ES2272667T3 - Indol-5-il esteres del acido bencenosulfonico como antagonistas de receptor 5-ht6. - Google Patents
Indol-5-il esteres del acido bencenosulfonico como antagonistas de receptor 5-ht6. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: en la que R es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido o cicloalquilo C3-C6; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3 o cuando R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o halo entonces R1 y R pueden tomarse de forma conjunta para formar ¿CH2-CH2- CH2- ó ¿CH2-CH2-CH2-CH2-; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, vinilo, alilo, alquinilo C2-C6, o halo o cuando R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3 entonces R4 y R pueden tomarse de forma conjunta para formar ¿CH2-CH2-CH2-; X es de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, amino, alquil(C1-C6)sulfonilamino, y ciano ó X es 5 sustituyentes halo; | | | | representa un enlace tanto simple como doble; en la que "alquilo C1-C6 sustituido" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene entre uno y seis átomos de carbono y que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entreel grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, fenilo, fenilo sustituido, piridilo y trifluorometilo; y "fenilo sustituido" se refiere a un radical de fórmula en la que Re es entre 1 y 3 grupos que se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro y fenilo; y las sales de adición del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
Indol-5-il-ésteres
del ácido bencenosulfónico como antagonistas de receptor
5-HT_{6}.
La presente invención se refiere al campo de la
química farmacéutica y orgánica y se refiere a los compuestos que
son antagonistas del receptor 5-HT_{6}.
El receptor 5-HT_{6} es un
miembro de la superfamilia del receptor acoplado a la proteína G de
los receptores de la serotonina, y es similar a los receptores
5-HT_{4} y 5-HT_{7}, se acopla
de manera positiva con la adenilato ciclasa.^{1} Se clonó en por
primera vez el receptor 5-HT_{6} de rata en
1993^{2,3} y se informó en 1996 de la clonación del homólogo
humano, con el que comparte un 89% de identidad de la
secuencia.^{4}. Se ha estudiado la localización de los receptores
5-HT_{6} en el cerebro de rata usando la
cuantificación del ARNm mediante el análisis Northern y
RT-PCR, inmunohistoquímica, y autoradiografía.^{2,
3, 5, 6, 7, 8} Estos procedimientos han encontrado de manera
consistente altos niveles del receptor en el tubérculo olfatorio,
hipocampo, cuerpo estriado, núcleo accumbens, y regiones corticales.
Los receptores 5-HT_{6} están ausentes o
presentes en niveles muy bajos en los tejidos periféricos.^{2,
3}
Hasta la fecha, no se conocen agonistas
selectivos con afinidad alta del receptor
5-HT_{6}. La serotonina por sí misma tiene
únicamente una moderada afinidad por el receptor
5-HT_{6} (K_{i} = 65 nM) y el agonista más
selectivo informado hasta la fecha,
N,N-dimetil-2-etil-5-metoxitriptamina,
tiene una K_{i} = 81 nM y únicamente una selectividad de 3,5veces
frente al receptor 5-HT_{2A}.^{9}
Mucho del interés reciente en el receptor
5-HT_{6} es debido a la observación de que
diversos agentes psicotrópicos son antagonistas de alta afinidad en
el receptor 5-HT_{6} humano.^{4, 10} Estos
compuestos incluyen amitriptilina (K_{i} = 65 nm) y los
antipsicóticos atípicos clozapina (K_{i} = 9,5 nM), olanzapina
(K_{i} =10 nM), y quetiapina (33 nM). Ninguno de estos compuestos,
sin embargo, son selectivos. Los primeros antagonistas selectivos
del receptor 5-HT_{6} informado son Ro
04-6790 y Ro 63-0563. Su utilidad es
limitada por su moderada afinidad (K_{i} = 50 nM y 12 nM, de
manera respectiva) y mala farmacocinética.^{11} Se ha informado de
una serie de antagonistas del receptor 5-HT_{6},
que culminan en SB-271.046.^{12} Este compuesto
tiene una alta afinidad (K_{i} = 1,2 nM) y selectividad (> de
200 veces frente a > de 55 de los receptores, enzimas y canales
iónicos) y está disponible en un 80%. Se ha usado un radioligando
selectivo [^{125}I]-SB-258.585
para los estudios de enlace mediante radioligando y
autoradiográficos.^{13, 14} Estos compuestos son herramientas
útiles para los estudios preclínicos del receptor
5-HT_{6}. No se han informado de estudios clínicos
con ningún antagonista selectivo del receptor
5-HT_{6}.
La razón del uso de antagonistas selectivos del
receptor 5-HT_{6} para tratar disfunciones
cognitivas se basa en tres líneas de razonamiento: la capacidad de
los antagonistas selectivos del receptor 5-HT_{6}
para regular la función neuronal colinérgica y glutamatérgica, los
estudios clínicos de los antipsicóticos atípicos clozapina y
olanzapina sobre la función cognitiva, la actividad de los
antagonistas selectivos del receptor 5-HT_{6} en
modelos animales de la función cognitiva.
Los antagonistas selectivos del receptor
5-HT_{6} modulan la función neuronal colinérgica y
glutamatérgica. Los sistemas neuronales colinérgicos y
glutamatérgicos juegan papeles importantes en la función cognitiva.
Las rutas neuronales colinérgicas son conocidas por ser importantes
para la formación y consolidación de la memoria. Los agentes
anticolinérgicos de actuación central desequilibran la función
cognitiva en animales y estudios clínicos y la pérdida de las
neuronas colinérgicas es una de las marcas de contraste de la
enfermedad de Alzheimer. A la inversa, se sabe de la estimulación de
la función colinérgica para mejorar el comportamiento cognitivo, y
los únicos dos agente aprobados para el tratamiento del déficit
cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, tacrina y donepezil, son
ambos inhibidores de la acetilcolinesterasa. Se sabe también que el
sistema glutamatérgico en el córtex prefrontal está implicado en la
función cognitiva.^{26, 27}
El bloqueo de la función del receptor
5-HT_{6} ha demostrado obtener efectos
procolinérgicos in vivo. La administración (icv) a ratas de
oligonucleótidos antisentido que se a dirigen la secuencia del
receptor 5-HT_{6} indujo casmodia y comportamiento
violento que se bloqueó mediante la atropina antagonista
colinérgica^{15}. El antagonista selectivo del receptor
5-HT_{6} Ro 04-6790 indujo
comportamiento violento en una manera dependiente de la dosis. Se
bloqueó este comportamiento mediante los agentes anticolinérgicos
escopolamina y atropina, que actúan centralmente pero no mediante
la metil-escopolamina en dosis conocidas por ser
periféricamente selectivas.^{16} Se sabe también que Ro
04-6790 bloquea el comportamiento de rotación
inducido por la administración de escopolamina en ratas con lesiones
6-OH-DA nigrostiatales unilaterales
Esta no bloquea el comportamiento rotacional inducido mediante
L-DOPA o anfetaminas.^{17} La escopolamina
invertida Ro 04-6790 indujo los déficits de
comportamiento en los ensayos de reconocimiento de objetos, un
modelo de la función cognitiva. Otro antagonista selectivo del
receptor 5-HT_{6}, SB-271046
potenció el comportamiento de casmodia inducido mediante el
inhibidor de la colinesterasa fisostigmina.^{18} Estos estudios
sugieren que el bloqueo del receptor 5-HT_{6}
facilita la transmisión colinérgica. En estudios de microdiálisis
in vivo, SB-271.046 (10 mg/kg, sc) incrementa
la liberación del glutamato en el córtex prefrontal a través de un
mecanismo neuronal.^{25}
Estudios clínicos de los antipsicóticos atípicos
clozapina y olanzapina sobre la función cognitiva. Los
antipsicóticos atípicos clozapina y olanzapina son ambos
antagonistas no selectivos del receptor 5-HT_{6},
aunque de alta afinidad.^{4} Por otra parte, la risperidona y el
antipsicótico típico haloperidol no tienen afinidad significativa
por el receptor 5-HT_{6}. Las diferencias
clínicas vistas con estos conjuntos de fármacos pueden atribuirse
al bloqueo del receptor 5-HT_{6}. Glodberg y col.,
no informaron de efectos cognitivos beneficiosos del tratamiento con
clozapina en un ensayo pequeño (N = 15) en los esquizofrénicos
resistentes al tratamiento.^{19} En contraste, Meltzer y
col^{20} en un estudio más grande de esquizofrénicos resistentes
al tratamiento (N = 36) observaron mejoras en diversas regiones de
la función neurofisicológica a las seis emanas y a los seis meses
tras la iniciación del tratamiento con clozapina. En esquizofrénicos
no resistentes al tratamiento, la clozapina fue más efectiva que el
placebo en la mejora de la función cognitiva mediante medidas
diversas. ^{21} Se vio este efecto a los seis meses, y persistió a
lo largo de los 12 meses del estudio. Se ha comparado el efecto de
la olanzapina, la risperidona y el haloperidol sobre la función
cognitiva en un estudio doble ciego multicentro en esquizofrénicos.
^{22} El grupo de la olanzapina mostró una mejora estadísticamente
significativa en la función cognitiva sobre cualquier tratamiento
con haloperidol o risperidona. Este efecto fue aparente tras 6
semanas de tratamiento y continuó a lo largo de las 54 semanas del
estudio. Los estudios animales sugieren que podrían mediarse estos
efectos mediante la liberación de acetilcolina en el córtex
prefrontal. ^{23}
Actividad de los antagonistas selectivos del
receptor 5-HT_{6} en modelos animales de la
función cognitiva. Con el desarrollo reciente de los antagonistas
selectivos del receptor 5-HT_{6}
Ro-04.6790 y SB-271.046, ha
aparecidos diversos informes acerca de la actividad de estos
compuestos en los modelos de la función cognitiva. El antagonista
selectivo del receptor 5-HT_{6}.
SB-271.046 mejoró el comportamiento en el laberinto
de agua Morris. ^{24} Estos resultados son consistentes con el
hallazgo que la administración icv crónica de oligonucleótidos
antisentido dirigidos hacia la secuencia del receptor
5-HT_{6} conduce a mejoras en el ensayo de
comportamiento operante de la alternancia espacial en ratas
adultas.^{24}
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas selectivos con alta afinidad por el
5-HT_{6}, y de esta manera, proporcionan un
tratamiento valioso para los trastornos mediados por el receptor
5-HT_{6}.
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El Documento WO 00/63203 se refiere a los
compuestos de piperidina-indol que tienen afinidad
por 5-HT_{6}.
El Documento 93/11106 se refiere a los derivados
de indol como psicoterapéuticos útiles y potentes agonistas de la
serotonina (5-HT_{1}) y se pueden usar en el
tratamiento de la depresión, ansiedad, trastornos de la
alimentación, obesidad, abuso de fármacos, cefalea histamínica,
migraña, dolor, hemicrania paroxísmica crónica y dolor asociado con
trastornos vasculares y otros trastornos producen debido a una
neurotransmisión serotonérgica deficiente. Se pueden usar también
los compuestos como antihipertensivos y vasodilatadores que actúan
centralmente.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I:
en la
que
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3} o cuando R^{4} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, o halo entonces R^{1} y
R pueden tomarse de forma conjunta para formar
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- ó
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno o halo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, vinilo, alilo, alquinilo
C_{2}-C_{6}, o halo o cuando R^{1} es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} entonces R^{4}
y R pueden tomarse de forma conjunta para formar
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
X es de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de
manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
y ciano ó X es 5 sustituyentes halo;
\hskip0,5cm2
representa un enlace tanto simple
como
doble;
en la que "alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido" se refiere a una
cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene entre uno y seis
átomos de carbono y que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido, piridilo
y trifluorometilo; y
"fenilo sustituido" se refiere a un radical
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{e} es entre 1 y 3
grupos que se seleccionan de manera independiente entre el grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
nitro y fenilo; y las sales de adición de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también proporciona nuevas
composiciones farmacéuticas, que comprenden: un compuesto de la
fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Puesto que los compuestos de fórmula I son
antagonistas del receptor 5-HT_{6}, los compuestos
de fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de
trastornos, entre los que se incluyen: trastornos cognitivos,
transtorno cognitivo relacionado con la edad, desequilibrio
cognitivo suave, trastornos del humor (que incluyen, depresión,
manía, trastornos bipolares), psicosis (en particular
esquizofrenia), ansiedad (de manera particular que incluye el
transtorno generalizado de la ansiedad, transtorno del pánico, y
transtorno obsesivo compulsivo), transtorno idiopático y enfermedad
de Parkinson inducida mediante fármacos, epilepsia, convulsiones,
migraña (que incluye dolor por migraña), retirada de la sustancia
(que incluye, substancias tal como opiáceos, nicotina, productos del
tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos,
etc.), trastornos del sueno (que incluyen narcolepsia), transtorno
de déficit/hiperactividad de la atención, transtorno de la conducta,
trastornos del aprendizaje, demencia (que incluye enfermedad de
Alzheimer y demencia inducida por SIDA), Corea de Huntington,
déficits cognitivos subsiguientes a cirugía con bypass cardíaco e
injerto, ataque, isquemia cerebral, trauma, trauma en la médula
espinal, trauma en la cabeza, hipoxia perinatal, paro cardíaco, y
daño hipoglicémico neuronal, demencia vascular, demencia
multi-infarto, esclerosis lateral amiotrófica, y
esclerosis múltiple. Esto es, la presente invención proporciona el
uso de un compuesto de fórmula I o composición farmacéutica del
mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
los trastornos asociados con el receptor
5-HT_{6}.
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Tal como se usa en el presente documento, los
siguientes términos tienen los significados que se indican:
El término "alquilo
C_{1}-C_{3}" es una cadena de alquilo lineal
o ramificada que tiene entre uno y tres átomos de carbono, e incluye
metil, etil, propil, y iso-propil.
El término "alquilo
C_{1}-C_{6}" hace referencia a una cadena de
alquilo lineal o ramificada que tiene entre uno y seis átomos de
carbono, e incluye metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
hexilo, y similares. El término "alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido" hace referencia a una
cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene entre uno y seis
átomos de carbono y que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido,
piridilo, y trifluorometilo.
El término "alcoxilo
C_{1}-C_{6}" hace referencia a una cadena de
alquilo lineal o ramificada que tiene entre uno y seis átomos de
carbono enlazados mediante un átomo de oxígeno, e incluye metoxi,
etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, pentoxi, hexoxi, y similares.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{6}" hace referencia a un grupo
alquilo saturado cíclico que tiene entre tres y seis átomos de
carbono e incluye, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
ciclohexilo.
En la que R_{a} es alquilo
C_{1}-C_{6.}
El término
"alquil(C_{1}-C_{6}) sulfonilamino"
hace referencia a un radical de fórmula
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en la que R_{b} es un alquilo
C_{1}-C_{6}.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{6}" hace referencia a un grupo
alquilo cíclico que tiene entre tres y seis átomos de carbono e
incluye, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El término "fenilo sustituido" hace
referencia a un radical de fórmula
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en la que R_{e} es entre 1 a 3 grupos
seleccionados de manera independiente entre grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
nitro, y fenilo.
El término "alquinilo
C_{2}-C_{6}" hace referencia a un radical de
fórmula
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en la que R_{f} se selecciona
entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}.
El término "alquilo
C_{1}-C_{4}" hace referencia a una cadena de
alquilo lineal o ramificada que tiene entre uno y cuatro átomos de
carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo,
butilo, iso-butilo, sec butilo, y t-butilo.
Los términos "halógeno" y "halo" hacen
referencia a un átomo de cloro, flúor bromo o yodo.
El término "sal de adición farmacéuticamente
aceptable" hace referencia a una sal de adición de ácido.
El compuesto de fórmula I y los intermedios que
se describen en el presente documento forman sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad ácidos
orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente
aceptables que se usan a menudo en la química farmacéutica. Dichas
sales son también parte de esta invención. Una sal de adición
farmacéuticamente aceptable se forma a partir de un ácido
farmacéuticamente aceptable tal como se conoce bien en la técnica.
Dichas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables
relacionadas en el Journal of Pharmaceutical Science,
66, 2-19 (1977) que son conocidos por las
personas expertas en la técnica. Los ácidos inorgánicos típicos
usados para formar dichas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico,
metafosfórico, pirofosfórico, y similares. Se pueden usar también
las sales derivadas de ácidos orgánicos, tal como ácidos mono
alifáticos y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos,
ácidos hidroxialcanoicos y hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos,
ácidos sulfónico alifáticos y aromáticos. Dichas sales
farmacéuticamente aceptables de esta manera incluyen cloruro,
bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato,
acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato,
hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato,
a-hidroxibutirato,
butino-1,4-dicarboxilato,
hexino-1,4-dicarboxilato, caprato,
caprilato, cinnamato, citrato, formato, fumarato, glicolato,
heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato,
malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, oxalato,
ftalato, teraftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato,
salicilato, sebacato, succinato, suberato, bencenosulfonato,
p-bromobencenosulfonato, clorobencenosulfonato,
etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato,
metilsulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato,
naftaleno-1,5-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y
similares.
Como para cualquier grupo de compuestos
farmacéuticamente activos, se prefieren algunos grupos en su
aplicación para uso final. Se proporcionan a continuación las formas
de realización preferidas de la presente invención:
Se prefieren los compuestos en los que R es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, R y R^{1} se
toman de manera conjunta para formar
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
o R y R^{4} se toman de manera conjunta para formar
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Se prefieren más los compuestos en los que R es
hidrógeno.
Cuando R es alquilo
C_{1}-C_{6}, se prefieren más los compuestos en
los que R es metilo.
Se prefieren los compuestos en los que R^{1}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}.
Se prefieren los compuestos en los que R^{2}
es alquilo C_{1}-C_{6}.
Se prefieren más los compuestos en los que
R^{2} es metilo.
Cuando R^{3} es halo, se prefieren los
compuestos en los que R^{3} es flúor.
Se prefieren los compuestos en los que R^{4}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o halo.
Se prefieren los compuestos en los que X es
halo.
Cuando X es halo, se prefieren los compuestos en
los que X es flúor.
Cuando X es flúor, se prefieren más los
compuestos en los que X es 2,6-diflúor.
Los compuestos de fórmula I se preparan tal como
se describe en el Esquema A. En el Esquema A todos los
sustituyentes, a no ser que se indique otra cosa, son como se han
definido más arriba, y todos los reactivos son bien conocidos y
apreciados en la técnica.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
A
La secuencia específica de reacciones
representada en el Esquema A no es crítica. Para muchos de los
compuestos de fórmula I se puede variar el orden de estas etapas
para proporcionar los compuestos de fórmula I. De manera adicional,
se pueden usar la variación con respecto a la introducción del grupo
R, el uso de grupos protectores, y la modificación para dar diversos
grupos R_{2} y R_{4}. Se discuten más abajo algunas de las
posibles variaciones.
En el Esquema A, etapa a, un indol apropiado de
fórmula (1) se condensa con una
piperidin-4-ona apropiada de fórmula
(2) para dar una
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3). Un indol apropiado de fórmula (1) puede ser uno en
el que Pg es un grupo protector y R, R^{1}, R^{3}, y R^{4} son
como se desea en el producto final de fórmula I. Son bien conocidas
y apreciadas en la técnica la selección y uso de grupos protectores
adecuados are (Protecting Groups in Organic Synthesis,
Theodora Greene (Wiley-Interscience)). Los grupos
protectores adecuados incluyen metilo, bencilo, y
dimetil-t-butilsililo. Como una de
las variaciones mencionadas más arriba, los indoles de fórmula (1)
que tienen un 5-hidroxi, son también adecuados para
la reacción en la etapa a. De esta manera, un indol apropiado de
fórmula (1) es también uno que tenga un 5-hidroxi,
en lugar del hidroxi protegido representado. Cuando se usa dicho
compuesto no protegido de fórmula (1), da de manera directa
compuestos de fórmula (5). También, tal como se apreciará por la
persona experta en la técnica, los indoles de fórmula (1) en los que
R es hidrógeno pueden dar lugar tras la alquilación o sulfonación en
un punto más tardío, a los compuestos de fórmula I en los que R no
es hidrógeno. Una piperidin-4-ona
apropiada de fórmula (2) es de manera más conveniente una en la que
R^{2} es según se desee en el producto final de fórmula I.
\newpage
Los indoles apropiados de fórmula (1) están por
lo general disponibles de fuentes comerciales. Se pueden preparar
también los indoles apropiados de fórmula (1) mediante los
procedimientos descritos en el presente documento y mediante los
procedimientos descritos en la técnica, por ejemplo, Robinson, The
Fischer Indol Synthesis, Wiley, Nueva York (1983); Hamel, y col.,
Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994); y Russell, y col.,
Organic Preparations and Procedures International, 17, 391 (1985).
Las piperidin-4-onas apropiadas de
fórmula (2) están fácilmente disponibles y se pueden preparar
mediante la alquilación de
piperidin-4-ona.
Por ejemplo en la etapa a, un indol apropiado de
fórmula (1) se condensa con una
piperid-4-ona apropiada de fórmula
(2) para dar una
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3). Cuando el indol apropiado de fórmula (1) es uno en
el que R es hidrógeno, la reacción se lleva habitualmente a cabo en
presencia de una base adecuada, típicamente hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, alcóxido de sodio, (tal como metanolato de
sodio o etanolato de sodio), o alcóxido de potasio, (tal como
metanolato de potasio, etanolato de potasio, o
t-butóxido de potasio). La reacción se lleva a cabo
en un solvente adecuado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano,
o las mezclas de metanol o etanol y tetrahidrofurano. Típicamente,
se usan aproximadamente 2 equivalentes molares de
piperid-4-ona de fórmula (2). La
reacción se lleva a cabo por lo general a temperaturas de
aproximadamente 40ºC hasta la temperatura de reflujo del solvente
seleccionado. La reacción necesita normalmente 8-72
horas. Por lo general, se favorecen las condiciones básicas para la
condensación de los compuestos anteriores de fórmula (1) en los que
Pg es un grupo protector. Se puede aislar y purificar el producto
mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tal como
precipitación, filtración, extracción, evaporación, trituración,
cromatografía, y recristalización.
De manera alternativa, por ejemplo en la etapa
a, se condensa un indol apropiado de fórmula (1) con una
piperid-4-ona apropiada de fórmula
(2) para dar un
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3). Se puede llevar a cabo la reacción en presencia de
un ácido adecuado, típicamente ácido fosfórico o ácido sulfúrico. La
reacción se lleva a cabo en a solvente adecuado, tal como ácido
acético y agua. Normalmente, se usan aproximadamente
2-6 equivalentes molares de la
piperid-4-ona de fórmula (2). La
reacción se lleva a cabo por lo general a temperaturas de
aproximadamente 40ºC a 100ºC La reacción necesita normalmente
8-72 horas. Por lo general, se favorecen las
condiciones ácidas para la condensación de los compuestos anteriores
de fórmula (1) que tienen un 5-hidroxi. Se puede
aislar y purificar el producto mediante técnicas bien conocidas en
la técnica, tal como precipitación, filtración, extracción,
evaporación, trituración, cromatografía, y recristalización.
El Esquema de Reacción A, etapa b, representa la
reducción de un
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3) para dar una
3-(piperidin-4-il)-1H-indol
de fórmula (4).
Por ejemplo, se puede hidrogenar un
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3) con un catalizador, tal como paladio sobre carbono u
óxido de platino, para dar un 3
(piperidin-4-il)-1H-indol
de fórmula (4). Se llevan a cabo por lo general dichas
hidrogenaciones en un solvente y son adecuados una variedad de
solventes, por ejemplo metanol, etanol, o isopropanol,
tetrahidrofurano, o solventes mezclados, tal como tetrahidrofurano
y acetato de etilo. Se puede llevar a cabo la hidrogenación a una
presión inicial de hidrógeno de 20-180 psi
(137-1241 kPa), de manera preferible de
50-60 psi (345-413 kPa). La reacción
se lleva habitualmente a cabo a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 60ºC, de manera preferible a
temperaturas de aproximadamente 40ºC a 60ºC La reacción necesita
normalmente entre 1 hora y 3 días. Se puede aislar y purificar el
producto mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tal como
filtración, extracción, evaporación, trituración, precipitación,
cromatografía, y recristalización.
Como alternativa a la hidrogenación,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3) se puede convertir si se desea en un
3-(piperidin-4-il)-1H-indol
de fórmula (4) mediante tratamiento con trietilsilano/ácido
trifluoroacético. El
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3) se disuelve en ácido trifluoroacético al cual se
añade en exceso, por lo general 1,5-10 equivalentes,
de trietilsilano. La mezcla de reacción se lleva a cabo por lo
general a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a
aproximadamente 48 horas. Se aísla el producto concentrando bajo
presión reducida y a continuación se trata con 2 N de sodio o
hidróxido de potasio o ácido tartárico y se extrae. El producto se
puede purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica,
tales como filtración, extracción, evaporación, trituración,
precipitación, cromatografía, y recristalización.
Como otra alternativa a las condiciones de
reducción anteriores, el
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3) se puede reducir mediante tratamiento con
1-4 equivalentes de borohidruro de sodio con o sin
un ácido tal como ácido acético o ácido trifluoroacético. Se lleva a
cabo la reacción por lo general en un solvente, tal como
tetrahidrofurano. La reacción se lleva habitualmente a cabo a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente
60ºC, de manera más conveniente a temperatura ambiente. La reacción
necesita normalmente de 1 a 3 horas. Se puede aislar y purificar el
producto mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como
precipitación, filtración, extracción, evaporación, trituración,
cromatografía, y recristalización.
Como una de las variaciones descritas más
arriba, esto es un punto conveniente en la síntesis para alquilar o
sulfonar, si se desea, un
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3) o un
3-(piperidin-4-il)-1H-indol
de fórmula (4) en la que R es hidrógeno.
Por ejemplo, a un
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3) o un
3-(piperidin-4-il)-1H-indol
de fórmula (4) se pone en contacto con un agente de alquilación o de
sulfonación apropiado. Un agente de alquilación o de sulfonación
apropiado es uno que transfiere un grupo R según se desee en el
producto final de fórmula I. Los agentes alquilantes apropiados son
RX_{1} en el que R es un alquilo C_{1}-C_{6} o
alquilo sustituido C_{1}-C_{6} según se desee y
X_{1} es un grupo saliente, tal como bromo, cloro, yodo, o
tosilato. Los agentes de sulfonación apropiados son
R'SO_{2}X_{2} en los que transfiere un sulfonilo que contiene R
según se desee y X_{2} es un grupo saliente, normalmente cloro,
flúor, u otro grupo R'SO_{2}O- para formar el anhídrido del
agente de sulfonación. Se llevan a cabo dichas reacciones en un
solvente adecuado tal como dimetil sulfóxido, acetonitrilo,
dimetilformamida, o tetrahidrofurano a temperaturas de entre
aproximadamente -20ºC hasta temperatura ambiente. La reacción se
lleva a cabo usando una base apropiada tal como hidruro de sodio o
hidruro de potasio y puede usar de manera ventajosa un catalizador
tal como, 18-corona-6 éter. Por lo
general, se usan 1-4 equivalentes de un agente de
alquilación o de sulfonación apropiado. La reacción necesita
normalmente de 1 a 18 horas. El producto se puede aislar y purificar
mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tal como
enfriamiento brusco, filtración, extracción, evaporación, trituración precipitación, cromatografía, y recristalización.
enfriamiento brusco, filtración, extracción, evaporación, trituración precipitación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema A, etapa c, un
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
de fórmula (3) o un
3-(piperidin-4-il)-1H-indol
de fórmula (4) se desprotege para dar un compuesto de fórmula (5).
Es bien conocida y apreciada en la técnica la eliminación de los
grupos protectores adecuados (Protecting Groups in Organic
Synthesis, Theodora Greene
(Wiley-Interscience)).
En el Esquema A, etapa d, un compuesto de
fórmula (5) se pone en contacto con un agente de sulfonación
apropiado de fórmula (6) para dar un compuesto de fórmula I. Un
agente de sulfonación apropiado de fórmula (6) es uno en el que X
es, o da lugar a X, un deseado en el compuesto de fórmula I y
X_{3} es un grupo saliente, típicamente flúor o cloro, o es el
anhídrido del agente de sulfonación de fórmula (6). Como una de las
posibles variaciones mencionadas más arriba, la persona experta en
la técnica apreciará que los compuestos no protegidos, esto es, los
indoles de fórmula (1) que tienen un 5-hidroxi,
pueden experimentar la sulfonación tal como se describe en el
Esquema A, etapa d, y posteriormente experimentar la química del
Esquema A, etapa a, para dar un compuesto de fórmula I.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (5) se pone
en contacto con entre 1 y 10 equivalentes de un agente de
sulfonación apropiado de fórmula (6). La reacción se lleva a cabo
por lo general en un solvente tal como dimetil sulfóxido,
acetonitrilo, dimetilformamida, agua, o tetrahidrofurano a
temperaturas de entre aproximadamente -20ºC hasta temperatura
ambiente. La reacción se lleva a cabo usando una base apropiada tal
como de hidruro de sodio, hidruro de potasio de, hidróxido de sodio,
o hidróxido de potasio. La reacción típicamente necesita de 1 a 18
horas. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas
bien conocidas en la técnica, tal como enfriamiento brusco,
filtración, extracción, evaporación, trituración, precipitación,
cromatografía, y recristalización.
De manera alternativa, un compuesto de fórmula
(5) se pone en contacto con entre 1 y 10 equivalentes de un agente
de sulfonación apropiado de fórmula (6) en un solvente tal como
dimetil sulfóxido, acetonitrilo, dimetilformamida, o
tetrahidrofurano. Se añade una base orgánica tal como, trietilamina,
colidinas, piridina, o lutidinas. Los compuestos de fórmulas (5) y
(6) se agitan por lo general a temperatura ambiente y la base
orgánica se añade gota a gota. Cuando se lleva a cabo con una base
orgánica, la reacción necesita normalmente de 48 a 72 horas. El
producto se puede aislar y purificar técnicas descritas más
arriba.
El compuesto de fórmula I que se ha obtenido de
esta manera se puede elaborar de manera adicional, si se desea. Por
ejemplo, cuando se lleva a cabo la etapa d usando un compuesto de
formula (6) en el que X es nitro, el compuesto de fórmula I, se
puede reducir mediante hidrogenación sobre paladio al 5% en carbono
en un solvente apropiado tal como etanol a presión atmosférica para
dar el compuesto de fórmula I en el que X es amino. El grupo amino
se puede elaborar de manera adicional, tal como se conoce bien en la
técnica, mediante sulfonación para dar de manera adicional
compuestos de fórmula I. También, un compuesto en el que R_{4} es
halo, en particular bromo puede experimentar una variedad de
reacciones de acoplamiento para dar los compuestos en los que
R_{4} es vinilo, alilo, o alquinilo
C_{2}-C_{6}.
El Esquema A, etapa opcional e, no se muestra,
una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I, se forma
usando un ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales
de adición de ácido es bien conocida y apreciada en la técnica.
La presente invención se ilustra de manera
adicional mediante los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos
ejemplos y preparaciones son únicamente ilustrativos y no se
pretende que limiten la invención en ningún modo.
Los términos usados en los ejemplos y
preparaciones tienen sus significados normales a no ser que se
designe otra cosa. Por ejemplo, "ºC" hace referencia a grados
Celsius; "N" hace referencia a normal o normalidad; "M"
hace referencia a molar o molaridad; "mmol" hace referencia a
milimol o milimoles; "g" hace referencia a gramo o gramos;
"mL" define mililitro o mililitros; "pf" hace referencia a
punto de fusión; "salmuera" hace referencia a una saturada
acuosa de cloruro de sodio; etc. En las ^{1}H RMN, todos los
desplazamientos químicos se proporcionan en \delta, a no ser que
se indique otra cosa.
Preparación
1
A una solución de
4-metoxi-2-metilanalina
(0,36 moles, 50,0 g) en cloruro de metileno (450 mL) se enfrió hasta
10ºC (acetona/hielo) se añadió una solución de 1,0 M tricloruro de
boro en cloruro de metileno (0,50 moles, 500 mL) a la vez que se
mantenía la temperatura de reacción por debajo de -10ºC. Se añadió
cloroacetonitrilo (1,82 moles, 137,6 g) a la reacción a la vez que
se mantenía la temperatura interna por debajo de 0ºC. Esto fue
seguido por la adición cloruro de dietilamino (0,40 moles, 48,34 g,
50 mL) a la vez que se mantenía la temperatura de reacción por
debajo de 0ºC. A continuación se mantuvo la solución a reflujo
durante 5,25 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura
ambiente y se trató cuidadosamente con ácido clorhídrico 5 N (0,450
L) y agua (1 L). Se calentó la suspensión hasta reflujo y se enfrió
hasta temperatura ambiente. Se separaron las fases y se extrajo la
fase acuosa con cloruro de metileno (3 X 500 mL). Se filtraron las
fases orgánicas combinadas a través de un paño de sílice (altura de
la sílice = 8 cm) en un embudo de vidrio de centelleo (diámetro
interno del embudo = 12 cm). Se eluyó el material desde el paño de
sílice con cloruro de metileno (3 X 500 mL) para dar
1-(2-amino-5-metoxi-3-metilfenil)-2-cloroetanona
más cloroacetonitrilo. Se concentró la mezcla a vacío para dar 40,1
g (51%) de
1-(2-amino-5-metoxi-3-metilfenil)-2-cloroetanona
que cristalizó lentamente. Se añadió a una solución de
1-(2-amino-5-metoxi-3-metilfenil)-2-cloro-etanona
(0,19 moles, 40,1 g) en 9:1 dioxano:agua (935 mL) borohidruro de
sodio (0,19 moles, 7,1 g). Se agitó la reacción una hora a
temperatura ambiente y se mantuvo a reflujo durante 4,5 horas. Se
enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se trató con ácido
clorhídrico 1 N (310 mL). Se calentó esta mezcla hasta 80ºC y se
enfrió hasta temperatura ambiente. Se trató la reacción con agua
(500 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 X 500 mL) y se
combinaron las fases orgánicas, se concentraron a vacío para dar un
aceite. El aceite se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a
través de un paño de sílice (altura de la sílice = 10 cm) en embudo
de vidrio de centelleo (diámetro interno del embudo = 14,5 cm). El
material se eluyó con cloruro de metileno. Se combinaron las
fracciones que contenían el compuesto del título, se concentraron a
vacío para dar 23,32 g (77%) del compuesto del título en forma de
un aceite: espectro de masas (ion spray): m/z = 161(M);
^{1}H RMN (DMSOd_{6}): 7,25 (t, J = 2,93 Hz, 1H), 6,84 (d, J =
2,20 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 2,93, 1,83
Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Preparación
2
Se disolvió ácido nítrico fumante (24 mL) en
H_{2}SO_{4} concentrado en un matraz de fondo redondo. (20 g,
104 mmol). Se añadió 3,4-difluorobromobenceno gota a
gota mediante pipeta con agitación vigorosa. Tras completar la
adición, se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2
horas. Se vertió la reacción en agua helada y se extrajo 2 X 250 mL
con Et_{2}O. Se recogieron las capas orgánicas, se combinaron, se
secaron con MgSO_{4}, se filtraron, y se eliminó el solvente
dejando un aceite ligeramente amarillo (24,02 g, rendimiento del
97%) de
1-bromo-4,5-difluoro-2-nitro-benceno.
Se añadió
1-Bromo-4,5-difluoro-2-nitro-benceno
(24 g, 100 mmol) de manera cuidadosa gota a gota a una solución de
metóxido de sodio (1,2 eq) en MeOH. Tras completar la adición, la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se
eliminó el solvente a vacío y se diluyó el residuo con agua y se
extrajo 2 X 250 mL con Et_{2}O. Se combinaron las capas orgánicas,
se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, y se eliminó el solvente a
vacío dejando un sólido amarillo de
1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-nitro-benceno:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 3,99 (s, 3H), 7,26 (m,1H), 7,83
(d, 1H). MS(FD+): m/z 249, 251 (M+). Calculado para
C_{7}H_{5}BrFNO_{3}: C, 33,63; H, 2,02; N, 5,60; encontrado:
C, 33,79; H, 1,98; N, 5,62, 1-El
Bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-nitro-benceno
(20,5 g, 82 mmol) se hidrogenó con Pt en C (sulfurado) a 60 psi (413
kPa) en THF (600 mL) durante 4 horas. se filtró la reacción a través
de celite para eliminar el catalizador. La eliminación del solvente
dejó un sólido marrón de
2-bromo-5-fluoro-4-metoxi-fenilamina
con el que se continuó sin más purificación. Se disolvió
2-Bromo-5-fluoro-4-metoxi-fenilamina
(18 g, 81,8 mmol) en piridina (200 mL) en un matraz de 500 mL de
fondo redondo equipado con una barrita magnética, septum, embudo de
adición con ecualización de presiones, y una línea de nitrógeno con
burbujeador. Se enfrió la solución en un baño de hielo y se añadió
gota a gota cloroformiato de etilo (1,5 eq, 122,7 mmol) desde el
embudo de adición. Tras completar la adición, se dejó agitar durante
toda la noche la reacción calentándose de manera gradual hasta
temperatura ambiente. Se eliminó la piridina dejando un residuo
marrón. Este residuo se capturó en Et_{2}O/agua y se transfirió a
un embudo separador. Se extrajo el agua con Et_{2}O (2 X 300 mL).
Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con MgSO_{4}, se
filtraron, y se concentraron a vacío para obtener 23,62 g (99%) de
un sólido marrón: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, 1,33 (t, 3H),
3,85 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,97 (bd, 1H);
MS(FD+): m/z 291, 293 (M+).
Se convirtió el etil éster del ácido
(2-Bromo-5-fluoro-4-metoxi-fenil)-carbámico
(23 g, 78,74 mmol) en el compuesto de etinilo siguiendo un ejemplo
similar en J. Org. Chem. 199, 62, 6507. Se purificó el compuesto
mediante la absorción en gel de sílice y cargando sobre un paño de
sílice y usando EtOAc al 7,5% en hexanos como fase móvil. Se
vertieron las fracciones que contenían el producto y se eliminó el
solvente a vacío dejando un sólido amarillo: espectro de masa (ES+):
m/z 310 (M+H)^{+}; (ES-): m/z 308
(M-H)^{-}.
Se vertió una solución de etóxido de sodio
(formada disolviendo NaH 11,45 g, 60% en aceite, 286,2 mmol, 4 eq.)
en etanol en una solución EtOH de etil éster del ácido
(5-fluoro-4-metoxi-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbámico
en (22,14 g, 71,55 mmol) en EtOH (250 mL). Se dejó agitar la
reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó hasta
75ºC durante toda la noche. Se eliminó a vacío el EtOH y se diluyó
el residuo con agua. Se extrajo la suspensión acuosa 2 X 300 mL con
Et_{2}O. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con
salmuera. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y se eliminó el solvente a vacío dejando un aceite rojo
oscuro. Se purificó el aceite en una columna de cromatografía
instantánea en gel de sílice usando EtOAc al 15% en hexanos como
fase móvil. La eliminación del solvente a vacío a partir de las
fracciones que contienen el producto dejó un aceite amarillo dorado
que solidificó en reposo: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3,93
(s, 3H), 6,48 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 8,11 (bs, 1H); MS(ES+):
m/z 166 (M+H)^{+}; MS(ES-): m/z 164
(M-H)^{-}; Calculado para
C_{9}H_{8}FNO: C, 65,45; H, 4,88; N, 8,48; encontrado: C, 65,17;
H, 4,97; N, 8,70.
Preparación
3
A una solución de
1H-indol-5-ol (18,60
g, 0,14 mol) en metanol (250 ml), agitada a temperatura ambiente
bajo nitrógeno, se le añadió lentamente hidróxido de potasio (31,4
g, 0,56 mol) en metanol (100 mL). Se añadió gota a gota
1-metil-4-piperidona
(29,0 mL, 0,24 mol) a la solución negra. Se calentó la mezcla de
reacción a 70ºC durante 8 horas, se enfrió hasta temperatura
ambiente, se concentró a vacío. Se purificó el residuo
resultante de manera directa sobre gel de sílice. La elución con una
mezcla 9:1 una mezcla de diclorometano y 7 N amoniaco en metanol
proporcionó 21,25 g (62%) del compuesto del título en forma de un
sólido de color tostado: pf = 182-185ºC; ^{1}H
RMN (400 MHz, dmso-d_{6}): 10,78 (br s, 1H), 8,64
(s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10
(d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 8,8, 1,2 Hz), 5,94 (br s,
1H), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,52 (br t, 2H, J = 5,6 Hz),
2,48-2,42 (m, 2H), 2,24 (s, 3H); MS (APCI): m/e
229,1 (M+1).
Preparación
4
A una solución de hidróxido de potasio (22 g,
392 mmol) en metanol (160 mL) se le añadió
5-benciloxiindol (24,7 g, 111 mmol) seguido por
1-metil-4-piperidona
(17,7 mL, 144 mmol) y metanol (80 mL). Se agitó la mezcla de
reacción a reflujo durante 18 h, se enfrió hasta temperatura
ambiente y se filtró. Se lavó el precipitado con metanol y se secó a
vacío para dar 31,7 g (90%) del compuesto del título: pf =
197-199ºC dec; MS(m/e): 318 (M^{+}).
Calculado para C_{2}3H_{2}2N_{2}O: C, 79,21; H, 6,96; N, 8,80,
Encontrado: C, 79,24; H, 6,99; N, 8,85.
Preparación
5
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 3 usando
1-metil-4piperidona (18,7 mmoles,
2,11 g), hidróxido de potasio (62,3 mmoles, 3,49 g)
6-fluoro-5-metoxi-1H-indol
(17,8 mmoles, 2,94 g) para dar 4,11 g (88%) del compuesto del
título: Espectro de masas (ion spray): m/z = 261 (M+1); ^{1}H RMN
(DMSOd_{6}): 7,37 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,09 (t,
1H), 3,86 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,29
(s, 3H); Calculado para C_{1}5H_{1}7FN_{2}O: C, 69,21; H,
6,58; N, 10,76, Encontrado: C, 69,14; H, 6,59; N, 10,72.
Preparación
6
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 3, usando 5-metoxi
7-metil-1H-indol
(0,12 moles, 20,02 g), metanol (240 mL), hidróxido de potasio (0,43
moles, 24,39 g) y
1-metil-4-piperidona
(0,13 moles, 14,76 g) dio como resultado 24,72 (78%) del compuesto
del título: Espectro de masas (ion spray): m/z = (ES+) 257 (M+1),
(ES-) 255 (M-1); ^{1}H RMN (DMSOd_{6}): 7,32 (s,
1H), 7,06 (1H), 6,59 (1H), 6,05 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,04 (2H),
2,50 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Preparación
7
A una solución de
7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2a]indol
(718 mg, 3,83 mmol) (Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.;
Flippen, L. A.; Repke, D. B..; Souchet, M. Synthesis
10,871-878(1991); Ishikura, M.; Terashima, M.
Tetrahedron Lett. 33, 6849-6852(1992)) en
AcOH glacial (20 mL) a 60ºC se le añadió H_{3}PO_{4} (5,0 mL, 10
mmol, 2,0 N) y
1-metil-4-piperidona
(1,2 mL, 11,5 mmol). Se calentó la reacción durante 1 h a 60ºC, se
enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla de
hidróxido de amonio en agua helada. Se extrajo esta mezcla de
reacción con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró bajo presión reducida
dando como resultado 1,07 g (99%) del compuesto del título en forma
de un aceite marrón: MS (ES+): m/e 283,0 (M+1).
Preparación
8
En un matraz de fondo redondo se colocó
5-metoxi-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(3,9 mmoles, 1,01 g) y clorhidrato de piridina (25 g). A
continuación se colocó el matraz en un conjunto de baño de aceite
precalentado 190ºC durante 45 minutos. Se enfrió esta solución hasta
temperatura ambiente. Se disolvió en agua el material solidificado
resultante (200 mL). Se ajustó el pH hasta aproximadamente 10,3, que
dio como resultado en un precipitado. se recogió el material
insoluble mediante filtración, se aclaró con agua para dar 0,781 g
(82%) del compuesto del título: espectro de masas (ion spray): m/z
= 245 (M+1); ^{1}H RMN (DMSOd_{6}): 10,40 (s, 1H), 8,45 (s,
1H), 6,93 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,60
(m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),
1,70 (m, 2H); Calculado para C_{1}5H_{2}0N_{2}O: C, 73,74; H,
8,25; N, 11,47, Encontrado: C, 73,76; H, 8,15; N, 11,71.
Preparación
9
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 8, usando
2-metil-5-metoxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(258 mg, 1,0 mmol) y 25 g de clorhidrato de piridina se obtuvo el
producto crudo. La cromatografía instantánea [gel de sílice,
diclorometano/2N NH_{3} (metanol) (90/10)] proporcionó 244 mg
(100%) del producto final en forma de un aceite incoloro. La
formación de la sal de clorhidrato en Et_{2}O proporcionó un
sólido blanco: pf = 175ºC; MS(m/e): 245 (M+1); Calculado para
C_{1}5H_{2}0N_{2}O.HCl.0,3 Et_{2}O.0,3H_{2}O: C, 63,08;
H, 8,04; N, 9,08, Encontrado: C, 62,97; H, 8,11; N, 8,69.
Preparación
10
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 8, usando 5-metoxi
7-metil-3-(1-
metilpiperidin-4-il)-1-fenetil-1H-indol
(0,288 g) y clorhidrato de piridina (25 g) para dar 0,143 (52%) del
compuesto del título: espectro de masas (ion spray): m/z = 349
(M+1); Calculado para
C_{2}3H_{2}8N_{2}O-0,3H_{2}O: C, 78,06; H,
8,15; N, 7,92, Encontrado: C, 78,24; H, 8,18; N, 8,11.
Preparación
11
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 8, usando
6-fluoro-5-metoxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(0,410 g) y 25 g de clorhidrato de piridina proporcionó 0,360 g
(93%) el compuesto del título: Espectro de masas (ion spray): m/z =
248 (M).
Preparación
12
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 8, usando
1-bencil-5-metoxi-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(1,62 g) y clorhidrato de piridina (25 g) para dar 0,936 g (60%) del
compuesto del título: Espectro de masas (ion spray): m/z = 335
(M+1).
Preparación
13
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 8, usando
1-propil-5-metoxi-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(1,24 g) y clorhidrato de piridina (25 g) para dar 1,03 g (87%) del
compuesto del título: espectro de masas (ion spray): m/z = 287
(M+1); Calculado para C_{1}8H_{2}6N_{2}O.0,4 H_{2}O: C,
73,63; H, 9,34; N, 9,23, Encontrado: C, 73,70; H, 9,34; N, 9,33.
Preparación
14
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 8, usando
1-etil-5-metoxi-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(1,13 g) clorhidrato de piridina (25 g) para dar 0,996 g (93%) del
compuesto del título: espectro de masas (ion spray): m/z = 273
(M+1); Calculado para C_{1}7H_{2}4N_{2}O-0,6
H_{2}O: C, 72,10; H, 8,97; N, 9,89, Encontrado: C, 72,09; H, 8,97;
N, 9,85.
Preparación
15
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 8, usando
5-metoxi-1,7dimetil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(1,53 g) y clorhidrato de piridina (25 g) para dar 1,33 g (92%) del
compuesto del título: espectro de masas (ion spray): m/z = 259
(M+1); ^{1}H RMN (DMSOd_{6}): 8,47 (s,1H), 6,81 (s, 1H), 6,62
(d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,82
(m, 2H), 2,53-2,46 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (m,
2H), 1,84 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,56 (m, 1H); Calculado para
C_{1}6H_{2}2N_{2}O-0,6 H_{2}O: C, 71,39; H,
8,69; N, 10,41, Encontrado: C, 71,39; H, 8,31; N, 10,33,
\newpage
Preparación
16
Se disolvió
7-Metoxi-9-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-pirrol[1,2-a]indol
(0,92 g, 3,23 mmol) en HBr (8,0 mL, 49%) y se calentó dentro de un
intervalo de 105-115ºC durante 2,5 h. Se concentró
la mezcla de reacción bajo presión reducida y se repartió el residuo
entre CH_{2}Cl_{2}, IPA, y. K_{2}CO_{3} acuoso, se lavó la
capa orgánica con salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró, y
se redujo bajo presión. Se purificó el residuo mediante PCTLC (gel
de sílice GF rotor; 95:5 CHCl_{3}:2M NH_{3} en MeOH) para dar
705 mg (81%) de a una espuma rosa claro. Se formó el clorhidrato en
EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco:
mp>250ºC; MS (ES+): m/e 285,0 (M+1); Calculado para
C_{1}7H_{2}2N_{2}O 1,1HCl: Calcd: C, 65,77; H, 7,50; N, 9,06,
Encontrado: C, 65,72; H, 7,53; N, 8,93.
Preparación
17
Una mezcla de
5-benciloxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il-)-1H-indol
(16,4 g, 51,5 mmol) y paladio al 5% sobre carbono(4,0 g) en
etanol (125 mL) y tetrahidrofurano (125 mL) se hidrogenó con una
presión inicial de hidrógeno de 60 psi (413 kPa) a temperatura
ambiente durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción y se
concentró bajo presión reducida. Se cristalizó el residuo en metanol
y THF para dar 6,06 g (51%) del compuesto del título en forma de
cristales blancos: pf = 234-237ºC; MS(m/e):
230 (M^{+}); Calculado para C_{1}4H_{1}8N_{2}l: Calcd: C,
73,01; H, 7,88; N, 12,16, Encontrado: C, 72,79; H, 8,17; N,
12,33.
Preparación
18
Una mezcla de
5-benciloxi-1-metil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(955 mg, 2,87 mmol) y paladio al 5% sobre carbono(240 mg) en
metanol (100 mL) se hidrogenó con una presión inicial de hidrógeno
de 60 psi (413 kPa) a temperatura ambiente durante 16 h. Se filtró
la mezcla de reacción y se concentró bajo presión reducida. El
producto se purificó mediante la cromatografía instantánea (gel de
sílice, amoniaco 2 M al 5% en metanol/cloruro de metileno) para dar
437 mg (62%) de producto homogéneo en forma de una espuma púrpura.
se cristalizó el producto en forma de la sal de ácido oxálico de
acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de polvo
blanco: pf = 68-75ºC dec.; MS(m/e): 245
(M+1); Calculado para
C_{1}5H_{2}0N_{2}O.C_{2}H_{2}O_{4},0,5H_{2}O: C,
57,94; H, 6,86; N, 7,95, Encontrado: C, 58,17; H, 6,53; N, 8,04.
Preparación
19
A una solución de
3-(1-metil-piridin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(8,0 g, 34,7 mmol) y
1-metil-2-pirrolidinona
(10 mL) en diclorometano (90 mL) agitando a 0ºC, se le añadió
cloruro de tert-butildimetilsililo en porciones
pequeñas (5,50 g, 36,5 mmol), seguido por imidazol también en
porciones pequeñas (2,48 g, 36,5 mmol). Se agitó la mezcla de
reacción durante 1 hora a 0ºC, a continuación durante toda la noche
a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a vacío hasta
un residuo sólido, que se purificó directamente sobre gel de sílice.
La elución con una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol proporcionó
7,60 g (63%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco:
pf = 191-195ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
dmso-d_{6}): 10,46 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 6,87 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,45 (dd,
1H, J = 8,6, 2,6 Hz), 2,69 (br d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,46 (tt, 1H, J
= 11,8, 3,6 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,92-1,80 (m, 2H),
1,75-1,67 (m, 2H), 1,50 (qd, 2H, J = 12,4, 3,6 Hz),
0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (APCI): m/e 345.2 (M+1).
Preparación
20
A una solución de
7-metoxi-9-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol
(1,07 g, 3,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se le añadió
lentamente ácido trifluoroacético. A continuación se enfrió la
solución transparente hasta 0ºC y se añadió gota a gota Et_{3}SiH
(0,61 mL, 3,79 mmol). Se dejó agitando la mezcla de reacción a
continuación durante 2 h más a 0ºC. Se concentró la solución bajo
presión reducida, se disolvió en ácido tartárico, se lavó con
hexanos, se basificó (K_{2}CO_{3}), y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, La capa orgánica se secó (K_{2}CO_{3}), se
concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante PCTLC (gel
de sílice GF rotor; 95:5 CHCl_{3}:2M NH_{3} en MeOH) para dar
1,05 g (97%) de una espuma amarillenta: MS (ES+): m/e 285,0
(M+1).
\newpage
Preparación
21
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 20, usando
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-hidroxi-1H
indol (1,25 g, 5,47 mmol) en diclorometano (5 mL) ácido
trifluoroacético (5 mL), trietilsilano (875 mL, 6,0 mmol) dio como
resultado 1,14 g (90%) del compuesto del título en forma de un
sólido color tostado: pf = 233-237ºC; ^{1}H RMN
(400 MHz, dmso-d_{6}): 10,41 (br s, 1H), 8,52 (br
s, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,80 (d,
1H, J = 2,0 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 2,84 (br d, 2H, J =
11,2 Hz), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,19 (s, 3H),
2,08-1,97 (m, 2H), 1,85 (br d, 2H, J = 12,0 Hz),
1,72-1,57 (m 2H); MS (ES+) m/e 231,0 (M+1).
Preparación
22
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 20, usando ácido trifluoroacético (1,6 mL),
5-benciloxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole
(222 mg, 0,7 mmol), cloruro de metileno (3 mL) y trietilsilano (111
mL, 0,7 mmol) proporcionó el compuesto del título en forma de una
espuma amarilla (210 mg) que se cristalizó en acetato de etilo para
dar 160 mg de cristales amarillo claros: pf =
163-164ºC; MS(m/e): 321 (M+1), 379 (M+59);
Calculado para C_{2}1H_{2}4N_{2}O: Calcd: C, 78,72; H, 7,55;
N, 8,74, Encontrado: C, 78,63; H, 7,64; N, 8,78.
Preparación
23
A Una suspensión de
6-fluoro-5-metoxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(15,7 mmoles, 4,09 g) en tetrahidrofurano (30 mL) a temperatura
ambiente se le añadió borohidruro de sodio (31,4 mmoles, 1,19 g). A
esta suspensión se le añadió de manera cuidadosa ácido acético (47,1
mmoles, 2,83 g). Se produjo mucha espuma durante la adición. Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1,0 horas. Se
añadió a la suspensión pesada ácido clorhídrico 5 N (30 mL). Se
agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1,0
hora. Se redujo el volumen de la reacción, se enfrió hasta 0ºC y se
ajustó el pH a > 12 con hidróxido de sodio al 50% p/p. Se
extrajo la reacción con acetato de etilo (3 X 25 mL), se combinaron
las fases orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y
se concentraron a vacío hasta un sólido. Se sometió el material
resultante a cromatografía en fase normal Waters LC2000, eluyendo
con un gradiente lineal de 0 a 10% de metanol que contenía
hidróxido de amonio al 1%:cloroformo durante un período de treinta
minutos recogiendo fracciones de 150 mL. Se combinaron las
fracciones que contenían el compuesto del título, se redujeron en
volumen y se dejaron aparte. Se recogieron los cristales resultantes
mediante filtración para dar 2,30 g (82%) del compuesto del título:
espectro de masas (ion spray): m/z = 263 (M+1); ^{1}H RMN
(DMSOd_{6}) 10,65 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d,
1H), 3,83 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98
(m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,62 (m, 2H); Calculado para
C_{1}5H_{1}9FN_{2}O: C, 68,21; H, 7,33; N, 6,66, Encontrado:
C, 68,09; H, 6,95; N, 10,52.
Preparación
24
A una suspensión de
5-metoxi-7-metil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(0,1 moles, 24,71 g) en tetrahidrofurano (295 mL) a temperatura
ambiente se le añadió de sodio (0,2 moles, 7,29 g). Se añadió ácido
trifluoroacético (0,3 moles, 32,97 g) durante un periodo de 15
minutos. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1,5
horas. Se añadió a la suspensión pesada ácido clorhídrico 5 N (200
mL). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante
1,5 horas. Se añadió a la reacción acetato de etilo (500 mL) a
continuación se ajustó el pH a > 12 con hidróxido de sodio al
50% p/p. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con
acetato de etilo (2 X 500 mL). Se combinaron las fases orgánicas, se
secaron con sulfato de sodio y a continuación se filtraron. El
filtrado se filtró a través de un paño de sílice (altura de la
sílice = 7,0 cm) en embudo de vidrio de centelleo (diámetro interno
del embudo = 14,5 cm). Tras la primera fracción se recogieron las
dos siguientes fracciones que se eluyeron con cloroformo (1,2 L cada
una). Las siguientes fracciones se eluyeron con 90:10:1
cloroformo:metanol:hidróxido de amonio (fracciones recogidas de 1,2
L). Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío
para dar 18,94 g (76%) del compuesto del título en forma de un
sólido blanco: espectro de masas (ion spray): m/z = 259 (M+1);
^{1}H RMN (DMSOd_{6}): 7,02 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,53 (d, 1H),
3,74 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s,
3H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
Preparación
25
5-Metoxi-2-metil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(JOC 40, 2525 (1975), (6,1 g, 23,8 mmol) se hizo reaccionar con
hidrógeno gas en presencia de Pt_{2}O (40ºC/18 h/60 psi (413 kPa))
en una solución de etanol. Tras filtrar el catalizador, se evaporó
el etanol hasta 5,92 g de espuma sólida. La cromatografía
instantánea [gel de sílice, diclorometano/NH_{3} 2 N (metanol)
(90/10] proporcionó 5,4 g (88%) del producto final en forma de un
sólido amarillo claro. La formación de la sal de clorhidrato en
EtOAc/MeOH proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanco: pf = 241ºC; ms (m/e): 259 (M+1); Calculado para
C_{1}6H_{2}2N_{2}O.HCl: C, 65,18; H, 7,86; N, 9,50,
Encontrado: C, 64,83; H, 7,54; N, 9,32.
Preparación
26
A una solución de
5-benciloxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
1 (1,16 g, 3,64 mmol) en DMF (20 mL) se le añadió hidruro de sodio
(160 mg, 4,0 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). Se enfrió
la reacción hasta 5ºC en un baño de hielo y se añadió gota a gota
yoduro de metilo (294 mL, 4,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción
a 5ºC durante 1 h, se detuvo bruscamente con agua, y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con
agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron bajo presión reducida para dar 1,2 g de un aceite
amarillo. Se purificó el producto mediante la cromatografía
instantánea (gel de sílice, amoniaco 2 M al 2% en metanol/cloruro de
metileno) para proporcionar 1,0 g (83%) de aceite verde. Se
cristalizó el producto en forma de la sal de ácido oxálico de
acetato de etilo para dar el compuesto del título as un polvo
amarillo: pf = 184-187ºC dec; ms (m/e): 333 (M+1);
Calculado para C_{2}2H_{2}4N_{2}O.C_{2}H_{2}O_{4}:
Calcd: C, 68,23; H, 6,20; N, 6,63, Encontrado: C, 68,20; H, 6,53; N,
6,35.
Preparación
27
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 26, usando
5-metoxi-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(7,89 mmol, 2,04 g), yodometano (7,89 mmol, 1,12 g, 0,491 mL), THF
(140 mL), hidruro de potasio de (7,89 mmol, 0,904 g),
18-corona-6 (0,79 mmol, 0,209 g) se
llevó a cabo la purificación del material crudo mediante Waters
LC2000 eluyendo con un gradiente lineal de 2 a 10% de amoniaco 2 M
en metanol : cloruro de metileno. Las fracciones que contienen el
compuesto del título se combinaron, se concentraron a vacío para dar
1,55 g (72%) del compuesto del título: espectro de masas (ion
spray): m/z = 273 (M+1); ^{1}H RMN (DMSOd_{6}): 6,89 (s, 1H),
6,77 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H),
3,72 (s, 3H), 2,87-2,80 (m, 2H),
2,65-2,52 (m, 4H), 2,18 (s, 3H),
2,05-2,02 (m, 1H), 2,02-1,97 (m,
1H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,67-1,62
(m, 1H), 1,59-1,54 (m, 1H); Calculado para
C_{1}7H_{2}4N_{2}O 0,1 H_{2}O: C, 74,47; H, 8,90; N, 10,22,
Encontrado: C, 74,13; H, 8,53; N, 10,25.
Preparación
28
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 26, usando
5-metoxi-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(5,81 mmol, 1,50 g), 35% hidruro de potasio de (5,81 mmol, 0,665
g), fenetil éster del ácido
tolueno-4-sulfónico (5,81 mmoles,
1,60 g), se añadieron 18-corona-6
adicional (5,22 mmol,1,38 g) y fenetil éster del ácido
tolueno-4-sulfónico adicional (2,90
mmoles, 0,802 g) para dar 0,31 g (15%) del compuesto del título:
espectro de masas (ion spray): m/z = 363 (M+1).
Preparación
29
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 26, usando
5-metoxi-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(5,81 mmol, 1,50 g) y bromuro de bencilo (5,81 mmol, 0,993 g), THF
(100 mL), 35% hidruro de potasio de (5,81 mmol, 0,665 g), y
18-corona-6 (0,58 mmol, 0,153 g) dio
como resultado 1,63 g (81%) del compuesto del título: espectro de
masas (ion spray): m/z = 349 (M+1): Calculado para
C_{2}3H_{2}8N_{2}O-0,3H_{2}O: C, 78,06; H,
8,15; N, 7,92, Encontrado: C, 78,13; H, 7,84; N, 8,03.
Preparación
30
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 26, usando
5-metoxi-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(5,81 mmoles, 1,50 g), yodopropano (5,81 mmoles, 0,987 g, 0,566 mL)
en THF (100 mL), hidruro de potasio de (5,81 mmoles, 0,665 g), y
18-corona-6 (0,58 mmoles, 0,153 g)
dio como resultado 1,26 g (72%) del compuesto del título: espectro
de masas (ion spray): m/z = 301 (M+1);. Calculado para
C_{1}9H_{2}8N_{2}O-0,3H.sub.- 2O: C, 74,61; H,
9,43; N, 9,16, Encontrado: C, 74,37; H, 9,03; N, 9,01.
\newpage
Preparación
31
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 26, usando
5-metoxi-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(5,81 mmoles, 1,5 g) en THF (100 mL), hidruro de potasio al 35%
(5,81 mmoles, 0,665 g), 18-corona-6
(0,58 mmoles, 0,153 g), y yodoetano (5,81 mmoles, 0,906 g, 0,464 mL)
dio como resultado 1,17 g (70%) del compuesto del título: espectro
de masas (ion spray): m/z = 287 (M+1); Calculado para
C_{1}8H_{2}6N_{2}O-0,1 H_{2}O: C, 75,01; H,
9,16; N, 9,72, Encontrado: C, 75,10; H, 9,01; N, 9,79.
Preparación
32
A una solución de
5-(t-butildimetilsilaniloxi)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(285 mg, 0,83 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) agitada a 0ºC se
trató con hidruro de potasio (99 mg de una dispersión al 35% en
aceite 0,87 mmol). La solución amarillo ligero resultante se agitó
durante 20 minutos a 0ºC. Se añadió fenetil tosilato (2,29 g, 8,30
mmol) y se agitó a 0ºC durante 3 h, y a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se añadió la adición de hidruro de potasio al 35% (94
mg, 0,83 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se trató la mezcla con fluoruro de tetrabutilamonio
(830 \muL de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 0,83 mmol) y
se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, antes de
concentrar a vacío. La purificación mediante cromatografía
en gel de sílice 9:1 diclorometano: metanol proporcionó 175 mg (63%)
del compuesto del título como una espuma naranja: MS (APCI): m/e
335,2 (M+1).
Preparación
33
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 32, usando
5-(t-butildimetilsilaniloxi)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(400 mg, 1,16 mmol), hidruro de potasio de (139 mg de una dispersión
al 35% en aceite, 1,21 mmol) y 4-fluorobromuro de
bencilo (148 \muL, 1,21 mmol), y purificación mediante
cromatografía con una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol
proporcionó 353 mg (90%) del compuesto deseado en forma de espuma
naranja: ^{1}H RMN (dmso-d_{6}): 8,61 (s, 1H),
7,25-7,00 (m, 6H), 6,82 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,54
(dd, 1H, J = 8,8, 1,6 Hz), 5,20 (s, 2H), 2,84 (br d, 2H, J = 11,6
Hz), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (br t,
2H, J = 11,0 Hz), 1,85 (br d, 2H, J = 13,2 Hz), 1,62 (qd, 2H, J =
12,0, 2,4 Hz). MS (APCI): m/e 339,2 (M+1).
Preparación
34
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 32, usando
5-(t-butildimetilsilaniloxi)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(350 mg, 1,02 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), hidruro de potasio
(116 mg de una dispersión al 35% en aceite, 1,02 mmol) y bromuro de
bencilo (121 \muL, 1,02 mmol) y tras agitar a temperatura ambiente
durante toda la noche, la mezcla de reacción se trató de manera
directa con fluoruro de tetrabutil amonio (1,02 mL de una solución 1
M en tetrahidrofurano, 1,02 mmol) y se agitó a temperatura ambiente
durante tres días. A continuación se eliminó el solvente a
vacío, y se diluyó el residuo resultante con metanol (15 mL) y
se aplicó directamente a una columna SCX de 5 g. Tras lavar
completamente con metanol, la columna se eluyó con una mezcla 8:2 de
diclorometano y amoniaco 2 N en metanol. Se concentró el eluyente
a vacío, y el residuo se purificó de manera adicional en gel
de sílice. La elución con una mezcla con un gradiente de 0% a 2% de
metanol en diclorometano proporcionó 323 mg (99%) del compuesto del
título en forma de una goma de color crema: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,33-7,20 (m, 4H),
7,12-7,05 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82
(s, 1H), 6,70 (dd, 1H, J = 8,6, 2,6 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,01 (br d,
2H, J = 11,2 Hz), 2,71 (tt, 1H, J = 11,8, 4,0 Hz), 2,38 (s, 3H),
2,22-1,98 (m, 4H), 1,98-1,88 (m,
2H): MS (ES+): m/e 321,0 (M+1).
Preparación
35
Se disolvió 6-metoxiquinolina
(48 g, 0,30 moles) en 500 mL de metanol y se mezcló con PtO_{2}
(12 g, 52,8 mmol), se colocó la mezcla en un agitador Parr, se
calentó hasta 40ºC bajo hidrógeno (40 psi (275 kPa)) durante 24 h.
Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se retiró la
presión, y a continuación se eliminó el catalizador. Se concentró el
solvente dando como resultado el compuesto del título: ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) 1,90-1,97 (m, 2), 2,75 (t, 2H,
J = 6,4 Hz), 3,25 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,72 (s, 3H),
6,44-6,60 (m, 3H).
\newpage
Preparación
36
Una solución de
6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(10 g, 61,3 mmol) 600 mL CH_{2}Cl_{2} se añadió lentamente a una
solución de cloruro de oxalilo (8,4 mL, 94,5 mmol) en 100 mL
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC Tras la adición la mezcla de reacción estuvo
a 0ºC durante 0,5 h, a continuación se añadió cloruro de aluminio
(24,5 g, 184 mmol) a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se
calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante toda la noche.
Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo, se diluyó con HCl 1 N,
se extrajo la capa acuosa con CHCl_{3} (3 X 150 mL), se combinaron
las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron con
Na_{2}SO_{4}. Se concentró el solvente, se purificó el producto
crudo mediante cromatografía instantánea (Hexano/EtOAc), se
obtuvieron 10,0 g (75%) del compuesto del título puro: ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) 2,01-2,05 (m, 2H), 2,74 (t,
2H, J = 6,0 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,77 (s, 3H),
6,92-6,93 (m, 2H).
Preparación
37
8-Metoxi-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolina-1,2-diona
(3,0 g, 13,8 mmol), se añadió a BH_{3}-THF (1,0
M, 30 mL, 30 mmol) gota a gota a 0ºC. Tras la adición se agitó la
mezcla de reacción a 0ºC durante 5 h, a continuación se calentó
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La reacción se
detuvo bruscamente por adición con precaución de HCl 5 N a 0ºC
hasta que no hubo evolución del gas a pH = 8. La mezcla de reacción
se diluyó con agua, se extrajo con éter, se combinaron las capas
orgánicas. Se lavaron con salmuera, y se secaron con
Na_{2}SO_{4}, Se eliminó el solvato a vacío y se purificó
mediante la cromatografía instantánea usando hexanos/acetato de
etilo (9:1). Tras la purificación, se obtuvieron 1,3 g (50%) del
compuesto del título: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
2,21-2,27 (m, 2H), 2,96 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,83
(s, 3H), 4,13 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,62
(d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,7
Hz).
Preparación
38
Por un procedimiento similar al de la
Preparación 11, usando
8-metoxi-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolina
(0,28 g, 1,5 mmol), y N-metilpiperidona (Aldrich,
0,68 g, 6,0 mmol) se obtuvieron 0,12 g (27%) del compuesto del
título: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
2,18-22,24 (m, 2H), 2,77 (8, 3H),
2,89-2,97 (m, 4H), 3,21 (t, 2H, J = 61 Hz),
3,68-3,49 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (t, 2H, J =
5,7 Hz), 6,02 (m, 1H), 6,65-6,66 (m, 1H),
7,04-7,06 (m, 2H); MS (ELECTROSPRAY): m/e 283,0
(M+1).
Preparación
39
Combinar
3-bromo-4-nitrofenol
(1 eq.), trietilamina (1,1 eq.) y cloruro de
tert-butildimetilsililo (1,1 eq.) en cloruro de
metileno a 0ºC. Tras aproximadamente 6 horas, verter la mezcla de
reacción en acetato de etilo, lavar con salmuera, secar la capa
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y a continuación concentrar.
Purificar para dar
3-bromo-4-nitro-1-tert-butildimetilsililoxibenceno.
Combinar
3-bromo-4-nitro-1-tert-butildimetilsililoxibenceno
y THF seco. Enfriar hasta aproximadamente -45ºC y a continuación
tratar con bromuro de vinilmagnesio (1,2 eq.) durante unos pocos
minutos. Tras aproximadamente 45 minutos, verter la mezcla de
reacción en. NH_{4}Cl saturado acuoso, extraer con éter, combinar
los extractos orgánicos y extraer con agua, secar sobre
Na_{2}SO_{4} y concentrar. Purificar para dar
7-bromo-5-(tert-butildimetilsilaniloxi)-1H-indol.
Combinar
7-bromo-5-(tert-butildimetilsilaniloxi)-1H-indol
y cloruro de metileno y tratar con fluoruro de tetrabutil amonio
(1,0 eq.) a 0ºC. Después se agitó la mezcla durante aproximadamente
1 hora, verter sobre acetato de etilo, lavar con salmuera, secar la
capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar. Purificar para
dar
7-bromo-5-hidroxi-1H-indol.
De manera alternativa,
7-bromo-5-hidroxi-1H-indol
se prepara mediante el procedimiento de Kita y col, Heterocycles,
1992, 33 (2), 503-506).
Combinar
7-bromo-5-hidroxi-1H-indol
y NaOH 0,2 N (1,1 eq.) en THF. Enfriar hasta aproximadamente 0ºC
antes de añadir cloruro de bencenosulfonilo (1,10 eq.). Dejar
calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Tras 8
horas, verter sobre acetato de etilo, lavar con agua, secar la capa
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar. Purificar para dar el
compuesto del título.
A una solución de éster del ácido
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il
bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 46, (0,2 g, 0,54 mmol) en
dimetilformamida (25 mL) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió de hidruro
de sodio en una porción (24,0 mg de una dispersión en aceite al 60%,
0,60 mmol). La mezcla de color verde claro se agitó durante 30
minutos a 0ºC y se añadió bromuro de 1-propilo (54
mL, 0,60 mmol). Tras completar la reacción, la reacción se detuvo
bruscamente con agua, se extrajo con acetato de etilo (2 X 125 mL),
se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a vacío
hasta un residuo, que se purificó en gel de sílice usando
diclorometano:metanol 9:1 como solvente para dar 58 mg (59%) del
compuesto del título en forma de un aceite naranja. El aceite se
disolvió en metanol (10 mL) y se trató con cloruro de amonio (11,8
mg, 0,22 mmol, disuelto en 10 mL de metanol). La solución resultante
se concentró a vacío, y se trituró en la cantidad mínima de dietil
éter. La filtración y el secado del precipitado dio como resultado
58 mg(59%) del compuesto del título en forma de un sólido
amarillo: pf = 170-174ºC; MS (ES+): m/e 411,2 (M+1);
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3},): 7,86-7,78 (m,
2H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,52-7,44
(m, 2H), 7,27-7,40 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 7,04 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,71 (br s, 1H),
3,95 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,63
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,52-2,45 (m 2H), 2,38 (s, 3H),
1,78 (sextuplete, 2H, J = 7,2 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7,6 Hz;
Calculado para C_{23}H_{26}N_{2}O_{3}S.HCl.2,1H_{2}O: C
56,93, H 5,56, N 5,77; Encontrado: C 57,20, H 5,27, N 5,35.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando éster del ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (200 mg, 0,54
mmol), bromuro de bencilo (64 \mul, 0,54 mmol), dimetilformamida
(15 mL) e hidruro de sodio en una porción (22 mg de una dispersión
en aceite al 60%, 0,54 mmol) proporcionó 198 mg (80%) de la base
libre del compuesto del título en forma de un aceite color dorado.
El aceite se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con cloruro de
amonio (46,0 mg, 0,86 mmol, disuelto en 10 mL metanol). La solución
se concentró a vacío, y el sólido resultante se trituró con la
cantidad mínima de dietil éter. La filtración y el secado del
precipitado dio como resultado 210 mg (98%) del clorhidrato del
título en forma de un sólido color crema: pf =
227-230ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
dmso-d_{6}): \delta 10,41 (br s, 1H),
7,86-7,72 (m, 3H), 7,65-7,55 (m,
2H), 7,38 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,30-7,10 (m, 6H), 6,68 (br d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,31
(s, 2H), 3,42 (br d, 2H, J = 11,6 Hz), 3,10-2,95 (m,
2H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,74 (s, 3H),
2,00-1,80 (m, 4H); MS (APCI): m/e 461,0 (M+1);
Calculado (para C_{27}H_{28}N_{2}O_{3}S.HCl.0,6H_{2}O): C
63,85, H 5,99, N 5,51, Cl 7,13; Encontrado: C 63,96, H 5,78, N 5,59,
Cl 7,11.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico, procedente
del Ejemplo 42 ó 47 (175 mg), dimetilformamida (25 mL), hidruro de
sodio (19 mg de una dispersión en aceite al 60%, 0,47 mmol) y
1-bromopropano (43 mL, 0,47 mmol) proporcionó 66 mg
(34%) de la base libre del compuesto del título en forma de un
aceite dorado. El aceite se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y
se trató con ácido oxálico (13,2 mg, 0,15 mmol, disuelto en 10 mL de
acetato de etilo). Se formó inmediatamente Un precipitado de color
crema, que se filtró y se secó para dar 70 mg (89%) del compuesto
del título en forma de un sólido de color crema: pf =
185-189ºC; MS (ES+): m/e 449 (M+1); ^{1}H RMN (400
MHz, dmso-d_{6}): 7,94-7,82 (m,
1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d,
1H, J = 2,4 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H, J = 9,0, 2,2 Hz), 4,03
(t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,35 (br d, 2H, J = 12,0 Hz),
3,02-2,80 (m, 3H), 2,70 (s, 3H),
2,00-1,88 (m, 2H), 1,84-1,68 (m,
2H), 1,68 (sextuplete, 2H, J = 6,8 Hz), 0,77 (t, 3H, J = 6,8 Hz);
Calculado (para
C_{23}H_{26}F_{2}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4}): C
55,75, H 5,24, N 5,20; Encontrado: C 55,63, H 5,17, N 5,13.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (350 mg,
0,94 mmol), dimetilformamida (20 mL), hidruro de sodio (42 mg de una
dispersión en aceite al 60%, 1,0 mmol) y yoduro de etilo (76 mL,
0,94 mmol) proporcionó 265 mg (70%) de la base libre del compuesto
deseado en forma de un aceite dorado. El aceite se disolvió en
acetato de etilo (10 mL) y se trató con ácido oxálico (59,8 mg, 0,66
mmol), disuelto en 10 mL de acetato de etilo), hasta que se formó
inmediatamente un precipitado. La filtración y el secado del
precipitado proporcionó 235 mg (72%) del oxalato del título en forma
de un sólido de color crema: pf = 127-130ºC; ^{1}H
RMN (400 MHz, dmso-d_{6}):
7,84-7,74 (m, 3H), 7,66-7,58 (m,
2H), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 4,09 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,39
(br d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,98 (br t, 2H, J = 11,4 Hz),
2,90-2,78 (m, 1H), 2,73 (s, 3H),
1,98-1,88 (m, 2H), 1,84-1,70 (m,
2H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS (ES+): m/e 399,1 (M+1); Calculado
(para
C_{22}H_{26}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4},0,6H_{2}O):
C 57,72, H 5,89, N 5,60; Encontrado: C 57,65, H 5,75, N 5,96.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metil-piridin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (0,25
g, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), hidruro de sodio (30,0
mg de una dispersión en aceite al 60%, 0,74 mmol), bromuro de
1-propilo (67 mL, 0,74 mmol) proporcionó 182 mg
(65%) de la base libre del éster
3-(1-metilpiridin-4-il)-1-propil-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico en forma de un aceite dorado. El aceite
se disolvió en metanol (10 mL), se trató con cloruro de amonio
(23,3 mg, 0,44 mmol), y se disolvió en 10 mL de metanol. La solución
resultante se concentró a vacío, y se trituró en la cantidad mínima
de dietil éter. La filtración seguida por el secado del precipitado
resultante dio como resultado 180 mg (90%) del clorhidrato del
título del en forma de un sólido color tostado: pf =
194-197º C; MS (ES+) m/e 413,1 (M+1); ^{1}H RMN
(400 MHz, dmso-d_{6}): 7,84-7,74
(m, 3H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 7,15 (br s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,72 (dd, 1H, J =
8,8, 2,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,78 (br d, 2H, J = 11,6
Hz), 2,52-2,40 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (br t,
2H, J = 10,8 Hz), 1,74-1,60 (m, 4H),
1,58-1,40 (m, 2H), 0,77 (t, 3H, J = 7,4 Hz);
Calculado (para C_{23}H_{28}N_{2}O_{3}S.HCl.1,15H_{2}O):
C 58,81, H 6,71, N 5,96; encontrado: C 58,64, H 6,31, N 6,36,
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster del
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (300 mg,
0,81 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), hidruro de potasio (100 mg
de una dispersión al 35% en aceite, 0,88 mmol), yoduro de metilo (50
mL, 0,81 mmol), 18-corona-6 éter
(30 mg, 0,11 mmol) proporcionó 246 mg (79%) de la base libre del
producto deseado en forma de una goma de color crema. La goma se
disolvió en acetato de etilo (10 mL) y se trató con ácido oxálico
(57,5 mg, 0,64 mmol, se disolvió en 10 mL de acetato de etilo),
hasta que se formó inmediatamente un precipitado. La filtración y
el secado del precipitado proporcionó 286 mg (94%) del oxalato del
título en forma de un sólido blanco: pf =
135-142ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
dmso-d_{6}): 7,82-7,73 (m, 3H),
7,65-7,57 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,19
(br s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4
Hz), 3,67 (s, 3H), 3,39 (br d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,98 (br t, 2H, J
= 12,0 Hz), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,73 (s, 3H),
1,98-1,86 (m,. 2H), 1,84-1,68 (m,
2H). MS (ES+): m/e 385,0 (M+1); Calculado (para
C_{21}H_{24}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4.}0,6H_{2}O):
C 56,91, H 5,64, N 5,77; Encontrado: C 56,89, H 5,32, N 5,42.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico, procedente
del Ejemplo 42 ó 47, (425 mg, 1,05 mmol), tetrahidrofurano (20 mL),
hidruro de potasio (120 mg de una dispersión al 35% en aceite, 1,05
mmol), yoduro de etilo (84 mL, 1,05 mmol) y
18-corona-6 éter (40 mg, 0,15 mmol)
proporcionó 274 mg (60%) de la base libre del producto deseado en
forma de una película incolora. La película se disolvió en acetato
de etilo (10 mL) y se trató con ácido oxálico (17,1 mg, 0,63 mmol,
disuelto en 10 mL acetato de etilo), hasta que se formó
inmediatamente un precipitado. La filtración y el secado del
precipitado proporcionó 297 mg (90%) del oxalato del título en forma
de un sólido de color crema: pf = 161-165ºC;
^{1}H RMN (400 MHz, dmso-d_{6})
7,93-7,83 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,37
(t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,80
(dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,36 (br d,
2H, J = 11,6 Hz), 3,02-2,90 (m, 2H),
2,92-2,83 (m, 1H), 2,70 (s, 3H),
2,00-1,88 (m, 2H), 1,85-1,70 (m,
2H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ES+): m/e 435,1 (M+1); Calculado
(para
C_{22}H_{24}F_{2}N_{2}O_{3}S.0,9C_{2}H_{2}O_{4},0,1H_{2}O):
C 55,26, H, 5,07, N 5,42; Encontrado: C 55,44, H 4,94, N 5,50.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico, procedente
del Ejemplo 42 ó 47, (250 mg, 0,62 mmol), tetrahidrofurano (20 mL),
hidruro de potasio (77 mg de una dispersión al 35% en aceite, 0,68
mmol) bromuro de bencilo (73 mL, 0,62 mmol) y
18-corona-6 éter (25 mg, 0,09 mmol)
proporcionó 100 mg (30%) de la base libre del producto deseado en
forma de una película incolora. La película se disolvió en acetato
de etilo (10 mL) y se trató con ácido oxálico (18,1 mg, 0,20 mmol,
disuelto en 10 mL acetato de etilo), hasta que se formó
inmediatamente un precipitado. La filtración y el secado del
precipitado proporcionó 107 mg (90%) del oxalato del título en forma
de un sólido color tostado: pf 205-208ºC; ^{1}H
RMN (400 MHz, dmso-d_{6}):
7,92-7,82 (m, 1H), 7,47-7,30 (m,
5H), 7,30-7,10 (m, 5H), 6,77 (dd, 1H, J = 8,8, 1,6
Hz), 5,32 (s, 2H), 3,39 (br d, 2H, J = 12,0 Hz),
3,06-2,86 (m, 3H), 2,72 (s, 3H),
2,02-1,92 (m, 2H), 1,86-1,70 (m,
2H). MS (ES+): m/e 497,0 (M+1). MS (ES): m/e 435,1 (M+1); Calculado
(para C_{27}H_{26}F_{2}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4}):
C 59,38, H 4,81, N 4,78; Encontrado: C 59,03, H 4,93, N 4,55.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 42 ó 47 (300 mg,
0,81 mmol), tetrahidrofurano (20 mL), hidruro de potasio (102 mg de
una dispersión al 35% en aceite, 0,89 mmol) y fenetil éster del
ácido tolueno-4-sulfónico (447 mg,
1,62 mmol) proporcionó 132 mg (34%) de la base libre del producto
deseado en forma de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en
acetato de etilo (10 mL) y se trató con ácido oxálico (25,0 mg, 0,28
mmol, disuelto en 10 mL de acetato de etilo hasta que se formó
inmediatamente un precipitado. La filtración y el secado del
precipitado proporcionó 150 mg (96%) del oxalato del título en forma
de un sólido blanco: pf = 208-212ºC; ^{1}H RMN
(400 MHz, dmso-d_{6}): 7,84-7,74
(m, 3H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 9,2
Hz), 7,24-7,08 (m, 7H), 6,65 (dd, 1H, J = 9,0, 2,2
Hz), 4,27 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,42-3,30 (m, 2H),
3,04-2,88 (m, 4H), 2,88-2,76 (m,
1H), 2,71 (s, 3H), 1,94-1,83 (m, 2H),
1,80-1,63 (m, 2H); MS (ES+): m/e 475,1 (M+1);
Calculado (para
C_{28}H_{30}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4}.0,4H_{2}O):
C 63,00, H 5,78, N 4,89; Encontrado: C 63,09, H 5,64, N 4,86.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (250 mg,
0,67 mmol), tetrahidrofurano (20 mL), hidruro de potasio (77 mg de
una dispersión al 35% en aceite, 0,67 mmol),
1-bromo-3-fenilpropano
(113 mL, 0,74 mmol) proporcionó 105 mg (32%) de la base libre del
producto deseado en forma de un aceite incoloro. El aceite se
disolvió en acetato de etilo (1,0 mL) y se trató con ácido oxálico
(19,3 mg, 0,21 mmol, disuelto en 10 mL acetato de etilo), hasta que
se formó inmediatamente un precipitado. La filtración y el secado
del precipitado proporcionó 110 mg (88%) del oxalato del título en
forma de un sólido blanco: pf = 188-191ºC; ^{1}H
RMN (400 MHz, dmso-d_{6}):
7,84-7,74 (m, 3H), 7,62 (br t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,33
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,29-7,19 (m, 3H),
7,19-7,08 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H, J = 8,8, 1,6 Hz),
4,08 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,50-3,34 (m, 2H),
3,10-2,94 (m, 2H), 2,92-2,80 (m,
1H), 2,76 (s, 3H), 2,54-2,44 (m, 2H),
2,06-1,88 (m, 4H), 1,86-1,72 (m,
2H); MS (ES+): m/e 475,1 (M+1). MS (ES+): m/e 489,0 (M+1); Calculado
(para C_{29}H_{32}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4}): C
64,34, H 5,92, N 4,84; encontrado: C 64,23, H 5,78, N 5,01.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (0,50
g, 1,35 mmol), tetrahidrofurano (20 mL) hidruro de potasio (161 mg
de una dispersión al 35% en aceite, 1,42 mmol) y
1-yodobutano (161 mL, 1,42 mmol) proporcionó 305 mg
(53%) de la base libre del producto deseado en forma de un aceite
dorado. El aceite se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y se
trató con ácido oxálico (64,3 mg, 0,71 mmol, disuelto en 10 mL
acetato de etilo), hasta que se formó inmediatamente un
precipitado. La filtración y el secado del precipitado proporcionó
315 mg (85%) del oxalato del título en forma de un sólido de color
crema: pf = 193-198ºC; MS (APCI): m/e 427,2 (M+1);
^{1}H RMN (400 MHz, dmso-d_{6}):
7,84-7,74 (m, 3H), 7,62 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,37
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,13 (br s, 1H), 6,68 (br d, 1H,
J = 8,8), 4,04 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,36 (br d, 2H, J = 11,6 Hz),
2,93 (br t, 2H, J = 11,8 Hz), 2,88-2,78 (m, 1H),
2,70 (s, 3H), 1,98-1,84 (m, 2H),
1,83-1,68 (m, 2H), 1,63 (quintuplete, 2H, J = 7,2
Hz), 1,18 (sextuplete, 2H, J = 7,2 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz);
Calculado (para
C_{24}H_{30}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4}): C 60,45, H
6,24, N 5,42; encontrado: C 60,36, H 5,91, N 5,41.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (0,40
g, 1,08 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) hidruro de potasio (129
mg de una dispersión al 35% en aceite, 1,11 mmol),
4-fluorobromuro de bencilo (141 mL, 1,11 mmol)
proporcionó 340 mg (66%) de la base libre del producto deseado en
forma de un aceite dorado. El aceite se disolvió en acetato de
etilo (10 mL) y se trató con ácido oxálico (63,9 mg, 0,71 mmol,
disuelto en 10 mL acetato de etilo), hasta que se formó
inmediatamente un precipitado. La filtración y el secado del
precipitado proporcionó 371 mg (91%) del oxalato del título en
forma de un sólido blanco: pf = 181-184ºC; ^{1}H
RMN (400 MHz, dmso-d_{6}):
7,84-7,73 (m, 3H), 7,66-7,58 (m,
2H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,26-7,19 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 1,6 Hz),
7,14-7,06 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H, J = 9,0, 2,2 Hz),
5,29 (s, 2H), 3,52-3,38 (m, 2H),
3,12-2,96 (m, 2H), 2,94-2,82 (m,
1H), 2,77 (s, 3H), 2,02-1,90 (m, 2H),
1,86-1,70 (m, 2H); MS (APCI): m/e 479,1 (M+1);
Calculado (para
C_{27}H_{27}FN_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4}1,4H_{2}O):
C 58,65, H 5,39, N 4,71; encontrado: C 58,87, H 4,72, N 4,56.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (0,40
g, 1,08 mmol), tetrahidrofurano (20 mL), hidruro de potasio (129 mg
de una dispersión al 35% en aceite, 1,11 mmol),
2,4-difluorobromuro de bencilo (146 mL, 1,11 mmol)
proporcionó 357 mg (66%) de la base libre del producto deseado en
forma de un aceite dorado. El aceite se disolvió en acetato de
etilo (10 mL) y se trató con ácido oxálico (64,7 mg, 0,71 mmol,
disuelto en 10 mL acetato de etilo), hasta que se formó
inmediatamente un precipitado. La filtración y el secado del
precipitado proporcionó 390 mg (92%) del oxalato del título en forma
de un sólido blanco: pf = 141-144ºC; ^{1}H RMN
(400 MHz, dmso-d_{6}): 7,86-7,72
(m, 3H), 7,61 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,29
(s, 1H), 7,22 (td, 1H, J = 9,6, 2,6 Hz), 7,17-7,08
(m, 2H), 6,98 (td, 1H, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 9,0, 2,2
Hz), 5,33 (s, 2H), 3,28 (br d, 2H, J = 11,6 Hz),
2,88-2,72 (m, 3H), 2,63 (s, 3H),
1,93-1,82 (m, 2H), 1,81-1,64 (m,
2H); MS (APCI): m/e 497,1 (M+1); Calculado (para
C_{27}H_{26}F_{2}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4}): C
59,38, H 4,81, N 4,78; encontrado: C 59,41, H 4,63, N 4,79.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45 (0,40 g,
1,08 mmol), tetrahidrofurano (20 mL) hidruro de potasio (130 mg de
una dispersión al 35% en aceite, 1,13 mmol) y
2-fluorobromuro de bencilo (137 mL, 1,13 mmol)
proporcionó 63 mg (12%) de la base libre del producto deseado en
forma de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en metanol (10
mL) y se trató con cloruro de amonio (7,0 mg, 0,13 mmol, se disolvió
en 10 mL de metanol). El solvente se eliminó a vacío,
proporcionando un residuo sólido, que se capturó en dietil éter y
se sonicó durante 5 minutos. La filtración y el secado del
precipitado proporcionó 61 mg (91%) del clorhidrato del título en
forma de un sólido color crema: pf = 222-224ºC;
^{1}H RMN (400 MHz, dmso-d_{6}): 7,81 (d, 2H,
J = 7,2 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,61 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
7,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35-7,24 (m, 2H),
7,24-7,12 (m, 2H), 7,12-6,98 (m,
2H), 6,72 (br d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,40 (s, 2H),
3,48-3,30 (m, 2H, superpuesto con H_{2}O),
3,10-2,92 (m, 2H), 2,92-2,80 (m,
1H), 2,72 (s, 3H), 1,98-1,80 (m, 4H); MS (ES+): m/e
479,2 (M+1). Calculado (para
C_{27}H_{27}FN_{2}O_{3}S.HCl.0,7H_{2}O): C 61,57, H 5,43,
N 5,31; encontrado: C 61,45, H 5,50, N 5,34.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45 (0,40 g,
1,08 mmol), tetrahidrofurano (20 mL) hidruro de potasio (130 mg de
una dispersión al 35% en aceite, 1,13 mmol) y
3-fluorobromuro de bencilo (139 mL, 1,13 mmol)
proporcionó 309 mg (60%) de la base libre del producto deseado en
forma de una espuma amarilla. La espuma se purificó de manera
adicional mediante HPLC preparativo de fase reversa, que proporcionó
293 mg (88%) del clorhidrato del título en forma de un sólido color
crema: pf = 103-105ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
dmso-d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 7,81 (d, 2H, J =
7,2 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,42
(s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,35-7,25 (m,
1H), 7,23 (s, 1H), 7,10-6,93 (m, 3H), 6,68 (br d,
1H, J = 9,2 Hz), 5,33 (s, 2H), 3,43 (br d, 2H, J = 11,2 Hz),
3,10-2,95 (m, 2H), 2,95-2,80 (m,
1H), 2,74 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H); MS (ES+): m/e
479,1 (M+1); Calculado (para
C_{27}H_{27}FN_{2}O_{3}S.HCl.0,5H_{2}O): C 62,00, H 5,39,
N 5,35; encontrado: C 61,14, H 5,33, N 5,28.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando bencenosulfónico ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
éster, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (0,35 g, 0,9 mmol),
tetrahidrofurano (20 mL) hidruro de potasio de (113 mg de una
dispersión al 35% en aceite, 1,0 mmol) y
tolueno-4-sulfónico ácido isobutil
éster (1,08, g, 4,7 mmol) y isopropilmetil tosilato (0,65 g, 0,28
mmol) proporcionó 106 mg (26%) de la base libre del producto
deseado en forma de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en
metanol (10 mL) y se trató con cloruro de amonio (13,3 mg, 0,25
mmol, disuelto en 10 mL metanol). La solución resultante se colocó
en un baño de ultrasonidos durante 15 minutos; a continuación se
concentró a vacío hasta un residuo, que se trituró con 9:1 dietil
éter-acetonitrilo, hasta que se observó la
formación inmediata de un precipitado. La sonicación durante 5
minutos, seguido por la filtración y el secado del sólido dio como
resultado 83 mg (72%) del clorhidrato del título del en forma de un
sólido color tostado: pf = 188-191ºC; ^{1}H RMN
(400 MHz, dmso-d_{6}): 10,84 (br s, 1H), 7,82 (d,
2H, J = 8,0 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,62 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
7,38 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,24-7,12 (m, 2H), 6,70
(d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,86 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,40 (br d, 2H, J =
11,6 Hz), 3,10-2,94 (m, 2H),
2,92-2,78 (m, 1H), 2,72 (s, 3H),
2,08-1,90 (m, 1H), 1,98-1,80 (m,
4H), 0,76 (d, 6H, J = 6,0 Hz); MS (APCI): m/e 427,2 (M+1);
Calculado (para C_{2}4H_{3}0N_{2}O_{3}S.HCl): C 62,26, H
6,75, N 6,05; encontrado: C 62,08, H 6,70, N 6,44.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45 (0,30 g,
0,81 mmol), tetrahidrofurano (20 mL), hidruro de potasio (97 mg de
una dispersión al 35% en aceite, 0,85 mmol) y bromuro de
ciclohexilmetilo (226 mL, 1,62 mmol) y tras 2 horas a 0ºC
proporcionó 120 mg (31%) de la base libre del compuesto deseado en
forma de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en metanol (5
mL) y se trató con cloruro de amonio (13,7 mg, 0,25 mmol, disuelto
en 10 mL metanol). La solución resultante se colocó en un baño de
ultrasonidos durante 5 minutos antes de concentrarlo a vacío hasta
un residuo sólido, que se trituró con dietil éter y se sonicó
durante 5 minutos. La filtración y el secado del precipitado dio
como resultado 111 mg (86%) del clorhidrato del título en forma de
un sólido blanco: pf = 98-101ºC; ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): 7,83 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,76
(t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,62 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,71 (br d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,88
(d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,45-3,22 (m, 2H, superpuesto
con H_{2}O), 3,09-2,93 (m, 2H),
2,90-2,78 (m, 1H), 2,70 (s, 3H),
1,98-1,82 (m, 4H), 1,75-1,48 (m,
4H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,23-0,98
(m, 3H), 0,98-0,82 (m, 2H); MS (APCI): m/e 467,2
(M+1); Calculado (para
C_{27}H_{34}N_{2}O_{3}S.HCl.1,6H_{2}O): C 61,08, H 7,06,
N 5,27; encontrado: C 61,26, H 6,77, N 5,25.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45 (0,30 g,
0,81 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), hidruro de potasio (97 mg
de una dispersión al 35% en aceite, 0,85 mmol) y
1-cloro-4-fenilbutano
(1,37 g, 8,1 mmol) proporcionó 32 mg (8%) de la base libre del
compuesto del título en forma de una película incolora. La película
se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con cloruro de amonio (3,4
mg, 0,06 mmol, disuelto en 10 mL metanol). La solución resultante
se colocó en un baño de ultrasonidos durante 2 minutos y se
concentró a vacío hasta un residuo, que se trituró con dietil éter.
La sonicación durante 2 minutos, filtración, y secado del
precipitado dio como resultado 27 mg (79%) del clorhidrato del
título en forma de un sólido blanco: pf = 158-161ºC;
^{1}H RMN (400 MHz, dmso-d_{6}): 7,81 (d, 2H, J
= 7,2 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,61 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,36
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26-7,04 (m, 7H), 6,69 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,47-3,28
(m, 2H, superpuesto con H_{2}O), 3,10-2,93 (m,
2H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,51 (t, 2H, J
= 7,4 Hz), 1,98-1,80 (m, 4H),
1,74-1,60 (m, 2H), 1,53-1,40 (m,
2H); MS (ES+): m/e 503,0 (M+1); Calculado (para
C_{30}H_{34}N_{2}O_{3}S.HCl.1,5H_{2}O): C 63,64, H 6,77,
N 4,95; encontrado: C 63,53, H 6,32, N 4,72.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45 (0,20 g,
0,54 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), hidruro de potasio (62 mg
de una dispersión al 35% en aceite, 0,54 mmol) y cloruro de
2-picolilo base libre (obtenida a partir de la
purificación en SCX de 443 mg, 2,7 mmol, de clorhidrato del cloruro
de 2-picolilo comercial) como solución en
tetrahidrofurano (3 mL) proporcionó 28 mg (11%) de la base libre del
compuesto del título en forma de una película incolora. La película
se purificó de forma adicional mediante HPLC de fase reversa, que
proporcionó 25 mg (71%) de la correspondiente sal de
trifluoroacetato en forma de un sólido blanco como película: MS
(APCI): m/e 462,1 (M+1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,54
(dd, 1H, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,86-7,78 (m, 2H),
7,66-7,57 (m, 1H), 7,55-7,44 (m,
3H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6,97 (s, 1H), 6,73-6,64 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,97
(br d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,66 (tt, 1H, J = 11,8, 3,6 Hz), 2,35 (s,
3H), 2,11 (td, 2H, J = 12,0, 1,2 Hz), 1,92 (br d, 2H, J = 13,2 Hz),
1,74 (qd, 2H, J = 12,4, 3,2 Hz).
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (435
mg, 1,17 mmol) dimetilformamida (10 mL), hidruro de sodio (47 mg de
una dispersión en aceite al 60%, 1,17 mmol).
2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (273
mg, 1,17 mmol) proporcionó 213 mg (40%) del compuesto del título en
forma de un sólido blanco: pf = 126-129º C; ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,86-7,78 (m, 2H),
7,67-7,60 (m, 1H), 7,48 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
7,18-7,10 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H, J =
9,0, 2,2 Hz), 4,52 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 2,94 (br d, 2H, J = 11,2
Hz), 2,61 (tt, 1H, J = 12,0, 3,6 Hz), 2,33 (s, 3H), 2,08 (td, 2H, J
= 11,6, 2,0 Hz), 1,88 (br d, 2H, J = 13,2 Hz), 1,70 (qd, 2H, J =
12,4, 3,4 Hz); MS (APCI): m/e 453,1 (M+1); Calculado (para
C_{22}H_{23}F_{3}N_{2}O_{3}S): C 58,40, H 5,12, N 6,19;
encontrado: C 58,00, H 5,05, N 6,02.
A una solución de isopropil éster del ácido
tolueno-4-sulfónico (1,45 g, 6,7
mmol) en dimetilformamida (20 mL) agitando a 0ºC, se añadió el
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, procedente del Ejemplo 34 ó 45, (250
mg, 0,67 mmol). La mezcla fría de reacción se trató a continuación
con hidruro de sodio en una porción (30 mg de una dispersión en
aceite al 60%, 0,74 mmol), hasta que la solución se volvió de color
amarillo claro y a continuación, verde. La mezcla se diluyó con
metanol (20 mL) y se aplicó directamente a una columna SCX de 10 g.
Tras lavar completamente con metanol, la columna se eluyó con una
mezcla 9:1 de diclorometano y amoniaco 2 N en metanol. El eluyente
se concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó de manera
adicional en gel de sílice. La elución con una mezcla 9:1 de
diclorometano y metanol proporcionó 171 mg (61%) de la base libre
del compuesto del título en forma de una espuma de color crema. La
espuma se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y se trató con ácido
oxálico (37,3 mg, 0,41 mmol, disuelto en 10 mL de acetato de
etilo). Se formo inmediatamente un precipitado, que se filtró y se
secó para dar 186 mg (89%) del oxalato del título en forma de un
sólido de color crema: pf = 103-107ºC; ^{1}H RMN
(400 MHz, dmso-d_{6}): 7,86-7,79
(m, 2H), 7,77 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,68-7,58 (m,
2H), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33 (br s, 1H), 7,11 (br d, 1H, J =
2,0 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 9,2, 2,0 Hz), 4,63 (septuplete, 1H, J =
6,8 Hz), 3,36 (br d, 2H, J = 10,8 Hz), 3,02-2,88
(m, 2H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,71 (s, 3H),
1,98-1,87 (m, 2H), 1,87-1,70 (m,
2H), 1,36 (d, 6H, J = 6,4 Hz.); MS (ES+): m/e 413,1 (M+1); Calculado
(para
C_{23}H_{28}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4},0,8H_{2}O):
C 58,08, H 6,16, N 5,42; encontrado: C 58,14, H 5,86, N 5,56.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 27,
usando ciclopentil éster del ácido
tolueno-4-sulfónico (1,95 g, 8,1
mmol), dimetilformamida (20 mL), 3-(1- éster
metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico procedente del Ejemplo 34 ó 45, (250 mg,
0,67 mmol), hidruro de sodio (36 mg de una dispersión en aceite al
60%, 0,89 mmol) proporcionó 158 mg (44%) de la base libre del
compuesto deseado en forma de una goma incolora. La goma se
disolvió en acetato de etilo (10 mL) y se trató con ácido oxálico
(32,4 mg, 0,36 mmol, disuelto en 10 mL acetato de etilo), hasta que
se formó inmediatamente un precipitado. La filtración y el secado
del precipitado proporcionó 162 mg (85%) del oxalato del título en
forma de un sólido de color crema: pf = 202-205º C;
^{1}H RMN (400 MHz, dmso-d_{6}):
7,84-7,74 (m, 3H), 7,62 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,41
(d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,68
(dd, 1H, J = 9,0, 2,2 Hz), 4,80-4,70 (m, 1H), 3,38
(br d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,98 (br t, 2H, J = 11,2 Hz),
2,90-2,78 (m, 1H), 2,73 (s, 3H),
2,12-2,00 (m, 2H), 1,98-1,86 (m,
2H), 1,86-1,68 (m, 6H), 1,68-1,56
(m, 2H); MS (ES+): m/e 439,1 (M+1); Calculado (para
C_{25}H_{30}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4}): C 61,35, H
6,10, N 5,30; encontrado: C 61,30, H 6,16, N 5,02.
La sal de oxalato del éster
1-butil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico procedente del Ejemplo 17, (0,25 g) se
disolvió en metanol (25 mL) y se aplicó directamente a una columna
de 2 g de SCX. Tras lavar completamente con metanol, la columna se
eluyó con una mezcla 2:1 de diclorometano y amoniaco 2 N en
metanol. El eluyente se concentró a vacío para dar 204 mg de la
correspondiente base libre en forma de un aceite dorado. El aceite
se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con cloruro de amonio
(25,6 mg, 0,47 mmol, disuelto en 10 mL metanol). La solución
resultante se concentró a vacío, y el residuo se trituró con la
cantidad mínima de dietil éter-acetonitrilo. La
filtración y el secado del precipitado proporcionó 183 mg (82%) del
clorhidrato del título en forma de un sólido blanco: pf =
169-172 C; MS (APCI): m/e 427,2 (M+1); Calculado
(para C_{24}H_{30}N_{2}O_{3}S.HCl.0,2H_{2}O): C 61,77, H
6,78, N 6,00; encontrado: C 61,72, H 6,52, N 5,92.
La sal de oxalato del éster
1-(4-fluorobencil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico procedente del Ejemplo 18, (0,30 g) se
disolvió en metanol (25 mL) y se aplicó directamente una columna de
2 g de SCX. Tras lavar completamente con metanol, la columna se
eluyó con una mezcla 2:1 de diclorometano y amoniaco 2 N en
metanol. El eluyente se concentró a vacío para dar 244 mg de la
correspondiente base libre en forma de un aceite dorado. El aceite
se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con cloruro de amonio
(27,2 mg, 0,51 mmol, disuelto en 10 mL metanol). La solución
resultante se concentró a vacío, y el residuo se trituró con la
cantidad mínima de dietil éter. La filtración y el secado del
precipitado proporcionó 226 mg (86%) del clorhidrato del título en
forma de un sólido blanco: pf = 169-172ºC; MS
(APCI): m/e 479,2 (M+1); Calculado (para
C_{27}H_{27}FN_{2}O_{3}S.HCl.0,8H_{2}O): C 61,25, H 5,63,
N 5,29; encontrado: C 61,20, H 5,42, N 5,68.
Una solución de
2-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(4,05 mmol, 0,989 g) en THF (12 mL) e hidróxido de sodio 1 M (4,09
mL) se trató con cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (4,46 mmol, 0,948 g).
Tras agitar durante una hora a temperatura ambiente, la reacción se
diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 25
mL). Se combinaron las fases orgánicas, se concentraron a vacío para
dar una espuma. Se convirtió la amina libre en la sal de
clorhidrato. Se añadió cloruro de acetilo (aproximadamente 1,2 eq)
a una solución enfriada de etanol (0ºC). Tras agitar aproximadamente
durante cinco minutos, esta solución se añadió a una solución de la
amina libre en etanol. La solución bifásica se concentró a vacío
hasta dar una espuma. La espuma se disolvió en acetona, se formaron
cristales, se recogieron por filtración para dar 1,12 g (60%) del
compuesto del título: pf = 138ºC (se descompone); espectro de masas
(ion spray): m/z = 420 (M-1); Calculado para
C_{21}H_{22}F_{2}N_{2}O_{3}S-HCl-0,2H_{2}O-0,6C_{3}H_{6}O:
C, 55,28; H, 5,49; N, 5,66. Encontrado: C, 55,42; H, 5,46; N,
5,30.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando hidróxido de sodio 0,2 N (2,4 mmol, 12,2 mL), cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (2,9 mmol, 0,625 g),
6-fluoro-3-(1-metilpiperidin4-il)-1H-indol-5-ol
(2,4 mmol, 0,608 g) en THF (7,7 mL). El producto crudo aislado se
sometió a cromatografía radial en gel de sílice en fase normal,
placa de 4 mm eluyendo con cloruro de metileno: amoniaco 2M en
metanol 9:1 a 10 mL/minuto. Las fracciones que contienen producto
se combinaron, se concentraron a vacío hasta un sólido blanco. El
compuesto del título se cristalizó en cloruro de metileno para dar
0,282 g (27%) del compuesto del título: pf = 202º C; Espectro de
masas (ion spray): m/z = 425 (M+1); ^{1}H RMN (DMSOd_{6}): 11,10
(s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,26-7,16 (m,
3H), 2,78 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,69
(m, 2H), 1,51 (m, 2H); Calculado para
C_{20}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3}S: C, 56,12; H, 4,57; N, 6,54.
Encontrado: C, 56,13; H, 4,56; N, 6,48.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando
9-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo
[1,2-a]indol-6-ol
(270 mg, 1,0 mmol) en NaOH (6,5 mL, 1,3 mmol, 0,2 N), THF (3,0 mL)
y cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo
proporcionó un residuo crudo que se purificó mediante PCTLC (gel de
sílice GF rotor; 95:5 CHCl_{3}: NH_{3} 2M en MeOH) y el
clorhidrato formado en EtOAc resultó ser 388 mg (81%) del compuesto
del título en forma de un polvo blanco: pf = 149ºC (transición) y
229ºC; MS (ES+): m/e 447,1 (M+1); Calculado para
C_{23}H_{24}F_{2}N_{2}O_{3}S.HCl: Calcd: C, 57,20; H,
5,22; N, 5,80. Encontrado: C, 56,90; H, 5,07; N, 5,74.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando cloruro de bencenosulfonilo (280 \muL, 2,2 mmol),
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(418 mg, 1,8 mmol) en hidróxido de sodio 0,2 N (10 mL, 2,0 mmol) y
THF (6 mL) proporcionó 650 mg de un sólido color crema. El producto
crudo se recristalizó en acetato de etilo para dar 505 mg (75%) de
agujas tostadas: pf = 192-194ºC; MS(m/e):
370 (M^{+}); Calculado para C_{20}H_{22}N_{2}O_{3}S: C,
64,84; H, 5,99; N, 7,56. Encontrado: C, 64,92; H, 6,19; N,
7,67.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (463
mg, 2,2 mmol), se añadió a una solución de
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(418 mg, 1,8 mmol) en 0,2 N hidróxido de sodio (10 mL, 2,0 mmol) y
THF (5 mL) proporcionó 735 mg de producto. El producto crudo se
recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar 680 mg (92%) de
cristales blancos: pf = 163-164ºC; MS (m/e): 406
(M^{+}); Calculado para C_{2}0H_{2}0F_{2}N_{2}O_{3}S:
C, 59,10; H, 4,96; N, 6,89. Encontrado: C, 58,86; H, 4,94; N,
6,95.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (347 mg,
1,15 mmol) en THF (4 mL),
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(220 mg, 0,96 mmol) en hidróxido de sodio 0,2 N (5,2 mL, 1,05 mmol)
y THF (4 mL) proporcionó 470 mg de un sólido color crema. El
producto crudo se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar
404 mg (85%) de cristales tostados: pf = 174-176ºC;
MS (m/e): 495 (M-1); Calculado para
C_{20}H_{21}N_{2}O_{3}S: Calcd: C, 48,40; H, 4,26; N, 5,64.
Encontrado: C, 48,74; H, 4,20; N, 5,59.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (242 mg,
1,15 mmol) y
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(220 mg, 0,96 mmol), hidróxido de sodio 0,2 N (5,5 mL, 1,1 mmol)
proporcionó 380 mg de un sólido blanco. El producto crudo se
recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar 300 mg (78%) del
compuesto del título en forma de un polvo color crema: pf =
182-183,5ºC; MS (m/e): 404 (M^{+}); Calculado
para C_{20}H_{21}ClN_{2}O_{3}S: C, 59,33; H, 5,23; N, 6,92.
Encontrado: C, 59,24; H, 5,22; N, 6,90.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (248 mg,
1,2 mmol) y
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(230 mg, 1,0 mmol), hidróxido de sodio 0,2 N (5,5 mL, 1,1 mmol)
proporcionó 225 mg de producto crudo. El producto crudo se
recristalizó en acetato de etilo para dar 195 mg (49%) del
compuesto del título en forma de polvo blanco: pf =
186-187ºC; MS(m/e): 400 (M^{+}); Calculado
para C_{21}H_{24}N_{2}O_{4}S: Calcd: C, 62,98; H, 6,04; N,
6,99. Encontrado: C, 63,10; H, 6,18; N, 7,04.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (228 mg,
1,2 mmol) y
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(230 mg, 1,0 mmol), hidróxido de sodio 0,2 N (5,5 mL, 1,1 mmol),
proporcionó 400 mg de producto crudo. El producto crudo se
recristalizó en acetato de etilo para dar 305 mg (79%) de un polvo
blanco: pf = 186-187ºC MS(m/e): 384
(M^{+}); Calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{3}S: Calcd:
C, 65,60; H, 6,29; N, 7,29. Encontrado: C, 65,50; H, 6,35; N,
7,23.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo (234 mg,
1,2 mmol) añadido gota a gota a una solución de
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(231 mg, 1,0 mmol) en hidróxido de sodio 0,2 N (5,5 mL, 1,1 mmol) y
THF (5 mL) proporcionó 448 mg del compuesto del título en forma de
un sólido cristalino. El producto se recristalizó en acetato de
etilo/hexanos para dar 320 mg (82%) del compuesto del título en
forma de un polvo color crema: pf = 180-182ºC;
MS(m/e): 389 (M+1); Calculado para
C_{20}H_{21}FN_{2}O_{3}S: Calcd: C, 61,84; H, 5,45; N,
7,21. Encontrado: C, 61,83; H, 5,57; N, 7,26.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo
(280 mg, 1,2 mmol) y
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(231 mg, 1,0 mmol) e hidróxido de sodio 0,2 N (5,5 mL, 1,1 mmol)
proporcionó 449 mg de una espuma púrpura. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía radial (gel de sílice, rotor de
2000 micrómetros, cloruro de metileno/metanol 100/10 a continuación
cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 100/10/0,5) para
dar 418 mg (98%) de producto homogéneo. El producto se cristalizó
en acetato de etilo/hexanos para dar 280 mg del compuesto del título
en forma de polvo blanco: pf = 160-162ºC; MS (m/e):
424 (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3}S: C, 56,60; H, 4,51; N, 6,60.
Encontrado: C, 56,53; H, 4,78; N, 6,51.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo (256
mg, 1,2 mmol) y
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(231 mg, 1,0 mmol), e hidróxido de sodio 0,2 N (5,5 mL, 1,1 mmol)
proporcionó 400 mg (98%) del compuesto del título en forma de un
polvo color crema. El producto se recristalizó en acetato de
etilo/metanol/hexanos: pf = 214-215ºC; MS (m/e): 407
(M+1); Calculado para C_{20}H_{20}F_{2}N_{2}O_{3}S: C,
59,10; H, 4,96; N, 6,89. Encontrado: C, 59,07; H, 5,16; N, 6,73.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (997 mg,
4,05 mmol) se añadió a una mezcla de
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(777 mg, 3,4 mmol) en hidróxido de sodio 0,2N (18,6 mL, 3,7 mmol) y
THF (20 mL) proporcionó 1,4 g de una espuma color naranja. El
producto se cristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar 485 mg
(35%) de un polvo color naranja. Los licores madre se purificaron
mediante cromatografía súbita (gel de sílice, amoniaco 2M en metanol
al 5%/cloruro de metileno al 7%) para dar 800 mg (57%) del
compuesto del título en forma de una espuma amarilla. El rendimiento
total fue del 92%: pf = 171-172ºC; MS (m/e): 416
(M+1), 414 (M-1); Calculado para
C_{20}H_{21}N_{3}O_{5}S: C, 57,82; H, 5,09; N, 10,11.
Encontrado: C, 57,35; H, 4,96; N, 9,88.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando una solución de cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (380 mg, 1,79 mmol) en
THF (5 mL) se añadió a una mezcla de
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(340 mg, 1,49 mmol) en hidróxido de sodio 0,2 N (8,2 mL, 1,64 mmol)
y THF (5 mL) proporcionó 170 mg (28%) de producto homogéneo en
forma de un sólido color tostado. El producto se cristalizó en
acetato de etilo para dar 96 mg (16%) del compuesto del título en
forma de un polvo color amarillo: pf 183ºC desc; MS (m/e): 405
(M+1), 403 (M-1); Calculado para
C_{20}H_{18}F_{2}N_{2}O_{3}S: C, 59,40; H, 4,49; N, 6,93.
Encontrado: C, 59,22; H, 4,24; N, 6,65.
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A una solución de
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(4,75 g, 20,6 mmol) en dimetilformamida (25 mL), agitando a 0ºC
bajo nitrógeno, se añadió hidruro de sodio en una porción (0,83 g de
una dispersión en aceite al 60%, 20,6 mmol). La solución verde se
volvió marrón; tras agitar durante 30 minutos a 0ºC, se añadió
cloruro de bencenosulfonilo (2,63 mL, 20,6 mmol) en una porción, a
continuación la mezcla de reacción se dejó agitar hasta que la
reacción se completó. La solución se vertió en agua (125 mL), a
continuación se extrajo con acetato de etilo (4 X 125 mL). Los
extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de
magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío hasta un residuo,
que se purificó de manera adicional en gel de sílice. La elución
con una mezcla de diclorometano y amoniaco 2 N en metanol 9:1
proporcionó 5,40 g (70%) del éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico en forma de un sólido color tostado: pf
= 189-194ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
dmso-d_{6}): 10,97 (br s, 1H),
7,85-7,72 (m, 3H), 7,65-7,54 (m,
2H), 7,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,88 (d,
1H, J = 1,2 Hz), 6,69 (dd, 1H, J = 8,8, 1,6 Hz), 2,77 (br d, 2H, J
= 11,2 Hz), 2,52-2,40 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,91
(br t, 2H, J = 11,2 Hz), 1,67 (br d, 2H, J = 12,0 Hz),
1,58-1,44 (m, 2H); MS(ES+): m/e 371,0
(M+1).
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 45,
usando
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(1,25 g, 5,47 mmol) en dimetilformamida (20 mL), hidruro de sodio
(0,22 g de una dispersión en aceite al 60%, 5,47 mmol), y cloruro
de bencenosulfonilo (699 \muL, 5,47 mmol) proporcionó 700 mg (35%)
de éster
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico en forma de un sólido color tostado: pf
= 186-190ºC; MS (APCI): m/e 369,3 (M+1); ^{1}H
RMN (400 MHz, dmso-d_{6}): 11,32 (br s, 1H),
7,90-7,80 (m, 2H), 7,77 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,62
(t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,60
(br s, 1H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,49 (br t, 2H, J =
5,6 Hz), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,24 (s, 3H).
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 45,
usando
3-(1-metilpiridin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(1,50 g, 6,5 mmol) en dimetilformamida (40 mL), hidruro de sodio
(0,29 g de una dispersión en aceite al 60%, 7,2 mmol), cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (1,52 g, 7,2 mmol)
proporcionó 1,35 g (51%) del éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico en forma de
un sólido de color crema: pf 235-238ºC;
MS(ES+): m/e 407,0 (M+1); ^{1}H RMN (400 MHz,
dmso-d_{6}): 11,04 (br s, 1H),
7,92-7,82 (m, 1H), 7,42-7,33 (m,
2H), 7,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,06 (d,
1H, J = 2,0 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz), 2,78 (br d, 2H, J
= 11,2 Hz), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,93
(br t, 2H, J = 11,8 Hz), 1,74-1,64 (m, 2H),
1,60-1,46 (m, 2H).
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A una solución de
1-fenetil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(175 mg, 0,52 mmol) y cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (133 mg, 0,58 mmol) en
tetrahidrofurano (20 mL), agitando a temperatura ambiente, se
añadió gota a gota 2,6-lutidina (134 mL, 1,16 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura
ambiente, antes de diluirla con metanol (15 mL) y aplicarla
directamente a una columna SCX de 5 g. Tras lavar completamente
con metanol, la columna se eluyó con una mezcla 9:1 de diclorometano
y amoniaco 2 N en metanol. El eluyente se concentró a vacío hasta
un residuo, que se purificó en gel de sílice. La elución con una
mezcla de diclorometano y metanol 9:1 proporcionó 191 mg (64%) de la
base libre del compuesto deseado en forma de una goma tostada. La
goma se purificó de forma adicional mediante HPLC preparativo de
fase reversa, que proporcionó 156 mg (44%) del clorhidrato del
título en forma de un sólido color crema: pf =
209-212ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
dmso-d_{6}): 10,55 (br s, 1H),
7,95-7,82 (m, 1H), 7,48-7,34 (m,
3H), 7,30 (s, 1H), 7,25-7,08 (m, 6H), 6,76 (br d,
1H, J = 8,4 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,41 (br d, 2H, J = 12,4
Hz), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,96 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
2,94-2,82 (m, 2H), 2,72 (s, 3H),
1,96-1,75 (m, 4H); MS (APCI): m/e 511,2 (M+1);
Calculado (para
C_{28}H_{28}F_{2}N_{2}O_{3}S.HCl.0,6H_{2}O): C 60,39, H
5,28, N 5,03; encontrado: C 60,43, H 5,41, N 5,14.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 48,
usando
1-(4-fluorobencil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(325 mg, 0,96 mmol), cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (306 mg, 1,44 mmol) en
tetrahidrofurano (20 mL), 2,6-lutidina gota a gota
(335 mL, 2,88 mmol) proporcionó 323 mg (65%) que proporcionó 303 mg
(93%) de la sal de clorhidrato correspondiente en forma de un
sólido blanco: pf = 114-118ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
dmso-d_{6}): 10,43 (br s, 1H),
7,93-7,82 (m, 1H), 7,50-7,30 (m,
5H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,15-7,03
(m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8, 1,6 Hz), 5,31 (s, 2H), 3,42 (br d,
2H, J = 11,2 Hz), 3,14-2,98 (m, 2H),
2,98-2,87 (m, 1H), 2,73 (s, 3H),
2,03-1,80 (m, 4H); MS (ES+): m/e 515,1 (M+1);
Calculado (para
C_{27}H_{25}F_{3}N_{2}O_{3}S.HCl.1,5H_{2}O): C 56,20, H
4,89, N 4,85; encontrado: C 56,11, H 4,53, N 4,64.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 48,
usando
1-bencil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(320 mg, 1,0 mmol), cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (234 mg, 1,1 mmol) en
tetrahidrofurano (20 mL), 2,6-lutidina (255 \muL,
2,2 mmol) proporcionó 382 mg (77%) de la base libre del compuesto
deseado en forma de un aceite incoloro. Una porción de este aceite
(182 mg) se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con cloruro de
amonio (19,6 mg, 0,37 mmol, disuelto en 10 mL metanol). La solución
resultante se colocó en un baño de ultrasonidos durante 5 minutos
antes de eliminar el solvente a vacío. El residuo resultante se
trituró con dietil éter. La filtración y el secado del precipitado
dio como resultado 160 mg (82%) del clorhidrato del título en forma
de un sólido blanco: pf = 225-227ºC; ^{1}H RMN
(400 MHz, dmso-d_{6}): 7,93-7,82
(m, 1H), 7,46-7,30 (m, 5H),
7,30-7,12 (m, 5H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz),
5,33 (s, 2H), 3,42-3,24 (m, 2H, superpuesto con
H_{2}O), 3,04-2,84 (m, 3H), 2,68 (s, 3H),
2,00-1,78 (m, 4H); MS (ES+): m/e 496,9 (M+1);
Calculado (para C_{27}H_{26}F_{2}N_{2}O_{3}S.HCl): C
60,84, H 5,11, N 5,26; encontrado: C 60,69, H 5,00, N 5,26.
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A una solución de
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(500 mg, 2,2 mmol) y trietilamina (333 \muL, 2,4 mmol) en THF (5
mL) y DMF (5 mL) se añadió cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo (465 mg, 2,4 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La
mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se diluyó con
acetato de etilo. La mezcla de reacción diluida se lavó con NaOH 0,2
N fría, agua fría, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se concentró bajo presión reducida para dar una espuma blanca. La
espuma se cristalizó en acetato de etilo para dar 360 mg de un polvo
blanco. Los licores madre se purificaron mediante cromatografía
radial (gel de sílice, rotor de 2000 micrómetros, metanol al 5% e
hidróxido de amonio al 0,5% en cloruro de metileno a continuación
metanol al 10% e hidróxido de amonio al 0,5% en cloruro de
metileno) para dar 297 mg (78%) de rendimiento total de un aceite
transparente. El aceite se cristalizó en acetato de etilo/hexanos
para dar un polvo blanco: pf 170-172ºC; MS (m/e):
388 (M^{+}); Calculado para C_{20}H_{21}FN_{2}O_{3}S: C,
61,84; H, 5,45; N, 7,21. Encontrado: C, 62,13; H, 5,58; N, 7,25.
Una solución de cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (312 mg, 1,47 mmol) en
cloruro de metileno (2 mL) se añadió a una solución de
1-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(327 mg, 1,34 mmol) y trietilamina (226 \muL, 1,6 mmol) en
tetrahidrofurano (10 mL), cloruro de metileno (2 mL) y DMF (6 mL).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo, se
basificó con NaHCO_{3} saturado, y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua,
salmuera, se secaron (NaSO_{4}), se filtraron y se concentraron
bajo presión reducida para dar 550 mg de un sólido blanco. El
producto se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice,
5%,10% amoniaco 2M en metanol/cloruro de metileno) para dar 440 mg
(78%) del compuesto del título homogéneo en forma de una espuma
blanca. El producto se cristalizó en forma de la sal de ácido
oxálico en acetato de etilo para dar un polvo blanco: pf =
195-198ºC desc; MS (m/e): 421 (M+1); Calculado para
C_{23}H_{22}F_{2}N_{2}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4}: C,
54,11; H, 4,74; N, 5,49. Encontrado: C, 53,86; H, 4,62; N, 5,29.
Una mezcla del éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 4-nitrobencenosulfónico (800 mg, 1,92
mmol) y paladio al 5% sobre carbono (230 mg) en etanol (100 mL) se
hidrogenó a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 1 h.
La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión
reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
súbita (gel de sílice, 10, 11, 12, 15% amoniaco 2M en
metanol/cloruro de metileno) para dar 580 mg (78%) de producto
homogéneo en forma de un aceite amarillo que se cristalizó en
reposo: pf = ^{2}17-219ºC desc; MS (m/e): 386
(M+1), 384 (M-1); Calculado para
C_{20}H_{23}N_{3}O_{3}S: C, 62,32; H, 6,01; N, 10,90.
Encontrado: C, 62,30; H, 5,91; N, 10,69.
Se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo
(130 \muL, 1,68 mmol) a una solución del éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 4-aminobencenosulfónico (480 mg, 1,25
mmol) y diisopropiletilamina (434 \muL, 2,49 mmol) en THP (20 mL)
y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción
se almacenó a 5ºC durante 18 h. La solución en THF se separó por
decantación de los cristales amarillos formados. Los cristales
amarillos se disolvieron en acetato de etilo y agua. La capa de
acetato de etilo contenía material de partida sin reaccionar, y se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión
reducida para dar 330 mg del éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 4-aminobencenosulfónico. La capa acuosa
se basificó con NaOH 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos de acetato de etilo se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 79 mg de
producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
radial (gel de sílice, rotor de 1000 micrómetros, metanol al
5%-20%/hidróxido de amonio al 1%/cloruro de metileno) para dar 51
mg (8,8%) de producto homogéneo en forma de una espuma transparente.
Se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo (73 \muL, 0,94
mmol) se añadió a una solución del éster 4-
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido aminobencenosulfónico recuperado (330 mg, 0,86 mmol) y
piridina (76 \muL, 0,94 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) y
dimetilformamida (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se
concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida y se purificó
mediante cromatografía súbita (gel de sílice, 5%-15% amoniaco 2M en
metanol/cloruro de metileno) para dar 210 mg de un sólido amarillo.
Este producto se volvió a purificar mediante cromatografía radial
(gel de sílice, rotor de 2000 micrómetros, metanol al 10%/hidróxido
de amonio al 1%/cloruro de metileno) para dar 62 mg (16%) de
producto homogéneo en forma de una película amarilla. Ambos lotes de
producto (éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido metilsulfonilaminobencenosulfónico) se combinaron y
cristalizaron en forma de la sal de ácido clorhídrico en acetato de
etilo para dar 91 mg del compuesto del título en forma de polvo
blanco: pf = 238ºC desc; MS (m/e): 464 (M+1), 462
(M-1); Calculado para
C_{21}H_{25}N_{3}O_{5}S_{2},HCl: C, 50,44; H, 5,24; N,
8,40. Encontrado: C, 50,04; H, 5,18; N, 8,19.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando
7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-ol
(3,1 mmol, 0,756 g), tetrahidrofurano (10 mL), hidróxido de sodio
0,2N (3,1 mmol, 15,5 mL) y cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (3,7 mmol,0,7895 g) en
tetrahidrofurano (10 mL) dio como resultado el compuesto del título
como una sal fracción del ácido 2,6-difluorobenceno
sulfónico. El material se disolvió en metanol y se añadió hidróxido
de sodio 5N (1 eq). La mezcla a continuación se aplicó a una
columna SCX Mega Bond Elute. La columna se trató con un volumen de
columna de los siguiente: cloruro de metileno, metanol, cloruro de
metileno:metanol 3:1. El producto se eluyó con cloruro de metileno:
amonio 2M en metanol 3:1. Las fracciones que contienen el compuesto
del título se concentraron a vacío hasta un aceite. El aceite se
disolvió en dietil éter, a continuación se colocó en el congelador
(aproximadamente -4ºC). Los cristales resultantes se recogieron por
filtración para dar 0,296 g del compuesto del título. El filtrado
se concentró a vacío y se volvió a someter a cromatografía SCX tal
como se ha descrito más arriba. Se recogieron 0,313 g de material
adicional. Se aislaron un total de 0,609 g (47%) del compuesto del
título: MS (ion spray): m/z = 421(M+1); ^{1}H RMN
(DMSOd_{6}): 11,04 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,16
(1H), 6,88 (1H), 6,69 (1H), 2,78 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,39 (s,
3H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,51 (m, 2H);
Calculado para C_{21}H_{22}F_{2}N_{2}O_{3}S: C, 59,99;
H, 5,27; N, 6,66. Encontrado: C, 59,96; H, 5,21; N, 6,65.
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A una suspensión de
1,7-dimetil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(1,0 eq, 1,98 mmol, 0,511 g) en THF (5,0 mL) a temperatura ambiente
se añadió hidruro de sodio al 60% (1,2 eq, 2,37 mmol, 0,095 g). Tras
agitar durante cinco minutos se añadió cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (1,1 eq, 2,18 mmol,
0,384 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. La reacción se trató con agua (25 mL) e hidróxido de sodio
1N (2 mL), a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 X 25
mL). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (25
mL), a continuación con salmuera (25 mL), se secaron con sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron a vacío hasta dar un aceite.
Este material se sometió a cromatografía radial, placa de 4 mm,
eluyendo con cloroformo: amoniaco 2M en metanol 9:1. Las fracciones
que contienen producto se combinaron, se concentraron a vacío para
dar un aceite. El compuesto del título se cristalizó en dietil éter
para dar 0,592 g (59%) del compuesto del título: pf = 139ºC;
Espectro de masas (ion spray): m/z = 439 (M+1); ^{1}H RMN
(DMSOd_{6}): 7,95-7,85 (m, 1H),
7,43-7,37 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,84 (d, J = 2,20
Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,79 (m, 2H),
2,64 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96
(m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,53 (m,
1H), 1,44 (m, 1H); Calculado para
C_{22}H_{26}N_{2}F_{2}O_{3}S: C, 60,89; H, 5,57; N, 6,45.
Encontrado: C, 60,67; H, 5,64; N, 6,54.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 56,
usando
1-etil-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(2,22 mmol, 0,605 g), hidruro de sodio (2,67 mmol, 0,107 g), y
cloruro de 2,6-diflurobencenosulfonilo (2,44 mmol,
0,519 g) dio como resultado la amina libre, que se convirtió en la
sal de clorhidrato. Se añadió cloruro de acetilo (aproximadamente
1,2 eq) a una solución enfriada etanol (0ºC). Tras agitar
aproximadamente durante cinco minutos, esta solución se añadió a
una solución de la amina libre en dietil éter. El material insoluble
se recogió por filtración para dar 0,844 g (78%) del compuesto del
título: MS (ion spray): m/z = 449 (M+1); ^{1}H RMN (DMSOd_{6}):
7,93-7,87 (m, 1H), 7,46-7,38 (m,
2H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,09 Hz,
1H), 4,30 (q, 2H), 3,47-3,43 (m, 2H),
3,11-3,01 (m, 2H), 2,93-2,79 (m,
1H), 2,76 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,96-1,76 (m, 4H),
1,30 (t, J = 7,14 Hz, 3H); Calculado para
C_{23}H_{26}F_{2}N_{2}O_{3}S-HCl: C,
56,96; H, 5,61; N, 5,78. Encontrado: C, 56,97; H, 5,70; N, 5,78.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 56,
usando
1-propil-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(0,619 g), hidruro de sodio (2,59 mmol, 0,104 g, dispersión al 60%
en aceite mineral), y cloruro de
2,6-diflurobencenosulfonilo (2,38 mmol, 0,505 g)
dio como resultado 0,589 g (55%) de la base libre que se convirtió
en la sal de clorhidrato para dar el compuesto del título: MS (ion
spray): m/z = 463 (M+1); ^{1}H RMN (DMSOd_{6}):
7,97-7,87 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,78, 3,11 Hz,
2H), 7,22 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,22 (t, J = 7,32 Hz, 2H),
3,49-3,39 (m, 2H), 3,13-2,93 (m,
2H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,50 (s, 3H),
1,97-1,78 (m, 4H), 1,68 (q, J = 14,27, 7,32 Hz,
2H), 0,84 (t, J = 7,51 Hz, 3H); Calculado para
C_{24}H_{28}F_{2}N_{2}O_{3}S-HCl: C,
57,77; H, 5,86; N, 5,61. Encontrado: C, 57,38; H, 5,79; N,
5,58.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 56,
usando
1-bencil-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(1,81 mmol, 0,604 g) en THF (4,5 mL), hidruro de sodio (2,17 mmol,
0,087 g, dispersión al 60% en aceite mineral), y cloruro de
2,6-diflurobencenosulfonilo (1,99 mmol, 0,422 g) dio
como resultado 0,411 g (45%) del compuesto del título: pf = 158ºC;
espectro de masas (ion spray): m/z = 511 (M+1); ^{1}H RMN
(DMSOd_{6}): 7,96-7,86 (m, 1H), 7,41 (dd, J =
5,73, 3,48 Hz, 2H), 7,31-7,19 (m, 4H), 6,94 (d, J =
2,20 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 1,87 Hz, 1H),
5,55 (s, 2H), 2,81-2,77 (m, 2H),
2,56-2,42 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,96
(m, 2H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,53 (m, 2H); Calculado
para
C_{28}H_{28}F_{2}N_{2}O_{3}S-0,3H_{2}O:
C, 65,17; H, 5,59; N, 5,43. Encontrado: C, 65,27; H, 5,47; N,
5,49.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 56,
usando
7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-fenetil-1H-indol-5-ol
(0,55 mmol, 0,190 g) en THF (1,4 mL), hidruro de sodio (0,65 mmol,
0,026 g, dispersión al 60% en aceite mineral), y cloruro de
2,6-diflurobencenosulfonilo (0,60 mmol, 0,128 g) dio
como resultado 0,136 g (44%) del compuesto del título: MS (ion
spray): m/z = 511 (M+1); ^{1}H RMN (DMSOd_{6}):
7,97-7,87 (m, 1H), 7,45-7,38 (m,
2H), 7,29-7,17 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,63 (d, J =
1,10 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 3,47-3,39
(m, 2H), 3,11-2,95 (m, 4H),
2,87-2,69 (m, 4H), 2,60 (s, 3H),
1,94-1,71 (m, 4H); Calculado para
C_{28}H_{28}F_{2}N_{2}O_{3}S-1,9
H_{2}O: C, 61,73; H, 5,88; N, 5,14. Encontrado: C, 61,43; H, 5,51;
N, 4,93.
Un procedimiento similar al del Ejemplo 56,
usando
1,7-dimetil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(1,98 mmol, 0,511 g) en THF (5,0 mL), hidruro de sodio (2,37 mmol,
0,095 g, dispersión al 60% en aceite mineral), y cloruro de
bencenosulfonilo (2,18 mmol, 0,384 g), dio como resultado 0,501 g
(64%): ms (ion spray): m/z = 399 (M+1); ^{1}H RMN (DMSOd_{6}):
7,85-7,77 (m, 3H), 7,67-7,62 (m,
2H), 7,01 (s, 1H), 6,64 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,83 Hz,
1H), 3,94 (s, 3H), 2,82-2,72 (bd, 2H), 2,60 (s, 3H),
2,39 (tt, J = 3,72 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (m, 2H),
1,67-1,54 (m, 2H), 1,47 (m, 2H); Calculado para
C_{22}H_{26}N_{2}O_{3}S: C, 66,31; H, 6,58; N, 7,03.
Encontrado: C, 66,18; H, 6,58; N, 7,08.
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A una suspensión de
1-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(2,52 mmol, 0,616 g) en THF (6,4 mL) a temperatura ambiente se
añadió una solución de hidruro de sodio al 60% (3,03 mmol, 0,121 g).
Tras agitar durante 15 minutos, se añadió cloruro de
bencenosulfonilo (2,77 mmol, 0,490 g). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se trata a
continuación con acetato de etilo (25 mL) y se lavó con agua (2 X
25 mL) y a continuación salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó
con sulfato de sodio, se filtró, se concentró a vacío para dar un
aceite. El aceite se sometió a cromatografía radial en fase normal,
placa de 4 mm eluyendo con cloroformo: amoniaco 2M en metanol 9:1.
Las fracciones que contienen producto se combinaron, y se
concentraron a vacío para dar un aceite. El aceite se disolvió en
dietil éter. La solución se enfrió a -4ºC, lo que dio como
resultado la formación de cristales. Los cristales se recogieron por
filtración para dar 0,639 g (66%) del compuesto del título: pf =
118ºC; espectro de masas (ion spray): m/z = 385 (M); ^{1}H RMN
(DMSOd_{6}): 7,85-7,77 (m, 3H),
7,67-7,62 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,69
(d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,46 Hz, 1H),
2,77-2,68 (bd, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,19
(s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,52 (m,
2H); Calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{3}S: C, 65,60; H,
6,29; N, 7,29. Encontrado: C, 65,64; H, 6,45; N, 7,19.
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Por un procedimiento similar al del Ejemplo 62,
usando
1-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(2,54 mmol, 0,620 g), hidruro de sodio (3,04 mmol, 0,122 g,
dispersión al 60% en aceite mineral), y cloruro de
2,6-diclorobencenosulfonilo (2,79 mmol, 0,685 g) dio
como resultado el compuesto del título que cristalizó a temperatura
ambiente para dar 0,845 g (73%) del compuesto del título: pf =
179ºC; MS (ion spray): m/z = 453 (M), 455 (M+2); ^{1}H RMN
(DMSOd_{6}): 7,77-7,68 (m, 3H), 7,14 (d, J = 1,46
Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,10 Hz, 1H),
2,84-2,77 (bd, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20
(s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H),
1,59-1,46 (m, 2H); Calculado para
C_{21}H_{22}ClN_{2}O_{3}S: C, 55,63; H, 4,89; N, 6,18.
Encontrado: C, 55,48; H, 4,87; N, 6,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando
9-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo
[1,2-a]indol-7ol (135 mg,
0,5 mmol), NaOH (3,25 mL, 0,65 mmol, 0,2 N), cloruro de
bencenosulfonilo (99 mg, 0,564 mmol), y THF (1,5 mL) proporcionó un
residuo crudo que se purificó mediante PCTLC (gel de sílice GF
rotor; 95:5 CHCl_{3}: NH_{3} 2M en MeOH) y el clorhidrato se
formó en EtOAc dando como resultado 196 mg (88%) del compuesto del
título en forma de un polvo color crema: pf =
202-204ºC; MS (ES+): m/e 411,0 (M+1); Calculado para
C_{23}H_{26}N_{2}O_{3}S.HCl: C, 61,80; H, 6,09; N, 6,27.
Encontrado: C, 61,49; H, 6,10; N, 6,27.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 31,
usando
2-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-1H-indol
(250 mg, 1,03 mmol), cloruro de bencenosulfonilo (0,22 g, 1,25
mmol), hidróxido de sodio 0,2N y THF (2 mL), proporcionó 96 mg
(24%) del compuesto del título: espectro de masas (ES+) = 385,1.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 27,
usando el éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico (400 mg,
0,98 mmol), tosilato de isopropilo (2,11 g, 0,8 mmol) y
dimetilformamida (20 mL) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite mineral, 43 mg, 1,08 mmol) para dar 54 mg (12%) de la base
libre del compuesto del título que se convirtió en la sal de oxálico
(58 mg): pf = 248-251ºC.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 27,
usando éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico (400 mg, 1,07 mmol), ciclohexil éster
del ácido tolueno-4-sulfónico (2,75
g, 10,7 mmol) y dimetilformamida (20 mL) e hidruro de sodio
(dispersión al 60% en aceite mineral, 47 mg, 1,18 mmol) para dar
189 mg (39%) de la base libre del compuesto del título que se
convirtió en la sal de oxálico (110 mg): pf =
96-102ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar el éster
7-bromo-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico y
1-metil-4-piperidona
(4 eq.) en ácido acético. Calentar hasta aproximadamente 75ºC antes
de añadir H_{3}PO_{4} 2,0 N (3 eq.). Tras aproximadamente 6
horas, enfriar hasta temperatura ambiente y verter sobre una mezcla
de hidróxido de amonio en hielo agua. Separar la capa orgánica y
secar con Na_{2}SO_{4} y concentrar. Purificar para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento similar al de la Preparación
20, usando éster
7-bromo-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico proporciona el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster
7-bromo-3-(1-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico y Pd(PPh_{3})_{4} (0,2
eq.) en tolueno seco s dejó desgasificar, y a continuación se trató
con vinil tributiltino (1,1 eq.). Calentar la mezcla de reacción
Hasta reflujo. Tras 5 horas, enfriar hasta temperatura ambiente,
verter sobre acetato de etilo, lavar con salmuera, secar la capa
orgánica con Na_{2}SO_{4}, y concentrar. Purificar para dar el
compuesto del título.
Se pueden administrar los compuestos de la
presente invención solos o en forma de una composición farmacéutica,
esto es, combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables, la proporción y naturaleza de los cuales se determina
mediante la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto
seleccionado, la ruta de administración escogida, y la práctica
farmacéutica estándar. Los compuestos de la presente invención,
aunque son efectivos por sí mismos, se pueden formular y administrar
en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, con objetivos
de estabilidad, conveniencia, solubilidad y similares. En la
práctica, los compuestos de fórmula I se administran de manera
usual en forma de composiciones farmacéuticas, esto es, en premezcla
con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
De esta manera, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de la fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se pueden administrar los compuestos de fórmula
I mediante una variedad de rutas. En tratamiento efectuado de un
paciente afligido con los trastornos descritos en el presente
documento, se puede administrar un compuesto de fórmula I en
cualquier forma o modo que haga el compuesto biodisponible en una
cantidad efectiva, que incluye las rutas oral y parenteral. Por
ejemplo, se pueden administrar los compuestos de fórmula I por vía
oral, mediante inhalación, por vía subcutánea, intramuscular,
intravenosa, transdermal, intranasal, rectal, ocular, tópica,
sublingual, bucal, y similares. Se prefiere por lo general la
administración oral para el tratamiento de los transtornos
descritos en el presente documento.
Una persona experta en la técnica de preparación
de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo
apropiados de administración dependiendo de las características
particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o dolencia
que se va a tratar, el estado de trastorno o dolencia, y otras
circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990)).
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o
excipiente puede ser un material sólido, semisólido, o líquido que
pueda servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Son
bien conocidos en la técnica los vehículos o excipientes adecuados.
Se puede adaptar la composición farmacéutica para uso oral, por
inhalación, parenteral, o tópica y se puede administrar al paciente
en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores,
supositorios, soluciones, suspensiones, o similares.
Se pueden administrar los compuestos de la
presente invención por vía oral, por ejemplo, con un diluyente
inerte o cápsulas o comprimido en comprimidos. Para el objetivo de
la administración terapéutica se pueden incorporar los compuestos
con excipientes y usarse en forma de comprimidos, comprimidos
gruesos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, galletas, gomas
de mascar y similares. Estas preparaciones deberán contener al
menos un 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente
activo, pero se pueden variar dependiendo de la forma concreta y
puede ser de manera conveniente entre un 4% a aproximadamente un 70%
del peso de la anidadla cantidad de compuesto presente en las
composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Se
pueden determinar las composiciones y preparaciones preferidas de
acuerdo con la presente invención por una persona experta en la
técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, comprimidos
gruesos, y similares pueden contener también uno o mas de los
siguientes coadyuvantes: ligantes tal como celulosa microcristalina,
goma tragacanto o gelatina; excipientes tal como almidón o lactosa,
agentes desintegrantes tal como ácido algínico, Primogel, almidón de
maíz y similares; lubricantes tal como estearato de magnesio o
Sterotex; se pueden añadir agentes del brillo tal como dióxido de
silicio coloidal; y agentes endulzantes tal como sacarosa o sacarina
o agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo
o aroma de naranja. Cuando la forma de la unidad de dosificación es
una cápsula, ésta puede contener, además de materiales del tipo
anterior, un vehículo líquido tal como polietilén glicol o un
aceite graso. Otras formas de unidades de dosificación pueden
contener otros materiales diversos que modifican la forma física de
la unidad de dosificación, por ejemplo, como recubrimientos. De esta
manera, se pueden recubrir los comprimidos o píldoras con azúcar,
lacas u otros agentes de recubrimiento. Un jarabe puede contener,
además de los presentes compuestos, sacarosa como agente endulzante
y algunos conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los
materiales usados en la preparación de estas diversas composiciones
deberán ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades
usadas.
Para el objetivo de la administración por vía
parenteral, se pueden incorporar los compuestos de la presente
invención en una solución o suspensión. Estas preparaciones
contienen normalmente al menos un 0,1% de un compuesto de la
invención, pero se pueden variar para estar entre un 0,1 y
aproximadamente un 90% del peso de las mismas. La cantidad del
compuesto de fórmula I presente en dichas composiciones es tal que
se obtendrá una dosificación adecuada. Las soluciones o
suspensiones pueden incluir también uno o mas de los siguientes
coadyuvantes: diluyentes estériles tal como agua para inyección,
solución salina, aceites fijados, polietilén glicoles, glicerina,
propilén glicol u otros solventes sintéticos; agentes
antibacterianos tal como alcohol bencílico o metil parabeno;
antioxidantes tal como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes
quelantes tal como ácido etilén diamino tetraacético; tampones tal
como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la
tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación
parenteral se puede incluir en ampollas, jeringas de un único uso o
viales de dosis múltiples fabricados de vidrio o plástico. Las
composiciones y preparaciones preferidas son capaces de
determinarse por una persona experta en la técnica.
Se pueden administrar también los compuestos de
la presente invención por vía tópica, y cuando se hace eso el
vehículo puede comprender de manera adecuada una solución, pomada, o
base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o mas de
los siguientes: vaselina, lanolina, polietilén glicoles, cera de
abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y
emulsificantes, y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden
contener una concentración de la fórmula I o su sal farmacéutica
entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10% p/v (peso por
unidad de volumen).
Los compuestos de fórmula I son antagonistas de
los receptores 5-HT_{6}. Más aún, los compuestos
de fórmula I son antagonistas selectivos de este receptor concreto
de la serotonina. Se puede identificar dicho antagonismo mediante
los procedimientos a continuación.
El tampón de ensayo usado es
Tris-HCl 50 mM pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM. El radioligando usado es
^{3}H-LSD de New England Nuclear Cat. # NET
638-75,9 Ci/mmol. Las membranas usadas son de
Receptor Biology, Cat. No. RB-HS6, Estas son
membranas de células HEK-293 que expresan el
receptor humano 5HT_{6}.
Se obtuvieron los compuestos de ensayo como
stocks 10 mM en DMSO al 100%. Se diluyeron hasta 1 mM en DMSO al
100% por adición de 180 \mul de DMSO a 20 \mul del stock placas
con 96 pocillos usando un multigota. Se diluyeron a continuación los
stocks 1 mM para fabricar un intervalo de concentraciones de 11
puntos entre 125 \muM hasta 1,25 nM en incrementos de media unidad
logarítmica usando DMSO al 10% como diluyente. Esto se lleva a cabo
usando un robot TECAN. El DMSO final en esta etapa es 21,25%.
Se diluyó el radioligando en el tampón de ensayo
para fabricar una solución 125 nM y se diluyó cada vial de membranas
hasta 92 mL en el tampón de ensayo. El volumen de ensayo final es de
250 \mul constituido por 210 \mul membranas diluidas, 20 \mul
del compuesto o 21,25% de DMSO para el enlace total, y 20 \mul de
radioligando diluido. Se transfirieron los compuestos a partir de
las placas de dilución del fármaco en las esquinas de las placas con
96 pocillos usando un pipeteador Multimek de 96 pocillos. Se
añadieron el radioligando y las membranas a las placas de ensayo
usando pipeteadores multigota. Se determine el enlace no específico
en los pocillos que contenían una concentración de serotonina final
de 10 \muM. En el volumen del ensayo final el radioligando es 10
nM y la proteína de membrana es de manera aproximada 25
\mug/pocillo. El intervalo de concentración del fármaco final en
unidades semilogarítmicas está entre 10 \muM hasta 0,1 nM. EL DMSO
final en el ensayo es 1,7%.
Tras la adición del fármaco, la membrana, y el
ligando, se incubaron las placas durante una hora a temperatura
ambiente. Durante este tiempo se agitaron las placas de filtro
Millipore con 96 pocillos (MAFBNOB50) durante al menos 30 minutos
con 200 \mul por pocillo de polietilenoimina al 0,5%.
Se eliminó la PEI al 0,5% a partir de los
pocillos de las placas de filtro usando un aspirador TiterTek MAP y
se transfirieron 200 \mul de la mezcla de incubación a partir de
la placa de incubación en la placa de filtro tras el mezclado. Esta
transferencia se lleva a cabo usando el pipeteador de 96 golpes
Mutimek. Tras transferir a la placa de filtro se extrajeron las
placas de filtro y se lavaron dos veces con 220 \mul por pocillo
de tampón frío en el aspirador MAP. Se eliminaron las capas de las
partes inferiores de las placas de filtro y se añadieron 100 \mul
por pocillo de fluido de centelleo microscint 20 usando un
multigotas. Se colocaron las placas en soportes adecuados y se
mantuvieron a temperatura ambiente durante tres horas y se contaron
para ^{3}H en un contador Wallac Microbeta o en un Packard
Topcount.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula I para el uso como un
medicamento. En otra forma de realización la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación
de un medicamento para tratar transtornos asociados con el receptor
5-HT_{6}. De esta manera la presente invención
contempla los diversos transtornos descritos que se van a tratar en
el presente documento y otros que se pueden tratar por dichos
antagonistas tal como se aprecian por aquellas personas expertas en
la técnica.
En particular, debido a su capacidad para
antagonizar el receptor 5-HT_{6}, se reconoce que
los compuestos de la presente invención son útiles para tratar
transtornos cognitivos, esto es, transtornos que implican déficits
cognitivos. Se conocen numerosos transtornos que se pueden tratar
por los antagonistas de 5-HT_{6} de acuerdo con
las clasificaciones establecidas y aceptadas, mientras que otros
no.
Alguno de los transtornos que se van a tratar de
acuerdo con la presente invención no están bien categorizados y
clasificados debido a que la cognición es un fenómeno complicado y
algunas veces muy mal definido. esto es, sin embargo, se reconoce
ampliamente que la cognición incluye diversas "regiones". Estas
regiones incluyen la memoria a corto plazo, la memoria a largo
plazo, la memoria de trabajo, la función ejecutiva, y la
atención.
Mientras que muchos de los trastorno se pueden
tratar de acuerdo con la presente invención no están descritos y
clasificados de manera uniforme en la técnica, es comprensible que
los compuestos de la presente invención son útiles para el
tratamiento de los transtornos caracterizados por un déficit en
algunas de las regiones cognitivas relacionadas anteriormente o en
otros aspectos de la cognición. De esta manera el término
"transtornos cognitivos" se entiende que abarca cualquier
trastorno caracterizado por un déficit en una o más regiones
cognitivas, que incluyen pero no se limitan a la memoria a corto
plazo, la memoria a largo plazo, la memoria de trabajo, la función
ejecutiva, y la atención.
Un trastorno cognitivo que se va a tratar
mediante la presente invención es la decadencia cognitiva
relacionada con la edad. Este trastorno no está bien definido, pero
incluye la decadencia en las regiones cognitivas, de manera
particular en las regiones de la memoria y la atención, que acompaña
al envejecimiento. Otro es el deterioro cognitivo leve. De nuevo
este trastorno no está bien definido en la técnica, pero implica la
decadencia en las regiones cognitivas, y se cree que representa a un
grupo de pacientes, la mayoría de los cuales tienen la enfermedad
de Alzheimer incipiente. También, una amplia variedad de ataques,
que incluyen ataque, isquemia, hipoxia, inflamación, y procesos
infecciosos pueden dar como resultado en déficits cognitivos como
secuela que se puede tratar de acuerdo con la presente
invención.
Cuando se conocen los transtornos que se pueden
tratar mediante los antagonistas de 5-HT_{6} de
acuerdo con las clasificaciones establecidas y aceptadas, Se han
encontrado estas clasificaciones en diversas fuentes. Por ejemplo,
actualmente, la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders (DSM-IV.TM.) (1994, American
Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una
herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los
transtornos descritos en el presente documento. También, la
International Classification of Diseases, Décima Revisión,
(ICD-10) proporciona las clasificaciones para muchos
de los transtornos descritos en el presente documento. El técnico
experto reconocerá que existen alternativas, nomenclaturas,
nosologías, y sistemas de clasificación para los transtornos
descritos en el presente documento, incluyendo aquellos tal como se
describe en el DMS-IV y el ICD-10, y
que la terminología y los sistemas de clasificación se desarrollas
con progresos científicos médicos.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona para tratar los transtornos seleccionados
entre el grupo constituido por: trastorno cognitivo relacionado con
la edad, deterioro cognitivo leve, transtornos del humor (que
incluyen depresión, manía, transtornos bipolares), psicosis (en
particular esquizofrenia), ansiedad (que incluye de manera
particular trastorno de la ansiedad generalizado, trastorno de
pánico, y trastorno obsesivo compulsivo), idiopático y enfermedad
de parkinson inducida por fármacos, epilepsia, convulsiones,
migraña (que incluye dolor de migraña), retirada de sustancias (que
incluyen, substancias tal como opiáceos, nicotina, productos del
tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos,
etc.), transtornos del sueño (que incluyen narcolepsia), trastorno
de déficit/hiperactividad de la atención, trastorno de la conducta,
transtornos del aprendizaje, demencia (que incluye enfermedad de
Alzheimer y demencia inducida por SIDA), Corea de Huntington,
déficits cognitivos subsiguientes a la cirugía de bypass cardíaco e
injerto, ataque, isquemia cerebral, trauma de médula espinal,
trauma de cabeza, hipoxia perinatal, insuficiencia cardiaca, y daño
neuronal hipoglicémico, demencia vascular, demencia multiinfarto,
esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple, que
comprenden: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula I. Esto es, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o
composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de los
transtornos asociados con el receptor
5-HT_{6}.
Se reconoce que los términos "tratamiento"
y "tratar" se entiende que incluyen la mejora del déficit
cognitivo asociado con cada uno de los transtornos asociados con el
receptor 5-HT_{6} descrito en el presente
documento. También, se reconoce también que una persona experta en
la técnica puede afectar los transtornos tratando un paciente
afectado actualmente con los transtornos o mediante el tratamiento
profiláctico de un paciente que se cree que es susceptible a dichos
transtornos con una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I.
De esta manera, se entiende que los términos "tratamiento" y
"tratar" se refieren a todos los procesos en los que puede
existir un retardamiento, interrupción, insuficiencia, control, o
parada de la progresión de los transtornos descritos en el presente
documento, pero no indica de manera necesaria una eliminación total
de todos los síntomas, y se entiende que incluye el tratamiento
profiláctico de dichos transtornos. Por ejemplo, la presente
invención abarca de manera específica el tratamiento de los déficits
cognitivos asociados con la esquizofrenia, ataque, enfermedad de
Alzheimer, y los otros transtornos descritos en el presente
documento. De esta manera, se comprende que la presente invención
incluye el tratamiento accesorio de los transtornos descritos en el
presente documento. De manera más específica, los compuestos de
fórmula I son útiles para tratar la esquizofrenia en combinación
con antipsicóticos típicos y atípicos; para tratar el ataque en
combinación con una variedad de agentes tales como los agonistas de
mGluR, los antagonistas de NMDA, inhibidores de IL
1-6 y similares; para tratar la enfermedad de
Alzheimer en combinación con colinérgicos, que incluyen inhibidores
de la colinesterasa, y compuestos que inhiben el procesamiento de la
proteína amiloide.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "paciente" hace referencia a un animal de sangre
caliente tal como a mamífero que está afectado con uno o más
transtornos asociados con el 5-HT_{6} receptor. Se
entiende que las cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos,
ganado, ovejas, cerdos, y seres humanos son ejemplos de animales
dentro del alcance del significado del término. Se entiende también
que esta invención se refiere de manera específica a los
antagonistas receptor del 5-HT_{6}.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cantidad efectiva" de un compuesto de fórmula I hace
referencia a una cantidad, esto es, la dosificación que es efectiva
en el tratamiento de los transtornos descritos en el presente
documento.
Se puede determinar fácilmente una cantidad
efectiva mediante el diagnóstico del médico, como una persona
experta en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y
observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas.
En la determinación de una cantidad efectiva, la dosis de un
compuesto de fórmula I, se consideran numerosos factores para el
diagnóstico del médico, que incluyen, pero no se limitan a: el
compuesto de fórmula I que se va a administrar; la coadministración
de otras terapias, si se usan; las especies de mamíferos; su
tamaño, edad, y salud generas; el trastorno específico implicado; el
grado de dificultad o la gravedad del trastorno; la respuesta del
paciente individual; el modo de administración; las características
de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de
dosis seleccionado; el uso de otra medicación concomitante; y otras
circunstancias relevantes.
\newpage
Se espera que una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula I varíe entre aproximadamente 0,1 miligramo
por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente
100 mg/kg/día. Son capaces de determinarse las cantidades
preferidas por una persona experta en la técnica.
Son particularmente preferidos numerosos
transtornos que se van a tratar de acuerdo con la presente
invención.
En una forma de realización preferida la
presente invención proporciona un uso de una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
tratar transtornos cognitivos.
En otra forma de realización preferida la
presente invención proporciona un uso de una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
tratar la enfermedad de Alzheimer.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona un uso de una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
tratar la esquizofrenia.
La cuarta edición del Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM-IV.TM.) (1994,
American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona
una herramienta de diagnóstico que incluye la esquizofrenia y los
transtornos relacionados.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona un uso de una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
tratar la migraña.
En una de las fuentes disponibles de
herramientas diagnósticas, el Dorland's Medical Dictionary
(23ª Ed., 1982, W. B. Saunders Company, Philidelphia, Pa.), se
define la migraña como un síntoma complejo de dolores de cabeza
periódicos, normalmente temporales y unilaterales, a menudo con
irritabilidad, náuseas, vómitos, constipado o diarrea, y fotofobia.
Tal como se usa en el presente documento el término "migraña"
incluye estos dolores de cabeza periódicos, temporales y
unilaterales, la irritabilidad asociada, náuseas, vómitos,
constipado o diarrea, fotofobia, y otros síntomas asociados. El
técnica experto reconocerá que existen nomenclaturas alternativas,
nosologías, y sistemas de clasificación para los transtornos
neurológicos y psiquiátricos, que incluyen migraña, y que estos
sistemas se desarrollan con progresos científicos médicos.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona un uso de una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
tratar los transtornos de ansiedad, que incluyen el trastorno de
ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, y el trastorno
obsesivo compulsivo.
En la actualidad, la cuarta edición del
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM-IV.TM.) (1994, American Psychiatric
Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta
diagnóstica que incluye la ansiedad y los transtornos relacionados.
Estos incluyen: el trastorno de pánico con o sin agorafobia,
agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobia específica,
fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés
post-traumático, trastorno de estrés agudo,
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a
la condición médica general, trastorno de ansiedad inducido por
sustancias y trastorno de ansiedad sin otra causa especificada Tal
como se usa en el presente documento el término "ansiedad"
incluye el tratamiento de aquellos transtornos de ansiedad y
transtornos relacionados tal como se describe en el
DSM-IV. Los técnicos expertos reconocerán que
existen nomenclaturas alternativas, nosologías, y sistemas de
clasificación para los transtornos neurológicos y psiquiátricos, y
la ansiedad concreta, y que estos sistemas se desarrollan con
progresos científicos médicos. De esta manera, se entiende que el
término "ansiedad" incluye transtornos similares que se
describen en otras fuentes diagnósticas.
Se han descrito numerosos modelos preclínicos de
animales de laboratorio para los transtornos descritos en el
presente documento.
Las ratas Harlan Sprague-Dawley
(250-350 g) se anestesiaron con pentobarbital de
sodio por vía intraperitoneal (65 mg/kg) y se colocaron en una caja
estereotáxica (David Kopf Instruments) con la barrita de incisión
ajustada a -3,5 mm. Tras una incisión sagital con escalpelo en
la línea central, se perforaron dos para de agujeros bilaterales a
través del cráneo (6 mm en la parte posterior, 2,0 y 4,0 mm en la
parte lateral, todas las coordenadas se referencian al bregma). Se
introdujeron en los orificios pares de electrodos de estimulación
de acero inoxidable, aislados excepto en las puntos (Rhodes Medical
Systems, Inc.), en ambos hemisferios hasta una profundidad de 9
mm.
Se expuso la vena femoral, y se inyectó por vía
intravenosa (i.v.) el compuesto de ensayo, a una dosis volumétrica
de 1 mL/kg o, como alternativa, el compuesto de ensayo se administró
por vía oral (p.o.) junto con el alimento a un volumen de 2 mL/kg.
Tras aproximadamente 8 minutos post i.v. se inyectó igualmente una
dosis de 50 mg/kg de Evans Blue, un tinte fluorescente. El Evans
Blue se complejó con las proteínas de la sangre, y funciono como un
marcador para la extravasación de proteínas. Exactamente 10 minutos
tras la inyección del compuesto de ensayo, se estimulo en ganglio
trigémino izquierdo durante 3 minutos con una intensidad de
corriente de 1,0 mA (5 Hz, duración de 4 ms) con un
potenciostato/galvanostato Modelo 273 (EG&G Princeton Applied
Research).
Quince minutos tras la estimulación, los
animales fueron sacrificados, y se extrajo la sangre con 40 mL de
suero salino. Se retiró la parte superior del cráneo para facilitar
la recogida de las membranas durantes. Se retiraros muestras de
membrana de ambos hemisferios, se aclararon con agua, y se
dispusieron planas sobre portas de microscopio. Una vez secas, los
tejidos se cubrieron con un cubre con una solución de glicerol/agua
al 70%.
Se usó un microscopio de fluorescencia (Zeiss)
equipado con una rejilla monocromadora y un espectrómetro para
cuantificar la cantidad de tinte Evans Blue en cada muestra. Se usó
una longitud de onda de excitación de aproximadamente 535 nm y se
determinó la intensidad de emisión a 600 nm. El microscopio se
equipó con una bandeja motorizada, y se conectó a un ordenador
personal. Esto facilitó el movimiento controlado por ordenador de
la bandeja con medidas de fluorescencia en 25 puntos (etapas de 500
mm) de cada muestra dural. El ordenador determinó la desviación
media y estándar de las medidas.
La extravasación inducida por la estimulación
eléctrica del ganglio trigémino fue un efecto ipsilateral (es
decir, se produce únicamente en el lado de la dura en el que se
estimuló el ganglio trigémino). Esto deja la otra mitad de la dura
(no estimulada) como control. Se calculó la relación entre la
cantidad de extravasación de la dura del lado estimulado respecto
de la extravasación del lado no estimulado. Los animales de control
dosificados únicamente con solución salina dieron una relación de
aproximadamente 1,9. Por el contrario, un compuesto que previene de
forma eficaz la extravasación en la dura procedente del lado
estimulado daría una relación de aproximadamente 1,0.
Se ha usado extensamente usado el modelo de
sobresalto potenciado con miedo como modelo de ansiedad, y se puede
usar para evaluar los presentes compuestos Davis,
Psychopharmacol., 62: 1 (1979); Davis, Behav.
Neurosci., 100: 814 (1986); Davis, Tr. Pharmacol. Sci.,
13: 35 (1992).
Se obtuvieron ratas
Sprague-Dawley macho que pesaban
325-400 g procedentes de Harlan
Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, Ind.) y se les
proporcionó una semana de aclimatación antes del ensayo. Las ratas
se alojaron en jaulas individuales con acceso libre al agua y al
alimento, en una sala con un ciclo luz - oscuridad de 12 h entre 6
am y 6 pm. Se preparó el compuesto del Ejemplo 16 en una suspensión
de etanol al 5%, CMC al 0,5%, Tween 80 al 0,5% y agua al 99%. Se
preparó el ácido
2S-2-amino-2-(1S,2S-2-carboxiciclopropan-1-il)-3-(xant-9-il)
propiónico en agua estéril. Se proporcionó a las ratas de control
el placebo correspondiente.
Se llevó a cabo el paradigma de sobresalto
potenciado con miedo en tres días consecutivos. Los tres días
comenzaron con un periodo de adaptación de 5 minutos antes del
inicio del ensayo. En el día uno (línea base del sobresalto) tras
el periodo de adaptación, el animal recibió 30 impulsos de un ruido
auditivo de 120 dB. La se usó amplitud media del sobresalto
(V_{max}) para asignar animales a grupos con medidas similares
antes del inicio del acondicionamiento. El día dos consistió del
acondicionado de los animales. Cada animal recibió un shock de 0,5
mA durante 500 ms precedido de una presentación de luz durante 5
segundos, que permaneció durante la duración del shock. El día tres
es el de ensayo, en el que se produce la administración del fármaco
antes del ensayo. Veinticuatro horas después del condicionado, se
realizan sesiones de ensayo del sobresalto. Se presentaron al
inicio de la sesión 10 ensayos de sobresalto acústico (120 dB), no
emparejados con luz. Esto fue seguido por 20 ensayos aleatorios de
ruido en solitario, y de 20 ensayos aleatorios de ruido precedido
por luz. Excluyendo los diez primeros ensayos, se promediaron las
amplitudes de la respuesta al sobresalto para cada tipo de ensayo y
para cada animal. Se presentan los datos como diferencia entre luz +
ruido y ruido solo. Las diferencias en las amplitudes e la
respuesta al sobresalto se analizaron mediante el paquete
estadístico JMP usando un ANOVA de una variable (análisis de la
varianza, t-test). Se consideraron que las
diferencia por grupo eran significativas a p<0,05.
Se puede usar el modelo de laberinto de brazos
radiales como modelo de la cognición, y se puede usar para evaluar
los presentes compuestos.
Se usó el ensayo retrasado no emparejado para
muestrear las tareas para estudiar el efecto de los fármacos sobre
la retención de la memoria (Pussinen, R. y Sirvio, J. J of
Psychopharm 13: 171-179(1999); Staubli,
U., y col. Proc Natl Acad Sci 91:
777-781(1994)) en el laberinto de ocho brazos
radiales.
Se dejó que ratas bien entrenadas encontraran
recompensas de alimento procedente de cuatro brazos seleccionados
de forma aleatoria en el laberinto (fase de muestreo). Algún tiempo
después, las ratas se expusieron a ocho brazos abiertos, y se
ensayó su capacidad de recordar y evitar los brazos en los que
previamente entraban para conseguir comida. La reentrada en un
brazo que se había cebado durante la fase de muestreo se tomo como
un error de referencia, mientras que la entrada en el mismo brazo
más de una vez durante la sesión de retención se consideró un error
de trabajo. El número total (referencia + trabajo) de errores
incurridos durante el ensayo de retención aumentó a medida que lo
hacían los periodos de descanso. Por ejemplo, las latas jóvenes
macho incurrieron en 0,66 (+0,4) con pausas de 1 minuto, 2 (+0,5)
errores con pausas de una hora, y 3,95 (+0,2) errores con pausas de
siete horas (observaciones de este laboratorio).
Las ratas Sprague-Dawley macho
se alojaron en jaulas individuales, y se mantuvieron en un ciclo luz
- oscuridad de 12 h (encendido a las 6 am). Se dejó que las ratas
tuvieran acceso libre al agua, y se mantuvieron al 85% de su
alimentación libre con alimentación suplementaria de Purina Lab
Chow.
Se entrenó inicialmente a las ratas para buscar
su alimento al final de cada uno de los ocho brazos. Una vez que
las ratas habían alcanzado el criterio de no más de dos errores (es
decir, entrar en el mismo brazo más de una vez durante una sesión)
durante tres días consecutivos, se impuso una pausa de un minuto
entre la cuarta y quinta elección de brazo. Este entrenamiento
aseguró que las ratas estaban completamente familiarizadas con los
aspectos de procedimiento de la tarea antes de la administración de
cualquier fármaco. Se obtuvo un rendimiento estable sobre la tarea
retardada, (es decir, no se incurrió en más de un error en tres días
consecutivos), se comenzaron los ensayos con fármaco y vehículo
usando un periodo de retardo de siete horas. Se cebaba un nuevo
conjunto de brazos cada día para cada rata, y se limpiaba
completamente el laberinto durante el periodo de retardo.
Durante la sesión de muestreo, se colocó cada
rata en la plataforma central, con el acceso a los ocho brazos
bloqueado. Se seleccionaron cuatro brazos de manera aleatoria, y se
cebaron con comida. Se levantaron las compuertas de los brazos
cebados, y se dejó que la rata obtuviera su alimento en cinco
minutos al final de cada uno de los brazos. Una vez que la rata
obtenía su alimento, se retiraba, se le administraban varias dosis
de fármaco o placebo, y se devolvía a su jaula. Siete horas después
(sesión de retención), la rata se devolvía a la plataforma central
con el acceso a los ocho brazos bloqueado. Los cuatro brazos que se
habían cebado previamente en la sesión de muestreo se cebaron, y se
alzaron las compuertas de los ocho brazos. Se dejó que la rata
obtuviera las cuatro restantes piezas de alimento en cinco minutos.
Una entrada en un brazo no cebado, o una reentrada en un brazo
visitado con anterioridad se consideró como un error. Se determinó
la significancia (p<0,05) usando una medida repetida ANOVA
seguido por un ensayo de Dunnett para la comparación con el
control.
Con el fin de comparar los compuestos de ensayo
con los patrones, se administraron escopolamina y tacrina s.c.
inmediatamente tras la fase de muestreo. Los efectos de la
escopolamina, un amnésico conocido, se ensayaron tras un retado de
tres horas, mientras que el efecto de la tacrina, un inhibidor de la
colinestarasa usado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
se ensayó tras un retardo de seis horas. La escopolamina perturbó la
retención tras una pausa de tres horas de manera relacionada con la
dosis. La tacrina mejoró la retención de manera significativa tras
un ensayo con pausa de seis horas, a 10, pero no a 3 mg/kg.
Una característica preeminente de la
sintomatología de la enfermedad de Alzheimer (AD) es un déficit
pronunciado en la memoria declarativa (R. W. Parks, R. F. Zec &
R. S. Wilson (Eds.), Neuropsychology of Alzheimer's disease y
other dementias. NY: Oxford University Press pp.
3-80 (1993).
A medida que la enfermedad progresa, resultan
afectadas igualmente otras regiones cognitivas. Entre las regiones
del cerebro afectadas de forma temprana en la progresión de la AD es
el hipocampo, que el un sustrato crítico neural de la memoria
declarativa (West M. J., Coleman P. D., Flood D. G. & Troncoso
J. C. Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss en
normal aging y Alzheimer's disease. Lancet, 344:
769-772(1994). Un ensayo de comportamiento
para evaluar la función del hipocampo en modelos animales que se ha
usado a menudo en el laberinto radial de 8 brazos (Olton D. S. The
radial arm maze as a tool en behavioral pharmacology. Physiology
& Behavior, 40: 793-797 (1986)).
El bloqueo, farmacológico o por lesión, del
hipocampo perturba el rendimiento de esta tarea. Más aún, los
animales de más edad muestran déficits en esta tarea (Porsolt R. D.,
Roux S. & Wettstein J. G. Animal models of dementia. Drug
Development Research, 35: 214-229(1995)).
En este ensayo de conocimiento espacial y
memoria, se coloca una rata hambrienta en el centro del laberinto,
y se le deja atravesar el laberinto durante la búsqueda de alimento,
situado al fondo de cada pasarela. En esta versión del laberinto,
la rata aprende una estrategia de ganancia con desplazamiento en la
que no se sustituye el brazo visitado. Por tanto, la estrategia de
obtención de alimento más eficaz es visitar cada brazo una vez. La
versión del laberinto incide también en el proceso general del
aprendizaje puesto que la rata es novel respecto del laberinto en
el días uno de los cuatro días de experimentación.
Tras su llegada, las ratas Sprague Dawley^{TM}
macho se alojaron en jaulas individuales, y se mantuvieron en un
ciclo luz - oscuridad regular en el animalario, y se dejaron
aclimatar durante al menos 4 días antes del ensayo. Se redujo cada
rata, y se mantuvieron al 85% de su peso corporal objetivo durante
todo el experimento. El peso corporal correcto se mantuvo ajustando
el suministro de pienso de laboratorio mediante una combinación de
la edad y del peso corporal de la rata diariamente adquirido.
\newpage
Una sesión se inicia colocando cada individuo en
el centro del laberinto, y a continuación, se alzan todas las
puestas de guillotina, dejando acceso libre a todas las áreas del
laberinto. Se colocó una tolva de alimento al final de cada una de
las 8 pasarelas, y se colocó una única pieza de alimento en cada
tolva de alimento. Cada sesión diaria terminaba cuando se habían
visitado las 8 tolvas de alimento, o cuando la rata agotaba el
tiempo (15 min el día 1: 5 min en los días 2-4). Se
registró el número de entradas en los brazos. Se excluyó un animal
del estudio si erraba en visitar al menos un brazo el día 1, dos
brazos el día 2 y al menos 4 brazos en los días 3 y 4.
Se asignó cada rata de forma pseudo aleatoria a
un grupo de fármaco o placebo, y recibió el mismo tratamiento en
todo el periodo de experimentación. El placebo consistió en acacia
al 5% en agua estéril. Se administraron inyecciones por vía
subcutánea 20-30 minutos antes de cada sesión
diaria.
Durante la tarea de adquisición, los animales
tratados con placebo no demostraron una adquisición consistente del
laberinto, según se compara con el número de errores cometidos el
día. 1. Se ha encontrado que en los compuestos que facilitan la
adquisición del aprendizaje del laberinto, los efectos
frecuentemente no se observan hasta el cuarto día de tratamiento.
Por tanto, los resultados consisten del total de errores en el día 4
en todos los grupos de tratamiento.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3} o cuando R^{4} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, o halo entonces R^{1} y
R pueden tomarse de forma conjunta para formar
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- ó
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno o halo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, vinilo, alilo, alquinilo
C_{2}-C_{6}, o halo o cuando R^{1} es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} entonces R^{4}
y R pueden tomarse de forma conjunta para formar
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
X es de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de
manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
y ciano ó X es 5 sustituyentes halo;
\hskip0,5cm2
representa un enlace tanto simple
como
doble;
en la que "alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido" se refiere a una
cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene entre uno y seis
átomos de carbono y que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido, piridilo
y trifluorometilo; y
"fenilo sustituido" se refiere a un radical
de fórmula
en la que R_{e} es entre 1 y 3
grupos que se seleccionan de manera independiente entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano,
trifluorometilo, nitro y fenilo; y las sales de adición del mismo
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en el que R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 en el que R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R y R^{1} se toman de manera conjunta para formar
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- ó
-CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R y R^{4} se toman de manera conjunta para formar
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2-6 en el que R^{2} es
C_{1}-C_{6} alquilo.
8. Un compuesto de acuerdo cualquiera de las
reivindicaciones 2-6 en la que R^{2} es
metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2-8 en el que X es halo.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 en la que X es fluoro.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10 en la que X es 2,6-difluoro.
12. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo que consiste de
éster
1-propil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-bencil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-propil-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1-etil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-propil-3-(1-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-etil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1-bencil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1-bencil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-fenetil-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-(3-fenilpropil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-butil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-(4-fluorobencil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-(2,4-difluorobencil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-(2-fluorobencil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-(3-fluorobencil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-isobutil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-ciclohexilmetil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-(4-fenilbutil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-(pirid-2-ilmetil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-isopropil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-ciclopentil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-butil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-(4-fluorobencil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
2-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
6-fluoro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
9-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-7-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,4-difluorobencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 4-yodobencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-
5-il del ácido
4-clorobencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 4-metoxibencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-
indol-5-il del ácido
4-metilfenilsulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2-fluorobencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,3,4-trifluorobencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 4-nitrobencenosulfónico,
éster
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1-bencenosulfonil-3-(1-metilpiperidina-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1-fenetil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1-(4-fluorobencil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1-bencil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-H-indol-5-il
del ácido 4-fluorobencenosulfónico,
éster
1-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 4-aminobencenosulfónico,
éster ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 4-metilsulfonilaminobencenosulfónico,
éster
7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1,7-dimetil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
7-metil-1-etil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
7-metil-1-propil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1-bencil-7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
7-metil-1-fenetil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1,7-dimetil-3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
7-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-diclorobencenosulfónico,
éster
9-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-7-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
2-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico,
éster
1-isopropil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico,
éster
1-ciclohexil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico, y
éster
7-bromo-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido bencenosulfónico.
13. El compuesto de la Reivindicación 1 que es
el éster
1-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il
del ácido 2,6-difluorobencenosulfónico o una sal
aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un
diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para uso como medicamento.
16. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento
para tratar los trastornos cognitivos.
17. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento
para tratar la enfermedad de Alzheimer.
18. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento
para tratar la esquizofrenia.
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