JP3057828B2 - １−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体 - Google Patents
１−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体Info
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Description
【０００１】
【発明の構成】本発明は次の式（Ｉ）
【０００２】
【化４】 〔式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；Ｒ
2は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ホルミルま
たはシアノであり；Ｘは水素、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシで
あり；Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ
ール低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロま
たはアミノである〕で表される化合物、その薬学的に許
容しうる酸付加塩並びに適切ならばその幾何異性体、光
学異性体およびラセミ体混合物に関する。本発明化合物
はアルツハイマー病のようなコリン作用性機能の減少を
特徴とする種々の記憶機能不全の治療に有用である。
キル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；Ｒ
2は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ホルミルま
たはシアノであり；Ｘは水素、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシで
あり；Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ
ール低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロま
たはアミノである〕で表される化合物、その薬学的に許
容しうる酸付加塩並びに適切ならばその幾何異性体、光
学異性体およびラセミ体混合物に関する。本発明化合物
はアルツハイマー病のようなコリン作用性機能の減少を
特徴とする種々の記憶機能不全の治療に有用である。
【０００３】前記式（Ｉ）に存在する点線は任意の二重
結合を意味する。二重結合が存在する場合には、示され
ている式（Ｉ）の化合物はインドール類である。
結合を意味する。二重結合が存在する場合には、示され
ている式（Ｉ）の化合物はインドール類である。
【０００４】本明細書中、記載の化学式または化学名は
それらが存在する場合には全ての幾何異性体、光学異性
体およびラセミ体混合物を包含する。
それらが存在する場合には全ての幾何異性体、光学異性
体およびラセミ体混合物を包含する。
【０００５】特記しない限り、本明細書中では下記の各
定義を適用する。「低級アルキル」の用語は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。
定義を適用する。「低級アルキル」の用語は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。
【０００６】「アリール」の用語は低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基で場合
によりモノ置換またはジ置換されたフェニル基を意味す
る。
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基で場合
によりモノ置換またはジ置換されたフェニル基を意味す
る。
【０００７】「アルコキシ」の用語はエーテル酸素を介
して結合されかつその遊離原子価結合を該エーテル酸素
から有しているアルキル基からなる一価置換基例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を意味す
る。
して結合されかつその遊離原子価結合を該エーテル酸素
から有しているアルキル基からなる一価置換基例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を意味す
る。
【０００８】「アルケニル」の用語は一般式ＣnＨ2nで
表され、１個の二重結合を有する非環式炭化水素例えば
エチレン、ブチレン等を意味する。
表され、１個の二重結合を有する非環式炭化水素例えば
エチレン、ブチレン等を意味する。
【０００９】「アルキニル」の用語は一般式ＣnＨ2n-2
で表され、１個の三重結合を有する非環式炭化水素例え
ばアセチレン、ブチレン等を意味する。
で表され、１個の三重結合を有する非環式炭化水素例え
ばアセチレン、ブチレン等を意味する。
【００１０】「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素からなるハロゲン族の一つを意味する。
およびヨウ素からなるハロゲン族の一つを意味する。
【００１１】〔製造方法〕本発明化合物は下記の手法で
製造される。置換基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは特記しない
限り前記の定義を有する。
製造される。置換基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは特記しない
限り前記の定義を有する。
【００１２】式
【化５】 の化合物IIを式
【００１３】
【化６】 （ここでＨａｌはハロゲンである）で表されるハロアル
キルピリジン塩酸塩と反応させて式
キルピリジン塩酸塩と反応させて式
【００１４】
【化７】 の化合物IIIを得る。該反応は典型的には塩基例えば水
酸化カリウムおよび適当な溶媒例えばジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミドの存在下
で周囲温度〜５０℃で１〜２０時間実施する。
酸化カリウムおよび適当な溶媒例えばジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミドの存在下
で周囲温度〜５０℃で１〜２０時間実施する。
【００１５】Ｙがフェニルメトキシである化合物IIIを
常套手段で、例えば水素雰囲気下で貴金属触媒を用いて
水素化すると式
常套手段で、例えば水素雰囲気下で貴金属触媒を用いて
水素化すると式
【００１６】
【化８】 の化合物IVが得られる。該貴金属触媒はパラジウム／炭
素または白金／炭素から選択される。該反応は典型的に
は約２０℃〜７０℃で１〜２０時間実施される。
素または白金／炭素から選択される。該反応は典型的に
は約２０℃〜７０℃で１〜２０時間実施される。
【００１７】化合物IIIを適当な溶媒中においてｎ−ブ
チルリチウムおよび式Ｒ1−Ｈａｌ（ここでＲ1は前記の
定義を有しそしてＨａｌは塩素または臭素である）のハ
ライドと反応させると式
チルリチウムおよび式Ｒ1−Ｈａｌ（ここでＲ1は前記の
定義を有しそしてＨａｌは塩素または臭素である）のハ
ライドと反応させると式
【００１８】
【化９】 の化合物IIIａを得ることができる。典型的には該反応
はテトラヒドロフランまたはエーテル中において約−８
０℃〜０℃で１〜８時間実施される。
はテトラヒドロフランまたはエーテル中において約−８
０℃〜０℃で１〜８時間実施される。
【００１９】引続き、Ｙがフェニルメトキシである化合
物IIIａを前記と同様の手法で水素化してＲ1が水素では
ない化合物IVを得る。
物IIIａを前記と同様の手法で水素化してＲ1が水素では
ない化合物IVを得る。
【００２０】〔有用性〕本発明の式Ｉの化合物は、コリ
ン作用性機能の減少を特徴とする種々の記憶機能不全例
えばアルツハイマー病の治療に有用である。この有用性
はこれらの化合物が酵素、アセチルコリンエステラーゼ
を阻害しそしてそれ故に脳中のアセチルコリンレベルを
増大させることができる能力によって証明される。
ン作用性機能の減少を特徴とする種々の記憶機能不全例
えばアルツハイマー病の治療に有用である。この有用性
はこれらの化合物が酵素、アセチルコリンエステラーゼ
を阻害しそしてそれ故に脳中のアセチルコリンレベルを
増大させることができる能力によって証明される。
【００２１】コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは身体中、すなわち脳および血清の
両者中に見出される。しかし、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神
経支配に相関している。アルツハイマー患者では該神経
支配が弱められることが示唆されている。本発明者等は
下記の手法に従って、ラット線条体におけるアセチルコ
リンエステラーゼ活性のインビトロ阻害を測定した。
両者中に見出される。しかし、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神
経支配に相関している。アルツハイマー患者では該神経
支配が弱められることが示唆されている。本発明者等は
下記の手法に従って、ラット線条体におけるアセチルコ
リンエステラーゼ活性のインビトロ阻害を測定した。
【００２２】ラット線条体におけるアセチルコリンエス
テラーゼ活性のインビトロ阻害 真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ
（ＡＣｈＥ）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺お
よび赤血球中に見出される。ＡＣｈＥは基質および阻害
剤の特異性並びに局所分布によってその他のコリンエス
テラーゼとは区別されうる。脳中におけるＡＣｈＥ分布
はコリン作用性神経支配に相関しており、下分画化（su
bfractionation）では神経末端中に最大量が示される。
テラーゼ活性のインビトロ阻害 真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ
（ＡＣｈＥ）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺お
よび赤血球中に見出される。ＡＣｈＥは基質および阻害
剤の特異性並びに局所分布によってその他のコリンエス
テラーゼとは区別されうる。脳中におけるＡＣｈＥ分布
はコリン作用性神経支配に相関しており、下分画化（su
bfractionation）では神経末端中に最大量が示される。
【００２３】ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリン
の迅速な加水分解および不活化であることは一般に認め
られている。ＡＣｈＥ阻害剤はコリン作用性的に神経支
配されるエフェクター器官中に顕著なコリン様作用を示
し、従来より肉腫、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の治療に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によればＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆症
の治療にも有益でありうることが示唆されている。
の迅速な加水分解および不活化であることは一般に認め
られている。ＡＣｈＥ阻害剤はコリン作用性的に神経支
配されるエフェクター器官中に顕著なコリン様作用を示
し、従来より肉腫、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の治療に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によればＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆症
の治療にも有益でありうることが示唆されている。
【００２４】本発明では抗コリンエステラーゼ活性を検
定するのに下記の手法が使用された。それはエルマン氏
等の手法（Biochem. Pharmacol. 7, 98 (1961)参照）の
変法である。
定するのに下記の手法が使用された。それはエルマン氏
等の手法（Biochem. Pharmacol. 7, 98 (1961)参照）の
変法である。
【００２５】操作： Ａ． 試薬 １． ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２ （ａ） ６.８５ｇ ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ／１００ml蒸
留Ｈ2Ｏ （ｂ） １３.４０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００m
l蒸留Ｈ2Ｏ （ｃ） pHが７.２になるまで（ｂ）に（ａ）を加える （ｄ） １：１０に希釈する
留Ｈ2Ｏ （ｂ） １３.４０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００m
l蒸留Ｈ2Ｏ （ｃ） pHが７.２になるまで（ｂ）に（ａ）を加える （ｄ） １：１０に希釈する
【００２６】２． バッファー中の基質 （ａ） １９８mgのアセチルチオコリンクロライド（１
０mM） （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（前記試薬１）の十分量を加えて１００mlにする。
０mM） （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（前記試薬１）の十分量を加えて１００mlにする。
【００２７】３． バッファー中のＤＴＮＢ （ａ） １９.８mgの５,５−ジチオビスニトロ安息香酸
(ＤＴＮＢ)(０.５mM) （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（前記試薬１）の十分量を加えて１００mlにする。
(ＤＴＮＢ)(０.５mM) （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（前記試薬１）の十分量を加えて１００mlにする。
【００２８】４． 供試薬物の２mM原液を適当な溶媒中
で調製し、０.５mM ＤＴＮＢ（前記試薬３）の十分量を
加えて一定容量にする。薬物を最終濃度(セル中の)が１
０-4Ｍであるように連続希釈(１：１０)しついで活性を
調べる。活性ならば、ＩＣ50値が逐次濃度の阻害活性か
ら測定される。
で調製し、０.５mM ＤＴＮＢ（前記試薬３）の十分量を
加えて一定容量にする。薬物を最終濃度(セル中の)が１
０-4Ｍであるように連続希釈(１：１０)しついで活性を
調べる。活性ならば、ＩＣ50値が逐次濃度の阻害活性か
ら測定される。
【００２９】Ｂ． 組織調製 雄のウイスター（Wistar）ラットを断頭し、脳を迅速に
取出し、線条体を自由に解剖し、計量しついでPotter-E
lvehjemホモゲナイザーを用いて０.０５Ｍホスフェート
バッファー（pH７.２）１９容量（約７mgタンパク質／m
l）中で均質化する。このホモゲネート２５μｌの適量
をビヒクルまたは種々の濃度の供試薬物１mlに加え次に
３７℃で１０分間前培養する。
取出し、線条体を自由に解剖し、計量しついでPotter-E
lvehjemホモゲナイザーを用いて０.０５Ｍホスフェート
バッファー（pH７.２）１９容量（約７mgタンパク質／m
l）中で均質化する。このホモゲネート２５μｌの適量
をビヒクルまたは種々の濃度の供試薬物１mlに加え次に
３７℃で１０分間前培養する。
【００３０】Ｃ． 検定 ベックマン（Beckman）ＤＵ−５０分光光度計を用いて
酵素活性を測定する。この手法はＩＣ50測定および反応
速度定数測定のために使用されうる。
酵素活性を測定する。この手法はＩＣ50測定および反応
速度定数測定のために使用されうる。
【００３１】器具の設定 カイネティックス ソフト−パック モジュール（Kineti
csSoft-Pac Module） ＃５９８２７３（１０） プログラム＃６キンデータ（Kindata）： 光源−可視（Vis） 波長−４１２nm シパー（Sipper）−なし セル−自動６−サンプラー使用の２mlキュベット ブランク−１つの基質濃度につき１つ 間隔時間−１５秒（反応速度の場合には１５秒または３
０秒） 全時間−５分（反応速度の場合には５分または１０分） プロット（Plot)−イエス（yes） スパン（Span）−自動目盛 傾き−増加 結果−イエス（yes） ファクタ−１
csSoft-Pac Module） ＃５９８２７３（１０） プログラム＃６キンデータ（Kindata）： 光源−可視（Vis） 波長−４１２nm シパー（Sipper）−なし セル−自動６−サンプラー使用の２mlキュベット ブランク−１つの基質濃度につき１つ 間隔時間−１５秒（反応速度の場合には１５秒または３
０秒） 全時間−５分（反応速度の場合には５分または１０分） プロット（Plot)−イエス（yes） スパン（Span）−自動目盛 傾き−増加 結果−イエス（yes） ファクタ−１
【００３２】ブランクおよび試料セルに加える試薬は下
記のとおりである。 ブランク：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質
記のとおりである。 ブランク：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質
【００３３】基質の非酵素的加水分解を調べるために各
実験につきブランク値を測定し次にこれらの値を、カイ
ネティックスソフト−パックモジュールで入手しうるキ
ンデータプログラムにより自動的に減ずる。該プログラ
ムはまた各セルについて吸光変化率を計算する。
実験につきブランク値を測定し次にこれらの値を、カイ
ネティックスソフト−パックモジュールで入手しうるキ
ンデータプログラムにより自動的に減ずる。該プログラ
ムはまた各セルについて吸光変化率を計算する。
【００３４】ＩＣ50測定について：基質濃度は1０mMで
あり、検定では１：２に希釈されて最終濃度５mMにな
る。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMであるが、最終濃度は０.２
５mMである。
あり、検定では１：２に希釈されて最終濃度５mMにな
る。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMであるが、最終濃度は０.２
５mMである。
【００３５】
【数１】
【００３６】本発明の代表化合物およびエセロリン（標
準物資）についての該検定の結果は表１に示すとおりで
ある。
準物資）についての該検定の結果は表１に示すとおりで
ある。
【００３７】
【表１】
【００３８】本発明の有用性はさらに、本発明化合物が
下記の暗所回避検定においてコリン作用性欠損による記
憶を回復させ得る能力によっても証明される。
下記の暗所回避検定においてコリン作用性欠損による記
憶を回復させ得る能力によっても証明される。
【００３９】暗所回避検定 この検定では不快な刺激を記憶し得る能力についてマウ
スを２４時間試験する。暗区画を含有する室内にマウス
を置き、強い白熱光を当ててマウスをその暗区画に導
き、そこで床上の金属プレートを介して電気ショックが
与えられる。動物を試験装置から外し、２４時間後に再
び、電気ショックを記憶し得る能力について試験する。
スを２４時間試験する。暗区画を含有する室内にマウス
を置き、強い白熱光を当ててマウスをその暗区画に導
き、そこで床上の金属プレートを介して電気ショックが
与えられる。動物を試験装置から外し、２４時間後に再
び、電気ショックを記憶し得る能力について試験する。
【００４０】記憶障害を惹起させることが知られている
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初に試験
室にさらされる前に投与する場合には、動物は２４時間
後に試験室に置かれている直後に暗区画に再び入る。ス
コポラミンのこの作用は活性供試化合物により遮断され
て、暗区画中への再入前の間隔がより大きくなる。
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初に試験
室にさらされる前に投与する場合には、動物は２４時間
後に試験室に置かれている直後に暗区画に再び入る。ス
コポラミンのこの作用は活性供試化合物により遮断され
て、暗区画中への再入前の間隔がより大きくなる。
【００４１】活性化合物についての結果は、試験室中に
置かれている状態と暗区画中に再入する状態との間の増
大する間隔によって証明されるように、スコポラミンの
作用が遮断される動物群の百分率として表示される。
置かれている状態と暗区画中に再入する状態との間の増
大する間隔によって証明されるように、スコポラミンの
作用が遮断される動物群の百分率として表示される。
【００４２】本発明の代表化合物並びにタクリンおよび
ピロカルピン（標準化合物）についての該検定の結果は
下記表２に示すとおりである。
ピロカルピン（標準化合物）についての該検定の結果は
下記表２に示すとおりである。
【００４３】
【表２】
【００４４】〔製剤の調製〕本発明化合物の有効量は種
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。本発明化合物はそれ自体で有効である
けれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のた
めにそれらの薬学的に許容しうる付加塩の形態で調製さ
れかつ投与されうる。
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。本発明化合物はそれ自体で有効である
けれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のた
めにそれらの薬学的に許容しうる付加塩の形態で調製さ
れかつ投与されうる。
【００４５】本発明の薬学的に許容しうる付加塩として
は無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸
および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸、クエン酸、
酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびシュウ酸
の塩を挙げることができる。
は無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸
および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸、クエン酸、
酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびシュウ酸
の塩を挙げることができる。
【００４６】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、該化合物は賦形剤
とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム
剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個
々の形態によって変更されることができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよう
な組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜３０
０mgを含有するように調製される。
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、該化合物は賦形剤
とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム
剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個
々の形態によって変更されることができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよう
な組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜３０
０mgを含有するように調製される。
【００４７】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックス(SterotexR）；滑沢剤例えばコロイド性二
酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースまたはサッカ
リン、または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メ
チルまたはオレンジ香料を加えることができる。単位剤
形がカプセルである場合には、それは前記型の物質の外
に液状担体例えば脂肪油を含有することができる。その
他の単位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調整す
るその他種々の物質例えばコーティング剤を含有しう
る。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは
その他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ
剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよび
ある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含有するこ
とができる。これら種々の組成物を調製する際に用いる
物質は、その使用量において当然薬学的に純粋かつ無毒
でなければならない。
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックス(SterotexR）；滑沢剤例えばコロイド性二
酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースまたはサッカ
リン、または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メ
チルまたはオレンジ香料を加えることができる。単位剤
形がカプセルである場合には、それは前記型の物質の外
に液状担体例えば脂肪油を含有することができる。その
他の単位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調整す
るその他種々の物質例えばコーティング剤を含有しう
る。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは
その他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ
剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよび
ある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含有するこ
とができる。これら種々の組成物を調製する際に用いる
物質は、その使用量において当然薬学的に純粋かつ無毒
でなければならない。
【００４８】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に配合させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更されてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。
化合物を溶液または懸濁液中に配合させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更されてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。
【００４９】前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
アンプル使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に
封入されることができる。
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
アンプル使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に
封入されることができる。
【００５０】本発明化合物の例は下記に示すとおりであ
る。５−フェニルメトキシ−１−（４−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール;１−（４−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−オール；１−〔１−（４
−ピリジニル）ブチル〕−１Ｈ−インドール；１−（４
−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；５−フェニ
ルメトキシ−１−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−
１Ｈ−インドール；１−〔１−（４−ピリジニルブチ
ル）〕−１Ｈ−インドール−５−オール；〔１−（４−
ピリジニルブチル）〕−５−メトキシ−１Ｈ−インドー
ル；１−〔１−（３−メトキシ−４−ピリジニル）ブチ
ル〕−１Ｈ−インドール;１−〔１−（３−フルオロ−
４−ピリジニル）ブチル〕−１Ｈ−インドール;１−
〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニル）ブチル〕−５
−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール；５−クロロ−
１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；５
−メチル−１−〔１−（４−ピリジニル）ブチル〕−１
Ｈ−インドール；
る。５−フェニルメトキシ−１−（４−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール;１−（４−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−オール；１−〔１−（４
−ピリジニル）ブチル〕−１Ｈ−インドール；１−（４
−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；５−フェニ
ルメトキシ−１−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−
１Ｈ−インドール；１−〔１−（４−ピリジニルブチ
ル）〕−１Ｈ−インドール−５−オール；〔１−（４−
ピリジニルブチル）〕−５−メトキシ−１Ｈ−インドー
ル；１−〔１−（３−メトキシ−４−ピリジニル）ブチ
ル〕−１Ｈ−インドール;１−〔１−（３−フルオロ−
４−ピリジニル）ブチル〕−１Ｈ−インドール;１−
〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニル）ブチル〕−５
−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール；５−クロロ−
１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；５
−メチル−１−〔１−（４−ピリジニル）ブチル〕−１
Ｈ−インドール；
【００５１】３−メチル−５−フェニルメトキシ−１−
〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インドー
ル；１−〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニル）ブチ
ル〕−３−メチル−５−フェニルメトキシ−１Ｈ−イン
ドール；２,３−ジヒドロ−１−（４−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール；２,３−ジヒドロ−１−〔１
−（４−ピリジニル）ブチル〕−１Ｈ−インドール；
２,３−ジヒドロ−５−フェニルメトキシ−１−（４−
ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；２,３−ジヒ
ドロ−５−フルオロ−１−〔１−（４−ピリジニル）ブ
チル〕−１Ｈ−インドール；２,３−ジヒドロ−１−
〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニル）ブチル〕−５
−メトキシ−１Ｈ−インドール；および２,３−ジヒド
ロ−３−メチル−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ
−インドール。
〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インドー
ル；１−〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニル）ブチ
ル〕−３−メチル−５−フェニルメトキシ−１Ｈ−イン
ドール；２,３−ジヒドロ−１−（４−ピリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール；２,３−ジヒドロ−１−〔１
−（４−ピリジニル）ブチル〕−１Ｈ−インドール；
２,３−ジヒドロ−５−フェニルメトキシ−１−（４−
ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；２,３−ジヒ
ドロ−５−フルオロ−１−〔１−（４−ピリジニル）ブ
チル〕−１Ｈ−インドール；２,３−ジヒドロ−１−
〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニル）ブチル〕−５
−メトキシ−１Ｈ−インドール；および２,３−ジヒド
ロ−３−メチル−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ
−インドール。
【００５２】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。全ての温度は特
記しない限り摂氏（℃）で示されている。
れらは本発明を限定するものではない。全ての温度は特
記しない限り摂氏（℃）で示されている。
【００５３】実施例１ ５−フェニルメトキシ−１−（４−ピリジニルメチル）
−１Ｈ−インドール ジメチルスルホキシド１３０ml中に溶解した５−フェニ
ルメトキシ−１Ｈ−インドール（２２.６ｇ）の溶液
に、粉砕水酸化カリウム（１８ｇ）を加えついで混合物
を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、
次に４−クロロメチルピリジン塩酸塩（１６.４ｇ）を
１５分かけて滴加した。周囲温度で４時間撹拌した後
に、混合物を氷水２リットル中に注ぎ、１０分間撹拌し
た。得られた沈殿を集め、水洗しついで酢酸エチル中に
溶解した。有機層を水および飽和塩化ナリトウムで洗浄
しついで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
−１Ｈ−インドール ジメチルスルホキシド１３０ml中に溶解した５−フェニ
ルメトキシ−１Ｈ−インドール（２２.６ｇ）の溶液
に、粉砕水酸化カリウム（１８ｇ）を加えついで混合物
を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、
次に４−クロロメチルピリジン塩酸塩（１６.４ｇ）を
１５分かけて滴加した。周囲温度で４時間撹拌した後
に、混合物を氷水２リットル中に注ぎ、１０分間撹拌し
た。得られた沈殿を集め、水洗しついで酢酸エチル中に
溶解した。有機層を水および飽和塩化ナリトウムで洗浄
しついで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００５４】濾過後、溶液を蒸発させて固形物（約３０
ｇ）を得、それをエーテルで摩砕し、集めついで乾燥し
て固形物２７ｇを得た。融点１２３〜１２５℃。
ｇ）を得、それをエーテルで摩砕し、集めついで乾燥し
て固形物２７ｇを得た。融点１２３〜１２５℃。
【００５５】この物質の１試料を高圧液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）により酢酸エチル／ジクロロメタン
（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通して溶離し
た。所望のフラクションを合一して５−フェニルメトキ
シ−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール
を固形物として得た。融点１２４〜１２５℃。
フィー（ＨＰＬＣ）により酢酸エチル／ジクロロメタン
（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通して溶離し
た。所望のフラクションを合一して５−フェニルメトキ
シ−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール
を固形物として得た。融点１２４〜１２５℃。
【００５６】 元素分析値（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏとして） 計算値：Ｃ％ ８０.２３ Ｈ％ ５.７７ Ｎ％ ８.９１ 実測値：Ｃ％ ７９.９２ Ｈ％ ５.４１ Ｎ％ ８.７９
【００５７】実施例２ １−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−５
−オール ５００mlパール水素化瓶中においてエタノール５０ml中
に懸濁した１０％Pd／Ｃ（１.５ｇ）の懸濁液に、エタ
ノール２００ml中の５−フェニルメトキシ−１−（４−
ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドールの懸濁液を加え
た。混合物を５０℃および５０psi水素の下で１時間振
盪し、冷却し、濾過しついで濾液を蒸発させて固形物１
０ｇを得た。分解１７８℃。この物質の１試料をＨＰＬ
Ｃにより２％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリ
カゲルカラムに通して溶離した。所望のフラクションを
合一し、蒸発させて１−（４−ピリジニルメチル）−１
Ｈ−インドール−５−オール２.３ｇを固形物として得
た。融点１８５〜１８６℃。
−オール ５００mlパール水素化瓶中においてエタノール５０ml中
に懸濁した１０％Pd／Ｃ（１.５ｇ）の懸濁液に、エタ
ノール２００ml中の５−フェニルメトキシ−１−（４−
ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドールの懸濁液を加え
た。混合物を５０℃および５０psi水素の下で１時間振
盪し、冷却し、濾過しついで濾液を蒸発させて固形物１
０ｇを得た。分解１７８℃。この物質の１試料をＨＰＬ
Ｃにより２％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリ
カゲルカラムに通して溶離した。所望のフラクションを
合一し、蒸発させて１−（４−ピリジニルメチル）−１
Ｈ−インドール−５−オール２.３ｇを固形物として得
た。融点１８５〜１８６℃。
【００５８】 元素分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏとして） 計算値：Ｃ％ ７４.９８ Ｈ％ ５.４０ Ｎ％ １２.４９ 実測値：Ｃ％ ７４.７６ Ｈ％ ５.４６ Ｎ％ １２.３４
【００５９】実施例３ １−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール ジメチルスルホキシド２００ml中の水酸化カリウム（３
４ｇ）にインドール（２０ｇ）を滴加し、この混合物を
室温で９０分間撹拌した。４−クロロメチルピリジン塩
酸塩（１０ｇ）を滴加し、その混合物を室温で４時間撹
拌した。次に混合物を水中に注ぎ、エーテルで４回抽出
した。有機物を合一し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。つい
で酸性水性相をＮＨ4ＯＨで塩基性にし、エーテルで３
回抽出した。有機物を合一し、ＮａＣｌで洗浄しそして
乾燥した（無水ＭｇＳＯ4）。濾過後、溶液を蒸発させ
て油状物（１４.５ｇ）を得、それをＨＰＬＣにより５
０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲルカ
ラムに通して溶離した。所望のフラクションを蒸発させ
て１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール１
０.５ｇを固形物として得た。融点６５〜６８℃。
４ｇ）にインドール（２０ｇ）を滴加し、この混合物を
室温で９０分間撹拌した。４−クロロメチルピリジン塩
酸塩（１０ｇ）を滴加し、その混合物を室温で４時間撹
拌した。次に混合物を水中に注ぎ、エーテルで４回抽出
した。有機物を合一し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。つい
で酸性水性相をＮＨ4ＯＨで塩基性にし、エーテルで３
回抽出した。有機物を合一し、ＮａＣｌで洗浄しそして
乾燥した（無水ＭｇＳＯ4）。濾過後、溶液を蒸発させ
て油状物（１４.５ｇ）を得、それをＨＰＬＣにより５
０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲルカ
ラムに通して溶離した。所望のフラクションを蒸発させ
て１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール１
０.５ｇを固形物として得た。融点６５〜６８℃。
【００６０】 元素分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ2として） 計算値：Ｃ％ ８０.７４ Ｈ％ ５.８１ Ｎ％ １３.４５ 実測値：Ｃ％ ８０.５９ Ｈ％ ５.８７ Ｎ％ １３.４５
【００６１】実施例４ １−〔１−（４−ピリジニル）ブチル〕−１Ｈ−インド
ール −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン１００ml中に溶
解した１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドー
ル（４.０ｇ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（７.６ml）
を滴加し、その混合物を４５分間撹拌した。１−ブロモ
プロパン（２.３４ｇ）を滴加し、その混合物を３.５時
間撹拌し、そのままで温度を０℃に上昇させた。混合物
を水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し
ついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ4）。濾
過後、溶液を蒸発させて油状物（３.８ｇ）を得、それ
をＨＰＬＣにより５０％酢酸エチル／ジクロロメタンを
用いてシリカゲルカラムを通して溶離した。所望のフラ
クションを蒸発させて１−〔１−（４−ピリジニル）ブ
チル〕−１Ｈ−インドール２.６５ｇを固形物として得
た。融点９１〜９４℃。
ール −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン１００ml中に溶
解した１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドー
ル（４.０ｇ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（７.６ml）
を滴加し、その混合物を４５分間撹拌した。１−ブロモ
プロパン（２.３４ｇ）を滴加し、その混合物を３.５時
間撹拌し、そのままで温度を０℃に上昇させた。混合物
を水で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し
ついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ4）。濾
過後、溶液を蒸発させて油状物（３.８ｇ）を得、それ
をＨＰＬＣにより５０％酢酸エチル／ジクロロメタンを
用いてシリカゲルカラムを通して溶離した。所望のフラ
クションを蒸発させて１−〔１−（４−ピリジニル）ブ
チル〕−１Ｈ−インドール２.６５ｇを固形物として得
た。融点９１〜９４℃。
【００６２】 元素分析値（Ｃ17Ｈ18Ｎ2として） 計算値：Ｃ％ ８１.５６ Ｈ％ ７.２５ Ｎ％ １１.１９ 実測値：Ｃ％ ８１.６６ Ｈ％ ７.３２ Ｎ％ １１.２２
【００６３】実施例５ ５−フェニルメトキシ−１−〔１−（４−ピリジニルブ
チル）〕−１Ｈ−インドールオキサレート ５−フェニルメトキシ−１−（４−ピリジニルメチル）
−１Ｈ−インドール（１１.４ｇ）を−７８℃でテトラ
ヒドロフラン１２０ml中に溶解した溶液に、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、１４.４ml）を加
え、その溶液を−７８℃で１時間撹拌した。１−ブロモ
プロパン（３０ml）をその溶液に加え、混合物を２時間
かけて周囲温度に加温させた。混合物を水３００ml中に
注ぎ、５分間撹拌しついで酢酸エチルで２回抽出した。
有機層を水洗しついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ溶液、無
水ＭｇＳＯ4）。濾過後、溶液を蒸発させて油状物（１
３.５ｇ）を得、それをＨＰＬＣにより酢酸エチル／ジ
クロロメタン（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通
して溶離した。所望のフラクションを合一し、蒸発させ
て油状物８.２ｇを得た。この油状物の１.０ｇ適量をメ
タノール１０ml中に溶解し、次にメタノール５ml中にお
けるシュウ酸（０.３ｇ）の溶液を加えた。その溶液を
エーテル１５０mlで希釈し、得られた沈殿を集めついで
乾燥して５−フェニルメトキシ−１−〔１−（４−ピリ
ジニルブチル）〕−１Ｈ−インドールオキサレート１.
２ｇを得た。融点１４８〜１４９℃。
チル）〕−１Ｈ−インドールオキサレート ５−フェニルメトキシ−１−（４−ピリジニルメチル）
−１Ｈ−インドール（１１.４ｇ）を−７８℃でテトラ
ヒドロフラン１２０ml中に溶解した溶液に、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、１４.４ml）を加
え、その溶液を−７８℃で１時間撹拌した。１−ブロモ
プロパン（３０ml）をその溶液に加え、混合物を２時間
かけて周囲温度に加温させた。混合物を水３００ml中に
注ぎ、５分間撹拌しついで酢酸エチルで２回抽出した。
有機層を水洗しついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ溶液、無
水ＭｇＳＯ4）。濾過後、溶液を蒸発させて油状物（１
３.５ｇ）を得、それをＨＰＬＣにより酢酸エチル／ジ
クロロメタン（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通
して溶離した。所望のフラクションを合一し、蒸発させ
て油状物８.２ｇを得た。この油状物の１.０ｇ適量をメ
タノール１０ml中に溶解し、次にメタノール５ml中にお
けるシュウ酸（０.３ｇ）の溶液を加えた。その溶液を
エーテル１５０mlで希釈し、得られた沈殿を集めついで
乾燥して５−フェニルメトキシ−１−〔１−（４−ピリ
ジニルブチル）〕−１Ｈ−インドールオキサレート１.
２ｇを得た。融点１４８〜１４９℃。
【００６４】 元素分析値（Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ６９.９４ Ｈ％ ５.８７ Ｎ％ ６.２８ 実測値：Ｃ％ ７０.０９ Ｈ％ ５.８３ Ｎ％ ６.２２
【００６５】実施例６ １−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インド
ール−５−オール エタノール５０ml中に懸濁した１０％Pd／Ｃ（１.０
ｇ）の懸濁液に、エタノール２００ml中の５−フェニル
メトキシ−１−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１
Ｈ−インドール（７.２ｇ）の溶液を加えた。５０℃お
よび５０psi水素の下で１時間振盪後、混合物を濾過し
ついで蒸発させて固形物を得、それをヘキサンで摩砕し
て１−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−イン
ドール−５−オール５.０ｇを得た。融点７３〜７５
℃。
ール−５−オール エタノール５０ml中に懸濁した１０％Pd／Ｃ（１.０
ｇ）の懸濁液に、エタノール２００ml中の５−フェニル
メトキシ−１−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１
Ｈ−インドール（７.２ｇ）の溶液を加えた。５０℃お
よび５０psi水素の下で１時間振盪後、混合物を濾過し
ついで蒸発させて固形物を得、それをヘキサンで摩砕し
て１−〔１−（４−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−イン
ドール−５−オール５.０ｇを得た。融点７３〜７５
℃。
【００６６】 元素分析値（Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏとして） 計算値：Ｃ％ ７６.６６ Ｈ％ ６.８１ Ｎ％ １０.５２ 実測値：Ｃ％ ７６.２３ Ｈ％ ６.８６ Ｎ％ １０.１３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213:00） (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08557．サージヤンツビル．バードレイ ン．ピー・オー・ボツクス129 (72)発明者 ゴードン・エドワード・オルセン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08873．サマセツト．フランクリングリ ーンズ ８ケイ (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，（1987），28（48），ｐ．6077− 80 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（1986）, 42（２），ｐ．637−47 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（1984）, 40（８），ｐ．1419−24 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1974）, 17（12），ｐ．1298−304 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．73，要約番号86133 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．70，要約番号19857 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、 Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、低
級アルケニルまたは低級アルキニルであり； Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ホルミル
またはシアノであり； Ｘは水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキル、
低級アルコキシまたはヒドロキシであり； Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール低
級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはア
ミノである； 但し次の場合を除く： Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹが全て水素である場合、 Ｒ1、Ｒ2およびＹが水素で、Ｘがヒドロキシ、メト
キシ、メチルである場合、 Ｒ1、ＸおよびＹが水素で、Ｒ2がメチルである場
合〕で表される化合物、その薬学的に許容しうる酸付加
塩並びに適切ならばその幾何異性体、光学異性体および
ラセミ体混合物。 - 【請求項２】 ５−フェニルメトキシ−１−（４−ピリ
ジニルメチル）−１Ｈ−インドール、１−（４−ピリジ
ニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール、１−
〔１−（４−ピリジニル）ブチル〕−１Ｈ−インドー
ル、５−フェニルメトキシ−１−〔１−（４−ピリジニ
ルブチル）〕−１Ｈ−インドールおよび１−〔１−（４
−ピリジニルブチル）〕−１Ｈ−インドール−５−オー
ルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式 【化２】 （式中Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ
ール低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロま
たはアミノである）の化合物を塩基および適当な溶媒の
存在下で式 【化３】 のハロアルキルピリジン塩酸塩と反応させることからな
る請求項１記載の化合物の合成法。 - 【請求項４】 コリン作用性欠損を特徴とする記憶機能
不全を軽減させるのに有効な量の請求項１記載の化合物
およびそのための薬学的に許容しうる担体を含有する記
憶機能不全の治療剤。
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