JPH08193082A

JPH08193082A - 片頭痛を治療するための５−ｈｔ１ｆアゴニスト

Info

Publication number: JPH08193082A
Application number: JP7256138A
Authority: JP
Inventors: James E Audia; ジェイムズ・エドムンド・オーディア; Jeffrey Scott Nissen; ジェフリー・スコット・ニッセン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-10-05
Filing date: 1995-10-03
Publication date: 1996-07-30
Also published as: DE69529141T2; US5521196A; EP0708102B1; CA2159772A1; ES2188641T3; US5721252A; DE69529141D1; ATE229523T1; EP0708102A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】片頭痛ならびに関連障害の治療法、および哺
乳動物における５−ＨＴ_1F受容体の活性化法を提供す
る。【解決手段】下記式Ｉ：［式中、Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ₂−または−Ｃ＝ＣＨ−
であり、ＸはＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、ベンジルオキシ、ヒ
ドロキシ、またはカルボキサミドであり、ｎは１−４で
あり、Ａｒはピロリルかまたは式II：（式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロ
アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルメチル、ベンジル、
フェニル、または置換フェニルである）で示される構造
を表す］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る酸付加塩もしくは水和物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は片頭痛ならびに関連
障害の治療法および哺乳動物における５−ＨＴ_1F受容体
の活性化法を提供する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】片頭
痛の病態生理学についての理論に関しては、１９３８年
以来、ＧｒａｈａｍとＷｏｌｆｆの研究［Ａｒｃｈ．Ｎ
ｅｕｒｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３９，７３７−６
３（１９３８）］が優位を占めている。彼らは片頭痛の
原因は頭蓋外血管の血管拡張にあると提唱した。この考
えは、血液脳関門を通過しない親水性５−ＨＴ₁アゴニ
ストである麦角アルカロイドおよびスマトリプタンが脳
血管平滑筋と接触し、片頭痛の治療に有効であるという
知見によって裏づけられた［Ｈｕｍｐｈｒｅｙらの，Ａ
ｎｎ．ＮＹＡｃａｄ．Ｓｃｉ．，６００，５８７−６
００（１９９０）］。しかし、Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚによ
る最近の研究は、片頭痛の発生は血管直径の変化とは無
関係であることを明らかにしている［Ｃｅｐｈａｌａｌ
ｇｉａ，１２，５−７（１９９２）］。

【０００３】Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚは、現在まだ解ってい
ない痛みの引金によって脳組織内の脈管構造を刺激する
三叉神経節が刺激され、脈管構造上のアクソンから血管
作用性のニューロペプチドの放出が起きると提唱してい
る。これらの放出されたニューロペプチドはさらに一連
の事象を活性化し、その結果、痛みが生じる。この神経
原性の炎症は、５−ＨＴ_1Dサブタイプと密接な関連があ
ると信じられており、三叉神経血管線維に局在している
５−ＨＴ受容体が関与するメカニズムによって、スマト
リプタンおよび麦角アルカロイドによって阻害される
［Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４３（追補３），Ｓ１６−Ｓ２
０（１９９３）］。

【０００４】セロトニン（５−ＨＴ）は、少なくとも４
つの受容体クラス（このうちで最も異種性のものは５−
ＨＴ₁であるようである）が介在する多様な生理活性を
持っている。５−ＨＴ_1Fと名付けられた５番目の５−Ｈ
Ｔ₁サブタイプを発現するヒト遺伝子がＫａｏとその同
僚によって分離された［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，４０８−４１２（１９９
３）］。この５−ＨＴ_1F受容体は、すでに述べられてい
る如何なるセロトニン作動性受容体とも異なった薬理学
的特性を持っている。このサブタイプに対するスマトリ
プタンの高親和性（Ｋｉ＝２３ｎＭ）は、片頭痛におけ
る５−ＨＴ_1F受容体の役割を示唆する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は三叉神経節を刺
激することによってペプチドの血管外遊出を阻害する、
片頭痛および関連障害の治療に有用な新規５−ＨＴ_1Fア
ゴニストを提供する。

【０００６】本発明は式Ｉ：

【化５】［式中、Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ₂−または−Ｃ＝ＣＨ−
であり、ＸはＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジルオキシ、ヒ
ドロキシ、またはカルボキサミドであり、ｎは１−４で
あり、Ａｒはピロリルかまたは式ＩＩ：

【化６】［式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロ
アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルメチル、ベンジル、
フェニル、または置換フェニルである］で示される構造
を表す］で示される新規の任意的置換３−［１，２，
３，６−テトラヒドロ−（１−アルキレンヘテロアリー
ル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドールおよび３−
［１−アルキレンヘテロアリール）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−インドールおよびその医薬的に許容される
酸付加塩並びに水和物を提供する。また、本発明は、式
ＩＩＩ：

【化７】［式中、Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ₂−または−Ｃ＝ＣＨ−
であり、ＸはＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジルオキシ、ヒ
ドロキシ、またはカルボキサミドであり、ｎは１−４で
あり、Ａｒはピリジニル、ピロリル、または式ＩＩ：

【化８】［式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロ
アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルメチル、ベンジル、
フェニル、または置換フェニルである］で示される構造
を表す］で示される化合物およびその医薬的に許容され
る酸付加塩並びに水和物と、医薬的に許容される担体、
希釈剤、または賦形剤との組み合せを含む医薬製剤をも
提供する。

【０００７】本発明のさらなる態様は、哺乳動物におけ
るセロトニンの神経伝達の低下と関連している様々な障
害を治療するために５−ＨＴ_1F受容体の活性化を増大さ
せる方法である。これらの障害には、欝病、片頭痛、病
的飢餓、月経前症候群、または後期黄体期症候群、アル
コール中毒症、タバコの乱用、恐慌障害、不安、外傷後
症候群、記憶喪失、老人性痴呆、社会恐怖症、注意欠損
多動性障害、破壊的行動障害、刺激調節障害、境界例人
格障害、強迫神経障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起障
害、神経性無食欲症、睡眠障害、自閉症、無言症、また
はトリコチロマニーが含まれる。これらの方法のいずれ
にも式ＩＩＩの化合物を使用する。

【０００８】上記式に使用されている一般的化学用語
は、通常の意味である。例えば、用語Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、およびＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ
には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、およびｓ−ブチルの様な基が
含まれる。用語Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルには、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、およびシクロヘプチルが含まれる。用語ハロには、
フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
上記式に用いている用語置換フェニルは、独立してハ
ロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシから
選ばれる置換基でモノ置換またはジ置換されているフェ
ニル環を意味する。

【０００９】本発明の化合物はすべて、５−ＨＴ_1Fアゴ
ニストとして有用であるが、この化合物のあるものが好
ましい。ｎが２−３であり、また、Ａｒは式ＩＩの構造
でない場合はピリジニルであることが好ましい。さら
に、Ａｒが式ＩＩの構造である場合は、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₄
アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキ
ル、またはＣ₃−Ｃ₅シクロアルキルメチルであることが
好ましい。ＸがＨ、ハロ、カルボキサミド、メトキシ、
またはヒドロキシであり、また、Ａｒは式ＩＩの構造で
ない場合は３−ピリジニルであることがより好ましい。
さらに、Ａｒが式ＩＩの構造である場合は、Ｒ¹はＣ₁−
Ｃ₄アルキル、フェニル、またはＣ₃−Ｃ₅シクロアルキ
ルメチルであることがより好ましい。ｎが２であり、Ｘ
がＨ、ハロ、またはヒドロキシであり、ＡｒがＲ¹がＣ₁
−Ｃ₄アルキル、フェニル、またはＣ₃−Ｃ₅シクロアル
キルメチルである式ＩＩの構造であることが最も好まし
い。本発明の化合物は、哺乳動物におけるセロトニンの
神経伝達の低下に関連している様々な疾患を治療するた
めの５−ＨＴ_1F受容体の活性化を増大させる方法におい
て有用である。本発明の化合物を投与することによって
治療されるべき哺乳動物はヒトであることが好ましい。

【００１０】本発明の化合物はアミンであるので、これ
らは本質的に塩基性であり、したがって多くの無機酸お
よび有機酸のいずれとも反応して医薬的に許容される酸
付加塩を形成する。本発明の化合物の遊離アミンのいく
つかは、通常室温では油状であるので、取り扱いおよび
投与を容易にするために、これらの遊離アミンをその医
薬的に許容される酸付加塩（これらは通常室温で固体で
ある）に変換することが好ましい。その様な塩を形成す
るために通常用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硫酸、並びにリン酸などの様な無機酸、およ
びｐ−トルエン−フェニルスルホン酸、メタンスルホン
酸、蓚酸、ｐ−ブロモ−フェニルスルホン酸、炭酸、琥
珀酸、クエン酸、安息香酸、並びに酢酸などの様な有機
酸である。したがって、その様な医薬的に許容される塩
の例としては、サルフェイト、ピロサルフェイト、ビサ
ルフェイト、サルファイト、ビサルファイト、ホスフェ
イト、１水素ホスフェイト、２水素ホスフェイト、メタ
ホスフェイト、ピロホスフェイト、塩素、臭素、ヨウ
素、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプ
リレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレー
ト、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、
オキザレート、マロネート、サクシネート、スベレー
ト、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−
１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、
ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエー
ト、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、
メトキシベンゾエート、フタレート、スルフォネート、
キシレンスルフォネート、フェニルアセテート、フェニ
ルプロピオネート、フェニルブチレート、サイトレー
ト、ラクテート、ｂ−ヒドロキシブチレート、グリコレ
ート、タートレート、メタンスルフォネート、プロパン
スルフォネート、ナフタレン−１−スルフォネート、ナ
フタレン−２−スルフォネート、およびマンデレートな
どがある。好ましい医薬的に許容される塩は塩酸または
蓚酸によって形成した塩である。

【００１１】本発明の範囲内で予測される化合物を以下
の群に例示する：５−ベンジルオキシ−３−［１−（２−（１−ベンジル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリ
ジニル］−１Ｈ−インドール５−メトキシ−３−［１−（２−（１−ヘキシル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−インドール５−ｓｅｃ−ブトキシ−３−［１−（３−（１−シクロ
ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−
４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−プロポキシ−３−［１−（２−（１−エチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−インドール５−プロピル−３−［１−（２−（１−シクロヘキシル
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−イソプロピル−３−［１−（２−（１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−
インドール５−ヨード−３−［１−（４−（１−シクロペンチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブチル）−４−ピペリジ
ニル］−１Ｈ−インドール５−カルボキサミド−３−［１−（２−（１−シクロブ
チルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−
４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール

【００１２】５−エチルチオ−３−［１−（２−（１−
シクロヘプチルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−ブトキシ−３−［１−（２−（１−（４−イソブチ
ルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）
−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−ブロモ−３−［１−（３−（１−（４−エトキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−
４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−クロロ−３−［１−（２−（１−（３−プロピルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・フタレート５−カルボキサミド−３−［１−（３−（１−（３−エ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・サクシ
ネート５−メトキシ−３−［１−（２−（１−（３−イソブト
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・マレエ
ート５−プロポキシ−３−［１−（４−（１−（２−メトキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブチル）
−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−イソプロポキシ−３−［１−（２−（１−ネオペン
チ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペ
リジニル］−１Ｈ−インドール・塩酸塩

【００１３】５−ベンジルオキシ−３−［１−（１，
２，３，６−テトラヒドロ−（２−（１−ベンジル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピリジニ
ル］−１Ｈ−インドール５−メチル−３−［１−（１，２，３，６−テトラヒド
ロ−（２−（１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）エチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール５−ｓｅｃ−ブトキシ−３−［１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１−（３−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）プロピル）−４−ピリジニル］−１
Ｈ−インドール・ｐ−トルエンスルフォネート５−プロポキシ−３−［１−（１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インド
ール５−ヒドロキシ−３−［１，２，３，６−テトラヒドロ
−１−（２−（１−シクロヘキシル−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−１
Ｈ−インドール５−イソプロポキシ−３−［１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチ
ル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール・塩酸塩５−ヨード−３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−（４−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）ブチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドー
ル５−カルボキサミド−３−［１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−（２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−１
Ｈ−インドール

【００１４】５−メチルチオ−３−［１，２，３，６−
テトラヒドロ−１−（２−（１−シクロヘプチルメチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピリジ
ニル］−１Ｈ−インドール５−ブトキシ−３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−（２−（１−（４−イソブチルフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−
１Ｈ−インドール５−ブロモ−３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−（３−（１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）プロピル）−４−ピリジニル］−１
Ｈ−インドール・臭化水素酸塩５−クロロ−３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−（２−（１−（３−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ
−インドール・フタレート５−カルボキサミド−３−［１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−（３−（１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）プロピル）−４−ピリジニ
ル］−１Ｈ−インドール・サクシネート５−メトキシ−３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−（２−（１−（イソブトキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−１
Ｈ−インドール・マレエート５−プロポキシ−３−［１，２，３，６−テトラヒドロ
−１−（４−（１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）ブチル）−４−ピリジニル］−
１Ｈ−インドール・硫酸塩５−イソプロポキシ−３−［１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−（２−（１−ネオフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−
インドール・塩酸塩

【００１５】本発明の化合物は当該技術分野の通常の技
術を有する者によく知られた方法によって製造される。
大部分の出発物質のインドールは市販されているが、Ｆ
ｉｓｃｈｅｒインドール合成法によって製造することが
できる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎの，ＴｈｅＦｉｓｃｈｅｒ
ＩｎｄｏｌｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ
ｅｗＹｏｒｋ，１９８３）。

【００１６】これらのインドールを適切な塩基の存在下
で４−ピペリドン・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏと縮合し、以下の工
程に示す対応する３−（１，２，３，６−テトラヒドロ
−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールを得る。

【化９】この反応は、最初、低級アルカノール（通常はメタノー
ルまたはエタノール）中の過剰の塩基（通常は水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウム）に溶解することによっ
て実施される。次に、インドールおよび２当量の４−ピ
ペリドン・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏを加え、反応物を８〜７２時
間還流する。水を加えることにより反応混合物から得ら
れた３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル）−１Ｈ−インドールを分離することができる。析
出する化合物は濾過によって直接分離することができる
が、他の化合物は酢酸エチルまたはジクロロメタンの様
な水と混ざらない溶媒によって抽出することができる。
回収された化合物は直接この後の工程に使用するか、ま
たはシリカゲルクロマトグラフィーもしくは適切な溶媒
からの再結晶化によって最初に精製することができる。

【００１７】下記に示す様に、さらに３−（１，２，
５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−イン
ドールを水素添加し、対応する３−（ピペリジン−４−
イル）−１Ｈ−インドールを得ることができる。

【化１０】触媒は、酸化白金、または炭素の様な適切な支持体上の
パラジウムもしくは白金の様な貴金属触媒であってよ
い。Ｘがハロまたはベンジルオキシの様な水素添加分解
に対して不安定な官能基である場合は、硫化した白金／
炭素の様な非活性化触媒、または硫化したパラジウム／
炭素と酸化白金の混合触媒系を用いて水素添加分解を抑
制することができる。溶媒はメタノールもしくはエタノ
ールの様な低級アルカノール、テトラヒドロフラン、ま
たはテトラヒドロフランと酢酸エチルの混合溶媒系から
なってよい。水素添加は０〜６０℃（好ましくは周囲温
度〜４０℃）で１時間から３日間、２０〜８０ｐ．ｓ．
ｉ．の開始水素圧（好ましくは５０〜６０ｐ．ｓ．
ｉ．）で実施することができる。特定の基質依存性にこ
の反応を完結させるにはさらに水素を充填する必要があ
ることもありうる。この方法で製造した３−（ピペリジ
ン−４−イル）−１Ｈ−インドールを濾過して触媒を除
去することによって分離し、次いで減圧下で反応溶媒を
濃縮する。回収した生成物は続く工程に直接使用する
か、またはクロマトグラフィーもしくは適切な溶媒から
の再結晶化によってさらに精製することができる。

【００１８】既述の通りに調製した３−（１，２，３，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドー
ルまたは３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インド
ールのいずれかが、下記に示す適切なアルキル化剤によ
るＮ−アルキル化の適切な基質である。

【化１１】

【００１９】出発物質のインドールおよびその塩基を反
応溶媒中で混合し、アルキル化剤を加える。反応溶媒
は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはＮ
−メチル−２−ピロリジノンの様なこの種のアルキル化
に一般的に用いられる、基質の溶解性および十分に高沸
点であることによって制限される、如何なる無反応性溶
媒であってもよい。塩基は反応の進行中に生じる酸を中
和するのに十分なほどに塩基性である必要があるが、基
質の他の部位を脱プロトン化して他の生成物を生じるほ
ど塩基性であってはならない。さらに、この塩基はアル
キル化剤の基質といかなる実質的な程度にも競合しては
ならず、また、反応溶媒中で十分に溶解性でなければな
らない。これらの反応に一般的に使用される塩基は、炭
酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。反応混合物
を、一般的には８０〜１４０℃で、好ましくは約１００
℃で、８時間〜３日間撹拌する。減圧下で反応混合物を
濃縮することによってアルキル化生成物を分離し、得ら
れる残留物を水と酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジク
ロロメタン、塩化エチレン、クロロホルム、または四塩
化炭素の様な適切な有機溶媒とに分配する。分離した生
成物を、クロマトグラフィー、適切な溶媒からの結晶
化、塩形成、またはこれらの方法の組み合せによって精
製することができる。

【００２０】アルキル化剤の脱離基（ＬＧ）は、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、２，２，２−トリフル
オロエタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンベンゼ
ンスルホニルオキシであってよく、これらはすべて本発
明の化合物を製造するのに有用である。使用する特定の
アルキル化剤は、市販品として入手できるか、または市
販の出発物質から好都合に合成されることにより決定さ
れる。本発明の化合物を合成するための好ましいアルキ
ル化剤は、脱離基がクロロまたはメタンスルホニルオキ
シであるアルキル化剤である。脱離基がクロロであるア
ルキル化剤は、標準的方法によって、好ましくはアルコ
ールを周囲温度で正味のチオニルクロライドで処理する
ことによって、対応するアルコールから調製する。脱離
基がメタンスルホニルオキシであるアルキル化剤は、以
下の記載に従って、対応するアルコールから調製する。

【化１２】

【００２１】アルコールを、塩基を含有するテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ｐ−ジオキサン、または
アセトニトリルの様な適切な無水溶媒に溶解する。塩基
は反応の進行中に生じた酸を中和するのに十分なほどに
塩基性である必要があるが、基質の他の部位を脱プロト
ン化して他の生成物を生じるほど塩基性であってはなら
ない。さらに、塩基はスルホン化試薬の基質と如何なる
実質的な程度にも競合してはならず、また、反応溶媒中
で十分に溶解性でなければならない。これらの反応に用
いる一般的な塩基はピリジン、トリエチルアミン、また
はＮ−メチルモルホリンの様な第三アミンである。次
に、冷却しながら、この反応混合物にスルホン化試薬を
加える。スルホン化試薬はメタンスルホニルフロライド
もしくはメタンスルホニルクロライドの様なメタンスル
ホニルハロゲン化物、またはメタンスルホニル無水物で
あってよい。反応混合物を周囲温度で１〜２４時間反応
させる。減圧下で反応混合物を濃縮することによって生
成物を分離し、さらに残留物を水とジクロロメタン、塩
化エチレン、クロロホルム、または四塩化炭素の様な適
切な有機溶媒とに分配する。分離した生成物をアルキル
化工程に直接使用する。

【００２２】本発明の化合物を合成するのに必要な出発
物質のアルコールは、市販のものを利用するか、あるい
は十分に確立された合成方法を用いて製造してもよい。
多くの必要なアルコールを合成するための一般的工程を
以下に記載する。

【化１３】

【００２３】４，５−ジヒドロフランまたは３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピランを、周囲温度で１〜４日間、ルイ
ス酸（好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエテレート）
の存在下で、トリエチルオルソホルメートで処理する。
反応混合物を炭酸カリウムの様な無水塩基で処理した
後、反応混合物から中間生成物であるジアセタールを留
去する。次に、このジアセタールを４〜２４時間還流
下、酸水溶液中で適切なヒドラジン（一般的には市販品
を利用するか、または標準的方法によって合成する）で
処理する。反応混合物を塩基で処理し、塩化メチレンの
中でこの塩基を抽出することによって生成物を回収す
る。そのようにして回収したアルコールは、さらに精製
することなく使用するのに適している。Ｒ¹が水素であ
る場合は、このアルコールを、以下に示す様に、ピラゾ
ール窒素の１つを直接アルキル化することによってさら
に修飾することができる。

【化１４】このアルキル化は、適切な溶媒（一般的にはジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、またはアセトン）中で、
炭酸カリウムおよび所望するアルキル化剤を用いて行わ
れる。このアルキル化剤は低級ハロゲン化アルキル、好
ましくは臭化アルキルまたはヨウ化アルキルである。こ
の反応を周囲温度から還流温度で１時間〜３日間行う。

【００２４】２−（３−ピロリル）エタノールはＪ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５（２６），６３１７−２８（１
９９０）に記載の方法に従って製造した。簡単に述べる
と、水素化ナトリウムで処理することにより生じたピロ
ールのアニオンをジメチルホルムアミド中のトリメチル
シリルクロライドでシリル化した。次に、Ｎ−シリル化
ピロールの３位を、テトラヒドロフラン中のＮ−ブロモ
サクシニミドを用いて臭素化した。３−ブロモ中間生成
物をｔ−ブチルリチウムでリチウム化し、アニオンを酸
化エチレンによって減衰させた。最後に、テトラブチル
アンモニウムフロリドを用いてＮ−シリル基を除去し、
所望の２−（３−ピロリル）エタノールを得た。

【００２５】あるいはまた、本発明の化合物は、以下の
工程に記載する様に、３−（１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールまたは３−
（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを適切な
アシル化剤を用いてＮ−アシル化し、さらに得られたア
ミドを還元することによって製造することができる。

【化１５】３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）−１Ｈ−インドールまたは３−（ピペリジン−４−
イル）−１Ｈ−インドールを、ジメチルホルムアミドま
たはＮ−メチル−２−ピロリジノンのエステルの様な適
切な溶媒中で、適切なアシルハロゲン化物（好ましくは
塩化アシル）またはペンタフルオロフェニルもしくは
２，４，５−トリクロロフェノールの様なペプチドの合
成においてよく知られている活性化エステルを用いてア
シル化する。アシルハロゲン化物を用いる場合には、反
応混合物中に、反応の進行につれて形成される酸を中和
するための適切な塩基（好ましくは炭酸カリウム）も必
要である。一般的にはこの反応は、周囲温度〜８０℃で
１時間〜３日間行う。次に、本反応において製造される
アミドを、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル
の様な無水エーテル溶液溶媒中で、リチウムアルミニウ
ム水素化物、アルミニウム水素化物、ナトリウムアルミ
ニウム水素化物、ボランテトラヒドロフランコンプレッ
クス、またはボランジメチルスルフィドコンプレックス
の様な適切な水素化物還元剤を用いて還元することによ
り、本発明の化合物とする。本反応は一般的には還流下
で１〜２４時間行う。水を加えて中間生成物のコンプレ
ックスを分解し、さらに、酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル、またはジクロロメタンの様な適切な溶媒中で抽出す
ることによって、所望の生成物を得る。

【００２６】本発明のヒドロキシ置換化合物を所望する
場合は、対応するベンジルオキシ化合物の接触Ｏ−脱ベ
ンジル化によって簡単に製造される。さらに、ピラゾリ
ルまたはピロリル成分の窒素原子上にベンジル基を有す
る本発明の化合物をＮ−脱ベンジル化し、本発明の他の
化合物を得ることができる。これらの水素添加分解は、
基質をメタノールもしくはエタノールの様な低級アルカ
ノール中に、またはテトラヒドロフランと酢酸エチルの
混合溶媒系中に溶解することによって行うことができ
る。水素添加は、０〜６０℃（好ましくは周囲温度〜４
０℃）で、２０〜８０ｐ．ｓ．ｉ．（好ましくは５０〜
６０ｐ．ｓ．ｉ．）の開始水素圧にて１時間〜３日間行
うことができる。特定の基質依存性に反応を完結させる
にはさらに水素を充填する必要があることもありうる。
この方法で調製した化合物を、触媒を濾過して除去し、
減圧下で反応溶媒を濃縮することにより分離する。回収
された生成物は、必要であれば、クロマトグラフィーま
たは適切な溶媒からの再結晶化により精製することがで
きる。

【００２７】Ｎ−またはＯ−ベンジル基を水素添加分解
するための条件は、既述したテトラヒドロピリジンの
４，５−二重結合を還元するために必要な条件と同じで
あることは当業者に明らかである。したがって、所望で
あれば、水素添加分解工程と二重結合還元工程を組み合
わせることができる。さらに、置換基が許すＮ−アルキ
ル化と二重結合の還元の順番が重要でないことは当業者
なら理解するであろう。

【００２８】

【発明の実施の形態】以下の製法および実施例において
さらに本発明の化合物の合成法を例示するが、これらは
何等本発明の範囲を制限することを意図するものではな
い。以下に記述する化合物の同定は、それぞれの製法お
よび実施例中に示すように様々な標準的方法によって行
った。本発明の化合物の中間生成物として有用な３−
［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−
１Ｈ−インドールは、すべて以下の方法の記載に従って
製造することができる。

【００２９】製法Ｉ５−ブロモ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドールメタノール５０ｍＬ中の水酸化カリウム４．２９ｇ（７
７ｍモル）の溶液に５−ブロモインドール５．０ｇ（２
６ｍモル）および４−ピペリドン・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ７．
８４ｇ（５１ｍモル）を加え、この反応混合物を窒素環
境下、還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温
度に冷却し、水５００ｍＬで希釈し、混合物をジクロロ
メタンで十分に抽出した。混合した有機抽出物を水、さ
らに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。残った有機物を減圧下で濃縮し、黄色油
状の標記化合物６．２３ｇ（８６．５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．００（ｓ，１
Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；
７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）；３．３
５（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．３
５（ｂｒｓ，２Ｈ）。本発明の化合物の中間生成物として有用な３−［ピペリ
ジン−４−イル］−１Ｈ−インドールは、すべて以下の
方法の記載に従って製造することができる。

【００３０】製法ＩＩ５−ブロモ−３−［ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イ
ンドール２：１のテトラヒドロフラン：酢酸エチル７５ｍＬ中の
５−ブロモ−３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−４
−ピリジニル］−１Ｈ−インドール１３．６１ｇ（４９
ｍモル）溶液に、３％の硫化したパラジウム／炭素８．
０ｇおよび酸化白金４．０ｇを加えた。この反応混合物
を、開始水素圧６０ｐ．ｓ．ｉ．にて、４０℃で１８時
間、さらに周囲温度で３０時間水素添加した。反応混合
物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、明黄色固形の標記
化合物１０．３３ｇ（７５．６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８（Ｍ⁺）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．６（ｓ，１
Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；
６．７（ｄ，１Ｈ）；３．１５（ｓ，１Ｈ）；３．０５
（ｓ，１Ｈ）；２．８（ｍ，３Ｈ）；１．９５（ｓ，１
Ｈ）；１．８５（ｓ，１Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）。

【００３１】製法ＩＩＩ５−カルボキサミドインドールジメチルホルムアミド１５０ｍＬ中のインドール−５−
カルボン酸８．０６ｇ（５０ｍモル）の溶液に、カルボ
ニルジイミダゾール８．１１ｇ（５０ｍモル）を加え、
この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次に、反
応混合物を濃水酸化アンモニウム１５０ｍＬに滴加し、
この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
（０−１０％メタノールを含むジクロロメタンのグラジ
エントで溶離した）にかけて粘性のある油状物を得た。
生成物を含むことが示された分画を混合し、減圧下で濃
縮し、放置すると結晶化する油状の標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）；
７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．３
５（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）。以下の製法は、本発明の化合物を合成するのに必要な２
−（３−ピラゾリル）−１−エタノールおよび３−（３
−ピラゾリル）−１−プロパノールを合成するための一
般的な方法である。

【００３２】製法ＩＶ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１
−エタノール２，３−ジヒドロフラン２００ｇ（２．８５モル）とト
リエチルオルソホルメート８００ｍＬ（４．８１モル）
の混合物に、三フッ化ホウ素ジエチルエテレート０．８
ｍＬ（６．５ｍモル）を滴加した。最初の発熱後、この
反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。次に、この反
応混合物に炭酸カリウム４．０ｇを加え、反応混合物を
６．０ｍｍＨｇ下で留去した。６０℃〜１３０℃で留去
される分画を回収し、明黄色油状物２６１．６４ｇ（４
２．１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９（Ｍ⁺）１ＮＨＣｌ７８７ｍＬ中にあらかじめ製造した黄色
油状物８７．２ｇ（０．４０モル）を含む溶液に、メチ
ルヒドラジン２１．３ｍＬ（０．４０モル）を加え、還
流温度で４時間反応混合物を撹拌した。反応混合物を周
囲温度に冷却し、減圧下で揮発性物質を除去した。残っ
た油状物を２ＮＮａＯＨで処理して塩基性とし、その
水溶液をジクロロメタンによって十分に抽出した。混合
した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮して、褐色油状の標記化合物３２．１５ｇ（６４．５
％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１２６（Ｍ⁺）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．４５（ｓ，１
Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｔ，１Ｈ）；
３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．５
５（ｔ，２Ｈ）。

【００３３】製法Ｖ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−１−エタノールジメチルホルムアミド３６ｍＬ中の２−（３−ピラゾリ
ル）−１−エタノール１．０ｇ（９．０ｍモル）の溶液
に炭酸ナトリウム２．３８ｇ（２２．５ｍモル）を加
え、さらにジメチルホルムアミド８ｍＬ中の２−ヨード
プロパン０．８９ｍＬ（９．０ｍモル）溶液を滴加し
た。反応混合物を１８時間１００℃に加熱した。次に、
反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残
留物を水とジクロロメタンとに分配した。次に、有機相
を水、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。残った有機物を減圧下で濃縮
し、褐色油状の標記化合物０．３６ｇ（２６．０％）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．５０（ｓ，１
Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；４．６０（ｔ，１Ｈ）；
４．４０（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．５
５（ｔ，２Ｈ）；１．３５（ｄ，６Ｈ）。

【００３４】実施例１３−［１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インド
ール・塩酸塩ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の３−（４−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−インドール２．０ｇ（０．０１モル）の
溶液に、炭酸ナトリウム２．６５ｇ（０．０２５モ
ル）、さらに１−メチル−４−（２−メタンスルホニル
オキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール２．０４ｇ（０．０
１モル）を加えた。得られた反応混合物を窒素下で、１
８時間１００℃に加熱した。減圧下でジメチルホルムア
ミドを留去し、得られた残留物を水とジクロロメタンに
分配した。ジクロロメタン相を分離し、水、さらに飽和
塩化ナトリウム水溶液で続けて洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥して褐色油状物４．０ｇを得た。この褐色油状物
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、９５：５のジ
クロロメタン：メタノールで溶離した。生成物を含むこ
とが示された分画を混合し、減圧下で濃縮して黄色油状
の３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）エチル］−４−ピペリジニル−１Ｈ−インドール
１．８７ｇを得た。この油状物を最少量のメタノールに
溶解し、さらにこれに５ＮＨＣｌ１．２１ｍＬ（０．
００６モル）を加えた。得られた溶液に析出開始点まで
酢酸エチルを加えた。回収した固形物をメタノール／酢
酸エチルから再結晶化し、オフホワイト固形の標記化合
物０．９５ｇ（２７．８％）を得た。融点＝２６０℃（分解）ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ⁺）Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄・ＨＣｌの理論値：Ｃ，６６．１７；Ｈ，７．３１；Ｎ，１６．２
５。実測値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，７．２７；Ｎ，１６．０
２。実施例２−４５の化合物は、実施例１に詳述した方法を
用いて製造した。

【００３５】実施例２５−フルオロ−３−［１−（２−（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−インドール・塩酸塩５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール２．０ｇ（９．２ｍモル）および１−メチル−４
−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール１．８７ｇ（９．２ｍモル）を用いて、無色結晶
の標記化合物１．６１ｇ（５１．１％）を得た。融点＝２３９℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ⁺）Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₄Ｆ・ＨＣｌの理論値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，６．６７；Ｎ，１５．４
４。実測値：Ｃ，６２．８０；Ｈ，６．８５；Ｎ，１５．４
０。

【００３６】実施例３５−クロロ−３−［１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］−
１Ｈ−インドール・塩酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−メチル−４−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール１．７３ｇ（８．５ｍモル）を用いて、黄色粉末状
の標記化合物０．８４ｇ（２６．１％）を得た。融点＝２５１℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２（Ｍ⁺）Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₄Ｃｌ・ＨＣｌの理論値：Ｃ，６０．１６；Ｈ，６．３８；Ｎ，１４．７
７。実測値：Ｃ，５９．９７；Ｈ，６．３９；Ｎ，１４．７
３。

【００３７】実施例４５−ブロモ−３−［１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］−
１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（７．２ｍモル）および１−メチル−４−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール１．４７ｇ（７．２ｍモル）を用いて、黄色油状の
５−ブロモ−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル−１Ｈ−イ
ンドール１．４７ｇ（５２．７％）を回収し、さらに蓚
酸塩に変換した。融点＝１０４℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ⁺）Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₄Ｂｒ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５２．８４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１１．７
４。実測値：Ｃ，５２．５７；Ｈ，５．２１；Ｎ，１１．４
６。

【００３８】実施例５５−メトキシ−３−［１−（２−（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−メトキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール２．０ｇ（８．７ｍモル）および１−メチル−４
−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール１．７７ｇ（８．７ｍモル）を用いて、黄色油状
の５−メトキシ−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル−１Ｈ
−インドール２．０９ｇ（７１．１％）を回収し、さら
に蓚酸塩に変換した。融点＝８０℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ⁺）Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，６．５９；Ｎ，１３．０
８。実測値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，６．６１；Ｎ，１２．９
７。

【００３９】実施例６３−［１−（２−（１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−インドール・塩酸塩３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール０．３０
９ｇ（１．５ｍモル）および１−（１−メチルエチル）
−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−
ピラゾール０．３４０ｇ（１．５ｍモル）を用いて、褐
色固形の標記化合物０．１２ｇ（２１．５％）を回収し
た。融点＝１５２℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄ＨＣｌの理論値：Ｃ，６７．６３；Ｈ，７．８４；Ｎ，１５．０
２。実測値：Ｃ，６６．９２；Ｈ，７．７１；Ｎ，１４．８
７。

【００４０】実施例７５−フルオロ−３−［１−（２−（１−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール２．０ｇ（９．２ｍモル）および１−（１−メチ
ルエチル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．１３ｇ（９．２ｍモル）を
用いて、黄色油状の５−フルオロ−３−［１−（２−
（１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドー
ル１．８６ｇ（５７．１％）を回収し、さらに蓚酸塩に
変換した。融点＝９４℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₄Ｆ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，６．５８；Ｎ，１２．６
０。実測値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．３８；Ｎ，１２．５
９。

【００４１】実施例８５−クロロ−３−［１−（２−（１−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピ
ペリジニル］−１Ｈ−インドール５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール４．０ｇ（１７．０ｍモル）および１−（１−メチ
ルエチル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール３．９６ｇ（１７．０ｍモル）
を用いて、シクロヘキサン／酢酸エチルから黄色固形の
標記化合物１．６９ｇ（２６．８％）を回収した。融点＝１５５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₄Ｃｌの理論値：Ｃ，６８．００；Ｈ，７．３４；Ｎ，１５．１
０。実測値：Ｃ，６７．８３；Ｈ，７．４０；Ｎ，１４．５
６。

【００４２】実施例９５−ブロモ−３−［１−（２−（１−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピ
ペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（７．２ｍモル）および１−（１−メチル
エチル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）
−１Ｈ−ピラゾール１．６６ｇ（７．２ｍモル）を用い
て、黄色油状の５−ブロモ−３−［２−（１−（１−メ
チルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］
−４−ピペリジニル−１Ｈ−インドール０．９６ｇ（３
２．１％）を回収し、さらに蓚酸塩に変換した。融点＝１００℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₄Ｂｒ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，５．７８；Ｎ，１１．０
９。実測値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，５．８７；Ｎ，１０．９
９。

【００４３】実施例１０５−メトキシ−３−［１−（２−（１−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−メトキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール１．４０ｇ（６．１ｍモル）および１−（１−メ
チルエチル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール１．６６ｇ（６．１ｍモル）を
用いて、褐色油状の５−メトキシ−３−［１−（２−
（１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドー
ル１．４０ｇ（６２．７％）を回収し、さらに蓚酸塩に
変換した。融点＝８４℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６（Ｍ⁺）ＭＳ（精密マススペクトル）Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏの理論値：３６７．２４９８。実測値：３６７．２４９５。

【００４４】実施例１１５−カルボキサミド−３−［１−（２−（１−（１−メ
チルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）
−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−カルボキサミド−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ
−インドール２．０ｇ（８．２ｍモル）および１−（１
−メチルエチル）−４−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）ピラゾール１．９０ｇ（８．２ｍモル）を用い
て、黄色固形の標記化合物１．１２ｇ（３６．０％）を
回収した。融点＝１２５−１３５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９（Ｍ⁺）Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏの理論値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，７．７０；Ｎ，１８．４
５。実測値：Ｃ，６９．１３；Ｈ，７．７７；Ｎ，１８．１
０。

【００４５】実施例１２３−［１−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イン
ドール・蓚酸塩３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール２．０ｇ
（１０．０ｍモル）および１−プロピル−４−（２−メ
タンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール２．
３２ｇ（１０．０ｍモル）を用いて、淡黄色固形の標記
化合物２．１０ｇ（４９．３％）を回収した。融点＝２０５℃（分解）ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，７．０９；Ｎ，１３．１
４。実測値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．０
８。

【００４６】実施例１３５−フルオロ−３−［１−（２−（１−プロピル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール２．０ｇ（９．２ｍモル）および１−プロピル−
４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール２．１３ｇ（９．２ｍモル）を用いて、黄色固
形の標記化合物１．２３ｇ（３７．８％）を回収した。融点＝８５℃（分解）ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₄Ｆ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，６．５８；Ｎ，１２．６
２。実測値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，６．６４；Ｎ，１２．５
９。

【００４７】実施例１４５−クロロ−３−［１−（２−（１−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−プロピル−４
−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール１．９８ｇ（８．５ｍモル）を用いて、黄色固形
の標記化合物０．８９ｇ（２２．７％）を回収した。融点＝２１０℃（分解）ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₄Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，６．３４；Ｎ，１２．１
５。実測値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，６．４４；Ｎ，１１．９
７。

【００４８】実施例１５５−ブロモ−３−［１−（２−（１−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（７．２ｍモル）および１−プロピル−４
−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール１．６６ｇ（７．２ｍモル）を用いて、黄色固形
の標記化合物１．２１ｇ（３３．３％）を回収した。融点＝１０１℃（分解）ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₄Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，５．７８；Ｎ，１１．０
９。実測値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．７
９。

【００４９】実施例１６３−［１−（２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ
−インドール・蓚酸塩３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール２．５４
ｇ（１３．０ｍモル）および１−シクロヘキシル−４−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール３．４５ｇ（１３．０ｍモル）を用いて、黄色結晶
の標記化合物１．５９ｇ（２６．２％）を回収した。融点＝１４７−１５０℃（メタノール）ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，７．３４；Ｎ，１２．０
１。実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，７．３０；Ｎ，１２．０
６。

【００５０】実施例１７５−フルオロ−３−［１−（２−（１−シクロヘキシル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリ
ジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール２．１６ｇ（９．９ｍモル）および１−シクロヘ
キシル−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−
１Ｈ−ピラゾール２．６９ｇ（９．９ｍモル）を用い
て、黄色結晶の標記化合物１．７８ｇ（３７．１％）を
回収した。融点＝１９７−１９９℃（メタノール）ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₄Ｆ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．８６；Ｎ，１１．５
６。実測値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，７．０１；Ｎ，１１．４
３。

【００５１】実施例１８５−クロロ−３−［１−（２−（１−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．１３ｇ（９．１ｍモル）および１−シクロヘキ
シル−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール２．４７ｇ（９．１ｍモル）を用いて、
オフホワイト結晶の標記化合物０．９６ｇ（２１．１
％）を回収した。融点＝１６２−１６４℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₄Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６２．３３；Ｈ，６．６４；Ｎ，１１．１
８。実測値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，６．８９；Ｎ，１１．０
４。

【００５２】実施例１９５−ブロモ−３−［１−（２−（１−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（７．２ｍモル）および１−シクロヘキシ
ル−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ
−ピラゾール１．９５ｇ（７．２ｍモル）を用いて、黄
色泡沫状の標記化合物０．９６ｇ（２４．５％）を回収
した。融点＝１２４℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₄Ｂｒ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５７．２５；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．２
７。実測値：Ｃ，５７．５１；Ｈ，６．１３；Ｎ，１０．２
７。

【００５３】実施例２０５−フルオロ−３−［１−（２−（１−シクロプロピル
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・塩酸塩５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール１．５０ｇ（７．０ｍモル）および１−シクロプ
ロピルメチル−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール１．７０ｇ（７．０ｍモル）を
用いて、アセトニトリルから標記化合物１．６０ｇ（５
６．７％）を回収した。融点＝１６０−１６５℃（分解）ＭＳ（精密マススペクトル）Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄Ｆの理論値：３６７．２２９８。実測値：３６７．２３１５。

【００５４】実施例２１５−クロロ−３−［１−（２−（１−シクロプロピルメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピ
ペリジニル］−１Ｈ−インドール・塩酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール１．４０ｇ（６．１ｍモル）および１−シクロプロ
ピルメチル−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール１．５０ｇ（６．１ｍモル）を
用いて、アセトニトリルから標記化合物１．１０ｇ（４
３．０％）を回収した。融点＝１３０−１３５℃（分解）ＭＳ（精密マススペクトル）Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄Ｃｌの理論値：３８３．００２。実測値：３８３．２０１９。

【００５５】実施例２２５−フルオロ−３−［１−（２−（１−ベンジル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−インドール・塩酸塩５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール２．５０ｇ（９．３２ｍモル）および１−ベンジ
ル−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ
−ピラゾール１．７０ｇ（７．０ｍモル）を用いて、５
−フルオロ−３−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）エチル］−４−ピペリジニル−１Ｈ−
インドール２．５ｇ（６６．６％）を回収し、さらに塩
酸塩に変換した。アセトニトリルから泡沫状の標記化合
物を回収した。融点＝２３０−２３４℃ ＭＳ（精密マススペクトル）Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₄Ｆの理論値：４０３．２２９８。実測値：４０３．２３１９。

【００５６】実施例２３３−［１−（２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イン
ドール・塩酸塩３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール２．０ｇ
（１０．０ｍモル）および１−フェニル−４−（２−メ
タンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール２．
６６ｇ（１０．０ｍモル）を用いて、明褐色結晶の標記
化合物１．８３ｇ（４６．０％）を回収した。融点＝２４７℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₄・ＨＣｌの理論値：Ｃ，７０．８３；Ｈ，６．６９；Ｎ，１３．７
７。実測値：Ｃ，７０．７７；Ｈ，６．６４；Ｎ，１３．５
０。

【００５７】実施例２４５−フルオロ−３−［１−（２−（１−フェニル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール２．０ｇ（９．２ｍモル）および１−フェニル−
４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール２．４５ｇ（９．２ｍモル）を用いて、メタノ
ールから褐色結晶の標記化合物１．１９ｇ（２７．１
％）を回収した。融点＝２１７℃（分解）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₄Ｆ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．７
１。実測値：Ｃ，６５．００；Ｈ，５．７６；Ｎ，１１．７
１。

【００５８】実施例２５５−クロロ−３−［１−（２−（１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−フェニル−４
−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール２．２６ｇ（８．５ｍモル）を用いて、メタノー
ルから黄色結晶の標記化合物１．０２ｇ（２４．３％）
を回収した。融点＝２２７℃（分解）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₄Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，５．５０；Ｎ，１１．３
２。実測値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，５．６５；Ｎ，１１．３
８。

【００５９】実施例２６５−ブロモ−３−［１−（２−（１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（７．２ｍモル）および１−フェニル−４
−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール１．９２ｇ（７．２ｍモル）を用いて、メタノー
ルからオフホワイト結晶の標記化合物１．６５ｇ（４
２．５％）を回収した。融点＝２１７℃（分解）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₄Ｂｒ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，５．０４；Ｎ，１０．３
９。実測値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，５．１９；Ｎ，１０．５
３。

【００６０】実施例２７５−メトキシ−３−［１−（２−（１−フェニル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−メトキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール２．０ｇ（８．７ｍモル）および１−フェニル−
４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール２．３１ｇ（８．７ｍモル）を用いて、黄色油
状の５−メトキシ−３−［１−（２−（１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジ
ニル］−１Ｈ−インドール２．２４ｇ（６４．４％）を
回収し、標記化合物に変換した。融点＝９８℃（分解）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００（Ｍ⁺）Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６６．１１；Ｈ，６．１６；Ｎ，１１．４
２。実測値：Ｃ，６５．９０；Ｈ，６．０５；Ｎ，１１．２
０。

【００６１】実施例２８５−カルボキサミド−３−［１−（２−（１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリ
ジニル］−１Ｈ−インドール５−カルボキサミド−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ
−インドール２．０ｇ（８．２ｍモル）および１−フェ
ニル−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール２．１９ｇ（８．２ｍモル）を用いて、
メタノールから黄褐色結晶の標記化合物０．９１ｇ（２
６．８％）を回収した。融点＝２０７℃（分解）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３（Ｍ⁺）Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏの理論値：Ｃ，７２．６１；Ｈ，６．５８；Ｎ，１６．９
４。実測値：Ｃ，７２．３６；Ｈ，６．６６；Ｎ，１６．６
４。

【００６２】実施例２９５−クロロ−３−［１−（２−（１−（２−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（２−フルオ
ロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．４３ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、メタノールから黄色結晶の標記化合物１．５０
ｇ（４１．８％）を回収した。融点＝２０７℃（分解）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄ＣｌＦの理論値：Ｃ，６８．１６；Ｈ，５．７２；Ｎ，１３．２
５。実測値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，５．８０；Ｎ，１３．３
４。

【００６３】実施例３０５−クロロ−３−［１−（２−（１−（３−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（３−フルオ
ロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．４３ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、メタノールから褐色固形の標記化合物１．３２
ｇ（３０．３％）を回収した。融点＝２１１℃（分解）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄ＣｌＦ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．９
２。実測値：Ｃ，６１．１６；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．９
４。

【００６４】実施例３１５−クロロ−３−［１−（２−（１−（４−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．４３ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、標記化合物０．９８ｇ（２２．５％）を回収し
た。融点＝１１２℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄ＣｌＦ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．９
２。実測値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１０．９
５。

【００６５】実施例３２５−クロロ−３−［１−（２−（１−（２−クロロフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（２−クロロ
フェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．５６ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、メタノールから黄色結晶の標記化合物１．１０
ｇ（２４．５％）を回収した。融点＝１７７−１７８℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｃｌ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，４．９５；Ｎ，１０．５
８。実測値：Ｃ，５９．１１；Ｈ，４．９５；Ｎ，１０．５
３。

【００６６】実施例３３５−クロロ−３−［１−（２−（１−（３−クロロフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（３−クロロ
フェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．５６ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、メタノールから黄色固形の標記化合物１．１１
ｇ（２４．５％）を回収した。融点＝２３５℃（分解）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｃｌ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，４．９５；Ｎ，１０．５
８。実測値：Ｃ，５８．７７；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．５
４。

【００６７】実施例３４５−クロロ−３−［１−（２−（１−（４−クロロフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（４−クロロ
フェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．５６ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、メタノールから黄色固形の標記化合物０．７２
ｇ（１９．３％）を回収した。融点＝１０５℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｃｌ₂の理論値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，５．５１；Ｎ，１２．７
５。実測値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．５
８。

【００６８】実施例３５５−クロロ−３−［１−（２−（１−（２−ブロモフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．８９ｇ（１２．０ｍモル）および１−（２−ブ
ロモフェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエ
チル）−１Ｈ−ピラゾール４．２５ｇ（１２．０ｍモ
ル）を用いて、メタノールから明褐色固形の標記化合物
２．１３ｇ（３１．０％）を回収した。融点＝１０８
℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄ＣｌＢｒ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，４．５７；Ｎ，９．７
６。実測値：Ｃ，５４．７１；Ｈ，４．５３；Ｎ，９．６
１。

【００６９】実施例３６５−クロロ−３−［１−（２−（１−（３−ブロモフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（３−ブロモ
フェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．９４ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、メタノールからオフホワイト結晶の標記化合物
２．１９ｇ（４４．９％）を回収した。融点＝２３２℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄ＣｌＢｒ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，４．５７；Ｎ，９．７
６。実測値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，４．７０；Ｎ，９．５
８。

【００７０】実施例３７５−クロロ−３−［１−（２−（１−（４−ブロモフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（４−ブロモ
フェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．９４ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、メタノールから黄色固形の標記化合物０．７６
ｇ（１８．４％）を回収した。融点＝１００℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄ＣｌＢｒの理論値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，５．００；Ｎ，１１．５
８。実測値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．７
３。

【００７１】実施例３８５−クロロ−３−［１−（２−（１−（３−ヨードフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（４−ヨード
フェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール３．３４ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、メタノールから黄褐色固形の標記化合物０．５
５ｇ（１０．４％）を回収した。融点＝１５０℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄ＣｌＩ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５０．３０；Ｈ，４．２２；Ｎ，９．０
２。実測値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，４．１２；Ｎ，９．１
９。

【００７２】実施例３９５−クロロ−３−［１−（２−（１−（２−メトキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール１．２９ｇ（５．５ｍモル）および１−（２−メト
キシフェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエ
チル）−１Ｈ−ピラゾール１．６３ｇ（５．５ｍモル）
を用いて、メタノールから黄色結晶の標記化合物０．３
６ｇ（１２．４％）を回収した。融点＝１５０−１５３℃（分解）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（Ｍ⁺）Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₄Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．７７；Ｎ，１０．６
７。実測値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，５．７１；Ｎ，１０．９
６。

【００７３】実施例４０５−クロロ−３−［１−（２−（１−（４−メトキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（４−メトキ
シフェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．５３ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、褐色結晶の標記化合物０．７６ｇ（２０．６
％）を回収した。融点＝１００℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５（Ｍ⁺）Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₄ＯＣｌの理論値：Ｃ，６９．０３；Ｈ，６．２６；Ｎ，１２．８
８。実測値：Ｃ，６９．３０；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．９
８。

【００７４】実施例４１５−クロロ−３−［１−（２−（１−（２−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（２−メチル
フェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．４ｇ（８．５ｍモル）を用
いて、標記化合物０．９６ｇ（２１．９％）を回収し
た。融点＝１０５℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８（Ｍ⁺）Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₄Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６３．７１；Ｈ，５．７４；Ｎ，１１．０
１。実測値：Ｃ，６３．９９；Ｈ，５．７６；Ｎ，１１．０
４。

【００７５】実施例４２５−クロロ−３−［１−（２−（１−（３−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（３−メチル
フェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．３９ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、メタノールから褐色結晶の標記化合物０．９８
ｇ（２２．６％）を回収した。融点＝２３１℃（分解）ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８（Ｍ⁺）Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₄Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６３．７１；Ｈ，５．７４；Ｎ，１１．０
１。実測値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．２
２。

【００７６】実施例４３５−クロロ−３−［１−（２−（１−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール２．０ｇ（８．５ｍモル）および１−（４−メチル
フェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール２．３９ｇ（８．５ｍモル）を
用いて、メタノールから黄色固形の標記化合物０．８２
ｇ（２３．０％）を回収した。融点＝９９℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８（Ｍ⁺）Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₄Ｃｌの理論値：Ｃ，７１．６７；Ｈ，６．５０；Ｎ，１３．３
７。実測値：Ｃ，７１．７８；Ｈ，６．５８；Ｎ，１３．１
６。

【００７７】実施例４４５−フルオロ−３−［１−（２−（１Ｈ−ピロール−３
−イル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インド
ール・蓚酸塩５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール１．１９ｇ（５．４ｍモル）および３−（２−メ
タンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ピロール１．０
３ｇ（５．４ｍモル）を用いて、標記化合物０．２４ｇ
（１１．１％）を回収した。融点＝８４℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１（Ｍ⁺）Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₃Ｆ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，６．０３；Ｎ，１０．４
７。実測値：Ｃ，６２．８０；Ｈ，５．９５；Ｎ，１０．３
１。

【００７８】実施例４５５−フルオロ−３−［１−（２−（ピリジン−２−イ
ル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール
・２塩酸塩５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール１．０ｇ（３．７３ｍモル）および２−（２−メ
タンスルホニルオキシエチル）−ピリジン０．９０ｇ
（４．５ｍモル）を用いて、イソプロパノールから結晶
固形物として標記化合物０．９０ｇ（６０．９％）を回
収した。融点＝２１４−２２０℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ⁺）Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₃Ｆ・２ＨＣｌの理論値：Ｃ，６０．６１；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．６
０。実測値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，６．３１；Ｎ，１０．７
６。

【００７９】実施例４６５−フルオロ−３−［１−（２−（ピリジン−４−イ
ル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール
・２塩酸塩ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中に５−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール１．０ｇ
（３．７３ｍモル）および３，４，６−トリクロロフェ
ノキシ２−（４−ピリジニル）アセテート２．４ｇ
（７．５ｍモル）を含む溶液を、窒素環境下、周囲温度
で１８時間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、残
留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配し
た。相を分離し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、さらに減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、０−５％メタノールを
含む酢酸エチルのグラジエントで溶離した。所望のアミ
ドを含むことが示された分画を減圧下で濃縮し、無色固
形の５−フルオロ−３−［１−（２−（４−ピリジニ
ル）アセチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドー
ルを得た。

【００８０】テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の５−フル
オロ−３−［１−（２−（４−ピリジニル）アセチル）
−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール１．３３ｇ
（３．９４ｍモル）の溶液を、ボラン・メチルスルフィ
ドコンプレックス（テトラヒドロフラン中に２．０Ｍ）
３．３ｍＬ（６．５７ｍモル）を滴加しながら、窒素環
境下で加熱還流した。１時間後、注意深く水１５ｍＬを
加えて無色の懸濁液を減衰し、さらにテトラヒドロフラ
ンを留去した。水性ポット残留物を周囲温度に冷却し、
次いで水酸化アンモニウムで塩基性とし、酢酸エチルで
十分に抽出した。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、さらに減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離した。所望
の生成物を含むことが示された分画を混合し、減圧下で
濃縮して無色固形物を得た。この固形物をメタノールに
溶解し、１ＮＨＣｌ１当量を加えた。減圧下で揮発性
物質を除去し、残留物をメタノールから結晶化して無色
固形の標記化合物０．３１ｇ（１９．８％）を得た。融点＝１９６−２００℃。ＭＳ（精密マススペクトル）：Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₃Ｆの理論値：３２４．１８７６。実測値：３２４．１８９２。

【００８１】実施例４７５−フルオロ−３−［１−（２−（ピリジン−３−イ
ル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール
・塩酸塩１水和物実施例４６に詳細に記載した方法を用いて、無色固形の
標記化合物０．１７ｇ（７．６％）を回収した。融点＝２４０−２４５℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３（Ｍ⁺）Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｆ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，６．６７；Ｎ，１１．１
２。実測値：Ｃ，６３．４６；Ｈ，６．４２；Ｎ，１１．３
８。

【００８２】実施例４８５−フルオロ−３−［１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）エチル）−−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イ
ンドール・２塩酸塩エタノール５０ｍＬ中の５−フルオロ−３−［１−（２
−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール１．５ｇ
（３．４２ｍモル）の溶液に５％パラジウム／炭素１．
５ｇを加えた。この反応物を４０℃で、開始水素圧６０
ｐ．ｓ．ｉ．で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過
し、次いで減圧下で濾液を濃縮し、放置すると結晶化す
る淡紫色油状物を得た。残留物を過剰の塩酸エーテル溶
液で処理し、固形物をイソプロパノールから結晶化して
無色固形の標記化合物０．６５ｇ（４９．４％）を得
た。融点＝２６０−２６５℃（分解）ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３（Ｍ⁺）Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₄Ｆ・２ＨＣｌの理論値：Ｃ，５６．１１；Ｈ，６．０２；Ｎ，１４．５
４。実測値：Ｃ，５６．４１；Ｈ，６．０９；Ｎ，１４．６
１。

【００８３】実施例４９５−ヒドロキシ−３−［１−（２−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩エタノール７５ｍＬ中の５−ベンジルオキシ−３−［１
−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール２．
４３ｇ（５．９ｍモル）の溶液に５％パラジウム／炭素
１．０ｇを加え、反応混合物を周囲温度で、開始水素圧
６０ｐ．ｓ．ｉ．にて１８時間水素添加した。次いで反
応混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して黄褐色泡沫
状物を得た。残留物を最少量のメタノールに溶解し、こ
れに１当量の蓚酸を加え、次いで揮発性物質を減圧下で
除去することにより金色泡沫状の標記化合物１．４９ｇ
（６０．９％）を得た。融点＝８０℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ⁺）Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，６．３２；Ｎ，１３．５
２。実測値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，６．３５；Ｎ，１３．３
１。実施例５０−５３の化合物は実施例４９に詳述した方法
を用いて製造した。

【００８４】実施例５０５−ヒドロキシ−３−［１−（２−（１−（１−メチル
エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール５−ベンジルオキシ−３−［１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−（２−（１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−
１Ｈ−インドール１．９５ｇ（４．４ｍモル）を用い
て、メタノールから灰色結晶の標記化合物０．７９ｇ
（５０．９％）を回収した。融点＝２６４℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏの理論値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，８．０１；Ｎ，１５．８
９。実測値：Ｃ，７１．５５；Ｈ，８．２１；Ｎ，１５．７
１。

【００８５】実施例５１５−ヒドロキシ−３−［１−（２−（１−シクロヘキシ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペ
リジニル］−１Ｈ−インドール・蓚酸塩５−ベンジルオキシ−３−［１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−（２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−
インドール１．２４ｇ（２．６ｍモル）を用いて、褐色
泡沫状の標記化合物０．５２ｇ（４１．１％）を回収し
た。融点＝９１℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６４．７２；Ｈ，７．１０；Ｎ，１１．６
１。実測値：Ｃ，６４．９３；Ｈ，７．３６；Ｎ，１１．３
９。

【００８６】実施例５２５−ヒドロキシ−３−［１−（２−（１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−インドール５−ベンジルオキシ−３−［１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−（２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インド
ール２．５３ｇ（５．３ｍモル）を用いて、メタノール
からオフホワイト結晶の標記化合物１．２６ｇ（６１．
６％）を回収した。融点＝２２５−２２８℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，７４．５８；Ｈ，６．７８；Ｎ，１４．５
０。実測値：Ｃ，７４．６４；Ｈ，７．００；Ｎ，１４．１
９。

【００８７】実施例５３５−ヒドロキシ−３−［１−（２−（１−プロピル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−インドール５−ベンジルオキシ−３−［１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インド
ール１．７８ｇ（４．０ｍモル）を用いて、メタノール
から明褐色結晶の標記化合物０．２２ｇ（１５．６％）
を回収した。融点＝２２７℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏの理論値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，８．０１；Ｎ，１５．８
９。実測値：Ｃ，７１．６８；Ｈ，８．０５；Ｎ，１５．９
７。

【００８８】実施例５４５−クロロ−３−［１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）プロピル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イン
ドール・蓚酸塩ジメチルホルムアミド７６ｍＬ中の５−クロロ−３−
（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール３．２６ｇ
（１４ｍモル）、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−１−クロロプロパン２．０３ｇ（１４ｍモル）、およ
び炭酸ナトリウム３．７１ｇ（３５ｍモル）の混合物を
１８時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に
冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水とジクロ
ロメタンに分配し、さらに相を分離した。有機相を水、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、残った有機
物を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でジクロロメタ
ンを除去し、残った黄色油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけ、０−１０％メタノールを含むジクロロ
メタンのグラジエント系で溶離した。生成物を含むこと
が示された分画を減圧下で濃縮し、無色泡沫状の５−ク
ロロ−３−［１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）プロピル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドー
ル１．７２ｇ（３５．９％）を得た。この蓚酸塩を生成
して明黄色泡沫状の標記化合物を得た。融点＝１１０℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３（Ｍ⁺）Ｃ₁₉Ｈ₃₂Ｎ₄Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．８２；Ｎ，１２．９
４。実測値：Ｃ，５８．０７；Ｈ，５．９７；Ｎ，１２．８
８。

【００８９】実施例５５５−クロロ−３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−（２−（１−（１−エチルメチル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）エチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−イ
ンドールアセトン１．５Ｌ中の５−クロロ−３−（４−（１，
２，３，６−テトラヒドロピリジニル）−１Ｈ−インド
ール１３．２ｇ（５６ｍモル）および炭酸カリウム１
６．０ｇ（１５１ｍモル）の懸濁液に、２−（１−（１
−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１
−クロロエタン９．７ｇ（５６．２ｍモル）を加え、こ
の反応混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を周
囲温度に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を希
水酸化ナトリウム水溶液で処理し、この水性混合物をク
ロロホルムで十分に抽出した。混合した有機相を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに減圧下で濃縮し
た。残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、所望の生成物を含むことが示された分画を減圧下で
濃縮した。残留物をクロロホルム／ヘキサンから結晶化
し、無色結晶の標記化合物２．８ｇ（１３．５％）を得
た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８（Ｍ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₄Ｃｌの理論値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，６．８３；Ｎ，１５．１
９。実測値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，６．８２；Ｎ，１４．９
６。

【００９０】片頭痛の治療における本発明の化合物の使
用を決定するために、これらの化合物の５−ＨＴ_1F受容
体サブタイプに対する結合能を測定した。本発明の化合
物の５−ＨＴ_1F受容体サブタイプに対する結合能の測定
は、本質的にＮ．Ａｄｈａｍらの、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍ
ｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ），９０，４０８
−４１２（１９９３）の記載に従った。

【００９１】膜の調製：１００％コンフルエントとなっ
たトランスフェクトＬｔｋ細胞から膜を調製した。細胞
をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、培養皿から掻き
取って氷冷リン酸緩衝生理食塩水５ｍＬに浮遊させ、４
℃で２００×ｇにて５分間遠心した。沈さを氷冷トリス
緩衝液（２０ｍＭトリスＨＣｌ、２３℃でｐＨ＝７．
４、５ｍＭＥＤＴＡ）２．５ｍＬに再浮遊し、Ｗｅａ
ｔｏｎ組織グラインダーでホモゲナイズした。次に、溶
解物を４℃で２００×ｇにて５分間遠心して大きな断片
を沈さとして除去した。上清を回収して４℃で４０００
０×ｇにて２０分間遠心した。この遠心によって得られ
た沈さを氷冷トリス洗浄用緩衝液で１回洗浄し、５０ｍ
ＭトリスＨＣｌおよび０．５ｍＭＥＤＴＡを含む最終
緩衝液（２３℃でｐＨ＝７．４）に再浮遊した。膜調製
物を氷上に保ち、２時間以内に放射性リガンド結合アッ
セイに使用した。蛋白濃度はＢｒａｄｆｏｒｄ（Ａｎａ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２，２４８−２５４（１９７
６）の方法によって測定した。

【００９２】放射性リガンドの結合：［³Ｈ−５−Ｈ
Ｔ］の結合は、Ｈｅｒｒｉｃｋ−ＤａｖｉｓおよびＴｉ
ｔｅｌｅｒ［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５０，１６２
４−１６３１（１９８８）］の報告した５−ＨＴ_1Dアッ
セイの条件をわずかに変更し、マスキングリガンドを省
略して実施した。放射性リガンド結合試験は、３７℃
で、９６穴マイクロタイタープレート中の全量２５０μ
Ｌの緩衝液（５０ｍＭトリス、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、
０．２ｍＭＥＤＴＡ、１０μＭパージリン、０．１％
アスコルベート、３７℃でｐＨ＝７．４）中で実施し
た。飽和試験は０．５ｎＭから１００ｎＭの範囲の異な
る１２種類の濃度の［³Ｈ］５−ＨＴを用いて実施し
た。置換試験は４．５−５．５ｎＭ［³Ｈ］５−ＨＴを
用いて実施した。競合試験における薬物の結合特性は、
化合物の１０〜１２の濃度を用いて試験した。飽和試験
および置換試験のインキュベーション時間は、平衡結合
条件を決定した最初の実験結果に基づいて３０分とし
た。非特異的結合は１０μＭ５−ＨＴの存在下で測定
した。膜ホモゲネート５０μＬ（１０−２０μｇ）を加
えて結合を開始した。４８ＲＣｅｌｌＢｒａｎｄｅ
ｌＨａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，
ＭＤ）を用い、予め湿らせた（０．５％ポリエチレンイ
ミン）フィルターで急速に濾過して反応を終了した。次
ぎに、フィルターを氷冷緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣ
ｌ、４℃でｐＨ＝７．４）で５秒間洗浄し、次いで乾燥
してＲｅａｄｉ−Ｓａｆｅ（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｆｕｌｌ
ｅｒｔｏｎ，ＣＡ）２．５ｍＬを含むバイアルに入れ、
ＢｅｃｋｍａｎＬＳ５０００ＴＡ液体シンチレーシ
ョンカウンターを用いて放射活性を測定した。［³Ｈ］
５−ＨＴのカウント効率は４５−５０％であった。結合
データの分析は、コンピュータ支援非線形回帰分析（Ａ
ｃｃｕｆｉｔａｎｄＡｃｃｕｃｏｍｐ，Ｌｕｎｄｅ
ｎＳｏｆｔｗａｒｅ，ＣｈａｇｒｉｎＦａｌｌｓ，
ＯＨ）によって行った。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方
程式［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，
３０９９−３１０８（１９７３）］を用いてＩＣ₅₀値を
Ｋ_i値に変換した。すべての実験はトリプリケートで行
った。これらの結合試験の結果を表Ｉにまとめて示す。

【００９３】

【表１】

【００９４】Ｒ．Ｌ．Ｗｅｉｎｓｈａｎｋら（ＷＯ９３
／１４２０１）が報告したように、５−ＨＴ_1F 受容体
はＧ−蛋白と機能的に結合し（セロトニンおよびセロト
ニン作動薬の活性により測定した）、５−ＨＴ_1F受容体
をトランスフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるホル
スコリン刺激性のｃＡＭＰの産生を阻害する。アデニレ
ートサイクラーゼ活性は標準的方法を用いて測定した。
セロトニンによって最大の効果が得られた。Ｅ_max は、
試験化合物の阻害を最大効果で割り、阻害パーセントを
求めることにより決定した。［Ｎ．Ａｄｈａｍら、既
述；Ｒ．Ｌ．Ｗｅｉｎｓｈａｎｋらの、Ｐｒｏｃｅｅｄ
ｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄ
ｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ），８９，３
６３０−３６３４（１９９２）］、および本明細書中に
示した引用例。

【００９５】ｃＡＭＰ形成の測定トランスフェクトＮＩＨ３Ｔ３細胞（１ポイント競合試
験からの推定Ｂ_max＝４８８ｆモル／ｍｇ蛋白）を、５
％ＣＯ₂、３７℃で２０分間、ＤＭＥＭ、５ｍＭテオフ
ィリン、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（４−［２−ヒドロキシ
エチル］−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、および
１０μＭパージリン中でインキュベートした。次いで、
６種類の異なる最終濃度の薬剤を加え、さらにその直後
にホルスコリン（１０μＭ）を加えることによって、薬
物用量効果曲線を導いた。さらに、５％ＣＯ₂、３７℃
で１０分間、細胞をインキュベートした。培地を吸引
し、１００ｍＭＨＣｌを加えて反応を停止させた。競
合拮抗を証明するため、用量を固定したメチオテピン
（０．３２μＭ）を用いて５−ＨＴの用量反応曲線を同
時に測定した。プレートを４℃に１５分間保ち、さらに
５００×ｇで５分間遠心して細胞屑を沈さとし、その上
清の部分標本を−２０℃に保存し、次いでラジオイムノ
アッセイ（ｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット；Ａｄ
ｖａｎｃｅｄＭａｇｎｅｔｉｃｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇ
ｅ，ＭＡ）によりｃＡＭＰの形成について評価した。デ
ータ換算ソフトウエアを装備したＰａｃｋａｒｄＣＯ
ＢＲＡＡｕｔｏＧａｍｍａｃｏｕｎｔｅｒを用い
て、放射活性を定量した。例示したすべての化合物につ
いてｃＡＭＰアッセイを実施し、５−ＨＴ_1F 受容体の
アゴニストであることが示された。

【００９６】片頭痛および関連障害に関連する痛みが５
−ＨＴ_1F 受容体のアゴニストによって抑制されるとい
う発見が、薬理学的活性の様々なアッセイから得たデー
タを分析するために必要であった。５−ＨＴ_1F 受容体
サブタイプが、片頭痛の痛みを引き起こす神経性髄膜性
血管外遊出に介在する原因となることを確認するため
に、まず最初に標準的方法を用いてセロトニン受容体に
対する一連の化合物の結合親和性を測定した。例えば、
５−ＨＴ_1F 受容体サブタイプに対する化合物の結合能
は既述した様に実施した。比較する目的で、５−ＨＴ
_1Dα、５−ＨＴ_1Dβ、５−ＨＴ_1E、および５−ＨＴ_1F
受容体に対する化合物の結合親和性についても、５−Ｈ
Ｔ_1F 受容体の代わりに異なるクローン化受容体を用い
る他は既述の方法に従って測定した。次いで、同じ一連
の化合物についてｃＡＭＰアッセイを行い、これらがア
ゴニストまたはアンタゴニストの特性を有するかについ
て検討した。最後に、片頭痛における痛みの機能的アッ
セイ法である、これらの化合物の神経蛋白の血管外遊出
阻害能を測定した。

【００９７】この試験において使用した一連の化合物
は、試験したセロトニン受容体に対して広範囲の親和性
を有することが示された構造的に異なる種類の化合物を
示す。さらに、この一連の化合物は、神経蛋白血管外遊
出アッセイにおいても同様に広範囲の有効性を有するこ
とが示された。本試験のために選んだ一連の化合物を以
下に示す。

【００９８】化合物Ｉ３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−
１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドブタン−
１，４−ジオエート（１：１）（スマトリプタンサクシ
ネート）

【化１６】スマトリプタンサクシネートは、Ｉｍｉｔｒｅｘとして
市販されているものを利用するか、米国特許第５，０３
７，８４５号（１９９１年８月６日発行）に記載の方法
に従って製造することができる。

【００９９】化合物ＩＩ５−フルオロ−３−［１−（２−（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）エチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−インドール・塩酸塩

【化１７】本発明の重要な目的である化合物ＩＩの製造法について
は、既述の実施例２に記載している。

【０１００】化合物ＩＩＩ５−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イ
ンドール・蓚酸塩

【化１８】化合物ＩＩＩは以下の方法に従って得られる。

【０１０１】５−ベンジルオキシ−３−［１，２，５，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドー
ル５−ベンジルオキシインドール５．０ｇ（２２ｍモ
ル）、４−ピペリドン・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ６．８８ｇ（４
５ｍモル）を出発物質として、製法Ｉに記載の方法に従
って明黄色固形の５−ベンジルオキシ−３−［１，２，
５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１Ｈ−イン
ドール６．５３ｇ（９７．６％）を回収した。本物質を
さらに精製することなくこの後の工程に使用した。

【０１０２】水素添加／水素添加分解１：１のテトラヒドロフラン：エタノール５０ｍＬ中の
５−ベンジルオキシ−３−［１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール１．２３ｇ
（４ｍモル）の溶液に５％パラジウム／炭素０．３ｇを
加え、この反応混合物を、周囲温度で開始水素圧６０
ｐ．ｓ．ｉ．にて１８時間水素添加した。次いで反応混
合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残留物を蓚酸塩に変換し、褐色泡沫状の化合物ＩＩ
Ｉ０．９８ｇ（８０．０％）を回収した。融点＝６７℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６（Ｍ⁺）Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，５．９２；Ｎ，９．１
４。実測値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．３
９。

【０１０３】化合物ＩＶ８−クロロ−２−ジエチルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン・塩酸塩

【化１９】化合物ＩＶは以下の方法によって得ることができる。

【０１０４】８−クロロ−２−テトラロンｏ−クロロフェニル酢酸３０．０ｇ（０．１７６モル）
およびチオニルクロライド４０．０ｍＬの混合物を周囲
温度で１８時間撹拌した。次いで揮発性物質を減圧下で
除去し、透明淡黄色流動性液状のｏ−クロロフェニルア
セチルクロライド３２．７６ｇ（９９．０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），
４．２（ｓ，２Ｈ）。

【０１０５】−７８℃で、ジクロロメタン４００ｍＬ中
のＡｌＣｌ₃４６．５ｇ（０．３４８モル）のスラリー
に、ジクロロメタン１００ｍＬ中の先に製造したｏ−ク
ロロフェニルアセチルクロライド３２．７６ｇ（０．１
７４モル）の溶液を１時間かけて滴加した。次いでドラ
イアイス／アセトン浴を氷／水浴に置き換え、温度を１
５℃に上昇させる時間中、反応混合物中にエチレンの泡
を吹き入れた。発熱の終了時にエチレンの添加を中止
し、反応混合物を約５℃で４時間撹拌した。次に、氷を
反応混合物に加えでアルミニウムコンプレックスを分解
した。発熱の終了時に、反応混合物を水５００ｍＬで希
釈し、すべての固形物が溶解するまで勢いよく撹拌し
た。相を分離し、有機相を１Ｎ塩酸３×４００ｍＬおよ
び飽和重炭酸ナトリウム水溶液２×４００ｍＬで洗浄し
た。さらに残りの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して淡オレンジ色の残留物を得た。この残留
物を１：１のヘキサン：ジエチルエーテルに溶解してフ
ラッシュシリカカラムに注ぎ入れ、さらに１：１のヘキ
サン：ジエチルエーテルで溶離し、４：１のヘキサン：
ジエチルエーテルから結晶化して明黄色の残留物を得、
標記化合物１０．５５ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５−７．２（ｍ，２Ｈ），
３．７（ｓ，２Ｈ），３．３−３．０（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８−２．４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）。ＭＳ：１８０（６０），１６５（９），１３８（１０
０），１１７（５２），１１５（５０），１０３（４
８），８９（２０），７６（２５），７４（１８），６
３（３０），５７（９），５２（２８），５１（２
０），４２（６），３９（３２）。ＩＲ［ヌジュール法（ｍｕｌｌ）］：２９５０ｃｍ^-1，
２９２７ｃｍ^-1，１７０８ｃｍ^-1，１４６４ｃｍ^-1，１
４５０ｃｍ^-1，１１６９ｃｍ^-1，１１４１ｃｍ^-1。

【０１０６】還元的アミノ化シクロヘキサン２５ｍＬ中の８−クロロ−２−テトラロ
ン０．５ｇ（２．７８ｍモル）の溶液にジエチルアミン
１．４ｇ（１３．９ｍモル）、次いでｐ−トルエンスル
ホン酸１水和物０．１ｇを加えた。次いでこの反応混合
物を一定して水を除去しながら（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
Ｔｒａｐ）１８時間還流加熱した。さらに、反応混合
物を周囲温度に冷却し、減圧下で揮発性物質を除去し
た。残留物をメタノール１５ｍＬに溶解し、酢酸１．５
ｍＬを加え、次いでホウ化水素ナトリウム０．５ｇを分
割して加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌
した。

【０１０７】次に、反応混合物を１０％ＨＣｌ２０ｍ
Ｌで希釈し、さらに１時間撹拌した。この混合物をジエ
チルエーテルで抽出し、残った水相を氷に注ぎ、水酸化
アンモニウムで塩基性とし、ジクロロメタンで十分抽出
した。これらの抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに再溶
解し、塩基性アルミナクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロロメタンで溶離した。生成物を含むことが示された分
画を混合し、減圧下で濃縮した。残った油状物をジエチ
ルエーテルに溶解し、この溶液を塩酸で飽和した。粘性
のある残留物をアセトン／ジエチルエーテルから結晶化
し、無色結晶の化合物ＩＶ０．２０ｇ（２３．２％）
を得た。融点＝１５８−１５９℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＣｌ・ＨＣｌの理論値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，７．７２；Ｎ，５．１
１。実測値：Ｃ，６１．６２；Ｈ，７．９４；Ｎ，５．０
３。

【０１０８】化合物Ｖ６−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノ−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール

【化２０】化合物Ｖは以下の方法によって得ることができる。

【０１０９】４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノ
ンエチレンケタール１．４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール
５．０ｇ（３２ｍモル）およびジメチルアミン１０．８
０ｇ（２４０ｍモル）の溶液に酢酸２ｍＬを加え、この
混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、この溶液
にシアノホウ化水素ナトリウム３．６２ｇ（５８ｍモ
ル）を加え、この反応物を周囲温度でさらに１時間撹拌
した。反応混合物のｐＨを酢酸１６ｍＬで〜７に補正
し、周囲温度で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下
で除去し、残留物を冷５％酒石酸溶液に溶解し、さらに
水相を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とした。この水
相をジクロロメタンで十分に抽出した。これらの有機抽
出物を混合し、減圧下で濃縮して、油状の標記化合物
５．０４ｇ（８５％）を得た。

【０１１０】４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノ
ン４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノンエチレンケ
タール４．９６ｇ（２６．８ｍモル）をギ酸５０ｍＬに
溶解し、この溶液を還流温度で１８時間撹拌した。次い
で反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で揮発性物質
を除去して標記化合物３．７８ｇ（１００％）を得た。

【０１１１】６−ベンジルオキシ−３−ジメチルアミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールエタノール５０ｍＬ中の４−ジメチルアミノ−１−シク
ロヘキサノン３．７８ｇ（２６．８ｍモル）および４−
ベンジルオキシフェニルヒドラジン・塩酸塩６．６９ｇ
（２６．８ｍモル）の溶液に、ピリジン２．１７ｇ（２
６．８ｍモル）を加えた。この溶液に水５×１０ｍＬを
加え、さらにこの反応混合物を０℃で１８時間保存し
た。次いで反応混合物を水５０ｍＬでさらに希釈し、混
合物をジクロロメタンで十分に抽出した。混合した有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で揮発性物質
を除去した。残った油状物をフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、９：１のクロロホルム：メタノ
ールで溶離した。所望の生成物を含むことが示された分
画を混合し、減圧下で濃縮して標記化合物２．１４ｇ
（２４．９％）を得た。

【０１１２】水素添加分解エタノール５０ｍＬ中の６−ベンジルオキシ−３−ジメ
チルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル２．１４ｇ（６．７ｍモル）の溶液に１０％パラジウ
ム／炭素０．２０ｇを加え、この混合物を周囲温度で開
始水素圧４０ｐ．ｓ．ｉ．にて水素添加した。５時間
後、さらに１０％パラジウム／炭素０．２０ｇを加え、
反応混合物を４時間、水素で４０ｐ．ｓ．ｉ．に再加圧
した。次いで反応混合物をセライトパッドで濾過し、減
圧下で濾液を濃縮した。残留物をＦｌｏｒｉｓｉｌクロ
マトグラフィーにかけ、９：１のクロロホルム：メタノ
ールで溶離した。所望の化合物を含むことが示された分
画を混合し、減圧下で濃縮した。残留物を再度Ｆｌｏｒ
ｉｓｉｌクロマトグラフィーにかけ、２−１０％メタノ
ールを含むクロロホルムからなるグラジエントで溶離し
た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０（Ｍ⁺）Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏの理論値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，７．８８；Ｎ，１２．１
６。実測値：Ｃ，７２．７５；Ｈ，７．８３；Ｎ，１１．９
７。

【０１１３】結合アッセイ様々なセロトニン受容体に対する化合物の結合親和性
は、５−ＨＴ_1F受容体クローンの代わりに異なるクロー
ン化受容体を用いる以外は本質的に既述の方法に従って
測定した。これらの結合実験の結果を表ＩＩに要約す
る。表ＩＩセロトニン（５−ＨＴ₁）受容体サブタイプに対する結合（Ｋ_i ｎＭ）化合物５−ＨＴ_1Dα ５−ＨＴ_1Dβ ５−ＨＴ_1E ５−ＨＴ_1F Ｉ４．８９．６２５２０．０２５．７ＩＩ２１．７５３．６５０．３２．５ＩＩＩ１６３．２１９６．５３．９２２．０ＩＶ１３．５１４５．３８１３．０１２９．２Ｖ７９１．０１６８３．０７３．６１０．３

【０１１４】ｃＡＭＰ形成一連のすべての化合物について既述のｃＡＭＰ形成アッ
セイを実施し、これらすべてが５−ＨＴ_1F受容体のアゴ
ニストであることがわかった。

【０１１５】蛋白血管外遊出ＨａｒｌａｎＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
（２２５−３２５ｇ）またはＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓモルモット（２２５−３
２５ｇ）にペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与
（各々６５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇ）して麻酔
し、ラットでは−３．５ｍｍの、モルモットでは−４．
０ｍｍの切歯バーセットを備えた定位枠（Ｄａｖｉｄ
ＫｏｐｆＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に保定した。正中矢
状頭蓋切開後、ドリルで頭蓋の両側に２対の穴を開けた
（ラットでは６ｍｍ後方、２．０および４．０ｍｍ側
方；モルモットでは４ｍｍ後方、３．２および５．２ｍ
ｍ側方、全ての座標はブレグマを基準にした）。対にな
ったステンレススチール製刺激電極（ＲｈｏｄｅｓＭｅ
ｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を穴から降ろ
し、硬膜から９ｍｍ（ラット）または１０．５ｍｍ（モ
ルモット）の深さの大脳半球内に置いた。

【０１１６】大腿静脈を露出し、試験化合物の１用量を
静脈内に注射した（１ｍＬ／ｋｇ）。約７分後に、さら
に蛍光色素であるエバンスブルー５０ｍｇ／ｋｇを静脈
注射した。エバンスブルーは血液中の蛋白と結合し、蛋
白の血管外遊出のマーカーとして機能した。試験化合物
を注射して正確に１０分後に、左三叉神経節を、Ｍｏｄ
ｅｌ２７３ｐｏｔｅｎｔｉｏｓｔａｔ／ｇａｌｖａ
ｎｏｓｔａｔ（ＥＧ＆ＧＰｒｉｎｃｅｔｏｎＡｐｐ
ｌｉｅｄＲｅｓｅａｒｃｈ）を用いて電流強度１．０
ｍＡ（５Ｈｚ、４ｍ秒持続）で３分間刺激した。刺激し
て１５分後に、動物を屠殺し、生理食塩水２０ｍＬを用
いて放血した。硬膜の採取を容易にするため、頭頂部を
取り外した。硬膜試料を両大脳皮質から分離し、水です
すいで、顕微鏡用スライド上に平に広げた。乾燥後、組
織を７０％グリセロール／水溶液とカバーグラスで封入
する。

【０１１７】格子モノクロメーターおよび分光光度計を
取り付けた蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）を用いて、各試料
におけるエバンスブルー色素量を定量した。約５３５ｎ
ｍの励起波長を使用し、６００ｎｍで発光強度を測定し
た。顕微鏡に電動ステージを取り付け、パーソナルコン
ピューターに接続した。これによりステージをコンピュ
ーター制御で移動し、各硬膜試料上の２５箇所（５００
μｍ間隔）における蛍光測定が容易となった。測定値の
平均および標準偏差をコンピューターで求めた。

【０１１８】三叉神経節の電気刺激によって誘発される
血管外遊出は同側性効果であった（すなわち、三叉神経
節が刺激された側の硬膜のみに生じる）。これにより硬
膜の他の（無刺激の）半分を対照に用いることができ
る。無刺激側硬膜と比較した刺激側硬膜における血管外
遊出量の比を計算した。ラットおよびモルモットにおけ
る生理食塩水対照の比はそれぞれ約２．０および１．８
であった。これに対して、刺激側硬膜における血管外遊
出の抑制効果を示す化合物の比は約１．０となるであろ
う。用量反応曲線を作製し、血管外遊出を５０％（ＩＤ
₅₀）抑制する用量の近似値を求めた。このデータを表Ｉ
ＩＩに示す。

【０１１９】表ＩＩＩ蛋白の血管外遊出の抑制（ＩＤ₅₀ ｍモル／ｋｇ）化合物ｉ．ｖ．ＩＤ₅₀（ｍモル／ｋｇ）Ｉ２．６×１０^-8 ＩＩ８．６×１０^-10 ＩＩＩ８．９×１０^-9 ＩＶ１．２×１０^-7 Ｖ８．７×１０^-9

【０１２０】様々なセロトニン受容体に対する結合と神
経蛋白の血管外遊出の抑制との関係を検討するために、
蛋白血管外遊出モデルにおいて、５−ＨＴ_1Dα、５−Ｈ
Ｔ_1Dβ、５−ＨＴ_1E、および５−ＨＴ_1F受容体の各々に
対するすべての化合物の結合親和性をＩＤ₅₀ に対して
プロットした。それぞれのデータセットについて直線回
帰分析を実施し、相関係数Ｒ²を計算した。本分析の結
果を表ＩＶに要約する。表ＩＶ特定の５−ＨＴ₁サブタイプの結合親和性と蛋白の血管
外遊出の抑制との相関係数（Ｒ²）５−ＨＴ₁サブタイプ相関係数（Ｒ²）５−ＨＴ_1Dα ０．０７５−ＨＴ_1Dβ ０．００１５−ＨＴ_1E ０．３１５−ＨＴ_1F ０．９４

【０１２１】理想的直線関係では相関係数は１．０とな
り、２つの変数間の原因と結果の関係を示唆するであろ
う。実験的に決定した神経蛋白の血管外遊出の抑制と５
−ＨＴ_1Fの結合親和性との相関係数は０．９４である。
５−ＨＴ_1F受容体に対する結合親和性に関する神経蛋白
血管外遊出モデルにおいてほぼ理想的なＩＤ₅₀依存性が
示されたことから、三叉神経節の刺激によって生じる蛋
白の血管外遊出の抑制に５−ＨＴ_1F受容体が介在するこ
とは明らかである。

【０１２２】本発明の方法で用いられる化合物は製剤化
することなく直接投与することが可能であるが、通常、
本化合物は医薬的に許容される賦形剤と少なくとも１種
類の活性成分とを含有する医薬組成物の形で投与され
る。これらの組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内、および鼻内を含む様々な経路によって投与
することができる。本発明の方法において使用する多く
の化合物は、注射可能な組成物および経口組成物として
共に有効である。そのような組成物は医薬分野でよく知
られた方法によって製造され、少なくとも１種類の活性
成分を含んでいる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、
１９８０を参照のこと）。

【０１２３】本発明で使用する組成物を製造するにあた
っては、通常、有効成分を賦形剤と混合するか、賦形剤
で希釈するか、あるいはカプセル、サシェー、紙、また
は他の容器の形状をとり得る様な担体の中に封入する。
賦形剤を希釈剤として用いる場合は、当該賦形剤は活性
成分のビークル、担体、または媒質として作用する固
形、半固形、または液体物質であってよい。したがっ
て、本組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、サシェー
剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液
剤、シロップ剤、エアゾル剤（固形として、または液体
媒質中で）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有
する軟膏剤、軟ならびに硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、
無菌注射用溶液剤、および無菌包装粉末剤、の形状をと
ることができる。

【０１２４】製剤を製造するにあたって、活性化合物を
粉砕して適切な粒子サイズとし、その他の成分と混合す
る必要があるかも知れない。活性化合物が実質的に不溶
性ならば、通常、この化合物を２００メッシュ未満の粒
子サイズまで粉砕する。活性成分が実質的に水溶性なら
ば、製剤中で実質的に均一に分布するように、通常、粉
砕によって粒子サイズを調節する（例えば約４０メッシ
ュ）。適切な賦形剤の例には、乳糖、デキストロース、
ショ糖、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカ
シアゴム、リン酸カルシウム、アルギニン酸塩、トラガ
カント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロッ
プ、およびメチルセルロースが含まれる。さらに製剤
は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ならびに鉱物
油の様な潤滑剤、湿潤剤、乳化剤ならびに懸濁化剤、メ
チル−ならびにプロピルヒドロキシベンゾエートの様な
防腐剤、甘味料、および香料をも含有することができ
る。本発明の組成物は、当該技術分野で知られた方法を
用いて患者に投与した後、活性成分が速やかにか、持続
的に、あるいは遅れて放出される様に製剤化することが
できる。

【０１２５】本組成物は、各用量が約０．０５から約１
００ｍｇの、より一般的には約１．０から約３０ｍｇの
活性成分を含有する単位剤形に製剤化することが好まし
い。用語「単位剤形」とは、各単位中に、所望の治療効
果が得られるように計算によって予め決定された量の活
性物質と適切な医薬的賦形剤とを含有する、ヒト対象お
よび他の哺乳動物のための単位用量として、適切に、物
理的に分離した単位をいう。

【０１２６】この活性成分は、通常、広い用量範囲にわ
たって有効である。例えば、１日当りの用量は、通常、
体重１ｋｇ当り約０．０１〜約３０ｍｇの範囲内であ
る。成人を治療する場合は、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋ
ｇ／日の範囲で単回投与または分与するのが特に好まし
い。しかし、実際に投与する化合物の量は、治療すべき
状態、選択する投与経路、実際に投与する化合物、個々
の患者の年齢、体重、ならびに反応、および患者の症状
の重症度を含む関連状況に照らして、医師が決定するも
のであり、したがって、上記の用量範囲は本発明の範囲
をなんら制限しようとするものではないことは理解され
よう。場合によっては、前記用量範囲の下限より低い用
量で充分すぎることもありうるし、また他の症例では、
いかなる有害な副作用も生じることなく、さらにより高
用量が用いられるかも知れない（ただし、このような高
用量の場合は、最初は、１日投与量をより低用量に分割
して１日に数回投与する）。

【０１２７】製剤例１以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を製造す
る：成分量（ｍｇ／カプセル）実施例２３の化合物３０．０でんぷん３０５．０ステアリン酸マグネシウム５．０上記成分を混合し、３４０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセル
に充填する。

【０１２８】製剤例２以下の成分を用いて錠剤を製造する。成分量（ｍｇ／錠）実施例１の化合物２５．０セルロース、微晶性２００．０コロイド状二酸化ケイ素１０．０ステアリン酸５．０成分を混合し、圧縮して各重量が２４０ｍｇの錠剤を形
成する。

【０１２９】製剤例３以下の成分を含有する乾燥粉末吸入用製剤を製造する：成分重量％実施例２の化合物５乳糖９５活性混合物を乳糖と混合し、この混合物を乾燥粉末吸入
器に加える。

【０１３０】製剤例４以下のごとく、それぞれ３０ｍｇの活性成分を含む錠剤
を製造する。成分量（ｍｇ／錠）実施例１の化合物３０．０でんぷん４５．０微晶性セルロース３５．０ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４．０ナトリウムカルボキシメチルでんぷん４．５ステアリン酸マグネシウム０．５タルク１．０全量１２０活性成分、でんぷん、およびセルロースを２０メッシュ
Ｕ．Ｓ．のふるいに通し、完全に混合する。得られた粉
末にポリビニルピロリドンの溶液を加え、次いでこの混
合物を１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このように
して生成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１６メッシ
ュＵ．Ｓ．のふるいを通す。この顆粒に、予め３０メッ
シュＵ．Ｓ．のふるいに通したナトリウムカルボキシメ
チルでんぷん、ステアリン酸マグネシウム、およびタル
クを加えて混合し、打錠器で圧縮して各重量が１２０ｍ
ｇの錠剤を得た。

【０１３１】製剤例５以下のごとくそれぞれ４０ｍｇの有効成分を含有するカ
プセル剤を製造する：成分量（ｍｇ／カプセル）製剤例３の化合物４０．０でんぷん１０９．０ステアリン酸マグネシウム１．０全量１５０．０活性成分、セルロース、でんぷん、およびステアリン酸
マグネシウムを混合し、２０メッシュＵ．Ｓ．のふるい
を通し、１５０ｍｇ量で硬ゼラチンカプセルに充填す
る。

【０１３２】製剤例６以下のごとく活性成分２５ｍｇを含有する坐剤を製造す
る：成分量（ｍｇ）実施例１６の化合物２５飽和脂肪酸グリセリド２０００（終量）活性成分を６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、必要
最小限の熱を加えて予め溶解した飽和脂肪酸グリセリド
に懸濁する。次いで、この混合物を標示容量２．０ｇの
坐剤鋳型に注ぎいれ、冷却する。

【０１３３】製剤例７以下のごとく各容量５．０ｍＬ当り活性成分５０ｍｇを
含有する懸濁剤を製造する：成分量実施例４９の化合物５０．０ｍｇキサンテンゴム４．０ｍｇナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％）、微晶性セルロース（８９％）５０．０ｍｇショ糖１．７５ｇ安息香酸ナトリウム１０．０ｍｇ香料および着色適量精製水５．０ｍｌ（終量）活性成分、ショ糖、およびキサンテンゴムを混合し、１
０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、次いで予め調製し
た微晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチル
セルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、
香料、および着色料をいくらかの水で希釈して撹拌しな
がら加える。次に、十分量の水を加え、所定量とする。

【０１３４】製剤例８以下のごとくそれぞれ活性成分１５ｍｇを含有するカプ
セル剤を製造する：成分量（ｍｇ／カプセル）実施例５０の化合物１５．０でんぷん４０７．０ステアリン酸マグネシウム３．０全量４２５．０活性成分、セルロース、でんぷん、およびステアリン酸
マグネシウムを混合し、２０メッシュＵ．Ｓ．のふるい
に通し、４２５ｍｇ量で硬ゼラチンカプセルに充填す
る。

【０１３５】製剤例９以下のごとく静注用製剤を製造する：成分量実施例５３の化合物２５０．０ｍｇ等張生理食塩水１０００ｍＬ

【０１３６】製剤例１０以下のごとく局所用製剤を製造することができる：成分量（ｇ）実施例５５の化合物１〜１０乳化ろう３０液体パラフィン２０白色軟パラフィン１００（終量）白色軟パラフィンを加熱して融解する。液体パラフィン
および乳化ろうを混合し、撹拌して溶解する。活性成分
を加え、撹拌して分散させる。次いで、この混合物を冷
却し固体とする。

【０１３７】製剤例１１以下のごとくそれぞれ活性成分１０ｍｇを含有する舌下
錠またはバッカル錠を製造することができる：成分量（ｍｇ／錠）実施例４７の化合物１０．０グリセロール２１０．５水１４３．０クエン酸ナトリウム４．５ポリビニルアルコール２６．５ポリビニルピロリドン１５．５全量４１０．０グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルア
ルコール、およびポリビニルピロリドンを、連続的に撹
拌して約９０℃に保ちながら混合する。このポリマーを
溶液中に入れ、この溶液を約５０〜５５℃に冷却し、活
性成分を徐々に混合する。均質な混合物を不活性物質で
できた鋳型に注ぎ入れ、厚さ約２〜４ｍｍの薬剤含有拡
散マトリックスを製造する。さらにこの拡散マトリック
スを切りわけて、適切な大きさの個々の錠剤を形成す
る。

【０１３８】本発明の方法において使用する別の好まし
い製剤では、経皮薬剤送達具（「パッチ」）を使用す
る。そのような経皮パッチを用いて、調節された量の本
発明の化合物を連続的または非連続的に供給することが
できる。医薬を送達するための経皮パッチの構造および
使用法は当業者によく知られている［例えば、米国特許
第５，０２３，２５２号、（１９９１年６月１１日発
行、この特許の内容は本明細書の一部を構成する）を参
照のこと］。そのようなパッチは、医薬を連続的にか、
間欠的に、または必要に応じて送達するように構成する
ことができる。しばしば、医薬組成物を直接的にかまた
は間接的に脳に導入することが好ましいかまたは必要で
あろう。通常、直接的方法には、薬物送達用カテーテル
をホストの脳室系内に置き、血液脳関門をバイパスする
ことが含まれる。体内の特定の解剖学的領域に生物学的
因子を輸送するために使用される、そのような移植可能
な送達システムが、米国特許第５，０１１，４７２号、
（１９９１年４月３０日発行、この特許の内容は本明細
書の一部を構成する）に記載されている。

【０１３９】間接的方法（一般的に好ましい）には、通
常、親水性の薬剤を脂溶性の薬剤あるいはプロドラッグ
に変換することにより薬剤に潜在化（ｌａｔｅｎｔｉａ
ｔｉｏｎ）をもたらすように当該組成物を製剤化するこ
とが含まれる。潜在化は、一般的には、薬剤に存在する
ヒドロキシ、カルボニル、サルフェイト、および第一ア
ミン基をブロックすることにより、薬剤をより脂溶性と
し、血液脳関門を通過する輸送に耐えられるようにする
ことによって達成される。あるいはまた、親水性薬剤の
送達は、一過性に血液脳関門を開くことができる高張溶
液を動脈内に注入することによって増大させることがで
きる。本発明の方法において用いる化合物を投与するた
めに使用する製剤の種類は、使用する特定の化合物、投
与経路および化合物から所望される薬物動態特性のタイ
プ、および患者の状態によって決定することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジェフリー・スコット・ニッセンアメリカ合衆国46038インディアナ州フィッシャーズ、パークビュー・レイン12208 番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中、Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ₂−または−Ｃ＝ＣＨ−
であり、ＸはＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、ベンジルオキシ、ヒ
ドロキシ、またはカルボキサミドであり、ｎは１−４で
あり、Ａｒはピロリルかまたは式ＩＩ：【化２】（式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロ
アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルメチル、ベンジル、
フェニル、または置換フェニルである）で示される構造
を表す］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る酸付加塩もしくは水和物。
【請求項２】哺乳動物において５−ＨＴ_1F受容体を活
性化するための方法であって、そのような活性化を必要
とする哺乳動物に、式ＩＩＩ：【化３】［式中、Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ₂−または−Ｃ＝ＣＨ−
であり、ＸはＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、ベンジルオキシ、ヒ
ドロキシ、またはカルボキサミドであり、ｎは１−４で
あり、Ａｒはピリジニル、ピロリル、または式ＩＩ：【化４】（式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロ
アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルメチル、ベンジル、
フェニル、または置換フェニルである）で示される構造
を表す］で示される化合物およびその医薬的に許容され
る酸付加塩の医薬的有効量を投与することを特徴とする
哺乳動物において５−ＨＴ_1F受容体を活性化するための
方法。