JP2001503774A - ５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト - Google Patents

５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト

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JP2001503774A JP52277798A JP52277798A JP2001503774A JP 2001503774 A JP2001503774 A JP 2001503774A JP 52277798 A JP52277798 A JP 52277798A JP 52277798 A JP52277798 A JP 52277798A JP 2001503774 A JP2001503774 A JP 2001503774A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ａ−Ｂ、Ｘ、およびＲは、明細書中に定義した通りである。］の５−ＨＴ1Fアゴニストを提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を使用する医薬品製剤、さらにはまた、これらの化合物または組成物を使用して、５−ＨＴ1Fの活性化と関連のある状態を処置する方法も包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ1Fアゴニスト セロトニン(５−ＨＴ)は、少なくとも７つの受容体クラスにより媒介される様 々な生理学的活性を示し、このうち最も異質なものは、５−ＨＴ1であるらしい 。５−ＨＴ1Fと名付けられた、これらの５−ＨＴ1受容体サブタイプの１つを発 現するヒト遺伝子が、Kaoおよび共同研究者らにより単離された(Proc．Natl．Ac ad．Sci．ＵＳＡ，９０，４０８−４１２（１９９３）)。この５−ＨＴ1F受容体 は、いずれ記載する、いずれのセロトニン作動性受容体とも異なった薬理学的プ ロフィールを示す。 Moskowitzは、現在のところ知られていない疼痛に関する誘因が、頭部組織内 の血管系を神経支配する三叉神経節を刺激し、その血管系に対して軸索からの血 管作動性神経ペプチドの放出を引き起こすことを提唱した。次いで、これらの放 出された神経ペプチドが一連の事象を活性化し、この結果が疼痛である。この神 経原性炎症は、５−ＨＴ受容体を含む機構によりスマトリプタンおよびバッカク アルカロイドでブロックされ、三叉神経核血管(trigeminovascular)線維上に位 置する５−ＨＴ1Dサブタイプと密接に関係があると信じられる(Neurology，４３ (付録３)，Ｓ１６−Ｓ２０（１９９３）)。５−ＨＴ1F受容体のアゴニストは、 三叉神経節の刺激によりペプチド血管外遊出を防止することが実証された(Audia およびNissen，米国特許第５，５２１，１９６号)。 ５−ＨＴ1F受容体に対して親和性を示す化合物は、異常なセロトニン作動性神 経伝達に関連した疾患の新たな処置方法を与える。さらに、５−ＨＴ1F受容体サ ブタイプに選択的な化合物は、そのような疾患を処置するのに有用な可能性を持 つ一方で、望ましくない副作用をほとんど引き起こさない。 本発明は、式Ｉ：［式中、 Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり； Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり； Ｘは、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−ＮＨＣ(Ｑ)ＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ5、または −ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ6 (ここで、 Ｑは、ＯまたはＳであり； Ｒ1は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、または置換されているフェニ ルであり； Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニ ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、フ ェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル( Ｃ1−Ｃ4アルキレニル)、((Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキ シカルボニルで置換されている)Ｃ1−Ｃ4アルキル)フェニル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシカルボニルでα置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロア リールよりなる群から選択されるか；または Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピ ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４位が置換されているピペラジン 、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し； Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル、置換さ れているフェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで ω置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、 フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4ア ルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン )、２−フェニルエチレン−１−イル、ジフェニルメチル、ベンゾ縮合 されているＣ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルでω置換 されているＣ1−Ｃ4アルキレン、またはヘテロ環である。） である。］ の５位が置換されている３−(ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジ ン類および５位が置換されている３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン類、並びにその医薬的に許容され得る酸付加 塩および溶媒和物を提供する。 本発明はまた、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、式 Ｉの化合物を含んでなる医薬品製剤も提供する。 本発明のさらなる態様は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少に関 連した様々な障害を処置するために、５−ＨＴ1F受容体の活性化を増大させる方 法である。これらの障害の中には、うつ病、偏頭痛、病的飢餓、月経前症候群も しくは後期黄体期症候群、アルコール中毒症、タバコ乱用、パニック障害、不安 、全身疼痛、慢性疼痛、外傷後症候群、記憶喪失、老化の痴呆、社会的恐怖症、 注意欠陥多動障害、分裂行動障害、欲求制御障害、境界人格障害、強迫障害、慢 性疲労症候群、早漏、勃起困難、神経性食欲不振、睡眠障害、自閉症、無言症、 アレルギー性鼻炎、抜毛癖、三叉神経痛、歯痛、または側頭下顎骨関節機能不全 痛が含まれる。本発明の化合物はまた、偏頭痛の予防的処置としても有用である 。これらの方法はいずれも、式Ｉの化合物を使用する。 ５−ＨＴ1F受容体の活性化のための式Ｉの化合物の使用、一般的な、または特 に三叉神経節の刺激によるペプチド血管外遊出の防止のための式Ｉの化合物の使 用、および先に記載した、いずれかの障害の処置のための式Ｉの化合物の使用は 全て、本発明の態様である。 上の式において使用する一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。 例えば、「アルキル」という用語には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ ロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２− ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等とい ったような基が含まれる。「アルコキシ」という用語には、メトキシ、エトキシ 、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、２−ペントキシ、３−ヘ キシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等といったような基が含まれる 。「アルキルチオ」という用語には、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチ オ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等といったような基が含まれる。「ア ルケニル」という用語には、ビニル、アリル、１−ブテン−４−イル、２−ブテ ン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、２−ペンテン−５−イル、３−ペンテ ン−５−イル、１−ヘキセン−６−イル、２−ヘキセン−６−イル、３−ヘキセ ン−６−イル、４−ヘキセン−６−イル等が含まれる。「アルキニル」という用 語には、アセチレニル、プロピニル、２−ブチン−４−イル、１−ブチン−４− イル、１−ペンチン−５−イル、２−ペンチン−５−イル等が含まれる。「アシ ル」という用語には、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル 、および２−メチルプロパノイルが含まれる。「シクロアルキル」という用語に は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ ヘプチル、およびシクロオクチルといったような基が含まれる。「フェニル(Ｃ1 −Ｃ4アルキレン)」という用語には、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、 およびフェンブチルといったような基が含まれる。「(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルホ ニル」という用語には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホ ニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等が含まれる。 「ハロ」と いう用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。 「置換されているアルキル」という用語は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、ハロ、アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、およびヘテロアリー ルオキシよりなる群から選択される３つまでの置換基で置換されているアルキル 部分を意味すると解される。 「置換されているフェニル」または「フェニル環が置換されているフェニル (Ｃ1−Ｃ4アルキレン)」という用語は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ8アル コキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ 、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、Ｃ1−Ｃ4アシル、ベ ンゾイル、もしくは(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルホニルよりなる群から選択される１ つの置換基、またはハロ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、もしくはＣ1−Ｃ4アルコ キシよりなる群から独立して選択される２つ〜３つの置換基で置換され得るフェ ニル部分を意味すると解される。 「ヘテロ環」という用語は、炭素並びに窒素、酸素、および硫黄よりなる群か ら選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む、安定な芳香族および非芳香族の５ 員環および６員環を意味すると解され、該環は、場合により、モノベンゾ縮合さ れていることがある。これらの環は全て、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4 アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)n−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、お よび−Ｓ(Ｏ)n−フェニル（ここで、ｎは、０、１、または２である。）よりな る群から独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい。互変異 性体が可能である場合には、本発明は全ての互変異性体を意図する。非芳香族環 には、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリ ル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ピラニル等が含まれる。ベンゾ縮合され ている非芳香族環には、インドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル 、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル等が含まれる。芳香族環には、フ リル、チエニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリル、Ｎ−メチ ルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト リアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、 ピラジニル、ピリダジニル等が含まれる。ベンゾ縮合されている芳香族環には、 イソキノリニル、イソキノリニル−Ｎ−オキシド、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ チアゾリル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、ベンゾフラニル、チオナ フチル、インドリル等が含まれる。 「ヘテロアリール」という用語は、先の段落で定義したような芳香族ヘテロ環 またはベンゾ縮合されている芳香族ヘテロ環を意味すると解される。「置換され ているヘテロアリール」という用語は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4 アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)n−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、お よび−Ｓ(Ｏ)n−フェニル（ここで、ｎは、０、１、または２である。）よりな る群から独立して選択される３つまでの置換基で置換されている、先の段落で定 義したような芳香族ヘテロ環またはベンゾ縮合されている芳香族ヘテロ環を意味 すると解される。互変異性体が可能である場合には、本発明は全ての互変異性体 を意図する。「ヘテロアリール(Ｃ1−Ｃ4アルキル)」という用語は、ある部分が 、芳香族ヘテロ環部分またはベンゾ縮合されている芳香族ヘテロ環部分で置換さ れている、１個〜４個の炭素原子からなる分枝鎖状または直鎖状のアルキル鎖を 意味すると解される。「置換されているヘテロアリール(Ｃ1−Ｃ4アルキル)」と いう用語は、ある部分が、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シア ノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)n−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−Ｓ(Ｏ)n− フェニル（ここで、ｎは、０、１、または２である。）よりなる群から独立して 選択される３つまでの置換基で置換されている芳香族ヘテロ環部分またはベンゾ 縮合されている芳香族ヘテロ環部分で置換されている、１個〜４個の炭素原子か らなる分枝鎖状または直鎖状のアルキル鎖を意味すると解される。 「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合している、先の段落 で定義したようなヘテロアリール基または置換されているヘテロアリール基を意 味すると解される。 「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合しているフェニル基または 置換されているフェニル基を意味すると解される。 「４位が置換されているピペラジン」という用語は、その４位が、Ｃ1−Ｃ6ア ルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、置 換されているフェニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、フェニル環が置換され ているフェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、ヘテロアリール、およびヘテロアリール (Ｃ1−Ｃ4アルキレン)よりなる群から選択される置換基で置換されているピペラ ジン環を意味すると解される。 「ベンゾ縮合されているＣ4−Ｃ8シクロアルキル」という用語は、フェニル環 に縮合されているＣ4−Ｃ8シクロアルキル基を意味すると解される。これらの基 の例には、ベンゾシクロブチル、インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロ ナフチル等が含まれる。 本発明の化合物は全て、５−ＨＴ1Fアゴニストとして有用であるが、あるクラ スが好ましい。次の段落は、そのような好ましいクラスを記載する。 aa）Ｒが水素である； ab）Ｒがメチルである； ac）Ｘが−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2である； ad）Ｘが−ＮＨＣ(Ｑ)ＮＲ3Ｒ4である； ae）Ｘが−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ5である； af）Ｘが−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ6である； ag）ＱがＯである； ah）Ｒ1がＨである； ai）Ｒ2がフェニルである； aj）Ｒ3がＨである； ak）Ｒ4がＣ1−Ｃ4アルキルである； al）Ｒ4がメチルである； am）Ｒ4がフェニルである； an）Ｒ4がＣ3−Ｃ8アルケニルである； ao）Ｒ4がアリルである； ap）Ｒ4がハロで一置換されているフェニルである； aq）Ｒ4が４−フルオロフェニルである； ar）Ｒ4がヘテロアリールである； as）Ｒ4が４−ピリジルである； at）Ｒ5がＣ1−Ｃ4アルキルである； au）Ｒ5がメチルである； av）Ｒ5がエチルである； aw）Ｒ5がプロピルである； ax）Ｒ6がＣ1−Ｃ10アルキルである； ay）Ｒ6がＣ1−Ｃ4アルキルである； az）Ｒ6がメチルである； ba）Ｒ6がエチルである； bb）Ｒ6がプロピルである； bc）Ｒ6がＣ3−Ｃ6アルケニルである； bd）Ｒ6がアリルである； be）Ｒ6がＣ3−Ｃ6シクロアルキルである； bf）Ｒ6がシクロプロピルである； bg）Ｒ6がシクロブチルである； bd）Ｒ6がフェニルである； be）Ｒ6がハロで一置換されているフェニルである； bf）Ｒ6がフルオロで一置換されているフェニルである； bg）Ｒ6が４−フルオロフェニルである； bh）Ｒ6がニトロで一置換されているフェニルである； bi）Ｒ6がシアノで一置換されているフェニルである； bj）Ｒ6が４−ニトロフェニルである； bk）Ｒ6が４−シアノフェニルである； bl）Ｒ6がヘテロ環である； bm）Ｒ6がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、またはハロで場合により置 換されていることのあるフリルである； bn）Ｒ6が３−フリルである； bo）Ｒ6がハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ1−Ｃ4アルコキシで場合により置 換されていることのあるチエニルである； bp）Ｒ6が３−チエニルである； bq）Ｒ6がハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ1−Ｃ4アルコキシで場合により置 換されていることのあるピリジニルである； br）Ｒ6が４−ピリジニルである； bs）Ａ−Ｂが−Ｃ＝ＣＨ−である； bt）Ａ−Ｂが−ＣＨ−ＣＨ2−である； bu）その化合物が遊離塩基である； bv）その化合物が塩である； bw）その化合物が塩酸塩である； bx）その化合物がフマル酸塩である。 上のクラスを組み合わせて、さらなる好ましいクラスを形成し得ることが理解さ れるであろう。 本発明の化合物は、それらの構造、並びに合成および単離方法により、医薬的 に許容され得る溶媒和物として存在し得る。これらの溶媒和物には、水、メタノ ール、およびエタノールが含まれる。本発明の化合物の溶媒和型は、本発明のさ らなる態様を表す。 本発明の化合物は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少に関連した 様々な障害を処置するための、５−ＨＴ1F受容体の活性化を増大させる方法にお いて有用である。本発明の化合物の投与により処置すべき哺乳動物は、ヒトであ るのが好ましい。 本発明の化合物はアミン類であることから、それらは、本質的には塩基性であ り、従って、多くの無機酸および有機酸のいずれとも反応して、医薬的に許容さ れ得る酸付加塩を形成する。取り扱いおよび投与の簡易化のために、その遊離ア ミンをそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩に転換するのが好ましい。そのよ うな塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水 素酸、硫酸、リン酸等といったような無機酸、およびp−トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸 、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったような有機酸である。従って、そのよう な医薬的に許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、 重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロ リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、 カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸 塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン− １,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ 安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホ ン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フ ェニル酪 酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩 、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩 、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許 容され得る塩は、塩酸またはフマル酸と形成される塩である。 次の群は、本発明の範囲内で意図する化合物を説明するものである； Ｎ−プロピル−Ｎ'−(３−(１−(２−ペンチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ ピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)チオ尿素 デカン酸 塩； Ｎ−ブチル−Ｎ'−(３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ピロロ[３, ２−ｂ]ピリジン−５−イル)チオ尿素 アクリル酸塩； Ｎ−(２−メトキシ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(sec−ブチル)−１,２,３,４ −テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)チ オ尿素 ギ酸塩； Ｎ−(４−プロポキシ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−エチルピペリジン−４−イ ル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)チオ尿素 イソ酪酸塩； Ｎ−(２−ブトキシ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ヘキシルピペリジン−４−イ ル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)チオ尿素 フマル酸塩； Ｎ−(２,３−ジブロモ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−イソプロピルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)チオ尿素 カプロン酸塩； Ｎ−(２−ブロモ−３−ヨード)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(２−ペンチル)ピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)チオ尿素 ヘプタン 酸塩； Ｎ−(３−フェンプロピル)−Ｎ'−(３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)チオ尿素 プロピオル酸塩； Ｎ−(４−トリフルオロメチル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ネオペンチル−１, ２,３,４−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５− イル)チオ尿素 シュウ酸塩； Ｎ−(４−フェニル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ペンチルピペリジン−４−イ ル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)チオ尿素 マロン酸塩； Ｎ−ヘキシル−Ｎ'−(３−(１−プロピルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２ −ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 コハク酸塩； Ｎ−(２−ブテン−４−イル)−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４−イル) ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 スベリン酸塩； Ｎ−(３−ヘキセン−６−イル)−Ｎ'−(３−(１−(３−ペンチル)ピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 セバシン酸塩； Ｎ−シクロプロピル−Ｎ'−(３−(１−ヘキシル−１,２,３,４−テトラヒドロ ピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 フマル酸塩； Ｎ−シクロペンチル−Ｎ'−(３−(１−(３−ペンチル)ピペリジン−４−イル) ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 マレイン酸塩； Ｎ−シクロオクチル−Ｎ'−(３−(１−(tert−ブチル)ピペリジン−４−イル) ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 マロン酸塩； Ｎ−(２−クロロ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ピ ロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 マンデル酸塩； Ｎ−(３−フェニル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−プロピル−１,２,３,４−テト ラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 ブチ ン−１,４−二酸塩； Ｎ−(２−エトキシ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ネオペンチルピペリジン−４ −イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 ヘキシン−１,６−二酸塩 ； Ｎ−(４−イソプロポキシ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−イソブチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 安息香酸塩； Ｎ−(２−ホルミル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(３−ペンチル)ピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 ４−クロロ安息香酸塩； Ｎ−(３−プロパノイル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ペンチルピペリジン−４ −イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 ２−メチル安息香酸塩； Ｎ−(３−エチルチオ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−プロピルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 ２，４−ジニトロ安息香酸塩 ； Ｎ−(３−イソプロピルチオ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−イソプロピルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 ３−ヒドロキシ安 息香酸塩； Ｎ−(２−メチル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−プロピルピペリジン−４−イル) ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 ４−メトキシ安息香酸塩； Ｎ−(３−イソプロピル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−イソプロピルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 フタル酸塩； Ｎ−(２−エトキシカルボニル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(tert−ブチル)ピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素 スルホン酸塩 ； Ｎ−(２−ブトキシカルボニル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−プロピルピペリジ ン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素； Ｎ−(３,４−ジフルオロ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素； Ｎ−(３−クロロ−４−ブロモ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(３−ペンチル)ピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素； Ｎ−(３−フェンプロピル)−Ｎ'−(３−(１−プロピルピペリジン−４−イル) ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ピ ロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素； Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ'−(３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素； Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ'−(３−(１−(２−ペンチル)ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素； Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ'−(３−(１−ネオペンチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素； Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)尿素； ５−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１−プロピル−１,２,３,４−テトラヒ ドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−ブテン−４−イルオキシ)カルボニルアミノ−３−(１,２,３,４−テ トラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−ペンテン−５−イルオキシ)カルボニルアミノ−(３−(１−(sec−ブ チル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(３−クロロフェノキシ)カルボニルアミノ−(３−(１−ヘキシルピペリジ ン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−メトキシフェノキシ)カルボニルアミノ−(３−(１−ヘキシルピペリ ジン−４−イル)−２−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン クエン酸塩； ５−(３−ブトキシフェノキシ)カルボニルアミノ−(３−(１−ネオペンチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−シクロプロポキシカルボニルアミノ−３−(１−(tert−ブチル)ピペリジ ン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−(１−イソブチルピペリジ ン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−シクロオクチルオキシカルボニルアミノ−３−(１−イソプロピルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(プロポキシエトキシ)カルボニルアミノ−３−(１−エチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(４−メトキシブトキシ)カルボニルアミノ−３−(１−エチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(プロパノイル)アミノ−３−(１−ネオペンチルピペリジン−４−イル)ピ ロロ[３,２−ｂ]ピリジン マンデル酸塩； ５−(２−メチルプロパノイル)アミノ−３−(１−(３−ペンチル)ピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−メチル−４−ブチン−１−オイル)アミノ−３−(１−(tert−ブチル )ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−メチルブタノイル)−Ｎ−メチルアミノ−３−(１−エチルピペリジ ン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン フェニル酢酸塩； ５−(ヘキシ−３−エノイル)アミノ−３−(１−プロピルピペリジン−４−イ ル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(シクロヘキサンアセチル)アミノ−３−(１−イソプロピルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(シクロヘプチルカルボニル)アミノ−３−(１−ブチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン フェニルプロピオン酸塩； ５−(４−フェニルブタノイル)アミノ−３−(１−イソプロピル−１,２,３,４ −テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン フェニル酪酸 塩； ５−(５−フェノキシペンタノイル)アミノ−３−(１−ネオペンチル−１,２, ３,４−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン クエン酸 塩； ５−(５−メトキシペンタノイル)アミノ−３−(１−イソプロピルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン乳酸塩； ５−((３−プロポキシカルボニル)プロパノイル)アミノ−３−(１−イソブチ ルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−((５−メトキシカルボニル)ペンタノイル)アミノ−３−(１−イソプロピ ルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンβ−ヒドロキシ酪酸塩； ５−(ベンゾイル−Ｎ−エチル)アミノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イ ル)ピロロ[３,２−ｂ]ビリジン グリコール酸塩； ５−ベンゾイルアミノ−３−(１−プロピルピペリジン−４−イル)ピロロ[３, ２−ｂ]ピリジン酒石酸塩； ５−ベンゾイルアミノ−３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ピロロ [３,２−ｂ]ピリジン； ５−ベンゾイルアミノ−３−(１−(tert−ブチル)−１,２,３,４−テトラヒド ロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン塩酸塩； ５−(４−フルオロベンゾイル)アミノ−３−(１−エチル−１,２,３,４−テト ラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(４−(ホルミル)ベンゾイル)アミノ−３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(３−(ブタノイル)ベンゾイル)アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４ −イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−(ブタノイル)ベンゾイル)アミノ−３−(１−ネオペンチルピペリジ ン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−(ベンゾイル)ベンゾイル)アミノ−３−(１−ペンチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−(メタンスルホニル)ベンゾイル)アミノ−３−(１−ブチルピペリジ ン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(３−フェニルベンゾイル)アミノ−３−(１−(tert−ブチル)ピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２,３−ジブロモ)ベンゾイル−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−(１−イソ プロピルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−ブロモ−３−ヨード)ベンゾイルアミノ−３−(１−(２−ペンチル) ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−チオフェンカルボニル)−Ｎ−ブチルアミノ−３−(１−エチルピペ リジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−チオフェンカルボニル)アミノ−３−(１−イソプロピルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−チオフェンカルボニル)アミノ−３−(１−(tert−ブチル)ピペリジ ン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−チオフェンカルボニル)アミノ−３−(１−ヘキシルピペリジン−４ −イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(３−チオフェンカルボニル)アミノ−３−(１−エチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−フロイル)アミノ−３−(１−イソプロピル−１,２,３,４−テトラヒ ドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−フロイル)アミノ−３−(１−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロピ リジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−フロイル)アミノ−３−(１−ネオペンチルピペリジン−４−イル)ピ ロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(３−フロイル)アミノ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−ピリジンカルボニル)アミノ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イ ル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−クロロ−４−ピリジンカルボニル)アミノ−３−(１−メチルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(３−ピロールカルボニル)アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４−イ ル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−オキサゾールカルボニル)アミノ−３−(１−ヘキシルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−メチル−４−オキサゾールカルボニル)アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(４−ピラゾールカルボニル)アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(５−イソオキサゾールカルボニル)アミノ−３−(１−メチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(３−イミダゾールカルボニル)アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４ −イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−メトキシ−４−ピリミジンカルボニル)アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−キノリンカルボニル)アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４−イ ル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン； ５−(２−シアノ−５−キノリンカルボニル)アミノ−３−(１−メチルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン。 本発明の化合物は、当業者によく知られている方法により、式IIの５−アミノ −３−(ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン類を適当な求電子試 薬と反応させることによって製造する。この化学を合成スキームＩ[ここで、Ｒ' は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)カルボニル、ベンジル、またはフ ェニルエチルであり、並びにＡ−ＢおよびＲ1−Ｒ5は、先に定義した通りである 。]に記載する。合成スキームＩ Ｘが−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2である本発明の化合物は、５−アミノ−３−(ピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンを適当なスルホニルハライドまたは無水 物と反応させて、対応するスルホンアミドを得ることにより製造することができ る。ピリジンまたはトリエチルアミンといったような適当な塩基の存在下、ピリ ジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、またはジメチルホ ルムアミドといったような適当な溶媒中の５−アミノ−３−(ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンの溶液を、ほぼ周囲温度〜約０℃の温度で、商 業的に入手可能なＲ2−スルホニルハライドまたはＲ2−無水スルホン酸と反 応させる。その結果得られたスルホンアミドを標準的な抽出後処理により単離し て、生成物をクロマトグラフィーにより、または適当な溶媒からの再結晶化によ り精製する。当業者は、ピリジンを溶媒として使用する場合、塩基を加える必要 は全くないことを認識するであろう。 Ｘが−ＮＨＣ(Ｑ)ＮＲ3Ｒ4である本発明の化合物は、テトラヒドロフラン、ジ メチルホルムアミド、クロロホルム、またはジクロロメタンといったような適当 な溶媒中の５−アミノ−３−(ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジ ンの溶液を、適当なイソシアネート、イソチオシアネート、塩化カルバモイル、 または臭化カルバモイルで処理することにより製造する。適当な塩化カルバモイ ルは、式ＨＮＲ3Ｒ4のアミンをホスゲンで処理することにより入手可能である。 塩化カルバモイルまたは臭化カルバモイルを使用する場合、その反応は適当な塩 基の存在下に行う。適当な塩基には、ピリジンもしくはトリエチルアミンといっ たような、酸スカベンジャーとして典型的に使用されるアミン類、またはポリビ ニルピリジンのような、商業的に入手可能なポリマーに結合している塩基が含ま れる。必要ならば、過剰のイソシアネート、イソチオシアネート、塩化カルバモ イル、または臭化カルバモイルを使用して、出発物質であるアミンの完全な反応 を確実なものとする。その反応は、ほぼ周囲温度〜約８０℃で約３時間〜約３日 間行う。典型的には、その生成物は、その反応混合物を水で洗浄して、残りの有 機物を減圧下に濃縮することにより単離することができる。過剰のイソシアネー ト、イソチオシアネート、塩化カルバモイル、または臭化カルバモイルを使用し ている場合には、しかし、アミノメチル化されたポリスチレンのような、ポリマ ーに結合している第一級アミンまたは第二級アミンを都合よく加えて、過剰の試 薬と反応させてもよい。ポリマーに結合している試薬を使用している反応から得 られた生成物の単離は、反応混合物の濾過、次いで、減圧下での濾液の濃縮を必 要とするだけで、非常に簡素化される。これらの反応から得られた生成物は、所 望ならば、クロマトグラフィーにより精製するか、または適当な溶媒から再結晶 化してもよい。当業者は、尿素類である本発明の化合物を、[２,４−ビス(４− メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフ ィド](Lawessonの試薬)または五硫化リンで処理することにより、対応するチオ 尿素に転換することができることを認識するであろう。 Ｘが−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ5である本発明の化合物は、先の段落に記載した条件下 、５−アミノ−３−(ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンを、適 当なアミンの存在下、適当に置換されているクロロホルメートと反応させること により製造する。同様に、Ｘが−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ6である本発明の化合物は、５− アミノ−３−(ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンを、場合によ り、ジメチルアミノピリジンのようなアシル化触媒の存在下、上に記載した塩基 のような適当な塩基の存在下、適当なカルボン酸塩化物、臭化物、または無水物 と反応させることにより製造する。あるいはまた、その反応は、溶媒および塩基 として働くピリジン中で行ってもよい。ある状況下では、５−アミノ部分のジア シル化が起こり得る。室温での塩酸によるジアシル化された生成物の処理は、本 発明のモノアシル化された生成物を与える。 Ｘが−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ6である本発明の化合物はまた、５−アミノ−３−(ピペ リジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンを、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダ ゾール(ＣＤＩ)、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、および１ −(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)と いったような典型的なペプチドカップリング試薬の存在下、適当なカルボン酸と 反応させることにより製造することもできる。ポリマー支持型のＥＤＣは記載さ れており(Tetrahedron Letters，３４(４８)，７６８５（１９９３）)、本発明 の化合物の製造に大変有用である。これらの反応から得られた生成物は、上に記 載したように単離して精製する。 当業者は、Ｒが水素である本発明の化合物は、適当なＲ'置換基の除去により 製造することができることを認識するであろう。Ｒ'がベンジルであるなら、例 えば、それは水素化分解により除去することができる。Ｒ'が(Ｃ1−Ｃ4アルコキ シ)カルボニルであるなら、それは加水分解により除去することができる。これ らの目的に関して特に有用な部分は、室温でのトリフルオロ酢酸を用いての処理 により除去することができるtert−ブトキシカルボニル部分である。 本発明の化合物を製造するのに必要とされる５−アミノ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン類（II）および５ −アミノ−３−(ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン類（III）は 新規であって、本発明のさらなる態様を表す。Ｒ1がＨである５−アミノ−３−( ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン類および５−アミノ−３−( １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン類 は、合成スキームII［ここで、ＲおよびＲ'は、先に定義した通りである。］に 記載するように製造することができる。合成スキームII 出発物質である２−メチル−３−ニトロ−６−アミノピリジン（ａ）は、当業 界でよく知られている方法により、例えば、ParkerおよびShiveの方法(Journal of the American Chemical Society，６９，６３−６７（１９４７）)により製 造することができる。その２−メチル−３−ニトロ−６−アミノピリジンを、高 温で、ジメチルホルムアミド中のジメチルホルムアミドジメチルアセタールまた はトルエン中のトリス(ジメチルアミノ)メタンのいずれかと反応させて、 イミノエナミン（ｂ）を製造することができる。次いで、低級アルカノール、典 型的には、エタノール中の、または低級アルカノールとテトラヒドロフランとの 混合物中のイミノエナミン（ｂ）を、ラネーニッケル、または貴金属触媒、典型 的には、炭素に担持させた白金もしくは炭素に担持させたパラジウムのいずれか で水素化して、５位が置換されているピロロ[３,２−ｂ]ピリジン（ｃ）を得る 。次いで、この５位が置換されているピロロ[３,２−ｂ]ピリジンを、適当な塩 基、典型的には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下、還流温度で 、低級アルカノール、典型的には、メタノールまたはエタノール中の４−ピペリ ドンと縮合させて、対応する５−アミノ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン（II）を得る。生成物を、所望なら ば、濾過もしくは抽出後処理により単離することもできるし、または合成スキー ムＩに記載した条件に直接さらして、本発明の化合物を得ることもできる。 式IIの化合物はまた、式IIIの化合物の製造に関する有用な中間体でもある。 典型的には、その転換は、標準的な水素化条件下、例えば、貴金属触媒、典型的 には、炭素に担持させた白金または炭素に担持させたパラジウムのいずれかの存 在下、低級アルカノール、典型的には、メタノールもしくはエタノール中の、ま たは低級アルカノールとテトラヒドロフランとの混合物中の基質の溶液を水素化 することで成し遂げられる。 Ｒ1が低級アルキルである式IIおよび式IIの化合物は、アミノ部分をアシル化 ／還元または還元的アルキル化によって官能基化することにより製造する。 この化学を合成スキームIII［ここで、Ｍは、メトキシ、エトキシ、メチル、エ チル、プロピル、またはイソプロピルであり、ＬＧは、クロロまたはブロモであ り、Ｒ1'は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、並びにＡ−ＢおよびＲ'は、先に定義し た通りである。］で説明する。合成スキームIII ほぼ周囲温度〜約０℃の温度で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジ エチルエーテルといったような適当な溶媒中の５−アミノピロロ[３,２−ｂ]ピ リジンの溶液を、ピリジンまたはトリエチルアミンといったような適当な塩基の 存在下、構造Ｍ−Ｃ(Ｏ)−ＬＧの化合物と反応させる。次いで、このアシル化さ れた生成物を、ほぼ周囲温度〜約０℃の温度で、テトラヒドロフランまたはジエ チルエーテルといったような適当な溶媒に溶解して、ジボランまたは水素化アル ミニウムリチウムといったような適当な水素化物還元剤で処理する。その反応物 を１時間〜２４時間攪拌した後、硫酸ナトリウムの水溶液で処理する。その結果 得られた縣濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。 あるいはまた、p−トルエンスルホン酸のような、０.１％−１０％のプロトン 源の存在下、トルエン、ベンゼン、またはシクロヘキサンといったような、水の 共沸除去に適当な溶媒中の５−アミノピロロ[３,２−ｂ]ピリジンの溶液を、還 流温度で、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナール、 またはアセトンといったような適当なアルデヒドまたはケトンと反応させる。そ の反応が完了したら、揮発物を減圧下に除去して、残留物をメタノールまたはエ タノールといったようなアルカノールに再溶解する。次いで、この溶液を水素化 条件にさらすか、または塩化水素のような無水酸の存在下、水素化ホウ素ナトリ ウム、もしくは好ましくは、水素化シアノホウ素ナトリウムといったような適当 な水素化物還元剤で処理する。生成物を標準的な抽出後処理により単離する。 Ｘが−ＮＨＳＯ2Ｒ2および−ＮＨＣＯＲ6である本発明の化合物は、合成スキ ームIV［ここで、Ｙは、−ＮＨＳＯ2Ｒ2または−ＮＨＣＯＲ6であり、並びにＲ 、Ｒ2、およびＲ6は、先に記載した通りである。］に記載する方法により別の方 法で製造することができる。合成スキームIV 出発物質である２−メチル−３−ニトロ−６−アミノピリジン（ａ）を、適当 なカルボン酸、無水物、または酸ハライドでアシル化するか、または合成スキー ムＩに関して記載したいずれかの条件下、適当なスルホニルハライドまたは無水 物と反応させて、対応する化合物（ｄ）を得る。この化合物を標準的なアミン酸 化条件、例えば、酢酸中の過酢酸にさらして、対応するＮ−オキシド（ｅ）を得 る。次いで、このＮ−オキシドを、合成スキームIIに関して記載したエナミン形 成、水素化、および縮合のシークエンスにかけて、本発明の所望の化合物を得る 。当業者は、この別の経路が、使用する様々な反応条件に対して安定である、こ れらのＲ2置換基およびＲ6置換基にしか適用できないことを認識するであろう。 式IVの化合物は新規であって、本発明のさらなる態様を表す。 本発明のある化合物は、本来、有用な５−ＨＴ1Fアゴニストであるが、本発明 の他の化合物の製造に関する有用な中間体でもある。Ｘが−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ5ま たは−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ6である本発明の化合物は、例えば、酸加水分解または塩基 加水分解のいずれかにかけて、対応する５−アミノ−３−(ピペリジン−４−イ ル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン類を得ることができる。次いで、このアミンを合 成スキームＩに関して記載した反応条件のいずれかにさらして、本発明の他の化 合物を製造することができる。さらに、当業者は、これらの反応の多くをいずれ の便利な順序で行ってもよいことを認識するであろう。例えば、５−アミノ置換 基は、便利または所望ならば、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル 部分の水素化の前に修飾してもよいし、または１,２,３,６−テトラヒドロピリ ジン−４−イル部分の水素化の後に修飾してもよい。これらの変更を次の実施例 で明らかにするであろう。 製造例Ｉ ５−アミノ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンイミノエナミン（ｂ）の製造 ジメチルホルムアミド１３ml中の２−メチル−３−ニトロ−６−アミノピリジ ン３.０gm(１９.６mMol)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール１３. ０ml(９８.０mMol)の溶液を１１０℃で２４時間加熱した。その反応混合物を室 温まで冷却して、揮発物を減圧下に除去した。残留するジメチルホルムアミドを トルエンとの共沸蒸留により除去して、所望の化合物５.０gm(９７％)を赤色の 固形物質として得た。この物質２.３gmをベンゼンから再結晶化させて、所望の 化合物１.７９gmを２つのクロップ(crop)で得た。 融点＝１５８.７−１５９.４℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３（Ｍ+）。 Ｃ12Ｈ17Ｎ5Ｏ2としての計算： 理論値：Ｃ５４.７４；Ｈ６.５１；Ｎ２６.６０。 実測値：Ｃ５４.７８；Ｈ６.５９；Ｎ２６.８５。水素化 エタノール中のラネーニッケルのスラリーを、テトラヒドロフラン：エタノー ル（１：１）８０ml中のイミノエナミン（ｂ）２.０gm(７.６mMol)の溶液に加え た。次いで、この混合物を４０p.s.i.の初期水素圧にて室温で１８時間水素化し た。その反応はまだ完了していなかったので、その反応混合物を濾過して、濾液 を減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン：エタノール（１：１）８０ mlに再溶解して、新たな充填のラネーニッケルを加えた。先の水素化条件を２４ 時間繰り返した。次いで、その反応混合物をセライトの吸着床を通して濾過し、 減圧下に濃縮して、褐色の残留物１.６gmを得た。その残留物を、１％水酸化ア ンモニウムを含む酢酸エチル(５−２０％メタノール)のグラジエントで溶出する 、アセトンで洗浄したシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。そのクロマ トグラフィーにより、５位が置換されているピロロ[３,２−ｂ]ピリジン（ｃ） ０.９４７gm(６６％)および５−アミノピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.２３３gm( ２３％)を得た。前者の試料１００mgを酢酸エチルから結晶化させて、分析用試 料７３mgを得た。 融点＝１８６.８−１８８.６℃。 Ｃ10Ｈ12Ｎ4としての計算： 理論値：Ｃ６３.８１；Ｈ６.４３；Ｎ２９.７６。 実測値：Ｃ６３.７２；Ｈ６.３７；Ｎ２９.８２。１−メチル−４−ピペリドンとの縮合 メタノール２５ml中の５位が置換されているピロロ[３,２−ｂ]ピリジン（ｃ ）０.７０gm(３.７mMol)、水酸化カリウム０.７３mg(１３.０mMol)、および１− メチル−４−ピペリドン０.５９ml(４.８mMol)の溶液を還流温度で３６ 時間加熱した。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を水とジク ロロメタンとの間で分配した。相を分離して、水相をジクロロメタンで十分抽出 した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、１％水酸化アンモニウムを含 むジクロロメタン(５−２０％メタノール)のグラジエントで溶出する、シリカゲ ルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して 、橙色の結晶性固体１.０gmを得た。この固形物質をアセトニトリルから結晶化 させて、５−アミノ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.５２gm(６２％)を得た。 融点＝１９８.６−２０１.５℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２８（Ｍ+）。 Ｃ13Ｈ16Ｎ4としての計算： 理論値：Ｃ６８.４０；Ｈ７.０６；Ｎ２４.５４。 実測値：Ｃ６８.２２；Ｈ６.９７；Ｎ２４.６４。 製造例II ５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン エタノール２５ml中の５−アミノ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒ ドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.５５gm(２.４mMol)と１ ０％炭素に担持させたパラジウム０.１gmとの混合物を６０p.s.i.の初期水素圧 にて室温で１８時間水素化した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮 して、所望の化合物０.２９gm(５２％)を得た。 製造例III ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には製造例Ｉの方法により、５位が置換されているピロロ[３,２−ｂ] ピリジン（ｃ）０.７５gm(３.９８mMol)および１−tert−ブトキシカルボニル −４−ピペリドン１.６gm(７.９６mMol)で出発して、標記化合物１．０７gm(８ ６％)を黄色の泡状物質として製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４（Ｍ+）。 Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2としての計算： 理論値：Ｃ６４.９５；Ｈ７.０５；Ｎ１７.８２。 実測値：Ｃ６４.７３；Ｈ７.０９；Ｎ１７.９２。 製造例IV ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には製造例IIの方法により、５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカ ルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ] ピリジン１.０７gm(３.４mMol)で出発して、標記化合物０.８９gm(８３％)を製 造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６（Ｍ+）。 実施例１ ５−(Ｎ−アセチルアミノ)−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンアセトアミド（ｄ）、Ｒ6＝ＣＨ3の製造 ２−メチル−３−ニトロ−６−アミノピリジン２１.８gm(１４２.４mMol)と無 水酢酸２８ml(２９８.９mMol)との混合物を１２０℃で１.５時間加熱した。次い で、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を水中で１８時間スラリー化し た。そのスラリーを濾過して、固形物質を減圧下に５０℃で２時間乾燥させた。 残りの固形物質をメタノールから再結晶化させて、所望の化合物２３.５gm（８ ５％）を褐色の針状物質として２つのクロップで得た。Ｎ−オキシド（ｅ）、Ｒ6＝ＣＨ3の製造 酢酸３０ml中のアセトアミド（ｄ）１１.８gm(６０.２mMol)の縣濁液に、酢 酸水溶液中の過酢酸(４.８Ｍ)１４ml(６６.2mMol)の溶液を滴加した。その混合 物を２５℃で２時間攪拌した後、６０℃まで徐々に温めて、その温度で１８時間 維持した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を水２００ml中に縣濁さ せた。その混合物を冷却して、固形物質を濾過により集めた後、減圧下に乾燥さ せて、所望の化合物１１.０７gm(８７％)を得た。エナミン（ｆ）、Ｒ6＝ＣＨ3の製造 ジメチルホルムアミド２５ml中のＮ−オキシド（ｅ）１１.１gm(５２.６mMol) とジメチルホルムアミドジメチルアセタール７.７ml(５７.８mMol)との混合物を ９０℃で４時間加熱した。揮発物を減圧下に除去して、残留するジメチルホルム アミドをトルエンとの共沸蒸留により除去した。残留物を、ジクロロメタン(１ −５％メタノール)のグラジエントで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー にかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物９.１ ５gm(６５％)を赤色の固形物質として得た。５−(Ｎ−アセチルアミノ)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンの製造 テトラヒドロフラン：エタノール（１：１）１Ｌ中のエナミン（ｆ）９.３gm( ３４.９mMol)と炭素に担持させたパラジウム４gmとの混合物をバルーン圧下に６ ０℃で４４時間水素化した。この時点で、その反応物を濾過して、濾液を減圧下 に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン：エタノール（１：１）７００mlに再 溶解し、炭素に担持させたパラジウム４gmを加えて、その混合物をバルーン圧下 に６０℃で再び水素化した。２０時間後、その反応混合物をセライトを通して濾 過して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル(５−２０％メタノー ル)のグラジエントで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成 物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物４.９９gm(８１％)を 象牙色の固形物質として得た。１−メチル−４−ピペリドンとの縮合 メタノール１５ml中の５−(Ｎ−アセチルアミノ)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ０.４７７gm(２.７mMol)、水酸化カリウム０.５４mg(９.５mMol)、および１−メ チル−４−ピペリドン０.４３ml(３.５mMol)の溶液を還流温度で１８時間加熱し た。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物をピリジンに溶解した 。この溶液に、無水酢酸０.２０ml(２.２mMol)を加えて、その結果得られた混合 物を１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチ ル(２−４０％メタノール)のグラジエントで溶出する、シリカゲルクロマトグラ フィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、５−(Ｎ−ア セチルアミノ)−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.４３gm(５９％)を象牙色の泡状物質として 得た。一部をメタノール／酢酸エチルから再結晶化させて、分析用試料を得た。 融点＝１９１.５−１９３.０℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（Ｍ+）。 実施例２ ５−(Ｎ−アセチルアミノ)−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン エタノール１５ml中の５−(Ｎ−アセチルアミノ)−３−(１−メチル−１,２, ３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.３０gm (１.１mMol)と１０％炭素に担持させたパラジウム０．０５gmとの混合物を５０p .s.i.の初期水素圧にて室温で１８時間水素化した。その反応混合物を濾過して 、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％メタノールおよび１％水酸化アン モニウムを含む酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた 。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物を得た。 融点＝１９６−１９７.５℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２（Ｍ+）。 実施例３ ５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンの別の製造方法 ２Ｎ塩酸４０ml中の５−(Ｎ−アセチルアミノ)−３−(１−メチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン２.５gm(９.２ｍＭｏｌ)の混合物を還流 温度で１時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、２ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性(ｐＨ〜１１)とし、減圧下に濃縮して、３： １クロロホルム：イソプロパノールで十分抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記化合物１.９８gm(９３％)を 褐色の固形物質として得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０（Ｍ+）。 Ｃ13Ｈ18Ｎ4としての計算： 理論値：Ｃ ６７.８０；Ｈ ７.８８；Ｎ ２４.３３。 実測値：Ｃ ６７.６２；Ｈ ７.５７；Ｎ ２４.５４。 実施例４ ５−(Ｎ−[シクロプロパンカルボニル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ピリジン４０ml中の５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン０.３００gm(１.３０ｍＭｏｌ)の溶液を５０℃まで加熱 した。この溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル０.１３ml(１.４３ｍＭｏｌ) を加えて、その反応混合物を１.５時間攪拌した。塩化シクロプロパンカルボニ ル０.１０mlをさらに加えて、その反応混合物をさらに１時間攪拌した。その反 応混合物を水１.０mlで処理した後、減圧下に濃縮した。残留物を３：１ クロロ ホルム：イソプロパノールで希釈して、その溶液を水、希水酸化ナトリウム水溶 液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で続けて洗浄した。次いで、有機相を硫酸 ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、１％水酸化アンモニウ ムを含むジクロロメタン(５−１０％メタノール)のグラジエントで溶出する、ラ ジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１mm)にかけた。生成物を含む画分を合 わせて、 減圧下に濃縮した。残留物をエタノール／水から再結晶化させて、標記化合物０ .２２gm(５５.９％)を結晶性固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８（Ｍ+）。 Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ−０.１ Ｈ2Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６８.０１；Ｈ ７.４５；Ｎ １８.６６。 実測値：Ｃ ６８.０８；Ｈ ７.５２；Ｎ １８.４２。 実施例５ ５−(Ｎ−[シクロブタンカルボニル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.２５gm(１.０８ｍＭｏｌ)お よび塩化シクロブタンカルボニル０.１３６gm(１.１９ｍＭｏｌ)で出発して、標 記化合物０.１７gm(５０.８％)を製造した。 融点＝１０４℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６９.２０；Ｈ ７.７４；Ｎ １７.９３。 実測値：Ｃ ６９.３８；Ｈ ７.８５；Ｎ １７.８５。 実施例６ ５−(Ｎ−[シクロペンタンカルボニル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０８０gm(０.３４８ｍＭｏ ｌ)および塩化シクロペンタンカルボニル０.０９３ml(０.７６６ｍＭｏｌ)で出 発して、標記化合物０.０９５gm(８４％)を非晶質固体として回収した。 融点＝１１９.３−１２０.９℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ+）。 実施例７ ５−(Ｎ−[シクロヘキサンカルボニル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ピリジン１.０ml中の５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピ ロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏｌ)の溶液を５０℃まで 加熱した。次いで、この溶液に、塩化シクロヘキサンカルボニル０.００６４ml( ０.０４８ｍＭｏｌ)を加えて、その反応混合物を１時間攪拌した。その反応混合 物を減圧下に濃縮して、メタノール中の残留物の溶液を、メタノール中の１０％ 酢酸で予め活性化しておいたＶＡＲＩＡＮ ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ ＳＣＸTM(Varian ，Harbor City，ＣＡ，Ｕ.Ｓ.Ａ)イオン交換カラムに通した。そのカラムをメタ ノールで完全に洗浄した後、所望の生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶 出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.０１３g m(８７.２％)を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１（Ｍ＋１）。 実施例８ ５−(Ｎ−[プロピオニル]アミノ)−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン２.０gm(８.７ｍＭｏｌ)および 塩化プロピオニル０.９１ml(１０.４ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物２.５８g mを粗製の褐色の泡状物質として製造した。残留物を、１０％メタノールおよび １％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶出する、フラッシュシリカゲ ルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせて、減圧下に濃縮し た。この残留物をエタノール：水から結晶化させて、標記化合物１.７４gm(７０ ％)を２つのクロップで得た。 融点＝９８.９−１０１℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６（Ｍ+）。 Ｃ16Ｈ22Ｎ4Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６７.１１；Ｈ ７.７４；Ｎ １９.５６。 実測値：Ｃ ６６.９７；Ｈ ７.５９；Ｎ １９.４７。 実施例９ ５−(Ｎ−[ブチリル]アミノ)−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.３０gm(１.３ｍＭｏｌ)およ び塩化ブチリル０.１６５ml(１.５６ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.２２g mを象牙色の泡状物質として製造した。この残留物をエタノール：水から結晶化 させて、分析用の物質を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ+）。 Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６７.９７；Ｈ ８.０５；Ｎ １８.６５。 実測値：Ｃ ６７.３８；Ｈ ７.７９；Ｎ １８.３２。 実施例１０ ５−(Ｎ−[ペンタノイル]アミノ)−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１gm(０.０４４ｍＭｏｌ) および塩化ペンタノイル０.００６６ml(０.０４８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化 合物０.０１３gm(９１％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（Ｍ＋１）。 実施例１１ ５−(Ｎ−[ヘキサノイル]アミノ)−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１gm(０.０４４ｍＭｏｌ) および塩化ヘキサノイル０.００７７ml(０.０４８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化 合物０.０１２gm(８４％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９（Ｍ＋１）。 実施例１２ ５−(Ｎ−[オクタノイル]アミノ)−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１gm(０.０４４ｍＭｏｌ) および塩化オクタノイル０.０１ml(０.０５７ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物 ０.０１３gm(８３％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ＋１）。 実施例１３ ５−(Ｎ−[２−メチルプロパノイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例８に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.３５gm(０.１５４ｍＭｏｌ) および２−メチルプロパノイル クロリド０.２０ml(０.１９３ｍＭｏｌ)で出発 して、標記化合物０.３５gm(７５％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ+）。 実施例１４ ５−(Ｎ−[３−メチルブタノイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２−メチルブタノイル クロリド０.０４８ｍＭｏｌで出発して、標記 化合物０.００８gm(６０％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（Ｍ＋１）。 実施例１５ ５−(Ｎ−[２,２−ジメチルプロパノイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２,２−ジメチルプロパノイルクロリド０.０６７ml(０.０４８ｍＭｏ ｌ)で出発して、標記化合物０.００６７gm(４８％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（Ｍ+）。 実施例１６ ５−(Ｎ−[ベンゾイル]アミノ)−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ５０％テトラヒドロフラン水溶液３ml中の５−アミノ−３−(１−メチルピペ リジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１００gm(０.４３ｍＭｏｌ)の 溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム０.４３ml(０.８６ｍＭｏｌ)、続けて、塩化ベン ゾイル０.０６５ml(０.５６ｍＭｏｌ)を加えて、その結果得られた混合物を室温 で攪拌した。約４時間後、その反応混合物をジクロロメタンと２Ｎ水酸化ナトリ ウムとの間で分配した。相を分離して、水相をジクロロメタンで十分抽出した。 有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、 １％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン(２−１０％メタノール)のグラジ エ ントで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を 合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.０９５gm(６６％)を得た。一部をエ タノール／水から再結晶化させて、分析用試料を得た。 融点＝１１０.７−１１３.６℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ７１.８３；Ｈ ６.６３；Ｎ １６.７５。 実測値：Ｃ ７２.０５；Ｈ ６.４７；Ｎ １６.６６。 実施例１７ ５−(Ｎ−[２−フルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例１６に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０８５gm(０.３６９ｍＭｏｌ)および ２−フルオロベンゾイル クロリド０.０９３ml(０.７７６ｍＭｏｌ)で出発して 、標記化合物０.１０６gm(８２％)を結晶性固体として回収した。 融点＝１２５−１２６℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ21Ｎ4ＯＦとしての計算： 理論値：Ｃ ６８.１６；Ｈ ６.０１；Ｎ １５.９０。 実測値：Ｃ ６８.４４；Ｈ ６.０７；Ｎ １５.９７。 実施例１８ ５−(Ｎ−[３−フルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例１６に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０８５gm(０.３６９ｍＭｏｌ)および ３−フルオロベンゾイル クロリド０.０９３ml(０.７７６ｍＭｏｌ)で出発して 、標記化合物０.１００gm(７７.５％)を結晶性固体として回収した。 融点＝１２９−１３００℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ+）。 実施例１９ ５−(Ｎ−[４−フルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ピリジン８５ml中の５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン１.００gm(４.３ｍＭｏｌ)の溶液を５５℃まで加熱した 。この溶液に、４−フルオロベンゾイル クロリド０.５７ml(４.８ｍＭｏｌ)を 加えて、その結果得られた混合物を３０分間攪拌し、この時点で、４−フルオロ ベンゾイル クロリド０.１０mlをさらに加えた。さらに１０分間攪拌した後、そ の反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を１Ｎ 冷水酸化ナトリウム５０ml、 続いて、ジクロロメタン１００mlで処理した。相を分離して、水相をジクロロメ タン２×５０ml、続いて、３：１ クロロホルム：イソプロパノール３×５０ml で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、１０−２０％メタノールお よび１％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶出する、ラジアルクロマ トグラフィー(４mmシリカゲルプレート)にかけた。生成物を含む画分を合わせて 、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール水溶液から結晶化させて、標記化合物 １.３２gm(８７％)を象牙色の結晶として得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ21Ｎ4ＯＦとしての計算： 理論値：Ｃ ６８.１６；Ｈ ６.０１；Ｎ １５.９０。 実測値：Ｃ ６８.０１；Ｈ ５.９６；Ｎ １５.８８。 実施例２０ ５−(Ｎ−[３−クロロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例１６に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０８５gm(０.３６９ｍＭｏｌ)および ３−クロロベンゾイル クロリド０.０９９ml(０.７７６ｍＭｏｌ)で出発して、 標記化合物０.１０９gm(８０.１％)を結晶性固体として回収した。 融点＝１１０−１１１℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８（Ｍ+）。 実施例２１ ５−(Ｎ−[４−ブロモベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０９０gm(０.３９ｍＭｏｌ)および４− ブロモベンゾイル クロリド０.１２８gm(０.５９ｍＭｏｌ)で出発して、標記化 合物０.０５３gm(２３％)を結晶性固体として回収した。 Ｃ20Ｈ21Ｎ4ＯＢｒとしての計算： 理論値：Ｃ ５８.１２；Ｈ ５.１２；Ｎ １３.５６。 実測値：Ｃ ５８.４１；Ｈ ５.０４；Ｎ １３.７４。 実施例２２ ５−(Ｎ−[４−ヨードベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０９０gm(０.３９ｍＭｏｌ)および４− ヨードベンゾイル クロリド０.１５７gm(０.５９ｍＭｏｌ)で出発して、標記化 合物０.０３５gm(１９％)を結晶性固体として回収した。 Ｃ20Ｈ21Ｎ4ＯＩとしての計算： 理論値：Ｃ ５２.１９；Ｈ４.６０；Ｎ １２.１７。 実測値：Ｃ ５２.３９；Ｈ ４.７９；Ｎ １２.３５。 実施例２３ ５−(Ｎ−[４−シアノベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１００gm(０.４３ｍＭｏｌ)および４− シアノベンゾイル クロリド０.０９３gm(０.５６ｍＭｏｌ)で出発して、標記化 合物０.０６８gm(４４％)を結晶性固体として回収した。 融点＝１２９.２−１３３.６℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９（Ｍ+）。 Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ７０.１８；Ｈ ５.８９；Ｎ １９.４８。 実測値：Ｃ ７０.４３；Ｈ ５.８５；Ｎ １９.６１。 実施例２４ ５−(Ｎ−[４−ニトロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１００gm(０.４３ｍＭｏｌ)および４− ニトロベンゾイル クロリド０.１０３gm(０.５６ｍＭｏｌ)で出発して、標記化 合物０.０５８gm(３６％)を結晶性固体として回収した。 融点＝２３５.８−２３８.０℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ3としての計算： 理論値：Ｃ ６３.３１；Ｈ ５.５８；Ｎ １８.４６。 実測値：Ｃ ６３.１２；Ｈ ５.８３；Ｎ １８.６１。 実施例２５ ５−(Ｎ−[２,４−ジクロロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例１６に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０８５gm(０.３６９ｍＭｏｌ)および ２,４−ジクロロベンゾイル クロリド０.１０８ml(０.７７６ｍＭｏｌ)で出発し て、標記化合物０.１０８gm(７２.７％)を非晶質固体として回収した。 融点＝１５１−１５２℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ20Ｎ4ＯＣｌ2としての計算： 理論値：Ｃ ５９.５６；Ｈ ５.００；Ｎ １３.８９。 実測値：Ｃ ５９.６９；Ｈ ５.１０；Ｎ １４.１５。 実施例２６ ５−(Ｎ−[３−ピリジンカルボニル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例１６に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０７８gm(０.３３９ｍＭｏｌ)および ３−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩０.１２７gm(０.７１２ｍＭｏｌ)で出発 して、標記化合物０.１０６gm(８２％)を結晶性固体として回収した。 融点＝１３６−１３７℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５（Ｍ+）。 実施例２７ ５−(Ｎ−[４−ピリジンカルボニル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例１６に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０６５gm(０.２８２ｍＭｏｌ)および ４−ピリジンカルボニル クロリド塩酸塩０.１０６gm(０.５９３ｍＭｏｌ)で出 発し て、標記化合物０.０５３gm(５６％)を非晶質固体として回収した。 融点＝１２６.５−１２８.４℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５（Ｍ+）。 実施例２８ ５−(Ｎ−[２−フロイル]アミノ)−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例１６に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン −４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.２００gm(０.８７ｍＭｏｌ)および２ −フロイル クロリド０.１７１ml(１.７４ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０. ０９０gm(３２％)をメタノール／酢酸エチルから結晶性固体として回収した。 融点＝２５１.０−２５３.３℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ2としての計算： 理論値：Ｃ ６６.６５；Ｈ ６.２１；Ｎ １７.２７。 実測値：Ｃ ６６.８８；Ｈ ６.３４；Ｎ １７.４５。 実施例２９ ５−(Ｎ−[２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１００gm(０.４３ｍＭｏｌ)および２− チオフェンカルボニル クロリド０.０５６ml(０.５２ｍＭｏｌ)で出発して、標 記化合物０.０５２gm(３４％)を結晶性固体として回収した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ20Ｎ4ＯＳとしての計算： 理論値：Ｃ ６３.５０；Ｈ ５.９２；Ｎ １６.４６。 実測値：Ｃ ６３.２１；Ｈ ６.１０；Ｎ １６.３９。 実施例３０ ５−(Ｎ−[２−クロロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２−クロロベンゾイル クロリド０.００６７ml(０.０５３ｍＭｏｌ)で 出発して、標記化合物０.０１５gm(９１％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９（Ｍ+）。 実施例３１ ５−(Ｎ−[２−ブロモベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６５ｍＭｏ ｌ)および２−ブロモベンゾイル クロリド０.００９９ml(０.０７２ｍＭｏｌ)で 出発して、標記化合物０.０２６gm(９６％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２（Ｍ+）。 実施例３２ ５−(Ｎ−[３−ブロモベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６５ｍＭｏ ｌ)および３−ブロモベンゾイル クロリド０.００９５ml(０.０７２ｍＭｏｌ)で 出発して、標記化合物０.０２４gm(９０％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２（Ｍ+）。 実施例３３ ５−(Ｎ−[３−シアノベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６５ｍＭｏ ｌ)および３−シアノベンゾイル クロリド０.０１２gm(０.０７２ｍＭｏｌ)で出 発して、標記化合物０.０２１gm(９２％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９（Ｍ+）。 実施例３４ ５−(Ｎ−[２−メチルベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６５ｍＭｏ ｌ)および２−メチルベンゾイル クロリド０.００９４ml(０.０７２ｍＭｏｌ)で 出発して、標記化合物０.０２３gm(１００％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ+）。 実施例３５ ５−(Ｎ−[３−メチルベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６５ｍＭｏ ｌ)および３−メチルベンゾイル クロリド０.００９５ml(０.０７２ｍＭｏｌ)で 出発して、標記化合物０.０２２gm(９９％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ+）。 実施例３６ ５−(Ｎ−[４−メチルベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および４−メチルベンゾイル クロリド０.００７ml(０.０５８ｍＭｏｌ)で出 発して、標記化合物０.０１０gm(６６％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）。 実施例３７ ５−(Ｎ−[４−tert−ブチルベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および４−tert−ブチルベンゾイル クロリド０.０１１ml(０.０５７ｍＭｏ ｌ)で出発して、標記化合物０.０１３gm(７６％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１（Ｍ＋１）。 実施例３８ ５−(Ｎ−[２−トリフルオロメチルベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２−トリフルオロメチルベンゾイル クロリド０.００８ml(０.０５３ ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.０１７gm(９６％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３（Ｍ＋１）。 実施例３９ ５−(Ｎ−[４−トリフルオロメチルベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル）ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および４−トリフルオロメチルベンゾイル クロリド０.００８ml(０.０５８ ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.０１３gm(７３％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３（Ｍ＋１）。 実施例４０ ５−(Ｎ−[２−メトキシベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２−メトキシベンゾイル クロリド０.００８ml(０.０５８ｍＭｏｌ)で 出発して、標記化合物０.００６gm(３９％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）。 実施例４１ ５−(Ｎ−[３−メトキシベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および３−メトキシベンゾイル クロリド０.００４ml(０.０５８ｍＭｏｌ)で 出発して、標記化合物０.０１６gm(９８％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）。 実施例４２ ５−(Ｎ−[４−メトキシベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および４−メトキシベンゾイル クロリド０.０５８ｍＭｏｌで出発して、標 記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４（Ｍ+）。 実施例４３ ５−(Ｎ−[４−トリフルオロメトキシベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および４−トリフルオロメトキシベンゾイル クロリド０.０１２ml(０.０５ ３ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９（Ｍ＋１）。 実施例４４ ５−(Ｎ−[２−ニトロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２−ニトロベンゾイル クロリド０.００７ml(０.０４８ｍＭｏｌ)で出 発して、標記化合物０.０１５gm(９２％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０（Ｍ＋１）。 実施例４５ ５−(Ｎ−[３−ニトロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および３−ニトロベンゾイル クロリド０.０４８ｍＭｏｌで出発して、標記 化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０（Ｍ＋１）。 実施例４６ ５−(Ｎ−[３,４−ジフルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および３,４−ジフルオロベンゾイル クロリド０.００7ml(０.０５５ｍＭｏ ｌ)で出発して、標記化合物０.０１４gm(８０％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋１）。 実施例４７ ５−(Ｎ−[２,４−ジフルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２,４−ジフルオロベンゾイル クロリド０.００６ml(０.０５３ｍＭｏ ｌ)で出発して、標記化合物０.０１２gm(７７％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋１）。 実施例４８ ５−(Ｎ−[２,６−ジフルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２,６−ジフルオロベンゾイル クロリド０.００7ml(０.０５３ｍＭｏ ｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋１）。 実施例４９ ５−(Ｎ−[２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル]アミノ)− ３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル クロリド０.０１ ２ml(０.０５３ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１（Ｍ＋１）。 実施例５０ ５−(Ｎ−[２,４,５−トリフルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２,４,５−トリフルオロベンゾイル クロリド０.００７ml(０.０５５ ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.０１５gm(８６％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９（Ｍ＋１）。 実施例５１ ５−(Ｎ−[２,３,４,５,６−ペンタフルオロベンゾイル]アミノ)− ３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２,３,４,５,６−ペンタフルオロベンゾイル クロリド０.００８ml(０ .０５３ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.０１６gm(８４％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５（Ｍ＋１）。 実施例５２ ５−(Ｎ−[３−フロイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン１.０gm(４.３ｍＭｏｌ)および ３−フロイルクロリド０.６８gm(５.２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.８ ５gm(６１％)を象牙色の結晶性固体として製造した。 融点＝１０５.３−１０８.４℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ+）。 実施例５３ ５−(Ｎ−[５−ニトロ−２−フロイル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１０gm(０.０４４ｍＭｏｌ) および５−ニトロ−２−フロイル クロリド０.００９３m1(０.０５３ｍＭｏｌ) で出発して、標記化合物０.０１０gm(６４％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ＋１）。 実施例５４ ５−(Ｎ−[３−チオフェンカルボニル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン１.５gm(６.５ｍＭｏｌ)および ３−チオフェンカルボニル クロリド１.２gm(７.８ｍＭｏｌ)で出発して、標記 化合物１.４２gm(６４％)を製造した。 融点＝１２３.２−１２６.８℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ20Ｎ4ＯＳとしての計算： 理論値：Ｃ ６３.５０；Ｈ ５.９２；Ｎ １６.４６。 実測値：Ｃ ６３.６１；Ｈ ５.９４；Ｎ １６.３３。 実施例５５ ５−(Ｎ−[５−フルオロ−２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.４１４gm(１.８ｍＭｏｌ)お よび５−フルオロ−２−チオフェンカルボニル クロリド２.７３ｍＭｏｌで出発 して、標記化合物０.１１gm(１７％)を製造した。 融点＝２４４−２４５℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ19ＦＮ4ＯＳとしての計算： 理論値：Ｃ ６０.３２；Ｈ ５.３４；Ｎ １５.６３。 実測値：Ｃ ６０.５９；Ｈ ５.３４；Ｎ １５.７２。 実施例５６ ５−(Ｎ−[３−クロロ−２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.３０gm(１.３ｍＭｏｌ)およ び３−クロロ−２−チオフェンカルボニル クロリド０.２９gm(１.５６ｍＭｏｌ )で出発して、標記化合物０.２８gm(５７％)を橙色の泡状物質として製造した。 融点＝２５５℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ4ＯＳとしての計算： 理論値：Ｃ ５７.６７；Ｈ ５.１１；Ｎ １４.９４。 実測値：Ｃ ５７.５８；Ｈ ５.２０；Ｎ １５.３２。 実施例５７ ５−(Ｎ−[５−クロロ−２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.３０gm(１.３ｍＭｏｌ)およ び５−クロロ−２−チオフェンカルボニル クロリド０.２９gm(１.５６ｍＭｏｌ )で出発して、標記化合物０.３６gm(７５％)を製造した。 融点＝１１７.７−１２０.４℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ4ＯＳとしての計算： 理論値：Ｃ ５７.６７；Ｈ ５.１１；Ｎ １４.９４。 実測値：Ｃ ５７.６８；Ｈ ５.２１；Ｎ １４.６７。 実施例５８ ５−(Ｎ−[３−ブロモ−２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例８に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.３７gm(１.６ｍＭｏｌ)およ び３−ブロモ−２−チオフェンカルボニル クロリド０.４５gm(２.０ｍＭｏｌ) で出発して、標記化合物０.３３gm(４９％)を製造した。 融点＝２４５−２４７℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０（Ｍ＋１）。 Ｃ18Ｈ19ＢｒＮ4ＯＳとしての計算： 理論値：Ｃ ５１.５６；Ｈ ４.５７；Ｎ １３.３６。 実測値：Ｃ ５１.５４；Ｈ ４.５７；Ｎ １３.３１。 実施例５９ ５−(Ｎ−[３−メチル−２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.４０gm(１.７４ｍＭｏｌ)お よび３−メチル−２−チオフェンカルボニル クロリド０.３４gm(２.０８ｍＭｏ ｌ)で出発して、標記化合物０.５１gm(８３％)を淡褐色の泡状物質として製造し た。試料を分析用にエタノール／水から結晶化させた。 融点＝２０８.５−２１０.７℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４（Ｍ+）。 Ｃ19Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての計算： 理論値：Ｃ ６４.３８；Ｈ ６.２６；Ｎ １５.８１。 実測値：Ｃ ６４.１４；Ｈ ６.１０；Ｎ １５.８９。 実施例６０ ５−(Ｎ−[５−メチル−２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.４０gm(１.７４ｍＭｏｌ)お よび５−メチル−２−チオフェンカルボニル クロリド０.３４gm(２.０８ｍＭｏ ｌ)で出発して、標記化合物０.５３gm(８６％)を製造した。 融点＝１２３.２−１２７.４℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５（Ｍ＋１）。 Ｃ19Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての計算： 理論値：Ｃ ６４.３８；Ｈ ６.２６；Ｎ １５.８１。 実測値：Ｃ ６４.１７；Ｈ ６.１７；Ｎ １５.６１。 実施例６１ ５−(Ｎ−[２,５−ジメチル−４−チアゾールカルボニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.３４gm(１.６ｍＭｏｌ)およ び２,５−ジメチル−４−チアゾールカルボニル クロリド０.４４gm(２.５０ｍ Ｍｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 融点＝１２５−１２６℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９（Ｍ+）。 Ｃ19Ｈ23Ｎ5ＯＳとしての計算： 理論値：Ｃ ６１.７６；Ｈ ６.２７；Ｎ １８.９５。 実測値：Ｃ ６１.８０；Ｈ ６.３７；Ｎ １８.９９。 実施例６２ ５−(Ｎ−[２−ピリジンカルボニル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.３０gm(１.３０ｍＭｏｌ)お よび２−ピリジンカルボニル クロリド０.３４gm(１.５６ｍＭｏｌ)で出発して 、標記化合物０.０９８gm(２６％)を結晶性固体として製造した。 融点＝２２１.０−２２３.３℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５（Ｍ+）。 実施例６３ ５−(Ｎ−[２−クロロ−３−ピリジンカルボニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および２−クロロ−３−ピリジンカルボニル クロリド０.０５4ｍＭｏｌで出 発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ+）。 実施例６４ ５−(Ｎ−[６−クロロ−３−ピリジンカルボニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および６−クロロ−３−ピリジンカルボニル クロリド０.０５４ｍＭｏｌで 出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ+）。 実施例６５ ５−(Ｎ−[２−ベンゾチオフェンカルボニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.４１gm(１.８ｍＭｏｌ)およ び２−ベンゾチオフェンカル ボニルクロリド０.４６gm(２.３３ｍＭｏｌ)で出 発して、標記化合物０.３２gm(４６％)を製造した。 融点＝２０２−２０４℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０（Ｍ+）。 Ｃ22Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての計算： 理論値：Ｃ ６７.６７；Ｈ ５.６８；Ｎ １４.３５。 実測値：Ｃ ６７.７９；Ｈ ５.６１；Ｎ １４.２６。 実施例６６ ５−(Ｎ−[３−メトキシカルボニルプロピオニル]アミノ)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)および３−メトキシカルボニルプロピオニル クロリド０.００７ml(０.０５ ７ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.０１gm(６７％)を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５（Ｍ＋１）。 実施例６７ ５−(Ｎ−[シクロプロパンカルボニル]アミノ)−３− (ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−tert−ブ トキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５ ｇm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化シクロプロパンカルボニル０.００５ml(０. ０６２ｍＭｏｌ)で出発して、５−(Ｎ−[シクロプロパンカルボニル]アミノ)− ３−(１−t ert −ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンを 製造した。この化合物をジクロロメタン中の１０％トリフルオロ酢酸に溶解して 、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物を減圧下に除去して、残留物 をメタノールに溶解した。このメタノール溶液を、メタノール中の１０％酢酸で 予め活性化しておいたＶＡＲＩＡＮ ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ ＳＣＸTM(Varian，Harb or City，ＣＡ，Ｕ.Ｓ.Ａ)イオン交換カラムに通した。そのカラムをメタノール で完全に洗浄した後、所望の生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した 。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４（Ｍ+）。 本質的には実施例６７に詳しく記載した方法により、実施例６８−７６の化合 物を製造した。 実施例６８ ５−(Ｎ−[アセチル]アミノ)−３−(ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化アセチル０. ００４ml(０.０６２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８（Ｍ+）。 実施例６９ ５−(Ｎ−[プロピオニル]アミノ)−３−(ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３，２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化プロピオニ ル０.００５ml(０.０６２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（Ｍ+）。 実施例７０ ５−(Ｎ−[ベンゾイル]アミノ)−３−(ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化ベンゾイル ０.００７ml(０.０６２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０（Ｍ+）。 実施例７１ ５−(Ｎ−[４−フルオロベンゾイル]アミノ)−３−(ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および４−フルオロベ ンゾイルクロリド０.００７ml(０.０６２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製 造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ+）。 実施例７２ ５−(Ｎ−[２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３−(ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および２−チオフェン カルボニルクロリド０.００６ml(０.０６２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を 製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ+）。 実施例７３ ５−(Ｎ−[２−フロイル]アミノ)−３−(ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および２−フロイルク ロリド０.００６ml(０.０６２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ+）。 実施例７４ ５−(Ｎ−[３−フロイル]アミノ)−３−(ピペリジン−４− イル)ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および３−フロイルク ロリド０.００８ml(０.０６２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ+）。 実施例７５ ５−(Ｎ−[３−チオフェンカルボニル]アミノ)−３−(ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および３−チオフェン カルボニルクロリド０.００９ml(０.０６２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を 製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ+）。 実施例７６ ５−(Ｎ−[４−ピリジンカルボニル]アミノ)−３−(ピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および４−ピリジンカ ルボニルクロリド０.０１１gm(０.０６２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製 造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２（Ｍ+）。 実施例７７ ５−(Ｎ−[シクロプロパンカルボニル]アミノ)−３− (１−エチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６１ｍＭｏ ｌ)および塩化シクロプロパンカルボニル０.００８ml(０.０８０ｍＭｏｌ)で出 発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２（Ｍ+）。 実施例７８ ５−(Ｎ−[アセチル]アミノ)−３−(１−エチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６１ｍＭｏ ｌ)および塩化アセチル０.００６ml(０.０８０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合 物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ＋１）。 実施例７９ ５−(Ｎ−[プロピオニル]アミノ)−３−(１−エチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６１ｍＭｏ ｌ)および塩化プロピオニル０.００７ml(０.０８０ｍＭｏｌ)で出発して、標記 化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ＋１）。 実施例８０ ５−(Ｎ−[ベンゾイル]アミノ)−３−(１−エチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６１ｍＭｏ ｌ)および塩化ベンゾイル０.００９ml(０.０８０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化 合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ+）。 実施例８１ ５−(Ｎ−[４−フルオロベンゾイル]アミノ)−３− (１−エチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６１ｍＭｏ ｌ)および４−フルオロベンゾイル クロリド０.００９ml(０.０８0ｍＭｏｌ)で 出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７（Ｍ+）。 実施例８２ ５−(Ｎ−[２−フロイル]アミノ)−３−(１−エチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６１ｍＭｏ ｌ)および塩化フロイル０.００８ml(０.０８０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合 物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ+）。 実施例８３ ５−(Ｎ−[３−フロイル]アミノ)−３−(１−エチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６１ｍＭｏ ｌ)および３−フロイル クロリド０.０１０ml(０.０８０ｍＭｏｌ)で出発して、 標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ+）。 実施例８４ ５−(Ｎ−[２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３− (１−エチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６１ｍＭｏ ｌ)および２−チオフェンカルボニル クロリド０.００９ml(０.０８０ｍＭｏｌ) で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５（Ｍ+）。 実施例８５ ５−(Ｎ−[３−チオフェンカルボニル]アミノ)−３− (１−エチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６１ｍＭｏ ｌ)および３−チオフェンカルボニル クロリド０.０１２ml(０.０８０ｍＭｏｌ) で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５（Ｍ+）。 実施例８６ ５−(Ｎ−[４−ピリジンカルボニル]アミノ)−３− (１−エチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０６１ｍＭｏ ｌ)および４−ピリジンカルボニル クロリド塩酸塩０.０１４gm(０.０８０ｍＭ ｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０（Ｍ+）。 実施例８７ ５−(Ｎ−[プロピオニル]アミノ)−３−(１−プロピルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−プロピル ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１０gm(０.３９ｍＭｏｌ) および塩化プロピオニル０.０４０ml(０.０４６ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合 物０.０９９gm(８１％)を象牙色の泡状物質として製造した。分析用試料をエタ ノール水溶液から結晶化させた。 融点＝８９−９１.１℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ26Ｎ4Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６８.７６；Ｈ ８.３３；Ｎ １７.８２。 実測値：Ｃ ６８.７３；Ｈ ８.４９；Ｎ １７.８５。 実施例８８ ５−(Ｎ−[４−フルオロベンゾイル]アミノ)−３− (１−プロピルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−プロピル ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１０gm(０.３９ｍＭｏｌ) および４−フルオロベンゾイル クロリド０.０５５ml(０.０４６ｍＭｏｌ)で出 発して、 標記化合物０.０９９gm(６７％)を象牙色の泡状物質として製造した。分析用試 料をエタノール水溶液から結晶化させた。 融点＝２１６.７℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０（Ｍ+）。 実施例８９ ５−(Ｎ−[プロピオニル]アミノ)−３−(１−イソプロピルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−イソプロ ピルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１０gm(０.３９ｍＭ ｏｌ)および塩化プロピオニル０.０４０ml(０.０４６ｍＭｏｌ)で出発して、標 記化合物０.０９２gm(７５％)を象牙色の泡状物質として製造した。分析用試料 をエタノール水溶液から結晶化させた。 融点＝９４.１−９５.８℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４（Ｍ+）。 Ｃ18Ｈ26Ｎ4Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６８.７６；Ｈ ８.３３；Ｎ １７.８２。 実測値：Ｃ ６８.５７；Ｈ ８.３７；Ｎ １７.６７。 実施例９０ ５−(Ｎ−[４−フルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１− イソプロピルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−イソプロ ピルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１０gm(０.３９ｍＭ ｏｌ)および４−フルオロベンゾイル クロリド０.０５５ml(０.０４６ｍＭｏｌ) で出発して、標記化合物０.０８５gm(５８％)を象牙色の泡状物質として製造し た。分析用試料をエタノール水溶液から結晶化させた。 融点＝１０１.０−１０３.５℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０（Ｍ+）。 Ｃ22Ｈ25Ｎ4ＯＦとしての計算： 理論値：Ｃ ６９.４５；Ｈ ６.６２；Ｎ １４.７３。 実測値：Ｃ ６９.５４；Ｈ ６.６６；Ｎ １４.６５。 実施例９１ ５−(Ｎ−[プロピオニル]アミノ)−３−(１−ブチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−ブチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５gm(０.５５ｍＭｏｌ)お よび塩化プロピオニル０.０５８ml(０.０６７ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物 ０.０６２gm(３５％)を象牙色の泡状物質として製造した。分析用試料をエタノ ール水溶液から結晶化させた。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８（Ｍ+）。 Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６９.４８；Ｈ ８.５９；Ｎ １７.０６。 実測値：Ｃ ６９.７７；Ｈ ８.６９；Ｎ １７.１２。 実施例９２ ５−(Ｎ−[４−フルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１− ブチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−ブチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５gm(０.５５ｍＭｏｌ)お よび４−フルオロベンゾイル クロリド０.０７９ml(０.０６７ｍＭｏｌ)で出発 して、標記化合物０.０９４gm(４３％)を象牙色の泡状物質として製造した。分 析用試料をエタノール水溶液から結晶化させた。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４（Ｍ+）。 Ｃ23Ｈ27Ｎ4ＯＦとしての計算： 理論値：Ｃ ７０.０３；Ｈ ６.９０；Ｎ １４.２０。 実測値：Ｃ ７０.１９；Ｈ ６.７５；Ｎ １４.５５。 実施例９３ ５−(Ｎ−[シクロプロパンカルボニル]アミノ)−３−(１−(２− フェニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１ ５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化シクロプロパンカルボニル０.００６ml(０. ０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９（Ｍ＋１）。 実施例９４ ５−(Ｎ−[アセチル]アミノ)−３−(１−(２−フェニルエチ−１− イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１ ５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化アセチル０.００４ml(０.０６１ｍＭｏｌ) で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ＋１）。 実施例９５ ５−(Ｎ−[プロピオニル]アミノ)−３−(１−(２−フェニルエチ−１− イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１ ５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化プロピオニル０.００５ml(０.０６１ｍＭｏ ｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ＋１）。 実施例９６ ５−(Ｎ−[ベンゾイル]アミノ)−３−(１−(２−フェニルエチ−１− イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１ ５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化ベンゾイル０.００７ml(０.０６１ｍＭｏｌ )で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４（Ｍ+）。 実施例９７ ５−(Ｎ−[４−フルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１−（２− フェニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１ ５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および４−フルオロベンゾイル クロリド０.００７ml( ０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２（Ｍ+）。 実施例９８ ５−(Ｎ−[２−フロイル]アミノ)−３−(１−(２−フェニルエチ−１− イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１ ５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化フロイル０.００６ml(０.０６１ｍＭｏｌ) で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４（Ｍ+）。 実施例９９ ５−(Ｎ−[３−フロイル]アミノ)−３−(１−(２−フェニルエチ−１− イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１ ５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および３−フロイル クロリド０.００８ml(０.０６１ ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４（Ｍ+）。 実施例１００ ５−(Ｎ−[２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３−(１−(２− フェニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１ ５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および２−チオフェンカルボニル クロリド０.００６m l(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１（Ｍ＋１）。 実施例１０１ ５−(Ｎ−[３−チオフェンカルボニル]アミノ)−３−(１−（２− フェニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１ ５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および３−チオフェンカル ボニルクロリド０.００９m l(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１（Ｍ＋１）。 実施例１０２ ５−(Ｎ−[４−ピリジンカルボニル]アミノ)−３−(１−(２− フェニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１ ５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および４−ピリジンカルボニル クロリド塩酸塩０.０ １１ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６（Ｍ＋１）。 実施例１０３ ５−(Ｎ−[４−フルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１−メチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチル−１, ２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.２ ００gm(０.８８ｍＭｏｌ)および４−フルオロベンゾイル クロリド０.１１４ml( ０.９６ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.２６０gm(８４％)を象牙色の固形 物質として製造した。分析用試料をエタノール水溶液から結晶化させた。 融点＝２１５℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ19Ｎ4ＯＦとしての計算： 理論値：Ｃ ６８.５６；Ｈ ５.４７；Ｎ １５.９９。 実測値：Ｃ ６８.５７；Ｈ ５.６６；Ｎ １６.０１。 実施例１０４ ５−(Ｎ−[４−ピリジンカルボニル]アミノ)−３−(１−メチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例８に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０. ２００gm(０.８８ｍＭｏｌ)および４−ピリジンカルボニル クロリド塩酸塩０. １ ８８gm(１.０６ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.１８０gm(６１％)を象牙色 の固形物質として製造した。分析用試料をエタノール水溶液から結晶化させた。 融点＝２０２.８℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ+）。 Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６８.４５；Ｈ ５.７４；Ｎ ２１.０１。 実測値：Ｃ ６８.２８；Ｈ ５.６８；Ｎ ２１.２１。 実施例１０５ ５−(Ｎ−[シクロプロパンカルボニル]アミノ)−３−(１−エチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０. ０１５gm(０.０６２ｍＭｏｌ)および塩化シクロプロパンカルボニル０.００６ml (０.０６８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１（Ｍ＋１）。 実施例１０６ ５−(Ｎ−[アセチル]アミノ)−３−(１−エチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０. ０１５gm(０.０62ｍＭｏｌ)および塩化アセチル０.００５ml(０.０６８ｍＭｏｌ )で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８５（Ｍ＋１）。 実施例１０７ ５−(Ｎ−[ベンゾイル]アミノ)−３−(１−エチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０. ０１５gm(０.０６２ｍＭｏｌ)および塩化ベンゾイル０.００８ml(０.０６８ｍＭ ｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６（Ｍ＋１）。 実施例１０８ ５−(Ｎ−[４−フルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１−エチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチル− １,２,３,６−テトラヒドロビリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０. ０１５gm(０.０６２ｍＭｏｌ)および４−フルオロベンゾイルクロリド０.００８ ml(０.０６８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）。 実施例１０９ ５−(Ｎ−[２−フロイル]アミノ)−３−(１−エチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０. ０１５gm(０.０６２ｍＭｏｌ)および２−フロイルクロリド０.００７ml(０.０６ ８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋１）。 実施例１１０ ５−(Ｎ−[２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３−(１−エチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０. ０１５gm(０.０６２ｍＭｏｌ)および２−チオフェンカルボニル クロリド０.０ ０７ml(０.０６８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３（Ｍ＋１）。 実施例１１１ ５−(Ｎ−[エトキシカルボニル]アミノ)−３−(１−エチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−エチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０. ０１５gm(０.０６２ｍＭｏｌ)およびクロロギ酸エチル０.００６ml(０.０６８ｍ Ｍｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（Ｍ＋１）。 実施例１１２ ５−(Ｎ−[シクロプロピルカルボニル]アミノ)−３−(１−(２− フェニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化シクロプロピル カルボニル０.００６ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した 。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７（Ｍ＋１）。 実施例１１３ ５−(Ｎ−[アセチル]アミノ)−３−(１−(２−フェニルエチ−１−イル)− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化アセチル０.０ ０４ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ＋１）。 実施例１１４ ５−(Ｎ−[プロピオニル]アミノ)−３−(１−(２−フェニルエチ−１−イル)− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化プロピオニル０ .００５ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ＋１）。 実施例１１５ ５−(Ｎ−[ベンゾイル]アミノ)−３−(１−(２−フェニルエチ−１−イル)− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および塩化ベンゾイル０. ００７ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３（Ｍ＋１）。 実施例１１６ ５−(Ｎ−[４−フルオロベンゾイル]アミノ)−３−(１−(２− フェニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および４−フルオロベンゾ イルクロリド０.００７ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造し た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ＋１）。 実施例１１７ ５−(Ｎ−[２−フロイル]アミノ)−３−(１−(２−フェニルエチ−１−イル)− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および２−フロイルクロリ ド０.００６ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３（Ｍ＋１）。 実施例１１８ ５−(Ｎ−[３−フロイル]アミノ)−３−(１−(２−フェニルエチ−１−イル)− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および３−フロイルクロリ ド０.００８ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３（Ｍ＋１）。 実施例１１９ ５−(Ｎ−[２−チオフェンカルボニル]アミノ)−３−(１−(２− フェニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および２−チオフェンカル ボニルクロリド０.００７ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造 した。 ＭＳ(ｍ／ｅ）：４２９（Ｍ+）。 実施例１２０ ５−(Ｎ−[３−チオフェンカルボニル]アミノ)−３−(１−(２− フェニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン０.０１５ｇｍ(０.０４７ｍＭｏｌ)および３−チオフェンカ ルボニルクロリド０.００９ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製 造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９（Ｍ+）。 実施例１２１ ５−(Ｎ−[４−ピリジンカルボニル]アミノ)−３−(１−(２− フェニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−(２−フェ ニルエチ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピロロ[ ３,２−ｂ]ピリジン０.０１５gm(０.０４７ｍＭｏｌ)および４−ピリジンカルボ ニルクロリド０.０１１ml(０.０６１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を製造し た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４（Ｍ＋１）。 実施例１２２ Ｎ−[メチル]−Ｎ'−[３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル]尿素 ５：１ テトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミド６ml中の５−アミノ−３ −(１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５ｇｍ( ０.６５ｍＭｏｌ)およびイソシアン酸メチル０.０４６ml(０.７８ｍＭｏｌ)の溶 液を室温で５時間攪拌した。この時点で、イソシアン酸メチル０.０２０mlをさ らに加えて、もう３.５時間攪拌し続けた。次いで、その反応混合物を減圧下に 濃縮した。残留物を３：１ クロロホルム：イソプロパノールと１Ｎ 水酸化ナト リウムとの間で分配した。相を分離して、水相を３：１ クロロホルム：イソプ ロパノールで十分抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、２０−４０ ％メタノールおよび１％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶出する、 ラジアルクロマトグラフィー(２mmシリカゲルプレート)にかけた。生成物を含む ことを示した画分を合わせて、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール水溶液か ら結晶化させて、標記化合物０.０４３gm(３４％)を得た。 融点＝２２８.８−２３０.４℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８（Ｍ＋１）。 Ｃ15Ｈ21Ｎ5Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６２.７０；Ｈ ７.３７；Ｎ ２４.３７。 実測値：Ｃ ６２.４９；Ｈ ７.２９；Ｎ ２４.４０。 実施例１２３ Ｎ−[エチル]−Ｎ'−[３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル]尿素 本質的には実施例１２２の方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５gm(０.６５ｍＭｏｌ)および イソシアン酸エチル０.０６７ml(０.８５ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０. １３７gm(７０％)を回収した。分析用試料をエタノール水溶液から結晶化させた 。 融点＝２１２.６℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ+）。 Ｃ16Ｈ23Ｎ5Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６３.７６；Ｈ ７.６９；Ｎ ２３.２４。 実測値：Ｃ ６３.２９；Ｈ ７.９８；Ｎ ２２.８９。 実施例１２４ Ｎ−[プロピル]−Ｎ'−[３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル]尿素 本質的には実施例１２２の方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５gm(０.６５ｍＭｏｌ)および イソシアン酸プロピル０.０７３ml(０.７８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０ .１０７gm(５２％)を回収した。分析用試料をエタノール水溶液から結晶化させ た。 融点＝１８１℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（Ｍ+）。 Ｃ17Ｈ25Ｎ5Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６４.７４；Ｈ ７.９９；Ｎ ２２.２０。 実測値：Ｃ ６４.５１；Ｈ ７.７７；Ｎ ２２.４６。 実施例１２５ Ｎ−[ブチル]−Ｎ'−[３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル]尿素 本質的には実施例１２２の方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５gm(０.６５ｍＭｏｌ)および イソシアン酸ブチル０.０８８ml(０.７８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０. １６８gm(７８％)を回収した。分析用試料をエタノール水溶液から結晶化させた 。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９（Ｍ+）。 実施例１２６ Ｎ−[イソプロピル]−Ｎ'−[３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル]尿素 本質的には実施例１２２の方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５gm(０.６５ｍＭｏｌ)および イソシアン酸イソプロピル０.０７７ml(０.７８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合 物０.１４６gm(７１％)を回収した。分析用試料をエタノール水溶液から結晶化 させた。 融点＝２１７−２１９℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（Ｍ+）。 Ｃ17Ｈ25Ｎ5Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６４.７４；Ｈ ７.９９；Ｎ ２２.２０。 実測値：Ｃ ６４.８４；Ｈ ８.０６；Ｎ ２２.４４。 実施例１２７ Ｎ−[プロプ−１−エン−３−イル]−Ｎ'−[３−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル]尿素 本質的には実施例１２２の方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５gm(０.６５ｍＭｏｌ)および プロプ−１−エン−３−イルイソシアネート０.０７０ml(０.７８ｍＭｏｌ)で出 発して、標記化合物０.１４９gm(７３％)を回収した。分析用試料をエタノール 水溶液から結晶化させた。 融点＝２０３℃（分解）。 ＭＳ(ｍ／ｅ）：３１３（Ｍ+）。 Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６５.１５；Ｈ ７.４０；Ｎ ２２.３５。 実測値：Ｃ ６５.１５；Ｈ ７.６５；Ｎ ２２.２２。 実施例１２８ Ｎ−[フェニル]−Ｎ'−[３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル]尿素 本質的には実施例１２２の方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５gm(０.６５ｍＭｏｌ)および イソシアン酸フェニル０.０９２ml(０.８５ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０ .１３７gm(６０％)を回収した。分析用試料をメタノールから結晶化させた。 融点＝２４７℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏとしての計算： 理論値：Ｃ ６８.７４；Ｈ ６.６３；Ｎ ２０.０４。 実測値：Ｃ ６８.９６；Ｈ ６.６８；Ｎ ２０.０７。 実施例１２９ Ｎ−[４−フルオロフェニル]−Ｎ'−[３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル]尿素 本質的には実施例１２２の方法により、５−アミノ−３−(１−メチルビペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５gm(０.６５ｍＭｏｌ)および ４−フルオロフェニルイソシアネート０.０９６ml(０.８５ｍＭｏｌ)で出発して 、標記化合物０.１７６gm(７４％)を回収した。分析用試料をメタノールから結 晶化させた。 融点＝２４５.８℃（分解）。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７（Ｍ+）。 Ｃ20Ｈ22Ｎ5ＯＦとしての計算： 理論値：Ｃ ６５.３８；Ｈ ６.０３；Ｎ １９.０６。 実測値：Ｃ ６５.３６；Ｈ ６.２３；Ｎ １８.９１。 実施例１３０ Ｎ−[エチル]−Ｎ'−[３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル]チオ尿素 本質的には実施例１２２の方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.１５gm(０.６５ｍＭｏｌ)および イソチオシアン酸エチル０.０６８ml(０.７８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物 ０.０３２gm(１０％)を回収した。分析用試料をエタノール水溶液から結晶化さ せた。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７（Ｍ+）。 実施例１３１ ５−(Ｎ−[エトキシカルボニル]アミノ)−３−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)およびクロロギ酸エチル０.００５ml(０.０５３ｍＭｏｌ)で出発して、標記 化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３（Ｍ＋１）。 実施例１３２ ５−(Ｎ−[イソブトキシカルボニル]アミノ)−３−(１− メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例７に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.０１０gm(０.０４４ｍＭｏ ｌ)およびクロロギ酸イソブチル０.００７ml(０.０５３ｍＭｏｌ)で出発して、 標記化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１（Ｍ＋１）。 実施例１３３ ５−(Ｎ−[プロプ−１−エン−３−イルオキシカルボニル]アミノ)−３− (ピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ピリジン２００ml中の５−アミノ−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペ リジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン４.０gm(１２.６ｍＭｏｌ)とクロ ロギ酸アリル２.７ml(２５.２ｍＭｏｌ)との混合物を５０℃で５時間加熱した。 この時点で、クロロギ酸アリル２mlをさらに加えて、もう１.５時間加熱し続け た。その反応混合物を減圧下に濃縮して、その結果得られた残留物を１Ｎ 水酸 化ナトリウムとクロロホルムとの間で分配した。相を分離して、水相をクロロホ ルムで十分抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残留物をメタノール中の２ Ｍ アモンニアに２時間溶解した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物 を、２−５％ メタノールおよび１％ 水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン で溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む 画分を合わせて、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール水溶液から結晶化させ て、５−(Ｎ−[プロプ−１−エン−３−イルオキシカルボニル]アミハ−３−(１ −tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン ２.９gm(６０％)を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００（Ｍ+）。 Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ4としての計算： 理論値：Ｃ ６２.９８；Ｈ ７.０５；Ｎ １３.９９。 実測値：Ｃ ６３.０６；Ｈ ７.２０；Ｎ １４.１１。脱保護 ジクロロメタン５ml中の５−(Ｎ−[プロプ−１−エン−３−イルオキシカルボ ニル]アミノ)−３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)ピロ ロ[３,２−ｂ]ピリジン０.７５gm(１.８７ｍＭｏｌ)の溶液を０℃まで冷却した 。次いで、この溶液に、トリフルオロ酢酸５mlを加えて、その反応混合物を室温 まで徐々に温めた。２時間後、その反応混合物を減圧下に濃縮して、標記化合物 ０. ５３gm(９５％)を白色の固形物質として得た。 実施例１３４ ５−(Ｎ−[フェニルスルホニル]アミノ)−３−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン 本質的には実施例４に記載した方法により、５−アミノ−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン０.４０gm(１.７４ｍＭｏｌ)お よび塩化フェニルスルホニル０.２６７ml(２.０９ｍＭｏｌ)で出発して、標記化 合物０.４９３gm(７６％)を橙色の固形物質として製造した。分析用試料をエタ ノール水溶液から結晶化させた。 融点＝１４８.１−１４９.７℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋１）。 Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓとしての計算： 理論値：Ｃ ６１.６０；Ｈ ５.９９；Ｎ １５.１２。 実測値：Ｃ ６１.８７；Ｈ ６.２６；Ｎ １５.２９。 本質的には米国特許第５,５２１,１９６号に記載されているように、５−ＨＴ1F 受容体サブタイプに結合する本発明の化合物の能力を測定した。膜調製 ：集密度１００％まで培養した、トランスフェクトされたＬtk細胞から膜 を調製した。その細胞をリン酸塩緩衝化生理食塩水で２回洗浄し、培養皿から氷 冷リン酸塩緩衝化生理食塩水５ml中に掻き入れて、２００×ｇにて４℃で５分間 遠心分離した。ペレットを氷冷トリス緩衝液(２０ｍＭ トリスHCl、２３℃でｐ Ｈ＝７.４、５ｍＭ ＥＤＴＡ)２.５ml中に再縣濁させて、Wheaton組織グライン ダーでホモジナイズした。その後、ライゼートを２００×ｇにて４℃で５分間遠 心分離して、大きなフラグメントをペレットにし、これを捨てた。上澄みを集め て、４０,０００×ｇにて４℃で２０分間遠心分離した。この遠心分離から得ら れたペレットを氷冷トリス洗浄緩衝液で１回洗浄して、５０ｍＭ トリスHClおよ び０.５ｍＭ ＥＤＴＡを含む最終緩衝液(２３℃でｐＨ＝７.４)中に再縣濁 させた。膜調製物を氷上に保持して、２時間以内に放射性リガンド結合アッセイ に利用した。タンパク質濃度をBradfordの方法(Anal.Biochem.，７２，２４８− ２５４（１９７６）)により測定した。 放射性リガンド結合：リガンドをマスキングすることを省き、Herrick−Davis およびTitelerにより報告された５−ＨＴ1Dアッセイ条件(J.Neurochem，５０， １６２４−１６３１（１９８８）)の僅かな変更を使用して、[3Ｈ−５−ＨＴ]結 合を行った。放射性リガンド結合試験は、９６ウェルのマイクロタイタープレー トにおいて、全体積２５０μlの緩衝液(５０ｍＭ トリス、１０ｍＭ MgCl2、０. ２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０μＭパルジリン、０.１％アスコルビン酸塩、３７℃でｐ Ｈ＝７.４)中、３７℃で行われた。[3Ｈ]５−ＨＴを０.５ｎＭ〜１００ｎＭの範 囲に及ぶ１２の異なった濃度で使用して、飽和試験を行った。４.５−５.５ｎＭ [3Ｈ]５−ＨＴを使用して、置換試験を行った。化合物の６−１２の濃度を使用 して、競合実験における薬物の結合プロフィールを成し遂げた。平衡結合条件を 決定した最初の研究に基づき、飽和試験および置換試験の両方に関して、インキ ュベーション時間は３０分であった。非特異的結合を１０μＭ ５−ＨＴの存在 下に定義した。結合を膜ホモジネート５０μl(１０−２０μg)の添加により開始 させた。４８Ｒ Cell Brandel Harvester(Gaithersburg，ＭＤ)を使用する、予 め浸漬しておいた(０.５％ ポリエチレンイミン)フィルターを通しての迅速濾過 により、その反応を終結させた。その後、フィルターを氷冷緩衝液(５０ｍＭ ト リスHCl、４℃でｐＨ＝７.４)で５秒間洗浄し、乾燥させて、Readi−Safe(Beckm an，Fullerton，ＣＡ)２.５mlを含むバイアル中に入れ、Beckman LS ５０００Ｔ Ａ液体シンチレーション計数器を使用して、放射能を測定した。[3Ｈ]５−ＨＴ の計数効率を４５−５０％の間で平均した。結合データをコンピューター補助非 線形回帰分析(AccufitおよびAccucomp，Lunden Software，Chagrin Falls，ＯＨ )により分析した。Cheng−Prusoff式(Biochem Pharmacol.，２２，３０９９−３ １０８(１９７３）)を使用して、ＩＣ50値をＫi値に換算した。実験は全て、３ 回行った。 本発明の代表的な化合物は、上記の方法により測定されるように、５−ＨＴ1 F 受容体に対して親和性を有することが見出された。 Ｒ.Ｌ.Weinshankら，ＷＯ９３／１４２０１により報告されたように、５−Ｈ Ｔ1F受容体は、５−ＨＴ1F受容体でトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞に おいて、ホルスコリンで刺激されるcAMP産生を阻害するセロトニンおよびセロト ニン作動性薬物の能力により測定されるように、Ｇ−タンパク質に機能的に結合 する。Ｇ−タンパク質に結合した受容体のアゴニスト活性化はまた、Ｇ−タンパ ク質のα−サブユニットからのＧＤＰの遊離、その後のＧＴＰの結合も引き起こ す。安定なアナログ[35Ｓ]ＧＴＰγＳの結合は、この受容体活性化の指標である 。膜調製 ： ヒト５−ＨＴ1F受容体で安定にトランスフェクトされて、縣濁液中で培養した マウスLM(tk−)細胞を遠心分離により収集し、５０ｍＭトリス−HCl(pH７.４)中 に２×１０8細胞のアリコートで再縣濁させて、アッセイの日まで−７０℃で凍 結しておいた。アッセイの日に、アリコートの細胞を解凍し、５０ｍＭトリス− HCl(ｐＨ＝７.４)３５ml中に再縣濁させて、３９,８００×ｇにて４℃で１０分 間遠心分離した。その結果得られたペレットを５０ｍＭ トリス−HCl(ｐＨ＝７. ４)中に再縣濁させ、３７℃で１０分間インキュベートして、３９，８００×ｇ にて４℃で１０分間遠心分離した。ペレットをもう一度再縣濁させて遠心分離し て、最終ペレットを４ｍＭ MgCl2、１６０ｍＭ ＮａＣｌ、０.２６７ｍＭ ＥＧ ＴＡ、６７ｍＭトリス−HCl(ｐＨ＝７.４)中に再縣濁させると、アリコート２０ ０μlはタンパク質約１５−２５μgを含んでいた。[35 Ｓ]ＧＴＰγＳ結合 インキュベーションは全て、全量８００μlで３回行った。３ｍＭ MgCl2、１ ２０ｍＭ NaCl、０.２ｍＭ ＥＧＴＡ、１０μＭ ＧＤＰ、および０.１ｎＭ[35Ｓ ]ＧＴＰγＳを含むトリス−HCl(ｐＨ＝７.４)４００μlに、６ログ(log)単位に 及ぶ、水での薬物希釈２００μlを加えた。膜ホモジネート２００μlを加えた後 、試験管を３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、Brandel細胞収集 装置(ＭＢ−４８Ｒ型，Brandel，Gaithersburg，ＭＤ)を使用して、水または２ ０ｍＭ Na4P2O7で湿らせておき、５０ｍＭ氷冷トリス−HCl(ｐＨ＝７.４)４mlで 予め冷却しておいたWhatman ＧＦ／Ｂフィルターを通しての減圧濾過により、イ ンキュベーションを終結させた。次いで、そのフィルターを５０ｍＭ氷冷トリス −HCl(ｐＨ＝７.４)４mlで迅速に洗浄した。ＬＳ ６０００ＩＣ(Beckman Instru ments，Fullerton，ＣＡ)を使用しての液体シンチレーション分光測定法により 、そのフィルター上に捕獲された放射能の量を測定した。１０μＭＧＴＰγＳは 、非特異的結合を定義した。タンパク質をBradfordの方法(Anal.Biochem.，７２ ，２４８−２５４（１９７６）)により測定した。統計分析 試験化合物の効力値を１０μＭ ５−ＨＴと比較しての結合％として表した。D e Leanら(Mol.Pharamacol.，２１，５−１６（１９８２）)により記載されてい る４つのパラメーターのロジスティック方程式を使用して、非線形回帰分析を濃 度反応曲線に関して行った。分散分析、続いて、Tukey−Kramer Honestly Signi ficant Difference試験(ＪＭＰ；ＳＡＳ Institute Inc.，Cary，ＮＣ)をpEC50 値およびEmax値に関して行った。 本発明の代表的な化合物を[35Ｓ]ＧＴＰγＳアッセイで試験して、５−ＨＴ1F 受容体のアゴニストであることを見出した。 偏頭痛と関連のある疼痛および関連のある障害が５−ＨＴ1Fアゴニストの投与 による５−ＨＴ1F受容体の活性化により防止されるという発見は、薬理学的活性 の様々なアッセイから得られたデータの分析を必要とした。５−ＨＴ1F受容体サ ブタイプが偏頭痛の疼痛をもたらす神経原性髄膜血管外遊出を媒介する原因であ ることを確立するために、標準的な方法を使用して、セロトニン受容体に対する パネルの化合物の結合親和性を最初に測定した。例えば、５−ＨＴ1F受容体サブ タイプに結合する化合物の能力は、上記のように行った。比較を目的として、５ −ＨＴ1D α、５−ＨＴ1D β、および５−ＨＴ1E受容体に対する化合物の結合親和 性もまた、その中で使用する５−ＨＴ1F受容体クローンの代わりに、異なったク ローン化受容体を使用することを除き、上記のように測定した。次い で、同じパネルをcAMPアッセイにおいて試験して、それらのアゴニストまたはア ンタゴニスト特性を決定した。最後に、ニューロンのタンパク質血管外遊出を防 止するこれらの化合物の能力、偏頭痛に関する機能アッセイを測定した。 この研究において使用するパネルの化合物は、アッセイしたセロトニン受容体 に対して広範囲の親和性を示すことが示された、異なった構造クラスの化合物を 表す。加えて、そのパネル化合物は、ニューロンのタンパク質血管外遊出アッセ イにおいて広い効力範囲を有することも示された。この研究に選択された化合物 のパネルを以下に記載する。 化合物Ｉ ３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５− メタンスルホンアミドブタン−１,４−二酸塩（１：１） (スマトリプタン コハク酸塩) スマトリプタン コハク酸塩は、ImitrexTMとして商業的に入手可能であり、ま たは１９９１年８月６日に発行された米国特許第５,０３７,８４５号(この米国 特許に記載されている内容は全て、本発明の一部を構成する)に記載されている ように製造することができる。化合物II ５−フルオロ−３−(１−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４− イル)エチル)−４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール塩酸塩 化合物III ５−ヒドロキシ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール シュウ酸塩 化合物IV ８−クロロ−２−ジエチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 塩酸塩 化合物Ｖ ６−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノ−１,２,３,４− テトラヒドロカルバゾール 化合物II−Ｖの製造は、１９９６年５月２８日に発行された米国特許第５,５ ２１,１９６号(この米国特許に記載されている内容は全て、本発明の一部を構成 する)に記載されている。結合アッセイ 様々なセロトニン受容体に対する化合物の結合親和性は、その中で使用する５ −ＨＴ1F受容体クローンの代わりに、異なったクローン化受容体を使用すること を除き、本質的には、上記のように測定した。これらの結合実験の結果を表Ｉに 要約する。 表Ｉ セロトニン(５−ＨＴ1)受容体サブタイプへの結合(Ｋｉ−ｎＭ) cAMP 形成 R.L.Weinshankら，ＷＯ９３／１４２０１により報告されたように、５−ＨＴ1 F 受容体は、５−ＨＴ1F受容体でトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞にお いて、ホルスコリンで刺激されるcAMP産生を阻害するセロトニンおよびセロトニ ン作動性薬物の能力により測定されるように、Ｇ−タンパク質に機能的に結合す る。標準的な技術を使用して、アデニル酸シクラーゼ活性を測定した。最大作用 は、セロトニンにより得られる。試験化合物の阻害をその最大作用で割って、阻 害％を決定することにより、Emaxを決定する。(Ｎ.Adhamら，上記；R.L.Weinsha nkら，Proceedjngs of the National Academy of Sciences（ＵＳＡ），８９， ３６３０−３６３４（１９９２）)、およびその中で引用される参考文献。cAMP 形成の測定 ＤＭＥＭ、５ｍＭテオフィリン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(４−[２−ヒドロキシ エチル]−１−ピペラジンエタンスルホン酸)、および１０μＭパルジリン中、ト ランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞(ワンポイント競合試験から推定されるB max＝４８８fmol／mg(タンパク質))を５％ＣＯ2にて３７℃で２０分間インキュ ベートした。次いで、６つの異なった最終濃度の薬物を加えた後、続いて、ホル スコリン(１０μＭ)を直ちに加えることにより、薬物用量−作用曲線を作成した 。その後、その細胞を５％ＣＯ2にて３７℃でさらに１０分間インキュベートし た。培地を吸引して、その反応を１００ｍＭ HClの添加により停止させた。競合 的アンタゴニズムを証明するために、固定用量のメチオテピン(０.３２μＭ)を 使用して、５−ＨＴに関する用量−反応曲線を平行して測定した。プレートを４ ℃で１５分間保存した後、５００×ｇで５分間遠心分離して、細胞破片をペレッ トにし、上澄みをアリコートに分けて、ラジオイムノアッセイ(cAMPラジオイム ノアッセイキット；Advanced Magnetics，Cambridge，ＭＡ)によるcAMP形成の評 価の前に−２０℃で保存した。データリダクションソフトウェアを装備したPack ard ＣＯＢＲＡ Auto Gamma計数器を使用して、放射能を定量した。 パネルの化合物を全て、上記のcAMP形成アッセイにおいて試験して、全て５− ＨＴ1F受容体のアゴニストであることを見出した。タンパク質血管外遊出 Harlan Sprague−Dawleyラット(２２５−３２５ｇ)またはCharles River Labo ratoriesから得られたモルモット(２２５−３２５ｇ)をペントバルビタールナト リウム(各々、６５mg／kgまたは４５mg／kg)で腹腔内により麻酔して、ラットに 関しては−３.５mmで、またはモルモットに関しては−４.０mmで切歯棒セットを 備えた定位枠(David Kopf Instruments)に置いた。正中矢状頭皮切開に続いて、 皮膚を通して２対の両側の穴を開けた(ラットにおいては、後方に６mm、外側に ２.０および４.０mm；モルモットにおいては、後方に４mm、外側に３.２および ５.２mm、座標は全て、ブレグマを基準とする)。ステンレス鋼製の刺激電極の対 (Rhodes Medical Systems，Inc.)を、両方の半球における穴を通して、硬膜から 深さ９mm(ラット)または１０.５mm(モルモット)まで下ろした。 大腿静脈を曝露して、ある用量の試験化合物を静脈内注射した(lml/kg)。約７ 分後、５０mg／kg用量のEvans Blue、蛍光染料もまた、静脈内注射した。そのEv ans Blueは、血液中のタンパク質と複合体を作って、タンパク質血管外遊出に関 するマーカーとして機能した。試験化合物を注射してから丁度１０分後に、２７ ３型ポテンショスタット／ガルバノスタット(ＥＧ＆Ｇ Princeton Applied Rese arch)を用いて、左の三叉神経節を１.０ｍＡの電流強度(５Ｈｚ、持続時間４mse c)で３分間刺激した。 刺激してから１５分後、その動物を殺して、生理食塩水２０mlで瀉血した。頭 蓋の先端を除去して、硬膜の収集を容易にした。その膜試料を両方の半球から除 去し、水で濯いで、顕微鏡スライド上に平らに塗り広げた。乾燥させたら、その 組織を７０％グリセロール／水溶液と共にカバーガラスをかけた。 回折格子モノクロメーターおよび分光光度計を装備した蛍光顕微鏡(Zeiss)を 使用して、各々の試料におけるEvans Blue染料の量を定量した。約５３５nmの励 起波長を利用して、６００nmでの発光強度を測定した。その顕微鏡は、電動式ス テージを装備しており、パーソナルコンピューターとも接続されていた。この ことは、各々の硬膜試料に対する２５ポイント(５００μmの段階)での蛍光測定 について、ステージのコンピューター制御移動を容易にした。その測定値の平均 および標準偏差をコンピューターにより決定した。 三叉神経節の電気刺激により誘発される血管外遊出は、同側作用であった(す なわち、三叉神経節を刺激した硬膜側に対してのみ起こる)。このことは、他の( 刺激しない)半分の硬膜を対照として使用することを可能にする。刺激しない側 の硬膜と比較しての、刺激した側からの硬膜における血管外遊出の量の比率を計 算した。生理食塩水対照は、ラットにおいて約２.０、およびモルモットにおい て１.８の比率を与えた。対照的に、刺激した側からの硬膜における血管外遊出 を有効に予防する化合物は、約１.０の比率を有していた。用量−反応曲線を作 成して、血管外遊出を５０％まで阻止する用量(ＩＤ50)を近似した。このデータ を表IIに示す。 表II タンパク質血管外遊出の防止（ＩＤ50ｍＭｏｌ／kg） 様々なセロトニン受容体での結合とニューロンのタンパク質血管外遊出の防止 との関係を決定するために、５−ＨＴ1D α、５−ＨＴ1D β、５−ＨＴ1E、および ５−ＨＴ1F受容体の各々に対する全ての化合物の結合親和性を、タンパク質血管 外遊出モデルにおけるそれらのＩＤ50に対してプロットした。線形回帰分析を各 々の組のデータに対して行い、相関係数Ｒ2を計算した。この分析の結果を表III に要約する。表III 特異的な５−ＨＴ1サブタイプの結合親和性 対 タンパク質血管外遊出の防止 に関する相関係数（Ｒ2） 理想的に線形の関係は、１.０の相関係数を与え、２つの変数の間の原因と作 用との関係を示す。ニューロンのタンパク質血管外遊出の防止と５−ＨＴ1F結合 親和性との間の実験的に決定した相関係数は０.９４である。タンパク質血管外 遊出モデルにおけるＩＤ50の、５−ＨＴ1F受容体への結合親和性に対するこのほ ぼ理想的な依存性は、５−ＨＴ1F受容体が三叉神経節の刺激から起こるタンパク 質血管外遊出の防止を媒介することを明瞭に実証する。 スマトリプタンは、低いバイオアベイラビリティと比較的短い作用持続時間と を示す。多くのセロトニン受容体サブタイプに対するその親和性は、偏頭痛の処 置におけるその有用性を厳しく限定する、望ましくない副作用、特に血管収縮を 引き起こす。しかし、本発明の化合物は、限定されるものではないが、経口、口 内、静脈内、皮下、鼻内、眼内、経皮、直腸を含め、幾つかの投与経路によって 、または吸入により、大いに生体内で利用できる。それらは、迅速な発現と長い 作用持続期間とを示し、典型的には、治療レベルを維持するために１日あたり単 回用量しか必要としない。本発明の化合物は、５−ＨＴ1F受容体の強力なアゴニ ストであることから、治療レベルを維持するために極めて低い用量しか必要とし ない。加えて、５−ＨＴ1F受容体に対する本発明の化合物の高い選択性により、 血管収縮による合併症が回避される。本発明の化合物はまた、三叉神経節の刺激 の前または後に投与するなら、タンパク質血管外遊出も防止し、それらを初期偏 頭痛発作の前に投与したら、疼痛を予防することができるし、またはそれらを偏 頭痛発作の間に投与したら、疼痛を軽減することができることを示す。 疼痛を軽減する一般的な５−ＨＴ1F受容体のアゴニスト、具体的には、本発 明の化合物の能力は、慢性疼痛の標準的なモデルで試験することにより実証され る(Calvinoら，Behavioural Brain Research，２４，１１−２９（１９８７）； Colpaert，Pain，２８，２０１−２２２（１９８７）)。例えば、関節炎様状態 は、ラットにおいて、フロイントの完全アジュバント、または油中のリポイド状 アミン(Ｎ，Ｎ−ジオクチルデシル−Ｎ',Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)プロ パンジアミン)のような合成アジュバントを単回注射した数日後に引き起こされ 得る(BenslayおよびBendele，Agents Actions，３４(１−２)，２５４−６（１ ９９１）；Bendeleら，J.Pharmacol Exp Ther，２６０(１)，３００−５（１９ ９２）；Meacockら，Ann Rheum Dis，５３(１０)，６５３−８（１９９４）)。 この方法で処置した動物は、慢性的に腫脹を起こし、痛む後足は、刺激感応性の 増大および歩行の減少を引き起こす。理想的な鎮痛薬は、正常な動物におけるこ の行動を増大または減少させることなく、関節炎動物の診査活性を正常な方へ増 大させるであろう。鎮痛薬化合物、例えば、モルヒネおよびシタロプラムは、こ れらの動物における診査行動を改善することが実証されている(LarsenおよびArn t，Acta Pharmacol Toxicol（Copenh)，５７(５)，３４５−５１（１９８５）) 。鎮痛薬アッセイ 体重が約２２５グラムである雄のLewisラット(Harlan−Sprague Dawley,Inc. ，Indianapolis，ＩＮ)を透明なプラスチック製のケージに収容して、食物と水 を無制限に与える。ラットを１２時間は明転および１２時間は暗転の光周期下に 維持する。 多発関節炎を引き起こすために、半数のラットに、フロイントの不完全アジュ バント０.１ml中のリポイド状アミン７.５mg／ラットを尾部の背側基準で皮下注 射する。この単回リポイド状アミン注射は、約１０日で明らかになる後足炎症を 引き起こす。もう半分のラットには、ビヒクル注射を与える。リポイド状アミン またはビヒクルを注射してから１１日後に、動物を試験化合物または水ビヒクル で経口または皮下処置する。処置してから１時間後に、個々の動物を、新たな環 境を構築する活性モニター(Omnitech Electronics，Columbus，ＯＨ)に置く。 その活性モニターは、４２×４２cmの「オープンフィールド」領域を有しており 、赤外線光ビームおよび光電池を使用して、診査行動を定量する。このことは、 水平活性を測定するために床の高さに置いた光センサーのグリッドを使用して成 し遂げられる。コンピューターは、センサーアレイから得られたデータを分析す る。診査行動を最初の５分の間にチャンバー内で定量する。この試験で使用する 測定パラメーターは、５分の試験時間の間に移動した全距離である。 本発明の方法において使用する化合物をいずれの製剤化もなく直接投与するこ とは可能であるが、その化合物は、通常、医薬的に許容され得る賦形剤、および 少なくとも１つの活性成分を含んでなる医薬組成物の形態で投与する。これらの 組成物は、経口、口内、直腸、鼻内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内 を含め、様々な経路により投与することができる。本発明の方法において使用す る化合物の多くは、注射用組成物および経口組成物の両方として有効である。そ のような組成物は、医薬品業界においてよく知られている方法で製造し、少なく とも１つの活性化合物を含んでなる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ'Ｓ ＰＨＡＲ ＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，(第１６版、１９８０)を参照。 本発明において使用する組成物を製造する際には、活性成分を、通常、賦形剤 と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他 の容器の形態となり得る担体内に充填する。賦形剤が希釈剤として働く場合、そ れは、固体、半固体、または液体の物質であり得、これは、活性成分に対してビ ヒクル、担体、または媒体としての役割を果たす。従って、その組成物は、錠剤 、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、縣濁液剤、 エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体としての、または液 体媒体中の)、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏剤、軟ゼラチンカ プセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、並びに無菌包 装粉末剤の形態となり得る。 製剤を製造する際には、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を摩砕して 、適当な粒子径を与えることが必要であり得る。その活性化合物が実質的には不 溶性であるならば、通常、粒径を２００メッシュ未満まで摩砕する。その活性化 合物が実質的には水溶性であるならば、その粒径は、普通、実質的には、製剤中 で 均一な分布(例えば、約４０メッシュ)を与えるよう摩砕することにより調節する 。 適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、 ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、 ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが 含まれる。加えて、その製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および 鉱油といったような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および沈殿防止剤；ヒドロキシ安息 香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルといったような保存剤；甘味料； 並びに香料が含まれ得る。当業界において知られている方法を使用することによ り、本発明の組成物を、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、また は遅延して放出するよう製剤化することができる。 その組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量は、活性 成分を約０.００１〜約１００mg、より通常には、約１.０〜約３０mg含む。「単 位用量形態」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単位的用量 として適当な、物理的に独立した単位をいい、各々の単位は、適当な医薬品賦形 剤と共に、所望の治療効果をもたらすよう計算された、予め決定されている量の 活性物質を含む。 活性化合物は、一般に、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日あ たりの用量は、普通、約０.０００１〜約３０mg／kg(体重)の範囲内に入る。成 人の処置においては、単回用量または分割用量で、約０.１〜約１５mg／kg／日 の範囲がとりわけ好ましい。しかし、実際に投与する化合物の量は、処置すべき 状態、選択された投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、 および反応、並びに患者の症状の重篤度を含め、関連した状況から考えて、医師 により決定され、従って、上の用量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとす るものではないことが理解されるであろう。幾つかの場合には、前述の範囲の下 限より下の用量レベルでも十分であり得るが、他の場合には、さらにより多くの 用量を、いずれの有害な副作用も引き起こすことなく使用することができるが、 ただし、そのようなより多くの用量は、１日を通して投与するために、まず最初 に、幾つかのより少ない用量に分割する。製剤例１ 次の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上の成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに３４０mg量を充填する。 製剤例２ 以下の成分を使用して、錠剤を製造する。各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０mgである錠剤を形成する。 製剤例３ 活性成分を各々２５mg含む坐剤を次のように製造する。 活性成分をNo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、必要最小限の熱を使用して予め 溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、その混合物を呼 称２.０ｇ容量の坐薬型に流し込んで、放冷する。 製剤例４ 静脈内製剤は、次のように製造することができる。 本発明の方法において使用する別の好ましい製剤は、経皮送出装置(「パッチ 」)を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続的な 注入または不連続的な注入を制御された量で与えることができる。医薬品の送出 のための経皮パッチの構築および使用は、当業界においてよく知られている。例 えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５,０２３,２５２号(この 来国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)を参照。そのよう なパッチは、医薬品の連続的な送出、拍動的な(pulsatile)送出、または需要あ り次第の(on demand)送出のために構築することができる。 しばしば、医薬組成物を脳へ直接的に導入すること、または間接的に導入する ことが望ましく、または必要であろう。直接技術は、通常、薬物送出カテーテル を宿主の脳室システムに配置して、血液脳関門をバイパスする必要がある。身体 の特異的な解剖領域への生物学的因子の輸送に使用される、そのようなインプラ ント用送出システムの１つは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５ ,０１１,４７２号(この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成 する)に記載されている。 一般に好ましい間接技術は、通常、親水性薬物の脂溶性薬物またはプロドラッ グへの転換により薬物潜伏性(latentiation)を与える組成物を製剤化することを 含む。潜伏性は、一般に、薬物に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、スルフ ェート基、および第一級アミン基をブロックし、その薬物をより脂溶性にして、 血液脳関門を介して輸送しやすくすることにより得られる。あるいはまた、親水 性薬物の送出は、血液脳関門を一時的に開くことができる高張溶液の動脈内注入 により高めることができる。 本発明の方法において使用する化合物の投与に使用する製剤のタイプは、使用 する個々の化合物、投与経路および化合物から望まれる薬物動態プロフィールの タイプ、並びに患者の状態により指図され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フェバス，リー・エイ アメリカ合衆国46130インディアナ州 フ ァウンテンタウン、ウエスト・1000・ノー ス1744番 (72)発明者 ショース，ジョン・エム アメリカ合衆国46077インディアナ州 ザ イオンズビル、レイントゥリー・ドライブ 135番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： [式中、 Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり； Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり； Ｘは、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−ＮＨＣ(Ｑ)ＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ5、または −ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ6 (ここで、 Ｑは、ＯまたはＳであり； Ｒ1は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、または置換されているフェニ ルであり； Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニ ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、フ ェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル( Ｃ1−Ｃ4アルキレニル)、((Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキ シカルボニルで置換されている)Ｃ1−Ｃ4アルキル）フェニル、Ｃ1−Ｃ 4アルコキシカルボニルでα置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロ アリールよりなる群から選択されるか；または Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピ ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４位が置換されているピペラジ ン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し； Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル、置換さ れているフェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω 置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、 フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4ア ルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン )、２−フェニルエチレン−１−イル、ジフェニルメチル、ベンゾ縮合 されているＣ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルでω置換 されているＣ1−Ｃ4アルキレン、またはヘテロ環である。) である。] の化合物、並びにその医薬的に許容され得る酸付加塩および溶媒和物。 ２．Ａ−Ｂが−ＣＨ−ＣＨ2−である、請求項１に記載の化合物。 ３．化合物５−(Ｎ−[プロピオニル]アミノ)−３−(１−メチルピペリジン−４ −イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン、並びにその医薬的に許容され得る塩および 溶媒和物。 ４．医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、式Ｉ： [式中、 Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり； Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり； Ｘは、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−ＮＨＣ(Ｑ)ＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ5、また は−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ6 (ここで、 Ｑは、ＯまたはＳであり； Ｒ1は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、または置換されているフェニ ルであり； Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニ ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、フ ェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル( Ｃ1−Ｃ4アルキレニル)、((Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキ シカルボニルで置換されている)Ｃ1−Ｃ4アルキル)フェニル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシカルボニルでα置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロア リールよりなる群から選択されるか；または Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピ ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４位が置換されているピペラジン 、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し； Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル、置換さ れているフェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω 置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、 フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4ア ルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン )、２−フェニルエチレン−１−イル、ジフェニルメチル、ベンゾ縮合 されているＣ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルでω置換 されているＣ1−Ｃ4アルキレン、またはヘテロ環である。) である。] の化合物、並びにその医薬的に許容され得る酸付加塩および溶媒和物を含んでな る医薬品製剤。 ５．哺乳動物における５−ＨＴ1F受容体の活性化方法であって、そのような活性 化を必要とする哺乳動物に、式Ｉ： [式中、 Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり； Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり； Ｘは、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−ＮＨＣ(Ｑ)ＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ5、または −ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ6 (ここで、 Ｑは、ＯまたはＳであり； Ｒ1は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、または置換されているフェニ ルであり； Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニ ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、フ ェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル( Ｃ1−Ｃ4アルキレニル)、((Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキ シカルボニルで置換されている)Ｃ1−Ｃ4アルキル)フェニル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシカルボニルでα置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロア リールよりなる群から選択されるか；または Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピ ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４位が置換されているピペラジン 、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し； Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル、置換さ れているフェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω 置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、 フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4ア ルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン )、２−フェニルエチレン−１−イル、ジフェニルメチル、ベンゾ縮合 されているＣ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルでω置換 されているＣ1−Ｃ4アルキレン、またはヘテロ環である。) である。] の化合物、並びにその医薬的に許容され得る酸付加塩および溶媒和物の有効量を 投与することを含んでなる方法。 ６．５−ＨＴ1Fが媒介する障害が偏頭痛である、請求項５に記載の方法。 ７．５−ＨＴ1Fが媒介する障害が慢性疼痛である、請求項５に記載の方法。 ８．式Ｉの化合物が５−(Ｎ−[プロピオニル]アミノ)−３−(１−メチルピペリ ジン−４−イル)ピロロ[３,２−ｂ]ピリジンである、請求項５、６、または７に 記載の方法。 ９．哺乳動物における偏頭痛の予防方法であって、偏頭痛を患いやすい哺乳動物 に、式Ｉ： [式中、 Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり； Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり； Ｘは、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−ＮＨＣ(Ｑ)ＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ5、または −ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ6 (ここで、 Ｑは、ＯまたはＳであり； Ｒ1は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、または置換されているフェニ ルであり； Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニ ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、フ ェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル( Ｃ1−Ｃ4アルキレニル)、((Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキ シカルボニルで置換されている)Ｃ1−Ｃ4アルキル)フェニル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシカルボニルでα置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロア リールよりなる群から選択されるか；または Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピ ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４位が置換されているピペラジン 、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し； Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル、置換さ れているフェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω 置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、 フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4ア ルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン )、２−フェニルエチレン−１−イル、ジフェニルメチル、ベンゾ縮合 されているＣ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルでω置換 されているＣ1−Ｃ4アルキレン、またはヘテロ環である。) である。] の化合物、並びにその医薬的に許容され得る酸付加塩および溶媒和物の有効量を 投与することを含んでなる方法。 １０．ニューロンのタンパク質血管外遊出の予防または防止方法であって、その 予防または防止を必要とする哺乳動物に、式Ｉ： [式中、 Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり； Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり； Ｘは、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−ＮＨＣ(Ｑ)ＮＲ3Ｒ4、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ5、または −ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ6 (ここで、 Ｑは、ＯまたはＳであり； Ｒ1は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、または置換されているフェニ ルであり； Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニ ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、フ ェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル( Ｃ1−Ｃ4アルキレニル)、((Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキ シカルボニルで置換されている)Ｃ1−Ｃ4アルキル)フェニル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシカルボニルでα置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロア リールよりなる群から選択されるか；または Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４位が置換されているピペラジ ン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し； Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル、置換さ れているフェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω 置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、 フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4ア ルキレン)、フェニル環が置換されているフェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン )、２−フェニルエチレン−１−イル、ジフェニルメチル、ベンゾ縮合 されているＣ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルでω置換 されているＣ1−Ｃ4アルキレン、またはヘテロ環である。) である。] の化合物、並びにその医薬的に許容され得る酸付加塩および溶媒和物の有効量を 投与することを含んでなる方法。 １１．哺乳動物における慢性疼痛の処置方法であって、そのような処置を必要と する哺乳動物に、５−ＨＴ1Fアゴニストの慢性疼痛の緩和量を投与することを含 んでなる方法。
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