剖領域への生物学的因子の輸送に使用される、そのようなインプラント用送出システムの1つは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５, ０１１,４７２号（この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)に記載されている。一般に好ましい間接技術は、通常、組成物を製剤化して、親水性薬物の脂溶性薬物またはプロドラッグへの転換により薬物潜伏性(latentiation)を与える必要がある。潜伏性は、一般に、薬物に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、スルフェート基、および第一級アミン基をブロックし、その薬物をより脂溶性にして、血液脳関門を介して輸送しやすくすることにより達成される。あるいはまた、親水性薬物の送出は、血液脳関門を一時的に開くことができる高張溶液の動脈内浸出により高めることができる。本発明の方法において使用する化合物の投与に使用する製剤のタイプは、使用する個々の化合物、投与経路および化合物から望まれる薬物動態プロフィールのタイプ、並びに患者の状態により指図され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、またはα−メチル−４−ニトロベンジルであり；Ｘは、ニトロ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ) Ｒ⁶、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、または−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰であり；Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、フェニル(Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン) 、チエニルメチル、またはヘテロ環であり；Ｒ⁶は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、または−ＮＨＲ⁸であり；Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはハロもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルで一置換されているフェニルであり；Ｒ⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、またはヘテロ環であり；そしてＲ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはハロもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルで一置換されているフェニルであり；ｍは、１または２である］の化合物、およびその医薬的に許容され得る塩類。２．ｍが１である、請求項１に記載の化合物。３．Ｘが−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ³である、請求項１に記載の化合物。４．Ｒ³がフェニル、置換されているフェニル、またはヘテロ環よりなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。５．Ｘが−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁶である、請求項１に記載の化合物。６．Ｒ⁶が−ＮＨＲ⁸である、請求項５に記載の化合物。７．哺乳動物において５−ＨＴ_1F受容体の活性化を増大させる方法であって、該活性化を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。８．哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の方法。９．適当な医薬品担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、式Ｉ：［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、またはα−メチル-４−ニトロベンジルであり；Ｘは、ニトロ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ) Ｒ⁶、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、または−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰であり；Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、フェニル(Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン) 、チエニルメチル、またはヘテロ環であり；Ｒ⁶は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、または−ＮＨＲ⁸であり；Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはハロもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルで一置換されているフェニルであり；Ｒ⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、またはヘテロ環であり;そしてＲ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、またはハロもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルで一置換されているフェニルであり；ｍは、１または２である］の化合物、およびその医薬的に許容され得る塩類の有効量を含んでなる医薬品製剤。