JP2961023B2 - 置換ピリジニルアミノ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび１，２−ベンズイソチアゾール - Google Patents
置換ピリジニルアミノ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび１，２−ベンズイソチアゾールInfo
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Description
【０００１】本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ′）
【化４】 （式中、ＱはＳまたはＮＲ２であり、ＹはＣＨまたはＮ
であり、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルキニル、
低級アルケニル、アリール低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニルアミノ低級アルキルカルボニル、アリール
低級アルコキシカルボニル−アミノ低級アルキルカルボ
ニル、アミノ低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ
カルボニルまたはアシルであり、Ｒ２は水素または低級
アルキルであり、Ｒ３は水素または低級アルキルであ
り、Ｘは水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、ｎ
は０または１である）で示される置換ピリジニルアミノ
−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−イン
ダゾール、ベンゾ〔ｂ〕−チオフェンおよび１，２−ベ
ンズイソチアゾールまたはその医薬的に許容される酸付
加塩に関する。
であり、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルキニル、
低級アルケニル、アリール低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニルアミノ低級アルキルカルボニル、アリール
低級アルコキシカルボニル−アミノ低級アルキルカルボ
ニル、アミノ低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ
カルボニルまたはアシルであり、Ｒ２は水素または低級
アルキルであり、Ｒ３は水素または低級アルキルであ
り、Ｘは水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、ｎ
は０または１である）で示される置換ピリジニルアミノ
−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−イン
ダゾール、ベンゾ〔ｂ〕−チオフェンおよび１，２−ベ
ンズイソチアゾールまたはその医薬的に許容される酸付
加塩に関する。
【０００２】本発明の化合物はアルツハイマー病および
他の記憶障害に関連したタイプのコリン作動性神経の欠
損を特徴とする記憶機能障害の処置に有用である。本発
明の化合物はまた、ノルアドレナリン作動性およびセロ
トニン作動性神経伝達物質機能の調節因子としての有用
性を有し、従ってうつ病および強迫性疾患のような人格
障害の処置に有用である。さらに本発明の化合物は、各
種皮膚疾患の処置用の局所用抗炎症剤として有用であ
る。
他の記憶障害に関連したタイプのコリン作動性神経の欠
損を特徴とする記憶機能障害の処置に有用である。本発
明の化合物はまた、ノルアドレナリン作動性およびセロ
トニン作動性神経伝達物質機能の調節因子としての有用
性を有し、従ってうつ病および強迫性疾患のような人格
障害の処置に有用である。さらに本発明の化合物は、各
種皮膚疾患の処置用の局所用抗炎症剤として有用であ
る。
【０００３】特に指示のない限り、以下の定義は本明細
書および特許請求の範囲の全記載に適用されるものであ
る。低級アルキルの語は、１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分岐状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖状および分
岐状のペンチルおよびヘキシル基を意味する。ハロゲン
の語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
アリールの語は、それぞれ独立に低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである
０、１または２個の置換基で置換されたフェニル基を意
味する。アシルの語は、式：低級アルキル−ＣＯ−、低
級アルキニル−ＣＯ−、低級アルケニル−ＣＯ−、アリ
ール−ＣＯ−またはアリール低級アルキル−ＣＯ−を意
味する。
書および特許請求の範囲の全記載に適用されるものであ
る。低級アルキルの語は、１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分岐状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖状および分
岐状のペンチルおよびヘキシル基を意味する。ハロゲン
の語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
アリールの語は、それぞれ独立に低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである
０、１または２個の置換基で置換されたフェニル基を意
味する。アシルの語は、式：低級アルキル−ＣＯ−、低
級アルキニル−ＣＯ−、低級アルケニル−ＣＯ−、アリ
ール−ＣＯ−またはアリール低級アルキル−ＣＯ−を意
味する。
【０００４】本明細書および特許請求の範囲の全記載を
通じて与えられた化学式または化学名はそのような異性
体が存在する場合には、そのすべての立体、光学、幾何
および互変異性体を包含するものである。
通じて与えられた化学式または化学名はそのような異性
体が存在する場合には、そのすべての立体、光学、幾何
および互変異性体を包含するものである。
【０００５】本発明の化合物は、以下の様式で製造され
る。特に指示のない限り置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよ
びｎはそれぞれ上に定義した意味を有する。
る。特に指示のない限り置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよ
びｎはそれぞれ上に定義した意味を有する。
【０００６】製造方法 式IIの出発原料、アミノインドールは本技術分野でよく
知られた方法により、例えばニトロインドールの水素お
よび触媒による還元を用いて製造できる。この場合、W.
J. Houlihan,“Indoles”第２部, Wiley-Interscience,
New York, 1972 が参考になる。
知られた方法により、例えばニトロインドールの水素お
よび触媒による還元を用いて製造できる。この場合、W.
J. Houlihan,“Indoles”第２部, Wiley-Interscience,
New York, 1972 が参考になる。
【０００７】
【化５】
【０００８】式IIIの出発原料、アミノベンゾ〔ｂ〕チ
オフェンは本技術分野でよく知られた方法により例えば
Bordwell & Stange: j. Amer. Chem. Soc., 77: 5939
(1955) または Martin-Smith & Gates: J. Amer. Chem
Soc., 78: 5351(1956) に開示された方法で製造でき
る。
オフェンは本技術分野でよく知られた方法により例えば
Bordwell & Stange: j. Amer. Chem. Soc., 77: 5939
(1955) または Martin-Smith & Gates: J. Amer. Chem
Soc., 78: 5351(1956) に開示された方法で製造でき
る。
【０００９】
【化６】
【００１０】式IVａおよびIVｂの出発原料、アミノイン
ダゾールはまた本技術分野でよく知られた方法により、
例えば Prime ら: J. Heterocyclic Chem., 13: 899(19
76)に教示された方法で製造できる。本発明のインダゾ
ールは以下に示すように１Ｈ−または２Ｈ−インダゾー
ルのいずれであってもよい。
ダゾールはまた本技術分野でよく知られた方法により、
例えば Prime ら: J. Heterocyclic Chem., 13: 899(19
76)に教示された方法で製造できる。本発明のインダゾ
ールは以下に示すように１Ｈ−または２Ｈ−インダゾー
ルのいずれであってもよい。
【００１１】
【化７】
【００１２】式Ｖの出発原料、ベンズイソチアゾールは
本技術分野でよく知られた方法、例えば Adams & Slac
k: J. Chem. Soc., 3061(1959) に開示された方法によ
って製造できる。
本技術分野でよく知られた方法、例えば Adams & Slac
k: J. Chem. Soc., 3061(1959) に開示された方法によ
って製造できる。
【００１３】
【化８】
【００１４】化合物IIを式VIのハロピリジン塩酸塩と反
応させると化合物VIIが得られる。
応させると化合物VIIが得られる。
【００１５】
【化９】
【００１６】この反応は通常、適当な溶媒例えば１−メ
チル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミドまたは
イソプロパノール中、約２０℃〜２００℃の温度で１〜
２４時間行われる。
チル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミドまたは
イソプロパノール中、約２０℃〜２００℃の温度で１〜
２４時間行われる。
【００１７】同様に化合物III、IVおよびＶは実質的に
同じ方法で化合物VIで反応させると、それぞれの置換ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダゾールおよびベンズイソ
チアゾール誘導体が得られる。
同じ方法で化合物VIで反応させると、それぞれの置換ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン、インダゾールおよびベンズイソ
チアゾール誘導体が得られる。
【００１８】化合物VIIを、式 Ｒ7Ｈａｌ (式中ハロは
塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ7は低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニルまたはアリール低級ア
ルキルである）のアルキル化剤または式 (Ｒ8Ｏ)2ＳＯ2
（式中Ｒ８は低級アルキルである）のジ低級アルキル硫
酸と本技術分野でよく知られた常法により反応させる
と、式VIII
塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ7は低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニルまたはアリール低級ア
ルキルである）のアルキル化剤または式 (Ｒ8Ｏ)2ＳＯ2
（式中Ｒ８は低級アルキルである）のジ低級アルキル硫
酸と本技術分野でよく知られた常法により反応させる
と、式VIII
【化１０】 の化合物が得られる。
【００１９】この反応は適当な溶媒例えばジメチルホル
ムアミドまたはテトラヒドロフラン中、適当な塩基例え
ば水素化ナトリウムもしくはカリウムまたはカリウムｔ
−ブトキシドの存在下、約０℃〜１２０℃の温度で１〜
２４時間行われる。
ムアミドまたはテトラヒドロフラン中、適当な塩基例え
ば水素化ナトリウムもしくはカリウムまたはカリウムｔ
−ブトキシドの存在下、約０℃〜１２０℃の温度で１〜
２４時間行われる。
【００２０】別法として化合物VIIを式 Ｃｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ
Ｒ4（式中、Ｒ４は低級アルキルである）の低級アルキ
ルクロロホルメートと反応させると式IX
Ｒ4（式中、Ｒ４は低級アルキルである）の低級アルキ
ルクロロホルメートと反応させると式IX
【化１１】 の化合物が得られる。
【００２１】この反応は通常、適当な溶媒例えばハロゲ
ン化炭化水素例えばジクロロメタン、エーテル性溶媒例
えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしく
はジメチルスルホキシド、または芳香族炭化水素溶媒
中、適当な塩基例えばトリエチルアミンまたは炭酸水素
ナトリウムの存在下約−１０°〜１５０℃の温度で１〜
２４時間行われる。
ン化炭化水素例えばジクロロメタン、エーテル性溶媒例
えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしく
はジメチルスルホキシド、または芳香族炭化水素溶媒
中、適当な塩基例えばトリエチルアミンまたは炭酸水素
ナトリウムの存在下約−１０°〜１５０℃の温度で１〜
２４時間行われる。
【００２２】Ｒ１がアシルである化合物を製造するため
には化合物VIIを式 Ｒ1′ＣＯＺ（式中Ｚはハロゲンで
あり、Ｒ1′は低級アルキル、低級アルキニル、低級ア
ルケニル、アリールまたはアリール低級アルキルであ
る）のアシル化剤または式 (Ｒ 1′ＣＯ)2Ｏ（式中Ｒ1′
は先に定義した通りである）の酸無水物と反応させる。
この反応は通常、適当な溶媒例えばハロゲン化炭化水素
溶媒、芳香族炭化水素溶媒またはエーテル性溶媒中約−
１０〜１５０℃の温度で１〜２４時間、適当な塩基例え
ばトリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムの存在下
に行われる。
には化合物VIIを式 Ｒ1′ＣＯＺ（式中Ｚはハロゲンで
あり、Ｒ1′は低級アルキル、低級アルキニル、低級ア
ルケニル、アリールまたはアリール低級アルキルであ
る）のアシル化剤または式 (Ｒ 1′ＣＯ)2Ｏ（式中Ｒ1′
は先に定義した通りである）の酸無水物と反応させる。
この反応は通常、適当な溶媒例えばハロゲン化炭化水素
溶媒、芳香族炭化水素溶媒またはエーテル性溶媒中約−
１０〜１５０℃の温度で１〜２４時間、適当な塩基例え
ばトリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムの存在下
に行われる。
【００２３】また、Ｒ１が低級アルコキシカルボニルア
ミノ低級アルキルカルボニルまたはアリール低級アルコ
キシカルボニルアミノ低級アルキルカルボニルである化
合物を製造するためには、化合物VIIを式(Ｘ) ＨＯＣ
(Ｏ)ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9 （式中Ｒ９はアリール低級
アルキルまたは低級アルキルである）のＮ−保護アミノ
酸例えばカルボベンジルオキシグリシンまたはＮ−（te
rt−ブトキシカルボニル）グリシンと１,３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下に反応させて、式XIの
化合物を得る。
ミノ低級アルキルカルボニルまたはアリール低級アルコ
キシカルボニルアミノ低級アルキルカルボニルである化
合物を製造するためには、化合物VIIを式(Ｘ) ＨＯＣ
(Ｏ)ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9 （式中Ｒ９はアリール低級
アルキルまたは低級アルキルである）のＮ−保護アミノ
酸例えばカルボベンジルオキシグリシンまたはＮ−（te
rt−ブトキシカルボニル）グリシンと１,３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下に反応させて、式XIの
化合物を得る。
【００２４】
【化１２】
【００２５】化合物(XI)を次いで本技術でよく知られて
いる常法により加水分解すると式XIIの化合物が得られ
る。
いる常法により加水分解すると式XIIの化合物が得られ
る。
【００２６】
【化１３】
【００２７】また、式XI（式中、Ｒ９はフェニルメチル
である）の化合物を本技術分野でよく知られた常法によ
り接触加水分解に付すと式XIIの化合物が得られる。こ
の水素化は通常、適当な触媒例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ
またはＰｔＯ２の補助によりエタノールのような適当な
溶媒中約２０°〜８０℃の温度で行われる。置換ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン、インダゾールおよびベンゾイソチア
ゾールも上述の方法と実質的に同様にして製造される。
である）の化合物を本技術分野でよく知られた常法によ
り接触加水分解に付すと式XIIの化合物が得られる。こ
の水素化は通常、適当な触媒例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ
またはＰｔＯ２の補助によりエタノールのような適当な
溶媒中約２０°〜８０℃の温度で行われる。置換ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン、インダゾールおよびベンゾイソチア
ゾールも上述の方法と実質的に同様にして製造される。
【００２８】本発明の式Ｉの化合物は、コリン作動性機
能の低下によって特徴づけられる様々な記憶機能障害の
処置に有用である。この有用性はこれらの化合物が酵素
アセチルコリンエステラーゼを阻害し、従って脳におけ
るアセチルコリンのレベルを上昇させる能力によって現
れるものである。
能の低下によって特徴づけられる様々な記憶機能障害の
処置に有用である。この有用性はこれらの化合物が酵素
アセチルコリンエステラーゼを阻害し、従って脳におけ
るアセチルコリンのレベルを上昇させる能力によって現
れるものである。
【００２９】コリンエステラーゼ阻害アッセイ コリンエステラーゼは体内全体を通じて脳にも血清にも
見出される。しかしながら脳のアセチルコリンエステラ
ーゼ（ＡＣｈＥ）分布のみが中枢コリン作動性神経支配
に関連する。この同じ支配がアルツハイマー患者では弱
くなっていることが示唆される。本発明者らは以下に記
載の方法に従いラット線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼ活性の in vitro 阻害を測定した。
見出される。しかしながら脳のアセチルコリンエステラ
ーゼ（ＡＣｈＥ）分布のみが中枢コリン作動性神経支配
に関連する。この同じ支配がアルツハイマー患者では弱
くなっていることが示唆される。本発明者らは以下に記
載の方法に従いラット線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼ活性の in vitro 阻害を測定した。
【００３０】ラット線条体におけるアセチルコリンエス
テラーゼ活性の in vitro 阻害 真性または特異性コリンエステラーゼと呼ばれることも
あるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、神経
細胞、骨格筋、平滑筋、様々な腺および赤血球細胞に見
出される。ＡＣｈＥは基質およびインヒビター特異性な
らびに局所分布によって他のコリンエステラーゼと識別
することができる。脳内におけるその分布はコリン作動
性支配に相関し分画化により神経末端に最高のレベルを
示す。
テラーゼ活性の in vitro 阻害 真性または特異性コリンエステラーゼと呼ばれることも
あるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、神経
細胞、骨格筋、平滑筋、様々な腺および赤血球細胞に見
出される。ＡＣｈＥは基質およびインヒビター特異性な
らびに局所分布によって他のコリンエステラーゼと識別
することができる。脳内におけるその分布はコリン作動
性支配に相関し分画化により神経末端に最高のレベルを
示す。
【００３１】ＡＣｈＥの生理学的役割はアセチルコリン
の急速な加水分解と不活性化であることが一般に受けい
れられている。ＡＣｈＥのインヒビターはコリン作動性
神経支配作用臓器において顕著なコリン模倣作用を示
し、緑内障、重症筋無力症および麻痺性イレウスの処置
に治療的に使用されてきた。しかしながら、最近の研究
によりＡＣｈＥインヒビターはアルツハイマー痴呆の処
置にも有用であることが示唆されている。
の急速な加水分解と不活性化であることが一般に受けい
れられている。ＡＣｈＥのインヒビターはコリン作動性
神経支配作用臓器において顕著なコリン模倣作用を示
し、緑内障、重症筋無力症および麻痺性イレウスの処置
に治療的に使用されてきた。しかしながら、最近の研究
によりＡＣｈＥインヒビターはアルツハイマー痴呆の処
置にも有用であることが示唆されている。
【００３２】本発明においては抗コリンエステラーゼ活
性のアッセイに以下に記載の方法を使用した。これは E
llman ら: Biochem. Pharmacol., 7: 88(1961) の方法
の改良法である。
性のアッセイに以下に記載の方法を使用した。これは E
llman ら: Biochem. Pharmacol., 7: 88(1961) の方法
の改良法である。
【００３３】操 作 Ａ．試薬 １．０.０５Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ ７.２ (ａ) ６.８５ｇ ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ／１００ml蒸留
水 (ｂ) １３.４０ｇ ＮａＨ2ＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００ml
蒸留水 (ｃ) (ａ)を(ｂ)にｐＨが７.２に達するまで加える (ｄ) １：１０に希釈する ２．基質の緩衝液溶液 (ａ) １９８mg塩化アセチルコリン（１０mM) (ｂ) ０.０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ ７.２で１００mlと
する ３．ＤＴＮＢの緩衝液溶液 (ａ) １９.８mg ５,５−ジチオビスニトロ安息香酸
（ＤＴＮＢ)(０.５mM) (ｂ) ０.０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ ７.２で１００mlと
する ４．試験薬剤の２mM保存溶液を適当な溶媒中に調整し、
０.５mM DTNB(試薬３)で容量を調整する。薬剤は最終濃
度(キュベット中)が１０-4Ｍになるように系列希釈
(１：１０)し、活性をスクリーニングする。活性であれ
ば以下の濃度での阻害活性からＩＣ50値を決定する。
水 (ｂ) １３.４０ｇ ＮａＨ2ＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００ml
蒸留水 (ｃ) (ａ)を(ｂ)にｐＨが７.２に達するまで加える (ｄ) １：１０に希釈する ２．基質の緩衝液溶液 (ａ) １９８mg塩化アセチルコリン（１０mM) (ｂ) ０.０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ ７.２で１００mlと
する ３．ＤＴＮＢの緩衝液溶液 (ａ) １９.８mg ５,５−ジチオビスニトロ安息香酸
（ＤＴＮＢ)(０.５mM) (ｂ) ０.０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ ７.２で１００mlと
する ４．試験薬剤の２mM保存溶液を適当な溶媒中に調整し、
０.５mM DTNB(試薬３)で容量を調整する。薬剤は最終濃
度(キュベット中)が１０-4Ｍになるように系列希釈
(１：１０)し、活性をスクリーニングする。活性であれ
ば以下の濃度での阻害活性からＩＣ50値を決定する。
【００３４】Ｂ．組織プレパレーション 雄性 Wistar ラットを断頭し、速やかに脳を取り出し線
条体を単離摘出し秤量し、Potter-Elvehjem のホモジナ
イザーを用いて０.０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７.２の１９
溶（約７mg蛋白質／ml）中でホモジナイズする。このホ
モジネートの一部、２５μlを１mlのビヒクルまたは様
々な濃度の試験薬剤に添加し、３７℃で１０分間プレイ
ンキュベートする。
条体を単離摘出し秤量し、Potter-Elvehjem のホモジナ
イザーを用いて０.０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７.２の１９
溶（約７mg蛋白質／ml）中でホモジナイズする。このホ
モジネートの一部、２５μlを１mlのビヒクルまたは様
々な濃度の試験薬剤に添加し、３７℃で１０分間プレイ
ンキュベートする。
【００３５】Ｃ．アッセイ 酵素活性は Beckman DU-50スペクトロフォトメーターで
測定する。この方法はＩＣ50の決定および速度定数の測
定に使用できる。
測定する。この方法はＩＣ50の決定および速度定数の測
定に使用できる。
【００３６】装置のセッティング キネティックスソフト−パックモジュール ＃598273(1
0) プログラム ＃６ Kindata： ソース − Ｖｉｓ 波長 − ４１２nm シッパー − なし キュベット − オート６−サンプラーを用いる２mlキュ
ベット ブランク − 各基質濃度について１個 時間間隔 − １５秒（キネティックスについては１５ま
たは３０秒） 総時間 − ５分（キネティックスについては５または１
０分） プロット − あり スパン − オートスケール スロープ − 増大 結果 − あり（スロープを与える） ファクター − １ 試薬はブランクおよびサンプルキュベットに以下のよう
に添加する。
0) プログラム ＃６ Kindata： ソース − Ｖｉｓ 波長 − ４１２nm シッパー − なし キュベット − オート６−サンプラーを用いる２mlキュ
ベット ブランク − 各基質濃度について１個 時間間隔 − １５秒（キネティックスについては１５ま
たは３０秒） 総時間 − ５分（キネティックスについては５または１
０分） プロット − あり スパン − オートスケール スロープ − 増大 結果 − あり（スロープを与える） ファクター − １ 試薬はブランクおよびサンプルキュベットに以下のよう
に添加する。
【００３７】 ブランク：０.８mlリン酸緩衝液／ＤＴＮＢ ０.８ml緩衝液／基質 対照：０.８mlリン酸緩衝液／ＤＴＮＢ／酵素 ０.８mlリン酸緩衝液／基質 薬剤：０.８mlリン酸緩衝液／ＤＴＮＢ／薬剤／酵素 ０.８mlリン酸緩衝液／基質 ブランク値は基質の非酵素的加水分解をコントロールす
るために各試行について測定され、これらの値はキネテ
ィックスソフト−パックモジュールで利用できる Kinda
ta プログラムによって自動的に差し引かれる。このプ
ログラムはまた各キュベットについて吸収の変化速度も
計算する。
るために各試行について測定され、これらの値はキネテ
ィックスソフト−パックモジュールで利用できる Kinda
ta プログラムによって自動的に差し引かれる。このプ
ログラムはまた各キュベットについて吸収の変化速度も
計算する。
【００３８】ＩＣ50の決定 基質濃度はアッセイでは１０mMが１：２に希釈され、最
終濃度は５mMとなる。ＤＴＮＢの濃度は０.５mMで最終
濃度は０.２５mMとなる。
終濃度は５mMとなる。ＤＴＮＢの濃度は０.５mMで最終
濃度は０.２５mMとなる。
【００３９】
【数１】
【００４０】本発明の化合物の一部の化合物およびフィ
ソスチグミン（対照化合物）のこのアッセイにおける結
果を表１に示す。
ソスチグミン（対照化合物）のこのアッセイにおける結
果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】本発明の式Ｉの化合物はまた、以下の生化
学的アッセイによって明らかな神経伝達物質機能の調節
物質として有用である。ラット全脳および視床下部シナプトソームにおける
〔3H〕セロトニン取り込み 本発明の化合物はまたセロトニンの再取り込みを阻害す
る能力により、うつ病および／または強迫性障害の処置
に有用であると考えられる。一部の研究者はセロトニン
作動性機能の低下を有する患者はうつ病患者の生化学的
亜群を構成すると示唆している。また他の研究者はセロ
トニン作動性機能の変化が強迫性疾患に伴う変動を決定
すると述べている。
学的アッセイによって明らかな神経伝達物質機能の調節
物質として有用である。ラット全脳および視床下部シナプトソームにおける
〔3H〕セロトニン取り込み 本発明の化合物はまたセロトニンの再取り込みを阻害す
る能力により、うつ病および／または強迫性障害の処置
に有用であると考えられる。一部の研究者はセロトニン
作動性機能の低下を有する患者はうつ病患者の生化学的
亜群を構成すると示唆している。また他の研究者はセロ
トニン作動性機能の変化が強迫性疾患に伴う変動を決定
すると述べている。
【００４３】この活性はラット全脳および視床下部シナ
プトソームにおける〔3Ｈ〕セロトニンの取り込みを測
定するアッセイで決定される。以下に記述するアッセイ
はセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン，５ＨＴ）
の取り込みを遮断する強力な抗うつ剤の生化学的スクリ
ーニング法として使用される。〔3Ｈ〕−５ＨＴの輸送
は中枢神経系で特徴づけられてきて、飽和性でナトリウ
ムおよび温度依存性でウァバイン、代謝性インヒビタ
ー、トリプタミン同族体および三環性抗うつ剤によって
阻害されることが明らかにされている。
プトソームにおける〔3Ｈ〕セロトニンの取り込みを測
定するアッセイで決定される。以下に記述するアッセイ
はセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン，５ＨＴ）
の取り込みを遮断する強力な抗うつ剤の生化学的スクリ
ーニング法として使用される。〔3Ｈ〕−５ＨＴの輸送
は中枢神経系で特徴づけられてきて、飽和性でナトリウ
ムおよび温度依存性でウァバイン、代謝性インヒビタ
ー、トリプタミン同族体および三環性抗うつ剤によって
阻害されることが明らかにされている。
【００４４】操 作 Ａ．動物 雄性ＣＲ Wistar ラット（１００〜１２５ｇ） Ｂ．試薬 １．Krebs-Henseleit 重炭酸塩緩衝液、ｐＨ７.４（Ｋ
ＨＢＢ）：以下の塩を含有する１リットルバッチを製造
する。 ｇ／リットル ｍＭ ＮａＣｌ ６.９２ １１８.４ ＫＣｌ ０.３５ ４.７ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.２９ １.２ ＫＨ2ＰＯ4 ０.１６ ２.２ ＮａＨＣＯ3 ２.１０ ２４.９ ＣａＣｌ2 ０.１４ １.３ 使用前に次の試薬を添加する。 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジドリン酸塩 ０.３０mg／ml ０.１ このバッチに９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を６０分間通気し、
ｐＨが７.４±０.１であることを保証するためにチェッ
クする。
ＨＢＢ）：以下の塩を含有する１リットルバッチを製造
する。 ｇ／リットル ｍＭ ＮａＣｌ ６.９２ １１８.４ ＫＣｌ ０.３５ ４.７ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.２９ １.２ ＫＨ2ＰＯ4 ０.１６ ２.２ ＮａＨＣＯ3 ２.１０ ２４.９ ＣａＣｌ2 ０.１４ １.３ 使用前に次の試薬を添加する。 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジドリン酸塩 ０.３０mg／ml ０.１ このバッチに９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を６０分間通気し、
ｐＨが７.４±０.１であることを保証するためにチェッ
クする。
【００４５】２．０.３２Ｍスクロース：２１.９ｇのス
クロースを加え２００mlにする。 ３．セロトニンクレアチニンＳＯ4の０.１mM保存溶液を
０.０１Ｎ ＨＣｌ中に調製する。これは放射標識５ＨＴ
の比活性の希釈に使用する。 ４．５−〔１,２−3Ｈ（Ｎ）〕−ヒドロキシトリプタミ
ンクレアチニン硫酸（セロトニン）、比活性２０〜３０
Ｃｉ／mmolを使用する。 アッセイにおける〔3Ｈ〕−５ＨＴの最終所望濃度は５
０nMである。希釈ファクターは０.８である。ＫＨＢＢ
は６２.５nMの〔3Ｈ〕−５ＨＴを含有するように調製す
る。ＫＨＢＢ １００mlに添加する。 Ａ）５６.１μｌの０.１mM ５ＨＴ＝ ５６.１nM Ｂ）０.６４nmolの〔3Ｈ〕−５ＨＴ＝ ６.４nM／６２.
５nM ５．大部分のアッセイでは試験化合物の１mM保存溶液を
適当な溶媒中に調製し、アッセイにおける最終濃度が２
×１０-8〜２×１０-5Ｍの範囲になるように系列希釈す
る。各アッセイについて７種類の濃度を用いる。
クロースを加え２００mlにする。 ３．セロトニンクレアチニンＳＯ4の０.１mM保存溶液を
０.０１Ｎ ＨＣｌ中に調製する。これは放射標識５ＨＴ
の比活性の希釈に使用する。 ４．５−〔１,２−3Ｈ（Ｎ）〕−ヒドロキシトリプタミ
ンクレアチニン硫酸（セロトニン）、比活性２０〜３０
Ｃｉ／mmolを使用する。 アッセイにおける〔3Ｈ〕−５ＨＴの最終所望濃度は５
０nMである。希釈ファクターは０.８である。ＫＨＢＢ
は６２.５nMの〔3Ｈ〕−５ＨＴを含有するように調製す
る。ＫＨＢＢ １００mlに添加する。 Ａ）５６.１μｌの０.１mM ５ＨＴ＝ ５６.１nM Ｂ）０.６４nmolの〔3Ｈ〕−５ＨＴ＝ ６.４nM／６２.
５nM ５．大部分のアッセイでは試験化合物の１mM保存溶液を
適当な溶媒中に調製し、アッセイにおける最終濃度が２
×１０-8〜２×１０-5Ｍの範囲になるように系列希釈す
る。各アッセイについて７種類の濃度を用いる。
【００４６】Ｃ．組織プレパレーション 雄性 Wistar ラットを断頭し、素早く脳を取り出す。小
脳を除く全脳または視床下部を秤量し、Potter-Elvejhe
m ホモジナイザーを用いて氷冷０.３２Ｍスクロース９
容中にホモジナイズする。ホモジネートを１０００ｇ、
０〜４℃で１０分間遠心分離する。上澄液（Ｓ1）を傾
瀉し、取り込みの測定に使用する。
脳を除く全脳または視床下部を秤量し、Potter-Elvejhe
m ホモジナイザーを用いて氷冷０.３２Ｍスクロース９
容中にホモジナイズする。ホモジネートを１０００ｇ、
０〜４℃で１０分間遠心分離する。上澄液（Ｓ1）を傾
瀉し、取り込みの測定に使用する。
【００４７】Ｄ．アッセイ ８００μｌ ＫＨＢＢ＋〔3Ｈ〕−５ＨＴ ２０μｌ ビヒクルまたは適当な薬剤 ２００μｌ 組織懸濁濃縮液 チューブを９５％Ｏ2／５％ＣＯ2気相下、３７℃で５分
間インキュベートする。各アッセイについて３個のチュ
ーブを、氷浴中０℃で２０μｌのビヒクルとインキュベ
ートする。インキュベーション後、直ちに、すべてのチ
ューブを４０００ｇで１０分間遠心分離する。上澄液を
吸引し、可溶化剤（Triton X-100および５％エタノー
ル、１：４ｖ／ｖ）１mlを加えてペレットを溶解させ
る。チューブを激しく旋回撹拌し、シンチレーションバ
イアルに傾瀉し、１０mlの Liquiscint シンチレーショ
ンカウンティングカクテル中でカウントする。能動取り
込みは３７℃および０℃におけるcpmの差である。各薬
剤濃度における百分率阻害は３回の測定の平均である。
ＩＣ50値は、ログ−プロビット分析から誘導する。
間インキュベートする。各アッセイについて３個のチュ
ーブを、氷浴中０℃で２０μｌのビヒクルとインキュベ
ートする。インキュベーション後、直ちに、すべてのチ
ューブを４０００ｇで１０分間遠心分離する。上澄液を
吸引し、可溶化剤（Triton X-100および５％エタノー
ル、１：４ｖ／ｖ）１mlを加えてペレットを溶解させ
る。チューブを激しく旋回撹拌し、シンチレーションバ
イアルに傾瀉し、１０mlの Liquiscint シンチレーショ
ンカウンティングカクテル中でカウントする。能動取り
込みは３７℃および０℃におけるcpmの差である。各薬
剤濃度における百分率阻害は３回の測定の平均である。
ＩＣ50値は、ログ−プロビット分析から誘導する。
【００４８】ラット全脳シナプトゾームにおける
〔3Ｈ〕−ノルエピネフリンの取り込み このアッセイは、ノルエピネフリンの取り込みの遮断に
よりアドレナリン作動性機構を増強させる化合物の生化
学的スクリーニング法として使用される。ノルエピネフ
リン（ＮＥ）のニューロン再取り込み機構は、シナプス
間隙から伝達物質を除去することによりＮＥを不活性化
する最も重要な生理学的手段である。ＮＥの取り込み
は、飽和、立体特異性、高親和性、ナトリウム依存性、
能動輸送系によって行われ、この輸送系は末梢および中
枢両神経系組織に存在することが明らかにされている。
ＮＥ取り込みは、コカイン、フェネチルアミンおよび三
環系抗うつ剤によって強力に阻害される。それはまた、
ウアバイン、代謝性インヒビターおよびフェノキシベン
ザミンによって阻害される。臨床的に有効な三環系抗う
つ剤によるＮＥの取り込みの阻害は感情障害のカテコー
ルアミン仮説との関連で重要であり、ＮＥ取り込みに対
する広範な構造活性相関が検討されてきた。
〔3Ｈ〕−ノルエピネフリンの取り込み このアッセイは、ノルエピネフリンの取り込みの遮断に
よりアドレナリン作動性機構を増強させる化合物の生化
学的スクリーニング法として使用される。ノルエピネフ
リン（ＮＥ）のニューロン再取り込み機構は、シナプス
間隙から伝達物質を除去することによりＮＥを不活性化
する最も重要な生理学的手段である。ＮＥの取り込み
は、飽和、立体特異性、高親和性、ナトリウム依存性、
能動輸送系によって行われ、この輸送系は末梢および中
枢両神経系組織に存在することが明らかにされている。
ＮＥ取り込みは、コカイン、フェネチルアミンおよび三
環系抗うつ剤によって強力に阻害される。それはまた、
ウアバイン、代謝性インヒビターおよびフェノキシベン
ザミンによって阻害される。臨床的に有効な三環系抗う
つ剤によるＮＥの取り込みの阻害は感情障害のカテコー
ルアミン仮説との関連で重要であり、ＮＥ取り込みに対
する広範な構造活性相関が検討されてきた。
【００４９】ＮＥの取り込みには、内因性ＮＥレベルに
相関する大きな局所的変動がある。視床下部は、ＮＥの
最高レベルおよび最大の取り込みを示す。シナプトゾー
ムの〔3Ｈ〕−ＮＥ取り込みは、損傷実験後のノルアド
レナリン作動性ニューロンの統合性、ならびに再取り込
み機構の遮断によりＮＥの作用を増強する化合物のアッ
セイに有用なマーカーである。
相関する大きな局所的変動がある。視床下部は、ＮＥの
最高レベルおよび最大の取り込みを示す。シナプトゾー
ムの〔3Ｈ〕−ＮＥ取り込みは、損傷実験後のノルアド
レナリン作動性ニューロンの統合性、ならびに再取り込
み機構の遮断によりＮＥの作用を増強する化合物のアッ
セイに有用なマーカーである。
【００５０】操 作 Ａ：動物：雄性ＣＲ Wistar ラット（１００〜１２５
ｇ） Ｂ：試薬 １．Krebs-Henseleit 重炭酸塩緩衝液、ｐＨ７.４（Ｋ
ＨＢＢ） 以下の塩を含有する１リットルのバッチを調製する。 ｇ／リットル ｍＭ ＮａＣｌ ６.９２ １１８.４ ＫＣｌ ０.３５ ４.７ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.２９ ２.２ ＮａＨＣＯ3 ２.１０ ２４.９ ＣａＣｌ2 ０.１４ １.３ 使用前に以下の試薬を添加する。 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジッドリン酸塩 ０.３０mg／ml ０.１ ９５％Ｏ2／５％ＣＯ2で６０分間通気したのち、ｐＨ
（７.４±０.１）をチェックする。
ｇ） Ｂ：試薬 １．Krebs-Henseleit 重炭酸塩緩衝液、ｐＨ７.４（Ｋ
ＨＢＢ） 以下の塩を含有する１リットルのバッチを調製する。 ｇ／リットル ｍＭ ＮａＣｌ ６.９２ １１８.４ ＫＣｌ ０.３５ ４.７ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.２９ ２.２ ＮａＨＣＯ3 ２.１０ ２４.９ ＣａＣｌ2 ０.１４ １.３ 使用前に以下の試薬を添加する。 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジッドリン酸塩 ０.３０mg／ml ０.１ ９５％Ｏ2／５％ＣＯ2で６０分間通気したのち、ｐＨ
（７.４±０.１）をチェックする。
【００５１】２．０.３２Ｍスクロース：２１.９ｇのス
クロースを２００mlにする。 ３．Ｌ−（−）ノルエピネフリン重酒石酸塩の０.１mM
保存溶液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中に調製する。これは放射
標識ＮＥの比活性の希釈に使用される。 ４．（−）−〔環−２,５,６−3Ｈ〕−ノルエピネフリ
ン（４０〜５０Ｃｉ／mmol）は New England Nuclear
から得られる。アッセイにおける〔3Ｈ−ＮＥ〕の最終
所望濃度は５０nMである。希釈ファクターは０.８であ
る。したがってＫＨＢＢは６２.５nM〔3Ｈ〕−ＮＥを含
有するように調製される。１００mlのＫＨＢＢを加え
る。 Ａ．５９.４μｌの０.１mM ＮＥ＝５９.４nM ＊Ｂ．０.３１nmoleの〔3Ｈ〕−ＮＥ＝３.１nM／６２.
５nM ＊〔3Ｈ〕−ＮＥの比活性から添加容量を計算 ５．大部分のアッセイでは、試験化合物の１mM保存溶液
を適当な溶媒中に調製し、アッセイにおける最終濃度が
２×１０-8〜２×１０-5Ｍの範囲になるように系列希釈
する。各アッセイについて７種類の濃度を用いる。高濃
度または低濃度は試験化合物の強度に依存して使用され
る。
クロースを２００mlにする。 ３．Ｌ−（−）ノルエピネフリン重酒石酸塩の０.１mM
保存溶液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中に調製する。これは放射
標識ＮＥの比活性の希釈に使用される。 ４．（−）−〔環−２,５,６−3Ｈ〕−ノルエピネフリ
ン（４０〜５０Ｃｉ／mmol）は New England Nuclear
から得られる。アッセイにおける〔3Ｈ−ＮＥ〕の最終
所望濃度は５０nMである。希釈ファクターは０.８であ
る。したがってＫＨＢＢは６２.５nM〔3Ｈ〕−ＮＥを含
有するように調製される。１００mlのＫＨＢＢを加え
る。 Ａ．５９.４μｌの０.１mM ＮＥ＝５９.４nM ＊Ｂ．０.３１nmoleの〔3Ｈ〕−ＮＥ＝３.１nM／６２.
５nM ＊〔3Ｈ〕−ＮＥの比活性から添加容量を計算 ５．大部分のアッセイでは、試験化合物の１mM保存溶液
を適当な溶媒中に調製し、アッセイにおける最終濃度が
２×１０-8〜２×１０-5Ｍの範囲になるように系列希釈
する。各アッセイについて７種類の濃度を用いる。高濃
度または低濃度は試験化合物の強度に依存して使用され
る。
【００５２】Ｃ．組織プレパレーション 雄性 Wistar ラットを断頭し、素早く脳を取り出す。小
脳を除く全脳または視床下部を秤量し、Potter-Elvejhe
m ホモジナイザーを用いて氷冷０.３２Ｍスクロース９
容中にホモジナイズする。ホモジネーションはシナプト
ソームの分解を最小限にするため、中位のスピード４〜
５上下ストロークで行わなければならない。ホモジネー
トを１０００ｇ、０〜４℃で１０分間遠心分離する。上
澄液（Ｓ 1）を傾瀉し、取り込み実験に使用する。
脳を除く全脳または視床下部を秤量し、Potter-Elvejhe
m ホモジナイザーを用いて氷冷０.３２Ｍスクロース９
容中にホモジナイズする。ホモジネーションはシナプト
ソームの分解を最小限にするため、中位のスピード４〜
５上下ストロークで行わなければならない。ホモジネー
トを１０００ｇ、０〜４℃で１０分間遠心分離する。上
澄液（Ｓ 1）を傾瀉し、取り込み実験に使用する。
【００５３】Ｄ．アッセイ ８００μｌ 〔3Ｈ〕−ＮＥ含有ＫＨＢＢ ２０μｌ ビヒクルまたは適当な薬剤 ２００μｌ 組織懸濁液 チューブを９５％Ｏ2／５％ＣＯ2気相下、３７℃で５分
間インキュベートする。各アッセイについて、３個のチ
ューブを、氷浴中２０μｌのビヒクルとインキュベート
する。インキュベーション後、直ちに、すべてのチュー
ブを４０００ｇで１０分間遠心分離する。上澄液を吸引
し、可溶化剤（Triton X-100＋５０％エタノール、１：
４ｖ／ｖ）を加えてペレットを溶解させる。チューブを
激しく旋回撹拌し、シンチレーションバイアル中に傾瀉
し、１０mlの Liquiscint シンチレーションカウンティ
ングカクテル中でカウントする。能動取り込みは３７℃
および０℃におけるcpmの差である。各薬剤濃度におけ
る百分率阻害は３回の測定の平均である。阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）の値はログープロビット分析から誘導される（Sn
yder ＆ Coyle：J. Pharmacol. Exp. Ther., 165：78-8
6, 1969参照）。
間インキュベートする。各アッセイについて、３個のチ
ューブを、氷浴中２０μｌのビヒクルとインキュベート
する。インキュベーション後、直ちに、すべてのチュー
ブを４０００ｇで１０分間遠心分離する。上澄液を吸引
し、可溶化剤（Triton X-100＋５０％エタノール、１：
４ｖ／ｖ）を加えてペレットを溶解させる。チューブを
激しく旋回撹拌し、シンチレーションバイアル中に傾瀉
し、１０mlの Liquiscint シンチレーションカウンティ
ングカクテル中でカウントする。能動取り込みは３７℃
および０℃におけるcpmの差である。各薬剤濃度におけ
る百分率阻害は３回の測定の平均である。阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）の値はログープロビット分析から誘導される（Sn
yder ＆ Coyle：J. Pharmacol. Exp. Ther., 165：78-8
6, 1969参照）。
【００５４】〔3Ｈ〕−クロニジン結合：α2−受容体 目 的 このアッセイの目的は、化合物の中枢性α2−受容体と
の相互作用を評価することにある。クロニジンは末梢お
よび中枢の両α2−受容体に作用し、機能的研究
（〔3Ｈ〕−ＮＥ放出）は、ＣＮＳまたは末梢における
クロニジンについての前シナプス機構を指示する。クロ
ニジン結合はα2−受容体と相互作用するある種の薬剤
たとえば抗うつ剤および抗高血圧剤の活性に関連すると
考えられる。
の相互作用を評価することにある。クロニジンは末梢お
よび中枢の両α2−受容体に作用し、機能的研究
（〔3Ｈ〕−ＮＥ放出）は、ＣＮＳまたは末梢における
クロニジンについての前シナプス機構を指示する。クロ
ニジン結合はα2−受容体と相互作用するある種の薬剤
たとえば抗うつ剤および抗高血圧剤の活性に関連すると
考えられる。
【００５５】操 作 Ａ．試薬 １．トリス緩衝液、ｐＨ７.７ ａ．５７.２ｇトリス−ＨＣｌ １６.２トリス塩基−１リットルとする(０.５Ｍトリス
緩衝液、pH７.７) ｂ．蒸留水で１：１０に希釈する（０.０５Ｍトリス緩
衝液、pH７.７） ２．生理学的イオン含有トリス緩衝液 ａ．保存緩衝液 ＮａＣｌ ７.０１４ｇ ＫＣｌ ０.３７２ｇ ＣａＣｌ2 ０.２２２ｇ−０.５Ｍトリス緩衝液中１０
０mlとする ＭｇＣｌ2 ０.２０４ｇ ｂ．蒸留水で１：１０に希釈する。これで、ＮａＣｌ
(１２０mM)、ＫＣｌ(５mM)、ＣａＣｌ2(２mM)およびＭ
ｇＣｌ2(１mM)含有０.０５ＭトリスＨＣｌ、pH７.７が
生じる。
緩衝液、pH７.７) ｂ．蒸留水で１：１０に希釈する（０.０５Ｍトリス緩
衝液、pH７.７） ２．生理学的イオン含有トリス緩衝液 ａ．保存緩衝液 ＮａＣｌ ７.０１４ｇ ＫＣｌ ０.３７２ｇ ＣａＣｌ2 ０.２２２ｇ−０.５Ｍトリス緩衝液中１０
０mlとする ＭｇＣｌ2 ０.２０４ｇ ｂ．蒸留水で１：１０に希釈する。これで、ＮａＣｌ
(１２０mM)、ＫＣｌ(５mM)、ＣａＣｌ2(２mM)およびＭ
ｇＣｌ2(１mM)含有０.０５ＭトリスＨＣｌ、pH７.７が
生じる。
【００５６】３．〔４−3Ｈ〕−クロニジン塩酸塩（２
０〜３０Ｃｉ／mmol）は New EnglandNuclear から得ら
れる。ＩＣ50の測定：〔3Ｈ〕−クロニジンを濃度１２
０nMに調製し、各チューブに５０μｌを加える（２ml容
量アッセイにおいて最終濃度３nMを生じる）。 ４．クロニジン−ＨＣｌは Boehringer Ingelheim から
得られる。０.１nMクロニジンの保存溶液を非特異的結
合の測定のために調製する。これによりアッセイ中１μ
Ｍの最終濃度が得られる（２mlに２０μｌ）。 ５．試験化合物は大部分のアッセイでは、１mM保存溶液
として適当な溶媒中に調製し、アッセイにおける濃度が
１０-5〜１０-8Ｍの範囲になるように系列希釈する。各
アッセイについて７種類の濃度を用い、高濃度または低
濃度は試験化合物の強度に依存して使用される。
０〜３０Ｃｉ／mmol）は New EnglandNuclear から得ら
れる。ＩＣ50の測定：〔3Ｈ〕−クロニジンを濃度１２
０nMに調製し、各チューブに５０μｌを加える（２ml容
量アッセイにおいて最終濃度３nMを生じる）。 ４．クロニジン−ＨＣｌは Boehringer Ingelheim から
得られる。０.１nMクロニジンの保存溶液を非特異的結
合の測定のために調製する。これによりアッセイ中１μ
Ｍの最終濃度が得られる（２mlに２０μｌ）。 ５．試験化合物は大部分のアッセイでは、１mM保存溶液
として適当な溶媒中に調製し、アッセイにおける濃度が
１０-5〜１０-8Ｍの範囲になるように系列希釈する。各
アッセイについて７種類の濃度を用い、高濃度または低
濃度は試験化合物の強度に依存して使用される。
【００５７】Ｂ．組織プレパレーション 雄性 Wistar ラットを断頭により屠殺し、速やかに皮質
組織を摘出する。組織は０.０５Ｍトリス緩衝液、pH７.
７（緩衝液１ｂ）５０容量中、Brinkman Polytron を用
いてホモジナイズし、ついで４０,０００ｇで１５分間
遠心分離する。上澄液を捨て、ペレットを元の容量の
０.０５Ｍトリス緩衝液、ｐＨ７.７中で再ホモジナイズ
し、前回と同様に再び遠心分離する。上澄液を捨て、最
終ペレットを５０容の緩衝液２ｂ中で再ホモジナイズす
る。この組織懸濁液はついで氷上に保存する。最終組織
濃度は１０mg／mlである。特異的結合は総添加リガンド
の１％、総結合リガンドの８０％である。
組織を摘出する。組織は０.０５Ｍトリス緩衝液、pH７.
７（緩衝液１ｂ）５０容量中、Brinkman Polytron を用
いてホモジナイズし、ついで４０,０００ｇで１５分間
遠心分離する。上澄液を捨て、ペレットを元の容量の
０.０５Ｍトリス緩衝液、ｐＨ７.７中で再ホモジナイズ
し、前回と同様に再び遠心分離する。上澄液を捨て、最
終ペレットを５０容の緩衝液２ｂ中で再ホモジナイズす
る。この組織懸濁液はついで氷上に保存する。最終組織
濃度は１０mg／mlである。特異的結合は総添加リガンド
の１％、総結合リガンドの８０％である。
【００５８】Ｃ．アッセイ １００μｌ ０.５Ｍトリス−生理塩、pH７.７（緩衝液
２ａ） ８３０μｌ 水 ２０μｌ ビヒクル(総結合用)もしくは０.１mMクロニ
ジン(非特異的結合用)または適当な濃度の薬剤 ５０μｌ 〔3Ｈ〕−クロニジン保存液 １,０００μｌ 組織懸濁液 組織ホモジネートを３nMの〔3Ｈ〕−クロニジンおよび
様々の濃度の薬剤と２５℃で２０分間インキュベート
し、ついで直ちに Whatman GF／B フィルター上減圧下
に濾過する。フィルターを５ml容の氷冷０.０５Ｍトリ
ス緩衝液、ｐＨ７.７で３回洗淨し、ついでシンチレー
ションバイアルに移す。各サンプルに１０mlの Liquisc
int カウンティング溶液を加え、ついで液体シンチレー
ションスペクトロスコピーでカウントする。特異的クロ
ニジン結合は総結合と非標識クロニジンの存在下に実施
した結合の差と定義される。各薬剤濃度における百分率
阻害は３回の測定の平均である。ＩＣ50値はログ−プロ
ット分析を用いて計算する（U.Pritchard ら：Mol. Pha
rmacol., 13：454-473, 1977参照）。
２ａ） ８３０μｌ 水 ２０μｌ ビヒクル(総結合用)もしくは０.１mMクロニ
ジン(非特異的結合用)または適当な濃度の薬剤 ５０μｌ 〔3Ｈ〕−クロニジン保存液 １,０００μｌ 組織懸濁液 組織ホモジネートを３nMの〔3Ｈ〕−クロニジンおよび
様々の濃度の薬剤と２５℃で２０分間インキュベート
し、ついで直ちに Whatman GF／B フィルター上減圧下
に濾過する。フィルターを５ml容の氷冷０.０５Ｍトリ
ス緩衝液、ｐＨ７.７で３回洗淨し、ついでシンチレー
ションバイアルに移す。各サンプルに１０mlの Liquisc
int カウンティング溶液を加え、ついで液体シンチレー
ションスペクトロスコピーでカウントする。特異的クロ
ニジン結合は総結合と非標識クロニジンの存在下に実施
した結合の差と定義される。各薬剤濃度における百分率
阻害は３回の測定の平均である。ＩＣ50値はログ−プロ
ット分析を用いて計算する（U.Pritchard ら：Mol. Pha
rmacol., 13：454-473, 1977参照）。
【００５９】上述の３種のアッセイの結果を本発明の代
表的化合物について表２に示す。
表的化合物について表２に示す。
【表２】
【００６０】本発明の化合物は、約０.０１〜１００mg
／kg体重／日の有効経口、非経口または静脈内投与用量
をこのような処置を要する患者に投与すると、神経伝達
物質機能の調節物質として有効である。しかしながら、
特定の患者についての特定の投与量基準は、その個体の
要求性および上述の化合物の投与または投与の監督を行
う者の職業的判断によって調整されなければならないこ
とを理解すべきである。さらに、ここに掲げた投与量は
例示したのみであって、いかなる意味においても本発明
の範囲または実行を制限するものではない。
／kg体重／日の有効経口、非経口または静脈内投与用量
をこのような処置を要する患者に投与すると、神経伝達
物質機能の調節物質として有効である。しかしながら、
特定の患者についての特定の投与量基準は、その個体の
要求性および上述の化合物の投与または投与の監督を行
う者の職業的判断によって調整されなければならないこ
とを理解すべきである。さらに、ここに掲げた投与量は
例示したのみであって、いかなる意味においても本発明
の範囲または実行を制限するものではない。
【００６１】本発明の化合物はまた、様々な皮膚疾患た
とえば外因性皮膚炎（たとえば日焦、光アレルギー皮膚
炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、内
因性皮膚炎（たとえばアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、貨幣状皮膚炎）、病因不明の皮膚炎（たとえば汎発
性剥脱性皮膚炎）および炎症性要素のある他の皮膚障害
（たとえば乾癬）の処置に局所用抗炎症剤として有用で
ある。
とえば外因性皮膚炎（たとえば日焦、光アレルギー皮膚
炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、内
因性皮膚炎（たとえばアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、貨幣状皮膚炎）、病因不明の皮膚炎（たとえば汎発
性剥脱性皮膚炎）および炎症性要素のある他の皮膚障害
（たとえば乾癬）の処置に局所用抗炎症剤として有用で
ある。
【００６２】本発明の化合物の皮膚病に対する活性は以
下の方法で確認された。ＴＰＡ−誘発耳介浮腫（ＴＡＰＥＥ） このアッセイの目的は、ＴＰＡ（ホルボール１２−ミリ
ステートアセテート）の局所的適用によって誘発される
耳介浮腫を予防する局所的に適用された化合物の能力を
測定するものであった。雌性 Swiss Webster マウスの
右耳にＴＰＡ（１０μｇ／耳）を左耳にビヒクルを局所
的に投与した。試験化合物（１０μｇ／耳）を両耳に適
用した。約５時間に、動物を屠殺し、各耳から径４mmの
プラグを採取する。各動物について右耳および左耳プラ
グの重量差を測定した。試験化合物の抗炎症活性は対照
動物のプラグ重量における平均百分率変化と比較した処
置動物の耳プラグ重量における平均百分率変化として表
す（Young, J. M. ら：J.Invest, Dermatol., 80：48-5
2, 1983）。
下の方法で確認された。ＴＰＡ−誘発耳介浮腫（ＴＡＰＥＥ） このアッセイの目的は、ＴＰＡ（ホルボール１２−ミリ
ステートアセテート）の局所的適用によって誘発される
耳介浮腫を予防する局所的に適用された化合物の能力を
測定するものであった。雌性 Swiss Webster マウスの
右耳にＴＰＡ（１０μｇ／耳）を左耳にビヒクルを局所
的に投与した。試験化合物（１０μｇ／耳）を両耳に適
用した。約５時間に、動物を屠殺し、各耳から径４mmの
プラグを採取する。各動物について右耳および左耳プラ
グの重量差を測定した。試験化合物の抗炎症活性は対照
動物のプラグ重量における平均百分率変化と比較した処
置動物の耳プラグ重量における平均百分率変化として表
す（Young, J. M. ら：J.Invest, Dermatol., 80：48-5
2, 1983）。
【００６３】
【表３】
【００６４】炎症の低下は、本発明の化合物の０.０１
〜１００mg／kg体重／日の局所投与有効用量を、そのよ
うな処置を必要とする患者に、眼内投与を含めて局所投
与することによって達成される。好ましい有効量は約１
０〜５０mg／kg体重／日である。しかしながら、特定の
患者についての特定の投与量基準は、その個体の要求性
および上述の化合物の投与または投与の監督を行う者の
職業的判断によって調整されなければならないことを理
解すべきである。さらに、ここに掲げた投与量は単なる
例示であって、いかなる意味においても本発明の範囲ま
たは実行を制限するものではないことを理解すべきであ
る。
〜１００mg／kg体重／日の局所投与有効用量を、そのよ
うな処置を必要とする患者に、眼内投与を含めて局所投
与することによって達成される。好ましい有効量は約１
０〜５０mg／kg体重／日である。しかしながら、特定の
患者についての特定の投与量基準は、その個体の要求性
および上述の化合物の投与または投与の監督を行う者の
職業的判断によって調整されなければならないことを理
解すべきである。さらに、ここに掲げた投与量は単なる
例示であって、いかなる意味においても本発明の範囲ま
たは実行を制限するものではないことを理解すべきであ
る。
【００６５】本発明の化合物の有効量は、様々な方法の
いずれかにより患者に、たとえばカプセルもしくは錠剤
として経口的に滅菌溶液もしくは懸濁液として非経口的
に、軟膏、溶液もしくは膏薬として局所的に、また場合
によっては滅菌溶液として静脈内に投与できる。本発明
の化合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の容
易さ、溶解度の増大等のために、その医薬的に許容され
る付加塩の形で処方し、投与することができる。
いずれかにより患者に、たとえばカプセルもしくは錠剤
として経口的に滅菌溶液もしくは懸濁液として非経口的
に、軟膏、溶液もしくは膏薬として局所的に、また場合
によっては滅菌溶液として静脈内に投与できる。本発明
の化合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の容
易さ、溶解度の増大等のために、その医薬的に許容され
る付加塩の形で処方し、投与することができる。
【００６６】本発明の医薬的に許容される酸付加塩の製
造に有用な酸には、無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸、ならびに有機酸た
とえば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸およびシュウ酸が包含される。
造に有用な酸には、無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸、ならびに有機酸た
とえば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸およびシュウ酸が包含される。
【００６７】本発明の活性化合物は、たとえば、不活性
希釈剤または食用担体とともに経口投与することができ
る。それらはゼラチンカプセルに包んでもよいし、錠剤
に圧縮することもできる。経口治療投与のためには、化
合物を賦形剤に混合し、錠剤、トローチ、カプセル、エ
リキシール、懸濁液、シロップ、ウェファース、チュー
イングガム等の形態で使用される。これらの薬剤は少な
くとも０.５％の活性化合物を含有するが、これは特定
の形態によって変動し、単位重量の４％〜７５％とする
のが便利である。このような組成物中の化合物の含量
は、適当な投与量が達成されるようにする。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、経口投与量単位剤形が
活性化合物１.０〜３００mgを含有するように製造され
る。
希釈剤または食用担体とともに経口投与することができ
る。それらはゼラチンカプセルに包んでもよいし、錠剤
に圧縮することもできる。経口治療投与のためには、化
合物を賦形剤に混合し、錠剤、トローチ、カプセル、エ
リキシール、懸濁液、シロップ、ウェファース、チュー
イングガム等の形態で使用される。これらの薬剤は少な
くとも０.５％の活性化合物を含有するが、これは特定
の形態によって変動し、単位重量の４％〜７５％とする
のが便利である。このような組成物中の化合物の含量
は、適当な投与量が達成されるようにする。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、経口投与量単位剤形が
活性化合物１.０〜３００mgを含有するように製造され
る。
【００６８】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等にはま
た、以下の成分、すなわち、結合剤たとえば微結晶セル
ロース、トラガントガムまたはゲラチン、賦形剤たとえ
ばデンプンまたは乳糖、崩壊剤たとえばアルギン酸、Pr
imogelTM、トーモロコシデンプン等、滑沢剤たとえばス
テアリン酸マグネシウムまたは SterotexR、グライダン
トたとえばコロイド状二酸化ケイ素、ならびに甘味剤た
とえば蔗糖もしくはサッカリンまたはフレーバーたとえ
ばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジフ
レーバーを添加することもできる。投与量単位剤形がカ
プセル剤である場合には、上述の種類の材料に加えて、
脂肪油のような液体担体を含有させることができる。他
の投与量単位剤形には、その剤形の物理学的形態を改良
する様々な物質たとえばコーティング剤を添加すること
ができる。すなわち、錠剤または丸剤は、糖、シェラッ
クまたは他の腸溶性コーティング剤でコートすることが
できる。シロップには、活性成分のほかに、甘味剤とし
て蔗糖、ある種の防腐剤、色素および着色剤ならびにフ
レーバーを含有させることができる。これらの各種組成
物の製造に使用される物質は、医薬用の純度を有し、使
用量で毒性のないものでなければならない。
た、以下の成分、すなわち、結合剤たとえば微結晶セル
ロース、トラガントガムまたはゲラチン、賦形剤たとえ
ばデンプンまたは乳糖、崩壊剤たとえばアルギン酸、Pr
imogelTM、トーモロコシデンプン等、滑沢剤たとえばス
テアリン酸マグネシウムまたは SterotexR、グライダン
トたとえばコロイド状二酸化ケイ素、ならびに甘味剤た
とえば蔗糖もしくはサッカリンまたはフレーバーたとえ
ばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジフ
レーバーを添加することもできる。投与量単位剤形がカ
プセル剤である場合には、上述の種類の材料に加えて、
脂肪油のような液体担体を含有させることができる。他
の投与量単位剤形には、その剤形の物理学的形態を改良
する様々な物質たとえばコーティング剤を添加すること
ができる。すなわち、錠剤または丸剤は、糖、シェラッ
クまたは他の腸溶性コーティング剤でコートすることが
できる。シロップには、活性成分のほかに、甘味剤とし
て蔗糖、ある種の防腐剤、色素および着色剤ならびにフ
レーバーを含有させることができる。これらの各種組成
物の製造に使用される物質は、医薬用の純度を有し、使
用量で毒性のないものでなければならない。
【００６９】非経口的治療投与の目的では、本発明の活
性化合物を溶液または懸濁液中に導入させることができ
る。これらの製剤には、上述の化合物少なくとも０.１
％を含有させるが、その重量に対して０.５〜約３０％
に変動させることができる。このような組成物中の活性
化合物の量は、適当な投与量が達成されるようにする。
本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投与
量単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有するように
製造される。
性化合物を溶液または懸濁液中に導入させることができ
る。これらの製剤には、上述の化合物少なくとも０.１
％を含有させるが、その重量に対して０.５〜約３０％
に変動させることができる。このような組成物中の活性
化合物の量は、適当な投与量が達成されるようにする。
本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投与
量単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有するように
製造される。
【００７０】溶液または懸濁液にはまた、以下の成分、
すなわち滅菌希釈剤たとえば注射用水、食塩溶液、不揮
発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコールまたは他の合成溶媒、抗菌剤たとえばベン
ジルアルコールまたはメチルパラベン、抗酸化剤たとえ
ばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム、キレート
剤たとえばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤たとえば酢
酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および浸透圧調整剤た
とえば食塩またはデキストロースを添加することもでき
る。非経口投与用製剤は、ガラスまたはプラスチック製
のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに
充填することができる。
すなわち滅菌希釈剤たとえば注射用水、食塩溶液、不揮
発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコールまたは他の合成溶媒、抗菌剤たとえばベン
ジルアルコールまたはメチルパラベン、抗酸化剤たとえ
ばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム、キレート
剤たとえばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤たとえば酢
酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および浸透圧調整剤た
とえば食塩またはデキストロースを添加することもでき
る。非経口投与用製剤は、ガラスまたはプラスチック製
のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに
充填することができる。
【００７１】局所投与の目的では、本発明の化合物は、
溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾールまた
は膏薬に導入させることができる。これらの製剤には活
性化合物少なくとも０.１％を含有させるが、その重量
に対して０.０５〜約２０％の間で変動させることがで
きる。このような組成物中の活性化合物の量は適当な投
与量が達成されるように選択される。好ましい局所投与
製剤は活性化合物０.１〜１０％を含有しなければなら
ない。
溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾールまた
は膏薬に導入させることができる。これらの製剤には活
性化合物少なくとも０.１％を含有させるが、その重量
に対して０.０５〜約２０％の間で変動させることがで
きる。このような組成物中の活性化合物の量は適当な投
与量が達成されるように選択される。好ましい局所投与
製剤は活性化合物０.１〜１０％を含有しなければなら
ない。
【００７２】局所用組成物にはまた、以下の成分、すな
わち水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセロ
ール、石油ステアリン酸、蜜蝋、他の合成溶媒またはそ
れらの混合物、抗菌剤たとえばベンジルアルコールまた
はメチルパラベン、抗酸化剤たとえばα−トコフェロー
ル酢酸塩、キレート剤たとえばエチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）、緩衝剤たとえば酢酸塩、クエン酸塩また
はリン酸塩、乳化剤たとえばポリオキシエチレンモノオ
レエート、ならびに着色剤および補助剤たとえば酸化第
二鉄またはタルクを添加することもできる。局所用製剤
は、金属、ガラスまたはプラスチック製のチューブ、瓶
またはジャーに充填することができる。
わち水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセロ
ール、石油ステアリン酸、蜜蝋、他の合成溶媒またはそ
れらの混合物、抗菌剤たとえばベンジルアルコールまた
はメチルパラベン、抗酸化剤たとえばα−トコフェロー
ル酢酸塩、キレート剤たとえばエチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）、緩衝剤たとえば酢酸塩、クエン酸塩また
はリン酸塩、乳化剤たとえばポリオキシエチレンモノオ
レエート、ならびに着色剤および補助剤たとえば酸化第
二鉄またはタルクを添加することもできる。局所用製剤
は、金属、ガラスまたはプラスチック製のチューブ、瓶
またはジャーに充填することができる。
【００７３】本発明の化合物の例としては、以下の化合
物を挙げることができる。１−メチル−５−（４−ピリ
ジニルアミノ）−１Ｈ−インドール、１−メチル−５−
（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドー
ル、 ５−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール、５
−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インド
ール、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−２−アミノアセトアミ
ド、５−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−
インダゾール、５−（４−ピリジニルアミノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン、５−（プロピル−４−ピリジニルア
ミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、Ｎ−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−２−
アミノアセトアミド、５−（４−ピリジニルアミノ）−
１,２−ベンゾイソチアゾール、５−（プロピル−４−
ピリジニルアミノ）−１,２−ベンゾイソチアゾール、
６−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール、２
−メチル−５−（４−ピリジニルアミノ）−２Ｈ−イン
ダゾール、６−（４−ピリジニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン、１−メチル−５−（４−ピリジニルアミ
ノ）−１Ｈ−インダゾール、７−（４−ピリジニルアミ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、５−（３−ピリジニルア
ミノ）−１Ｈ−インドール、５−（３−ピリジニルアミ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、１−メチル−５−（４−
ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−Ｎ5−オキシ
ド １−メチル−５−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール−Ｎ5−オキシド、５−（メチル−
４−ピリジニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−Ｎ5
−オキシド、５−（４−ピリジニルアミノ）−１,２−
ベンズイソチアゾール−Ｎ5−オキシド、および６−
（３−ピリジニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−Ｎ
6−オキシド。
物を挙げることができる。１−メチル−５−（４−ピリ
ジニルアミノ）−１Ｈ−インドール、１−メチル−５−
（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドー
ル、 ５−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール、５
−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インド
ール、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−２−アミノアセトアミ
ド、５−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−
インダゾール、５−（４−ピリジニルアミノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン、５−（プロピル−４−ピリジニルア
ミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、Ｎ−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）−２−
アミノアセトアミド、５−（４−ピリジニルアミノ）−
１,２−ベンゾイソチアゾール、５−（プロピル−４−
ピリジニルアミノ）−１,２−ベンゾイソチアゾール、
６−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール、２
−メチル−５−（４−ピリジニルアミノ）−２Ｈ−イン
ダゾール、６−（４−ピリジニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン、１−メチル−５−（４−ピリジニルアミ
ノ）−１Ｈ−インダゾール、７−（４−ピリジニルアミ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、５−（３−ピリジニルア
ミノ）−１Ｈ−インドール、５−（３−ピリジニルアミ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、１−メチル−５−（４−
ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−Ｎ5−オキシ
ド １−メチル−５−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール−Ｎ5−オキシド、５−（メチル−
４−ピリジニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−Ｎ5
−オキシド、５−（４−ピリジニルアミノ）−１,２−
ベンズイソチアゾール−Ｎ5−オキシド、および６−
（３−ピリジニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−Ｎ
6−オキシド。
【００７４】以下の実施例は例示の目的のものであり、
本明細書に開示される発明の限定を意図するものではな
い。とくに指示のない限り、温度はすべて摂氏（℃）で
表示する。
本明細書に開示される発明の限定を意図するものではな
い。とくに指示のない限り、温度はすべて摂氏（℃）で
表示する。
【００７５】実施例１ １−メチル−５−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イ
ンドール ５−アミノ−１−メチルインドール（７ｇ）の１−メチ
ル−２−ピロリジノン７５ml溶液を予め１００℃に加熱
し、４−クロロピリジン塩酸塩（８ｇ）を加えた。１時
間後に４−クロロピリジン塩酸塩（４ｇ）を加えても、
ＴＬＣで測定しても早反応は起こらなかった。２時間後
に反応混合物を冷却し、水と撹拌し、炭酸ナトリウムで
塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。乾燥した（無水硫
酸マグネシウムで）有機層を濾過し、蒸発させると、油
状物１２.７ｇが得られた。この油状物を、フラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより、シリカを通してジク
ロロメタン中１０％メタノールで溶出し、得られた生成
物をエーテルで磨砕すると、融点２０２〜２０３℃の固
体を生じた。アセトニトリルから再結晶すると、生成物
５ｇが融点２０９〜２１１℃の結晶として得られた。 分析（Ｃ14Ｈ13Ｎ3として） 計算値：７５.３１％Ｃ、５.８７％Ｈ、１８.８２％Ｎ 分析値：７５.１３％Ｃ、６.０８％Ｈ、１８.７６％Ｎ
ンドール ５−アミノ−１−メチルインドール（７ｇ）の１−メチ
ル−２−ピロリジノン７５ml溶液を予め１００℃に加熱
し、４−クロロピリジン塩酸塩（８ｇ）を加えた。１時
間後に４−クロロピリジン塩酸塩（４ｇ）を加えても、
ＴＬＣで測定しても早反応は起こらなかった。２時間後
に反応混合物を冷却し、水と撹拌し、炭酸ナトリウムで
塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。乾燥した（無水硫
酸マグネシウムで）有機層を濾過し、蒸発させると、油
状物１２.７ｇが得られた。この油状物を、フラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより、シリカを通してジク
ロロメタン中１０％メタノールで溶出し、得られた生成
物をエーテルで磨砕すると、融点２０２〜２０３℃の固
体を生じた。アセトニトリルから再結晶すると、生成物
５ｇが融点２０９〜２１１℃の結晶として得られた。 分析（Ｃ14Ｈ13Ｎ3として） 計算値：７５.３１％Ｃ、５.８７％Ｈ、１８.８２％Ｎ 分析値：７５.１３％Ｃ、６.０８％Ｈ、１８.７６％Ｎ
【００７６】実施例２ １−メチル−５−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドールマレイン酸塩 ５０mlのテトラヒドロフラン中１−メチル−５−（４−
ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール（３ｇ）の溶液
を氷冷し、これにカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２
ｇ）を滴下した。１０分後に、１０mlのテトラヒドロフ
ラン中１−ブロモプロパン（２ｇ）の溶液を滴下した。
反応混合物を徐々に室温まで上昇させ、ついで水と撹拌
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、ついで乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、
濾過し、蒸発させると、油状物３.５ｇが得られた。こ
の油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り、シリカを通してジクロロメタン中５％メタノールで
溶出すると、生成物３.１ｇが油状物として得られた。
これをメタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換す
ると、生成物が融点１３６〜１３８℃の結晶として得ら
れた。 分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ4として） 計算値：６６.１２％Ｃ、６.０８％Ｈ、１１.０２％Ｎ 分析値：６６.０６％Ｃ、５.９９％Ｈ、１０.９５％Ｎ
−１Ｈ−インドールマレイン酸塩 ５０mlのテトラヒドロフラン中１−メチル−５−（４−
ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール（３ｇ）の溶液
を氷冷し、これにカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２
ｇ）を滴下した。１０分後に、１０mlのテトラヒドロフ
ラン中１−ブロモプロパン（２ｇ）の溶液を滴下した。
反応混合物を徐々に室温まで上昇させ、ついで水と撹拌
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、ついで乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、
濾過し、蒸発させると、油状物３.５ｇが得られた。こ
の油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り、シリカを通してジクロロメタン中５％メタノールで
溶出すると、生成物３.１ｇが油状物として得られた。
これをメタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換す
ると、生成物が融点１３６〜１３８℃の結晶として得ら
れた。 分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ4として） 計算値：６６.１２％Ｃ、６.０８％Ｈ、１１.０２％Ｎ 分析値：６６.０６％Ｃ、５.９９％Ｈ、１０.９５％Ｎ
【００７７】実施例３ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ
−（４−ピリジニル）−２−（カルバミン酸，フェニル
メチルエステル）アセトアミド塩酸塩 ２００mlのジクロロメタン（ＤＣＭ）中１−メチル−５
−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール（６.
２ｇ）およびカルボベンジルオキシグリシン（５.８
ｇ）の溶液に、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（６ｇ）を加えた。室温で１時間撹拌したのち、反応
混合物を濾過して副生成物の１,３−ジシクロヘキシル
尿素を除去し、蒸発させると固体１２ｇが得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカを通
してＤＣＭ中５０％酢酸エチルで溶出すると、固体９ｇ
が生成した。その１.５ｇ部分をエーテル中２０％メタ
ノールを用いて塩酸塩に変換すると、融点１６６〜１６
８℃（分解）の結晶１.３５ｇが得られた。エーテル中
２０％メタノールから再結晶すると、融点１７０〜１７
２℃（分解）の結晶１.１ｇが生成した。 分析（Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ3として） 計算値：６３.９２％Ｃ、５.１４％Ｈ、１２.４３％Ｎ 分析値：６３.５８％Ｃ、５.３６％Ｈ、１２.２８％Ｎ
−（４−ピリジニル）−２−（カルバミン酸，フェニル
メチルエステル）アセトアミド塩酸塩 ２００mlのジクロロメタン（ＤＣＭ）中１−メチル−５
−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール（６.
２ｇ）およびカルボベンジルオキシグリシン（５.８
ｇ）の溶液に、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（６ｇ）を加えた。室温で１時間撹拌したのち、反応
混合物を濾過して副生成物の１,３−ジシクロヘキシル
尿素を除去し、蒸発させると固体１２ｇが得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカを通
してＤＣＭ中５０％酢酸エチルで溶出すると、固体９ｇ
が生成した。その１.５ｇ部分をエーテル中２０％メタ
ノールを用いて塩酸塩に変換すると、融点１６６〜１６
８℃（分解）の結晶１.３５ｇが得られた。エーテル中
２０％メタノールから再結晶すると、融点１７０〜１７
２℃（分解）の結晶１.１ｇが生成した。 分析（Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ3として） 計算値：６３.９２％Ｃ、５.１４％Ｈ、１２.４３％Ｎ 分析値：６３.５８％Ｃ、５.３６％Ｈ、１２.２８％Ｎ
【００７８】実施例４ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ
−（４−ピリジニル）カルバミン酸メチルエステル ＤＣＭ １２０mlおよびトリエチルアミン６ml（４.４
ｇ）中１−メチル−５−（４−ピリジニルアミノ）−１
Ｈ−インドール（２.５ｇ）の溶液に、ＤＣＭ ５ml中ク
ロロギ酸メチルエステル（１.３ｇ）の溶液を加えた。
１時間室温で撹拌したのち、反応混合物を水および飽和
食塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濾
過し、蒸発させると固体４ｇが得られた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより、シリカを通してジクロ
ロメタン中５０％酢酸エチルで溶出すると、固体３.１
ｇが得られた。メタノールから再結晶すると、融点１５
７〜１５９℃の結晶２.４ｇが生成した。 分析（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2として） 計算値：６８.３１％Ｃ、５.３７％Ｈ、１４.９４％Ｎ 分析値：６８.３６％Ｃ、５.３８％Ｈ、１４.９８％Ｎ
−（４−ピリジニル）カルバミン酸メチルエステル ＤＣＭ １２０mlおよびトリエチルアミン６ml（４.４
ｇ）中１−メチル−５−（４−ピリジニルアミノ）−１
Ｈ−インドール（２.５ｇ）の溶液に、ＤＣＭ ５ml中ク
ロロギ酸メチルエステル（１.３ｇ）の溶液を加えた。
１時間室温で撹拌したのち、反応混合物を水および飽和
食塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濾
過し、蒸発させると固体４ｇが得られた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより、シリカを通してジクロ
ロメタン中５０％酢酸エチルで溶出すると、固体３.１
ｇが得られた。メタノールから再結晶すると、融点１５
７〜１５９℃の結晶２.４ｇが生成した。 分析（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2として） 計算値：６８.３１％Ｃ、５.３７％Ｈ、１４.９４％Ｎ 分析値：６８.３６％Ｃ、５.３８％Ｈ、１４.９８％Ｎ
【００７９】実施例５ ５−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール ２２０mlの１−メチル−２−ピロリジノン中５−アミノ
インダゾール（１０ｇ）の溶液を予め７５〜８０℃に加
熱し、これに４−クロロピリジン塩酸塩（１５ｇ）を粉
末として加えた。３時間後、混合物を冷却し、水と撹拌
し、炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、つい
で乾燥し（無機硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ
て油状物とした。ＨＰＬＣにより、シリカを通してＤＣ
Ｍ中１５％メタノールで溶出すると、固体６.１ｇか生
成した。アセトニトリルで磨砕すると、融点１８４〜１
８６℃の固体５.２ｇが得られた。これをさらに、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカを通し
て酢酸エチル中１０％メタノールで溶出して精製する
と、固体４.４ｇが得られた。アセトニトリルから再結
晶すると、５−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ダゾール３.３ｇが融点１８９〜１９０℃の結晶として
得られた。 分析（Ｃ12Ｈ10Ｎ4として） 計算値：６８.５６％Ｃ、４.７９％Ｈ、２６.６５％Ｎ 分析値：６８.２６％Ｃ、４.８１％Ｈ、２６.５７％Ｎ
インダゾール（１０ｇ）の溶液を予め７５〜８０℃に加
熱し、これに４−クロロピリジン塩酸塩（１５ｇ）を粉
末として加えた。３時間後、混合物を冷却し、水と撹拌
し、炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、つい
で乾燥し（無機硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ
て油状物とした。ＨＰＬＣにより、シリカを通してＤＣ
Ｍ中１５％メタノールで溶出すると、固体６.１ｇか生
成した。アセトニトリルで磨砕すると、融点１８４〜１
８６℃の固体５.２ｇが得られた。これをさらに、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカを通し
て酢酸エチル中１０％メタノールで溶出して精製する
と、固体４.４ｇが得られた。アセトニトリルから再結
晶すると、５−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ダゾール３.３ｇが融点１８９〜１９０℃の結晶として
得られた。 分析（Ｃ12Ｈ10Ｎ4として） 計算値：６８.５６％Ｃ、４.７９％Ｈ、２６.６５％Ｎ 分析値：６８.２６％Ｃ、４.８１％Ｈ、２６.５７％Ｎ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｎ ６２９ ６２９ 31/44 ６１２ 31/44 ６１２ ６１３ ６１３ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１３ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ (72)発明者 ジヨゼフ・トマス・クライン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08807．ブリツジウオーター．ルート202 −206ノース1075 (72)発明者 ロレンス・エル・マーテイン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08833．レバノン．コンコードロード16
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）または（Ｉ′） 【化１】 （式中、 ＱはＳまたはＮＲ２であり、 ＹはＣＨまたはＮであり、 Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルキニル、低級アル
ケニル、アリール低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニルアミノ低級アルキルカルボニル、アリール低級アル
コキシカルボニル−アミノ低級アルキルカルボニル、ア
ミノ低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニ
ルまたはアシルであり、 Ｒ２は水素または低級アルキルであり、 Ｒ３は水素または低級アルキルであり、 Ｘは水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 ｎは０または１である）で示される化合物またはその医
薬的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】 活性成分としての請求項１に定義された
式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物および医薬的に適当な
その担体からなる記憶機能障害治療用の医薬組成物。 - 【請求項３】 活性成分としての請求項１に定義された
式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物および医薬的に適当な
その担体からなるうつ病治療用の医薬組成物。 - 【請求項４】 活性成分としての請求項１に定義された
式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物および医薬的に適当な
その担体からなる皮膚疾患治療用の医薬組成物。 - 【請求項５】 式（ＩＩ）または（ＩＩ′） 【化２】 （式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３は請求項１に定義した通り
である）で示される化合物を式 【化３】 （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｘおよびｎは請求項
１に定義した通りである）のハロピリジン塩酸塩と反応
させ、 （ｂ）所望により、式（Ｉ）または（Ｉ′）においてＲ
１が水素である化合物を式Ｒ７Ｈａｌ（式中、Ｒ７は低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはア
リール低級アルキルである）の化合物でアルキル化し
て、式（Ｉ）または（Ｉ′）においてＱ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ
３、Ｘおよびｎは先に定義した通りであり、Ｒ１は上記
Ｒ７の意味を有する化合物を形成させ、 （ｃ）所望により、式（Ｉ）または（Ｉ′）においてＲ
１が水素である化合物を式（Ｒ１′ＣＯ）２ＯまたはＲ
１′ＣＯＺ（式中、Ｚはハロゲンであり、Ｒ１′は低級
アルキル、低級アルキニル、低級アルケニル、アリール
またはアリール低級アルキルである）の化合物でアシル
化して、式（Ｉ）または（Ｉ′）においてＱ、Ｙ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは先に定義した通りであり、Ｒ
１は低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキニル−ＣＯ−、
低級アルケニル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、アリール
低級アルキル−ＣＯ−である化合物を形成させ、 （ｄ）所望により、式（Ｉ）または（Ｉ′）においてＲ
１が水素である化合物を１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下にＮ−保護アミノ酸と反応させて、
式（Ｉ）または（Ｉ′）においてＱ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、
Ｘおよびｎは先に定義した通りであり、Ｒ１は低級アル
コキシカルボニルアミノ低級アルキルカルボニルまたは
アリール低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキル
カルボニルである化合物を形成させ、また （ｅ）所望により、上記工程（ｄ）で得られた式（Ｉ）
または（Ｉ′）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）また
は（Ｉ′）においてＱ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは
先に定義した通りであり、Ｒ１はアミノ低級アルキルカ
ルボニルである化合物を形成させることからなる請求項
１記載の化合物の製造方法。
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| US07/764,031 US5185350A (en) | 1991-09-23 | 1991-09-23 | Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles |
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