JPH06192263A - 両性型三環系化合物 - Google Patents
両性型三環系化合物Info
- Publication number
- JPH06192263A JPH06192263A JP5023400A JP2340093A JPH06192263A JP H06192263 A JPH06192263 A JP H06192263A JP 5023400 A JP5023400 A JP 5023400A JP 2340093 A JP2340093 A JP 2340093A JP H06192263 A JPH06192263 A JP H06192263A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyridine
- ylidene
- piperidino
- oxepino
- dihydrobenz
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】次の一般式
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘは−Ｏ
−，−ＣＨ2 Ｏ−又は−ＯＣＨ2 −基を、Ｙは低級アル
キル基で置換されていても良いＣ2 〜Ｃ5 アルキレン基
を表す。）で示される両性型三環系化合物及びその薬理
学的に許容しうる塩。 【効果】これら化合物は、優れた抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、アレルギー性疾患や気管支喘
息等の治療剤として有用である。
−，−ＣＨ2 Ｏ−又は−ＯＣＨ2 −基を、Ｙは低級アル
キル基で置換されていても良いＣ2 〜Ｃ5 アルキレン基
を表す。）で示される両性型三環系化合物及びその薬理
学的に許容しうる塩。 【効果】これら化合物は、優れた抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、アレルギー性疾患や気管支喘
息等の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、気管支喘息，アレルギー性鼻
炎，皮膚疾患，蕁麻疹等の治療剤として有用である新規
な両性型三環系化合物及びその薬理学的に許容しうる塩
に関するものである。
抗アレルギー作用を有し、気管支喘息，アレルギー性鼻
炎，皮膚疾患，蕁麻疹等の治療剤として有用である新規
な両性型三環系化合物及びその薬理学的に許容しうる塩
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】三環系骨格を有する抗ヒスタミン剤又は
抗アレルギー剤は、これまでにいくつか知られており、
例えば、ピリジン環を有する三環系化合物としては、次
式
抗アレルギー剤は、これまでにいくつか知られており、
例えば、ピリジン環を有する三環系化合物としては、次
式
【化２】 で示されるアザタジン〔ザ・メルク・インデックス(The
Merck Index),１１版，９１７〕及び次式
Merck Index),１１版，９１７〕及び次式
【化３】 で示されるロラタジン〔ザ・メルク・インデックス(The
Merck Index),１１版，５４５５〕等が挙げられ、それ
ぞれ臨床に用いられている。
Merck Index),１１版，５４５５〕等が挙げられ、それ
ぞれ臨床に用いられている。
【０００３】さらに、ＷＯ８９／１０３６９号には、例
えば次式
えば次式
【化４】 で示される化合物が、また、ＷＯ８８／３１３８号に
は、例えば次式
は、例えば次式
【化５】 で示される化合物がいずれも、アレルギー性疾患治療剤
として有用である、と開示されている。
として有用である、と開示されている。
【０００４】しかしながら、これら化合物はいずれも塩
基性化合物であり、本発明化合物のような、塩基性アミ
ノ基及び酸性のカルボキシル基を分子内に同時に有する
両性型三環系化合物は、これまでに全く合成されておら
ず、その特徴ある薬理作用についても触れられていな
い。
基性化合物であり、本発明化合物のような、塩基性アミ
ノ基及び酸性のカルボキシル基を分子内に同時に有する
両性型三環系化合物は、これまでに全く合成されておら
ず、その特徴ある薬理作用についても触れられていな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】これまでに数多くの抗
ヒスタミン剤が開発され、アレルギー性の皮膚疾患や鼻
炎等の治療に用いられているが、好ましくない薬理作用
（中枢抑制作用，抗アセチルコリン作用，循環器系作用
など）の為に、眠気，鎮静，口渇，散瞳，動悸，不整脈
等の副作用を引き起こすなど、安全性の面において必ず
しも満足すべきものではなく、問題点を残しているのが
現状である。これらの事情から臨床の場において、これ
ら問題点が改善された新しい抗ヒスタミン剤及び抗アレ
ルギー剤の開発が望まれている。
ヒスタミン剤が開発され、アレルギー性の皮膚疾患や鼻
炎等の治療に用いられているが、好ましくない薬理作用
（中枢抑制作用，抗アセチルコリン作用，循環器系作用
など）の為に、眠気，鎮静，口渇，散瞳，動悸，不整脈
等の副作用を引き起こすなど、安全性の面において必ず
しも満足すべきものではなく、問題点を残しているのが
現状である。これらの事情から臨床の場において、これ
ら問題点が改善された新しい抗ヒスタミン剤及び抗アレ
ルギー剤の開発が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これら副
作用がその塩基性で高い脂溶性を有する構造に起因する
ものと考え、分子全体として中性を示し、脂溶性を低減
できる両性型構造に着目し、分子設計を進めてきた。そ
の結果、本発明に係る新規な両性型三環系化合物は、驚
くべきことに、従来の抗ヒスタミン剤に見られた中枢抑
制作用，抗アセチルコリン作用等の副作用の原因となる
薬理作用をほとんど示さず、抗ヒスタミン選択性に優れ
た安全性の高い化合物であることを見い出し、本発明を
完成させた。尚、本発明化合物は優れた水溶性を有し、
かつ、本発明化合物の薬理作用は持続性を有することか
ら、本発明化合物はアレルギー性疾患や気管支喘息の治
療剤等として大いに期待できる化合物である。
作用がその塩基性で高い脂溶性を有する構造に起因する
ものと考え、分子全体として中性を示し、脂溶性を低減
できる両性型構造に着目し、分子設計を進めてきた。そ
の結果、本発明に係る新規な両性型三環系化合物は、驚
くべきことに、従来の抗ヒスタミン剤に見られた中枢抑
制作用，抗アセチルコリン作用等の副作用の原因となる
薬理作用をほとんど示さず、抗ヒスタミン選択性に優れ
た安全性の高い化合物であることを見い出し、本発明を
完成させた。尚、本発明化合物は優れた水溶性を有し、
かつ、本発明化合物の薬理作用は持続性を有することか
ら、本発明化合物はアレルギー性疾患や気管支喘息の治
療剤等として大いに期待できる化合物である。
【０００７】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化６】 （式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘは−Ｏ
−，−ＣＨ2 Ｏ−又は−ＯＣＨ2 −基を、Ｙは低級アル
キル基で置換されていてもよいＣ2 〜Ｃ5 アルキレン基
を表す。）で示される新規な両性型三環系化合物及びそ
の薬理学的に許容しうる塩に関するものである。
−，−ＣＨ2 Ｏ−又は−ＯＣＨ2 −基を、Ｙは低級アル
キル基で置換されていてもよいＣ2 〜Ｃ5 アルキレン基
を表す。）で示される新規な両性型三環系化合物及びそ
の薬理学的に許容しうる塩に関するものである。
【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 で示さ
れるハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭
素原子等を挙げることができ、Ｙで示されるアルキレン
基に置換していてもよい低級アルキル基としては、例え
ば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソプロピル
基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert-
ブチル基等を挙げることができる。
れるハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭
素原子等を挙げることができ、Ｙで示されるアルキレン
基に置換していてもよい低級アルキル基としては、例え
ば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソプロピル
基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert-
ブチル基等を挙げることができる。
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又、生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ
酸，マンデル酸，メタンスルホン酸，p-トルエンスルホ
ン酸，10- カンファースルホン酸等の有機酸塩等が、
又、アルカリ付加塩としては、例えば、ナトリウム，カ
リウム，カルシウム，アンモニウム等の無機アルカリ
塩、あるいは、エチレンジアミン，エタノールアミン，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン，トリエタノール
アミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又、生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ
酸，マンデル酸，メタンスルホン酸，p-トルエンスルホ
ン酸，10- カンファースルホン酸等の有機酸塩等が、
又、アルカリ付加塩としては、例えば、ナトリウム，カ
リウム，カルシウム，アンモニウム等の無機アルカリ
塩、あるいは、エチレンジアミン，エタノールアミン，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン，トリエタノール
アミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、不斉に基づく光学異性体並びに場合によっては、
ジアステレオマーが存在し得るが、本発明にはこれら異
性体及びその混合物も包含される。
物は、不斉に基づく光学異性体並びに場合によっては、
ジアステレオマーが存在し得るが、本発明にはこれら異
性体及びその混合物も包含される。
【００１１】本発明の両性型三環系化合物の好ましい態
様としては、下記の化合物を挙げることができるが、本
発明はこれらの例に限定されるものではない。 （１）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕プロピオン酸 （２）４−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕酪酸 （３）５−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕吉草酸 （４）６−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕ヘキサン酸 （５）３−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （６）４−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （７）５−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （８）６−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （９）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１０）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （１１）５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （１２）６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （１３）３−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１４）４−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （１５）５−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （１６）６−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （１７）３−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１８）４−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （１９）５−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （２０）６−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （２１）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （２２）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （２３）５−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （２４）６−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （２５）３−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （２６）４−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （２７）５−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （２８）６−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （２９）３−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （３０）４−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （３１）５−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （３２）６−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （３３）３−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕プロピオン酸 （３４）４−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕酪酸 （３５）５−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕吉草酸 （３６）６−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕ヘキサン酸 （３７）３−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （３８）４−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸 （３９）５−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕吉草酸 （４０）６−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （４１）３−〔４−（１０Ｈ−８−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （４２）４−〔４−（１０Ｈ−８−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸 （４３）５−〔４−（１０Ｈ−８−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕吉草酸 （４４）６−〔４−（１０Ｈ−８−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （４５）３−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕プロピオン酸 （４６）４−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕酪酸 （４７）５−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕吉草酸 （４８）６−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕ヘキサン酸 （４９）３−〔４−（１０Ｈ−８−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕プロピオン酸 （５０）４−〔４−（１０Ｈ−８−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕酪酸 （５１）５−〔４−（１０Ｈ−８−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕吉草酸 （５２）６−〔４−（１０Ｈ−８−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕ヘキサン酸 （５３）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕
オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）
ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （５４）４−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕
オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）
ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （５５）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （５６）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （５７）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （５８）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （５９）３−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕−２−メチルプロピオン酸 （６０）４−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕−３−メチル酪酸 （６１）３−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （６２）４−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （６３）３−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （６４）３−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕−３−メチル酪酸
様としては、下記の化合物を挙げることができるが、本
発明はこれらの例に限定されるものではない。 （１）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕プロピオン酸 （２）４−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕酪酸 （３）５−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕吉草酸 （４）６−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕ヘキサン酸 （５）３−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （６）４−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （７）５−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （８）６−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （９）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１０）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （１１）５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （１２）６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （１３）３−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１４）４−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （１５）５−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （１６）６−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （１７）３−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１８）４−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （１９）５−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （２０）６−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （２１）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （２２）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （２３）５−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （２４）６−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （２５）３−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （２６）４−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （２７）５−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （２８）６−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （２９）３−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （３０）４−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （３１）５−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （３２）６−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （３３）３−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕プロピオン酸 （３４）４−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕酪酸 （３５）５−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕吉草酸 （３６）６−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕ヘキサン酸 （３７）３−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （３８）４−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸 （３９）５−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕吉草酸 （４０）６−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （４１）３−〔４−（１０Ｈ−８−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （４２）４−〔４−（１０Ｈ−８−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸 （４３）５−〔４−（１０Ｈ−８−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕吉草酸 （４４）６−〔４−（１０Ｈ−８−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （４５）３−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕プロピオン酸 （４６）４−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕酪酸 （４７）５−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕吉草酸 （４８）６−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕ヘキサン酸 （４９）３−〔４−（１０Ｈ−８−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕プロピオン酸 （５０）４−〔４−（１０Ｈ−８−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕酪酸 （５１）５−〔４−（１０Ｈ−８−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕吉草酸 （５２）６−〔４−（１０Ｈ−８−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕ヘキサン酸 （５３）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕
オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）
ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （５４）４−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕
オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）
ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （５５）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （５６）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１
１−イリデン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （５７）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （５８）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （５９）３−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕−２−メチルプロピオン酸 （６０）４−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕−３−メチル酪酸 （６１）３−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （６２）４−〔４−（１０Ｈ−７−フルオロベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （６３）３−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （６４）３−〔４−（１０Ｈ−７−クロロベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペ
リジノ〕−３−メチル酪酸
【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な両性型三環系化合物は、以下の方法により製造するこ
とができる。
な両性型三環系化合物は、以下の方法により製造するこ
とができる。
【００１３】即ち、次の一般式(II)
【化７】 （式中、Ｒ1 及びＸは前述と同意義を表す。）で示され
る化合物と、つぎの一般式(III) Ｚ−Ｙ−ＣＯ2 Ｒ2 あるいはＣＨ2 ＝Ｃ（Ｒ3 ）ＣＯ2 Ｒ2 (III) （式中、Ｙは前述と同意義を表し、Ｒ2 は低級アルキル
基を、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｚはハロ
ゲン原子を表す。）で示される化合物とを、無溶媒ある
いは有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存
在下あるいは非存在下で反応させてＮ−アルキル化した
後、加水分解することにより製造することができる。
る化合物と、つぎの一般式(III) Ｚ−Ｙ−ＣＯ2 Ｒ2 あるいはＣＨ2 ＝Ｃ（Ｒ3 ）ＣＯ2 Ｒ2 (III) （式中、Ｙは前述と同意義を表し、Ｒ2 は低級アルキル
基を、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｚはハロ
ゲン原子を表す。）で示される化合物とを、無溶媒ある
いは有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存
在下あるいは非存在下で反応させてＮ−アルキル化した
後、加水分解することにより製造することができる。
【００１４】本製造方法においてＮ−アルキル化に使用
される有機溶媒としては、例えば、メタノール，エタノ
ール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、ベンゼン，トルエン，キシレ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン，
１，４−ジオキサン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れ、使用される塩基としては、たとえば、金属ナトリウ
ム，水素化ナトリウム，ナトリウムアルコキシド，ナト
リウムアミド，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭
酸水素カリウム等が挙げられ、又、反応は氷冷下から溶
媒の還流温度までの範囲で行われる。
される有機溶媒としては、例えば、メタノール，エタノ
ール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、ベンゼン，トルエン，キシレ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン，
１，４−ジオキサン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れ、使用される塩基としては、たとえば、金属ナトリウ
ム，水素化ナトリウム，ナトリウムアルコキシド，ナト
リウムアミド，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭
酸水素カリウム等が挙げられ、又、反応は氷冷下から溶
媒の還流温度までの範囲で行われる。
【００１５】又、加水分解反応は酸又はアルカリを用い
て行われ、酸性加水分解には塩酸，臭化水素酸，硫酸等
の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアル
カリを用い、これら酸又はアルカリは水溶液、もしくは
メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソプロパ
ノール，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノ
ール，酢酸等の溶液、あるいは含水有機溶媒による溶液
として反応に用いることができ、反応は氷冷下から溶媒
の還流温度までの範囲で行われる。
て行われ、酸性加水分解には塩酸，臭化水素酸，硫酸等
の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアル
カリを用い、これら酸又はアルカリは水溶液、もしくは
メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソプロパ
ノール，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノ
ール，酢酸等の溶液、あるいは含水有機溶媒による溶液
として反応に用いることができ、反応は氷冷下から溶媒
の還流温度までの範囲で行われる。
【００１６】尚、本製造方法において出発原料となった
前記一般式(II)で示される化合物は、以下の図（化８）
の様にして製造でき、その詳細は参考例に記載した。
前記一般式(II)で示される化合物は、以下の図（化８）
の様にして製造でき、その詳細は参考例に記載した。
【００１７】尚、これら化合物の一部は、ＷＯ８９／１
０３６９号に開示されている公知の化合物である。
０３６９号に開示されている公知の化合物である。
【００１８】
【化８】 （式中、Ｒ1 及びＸは前述と同意義を表し、Ｒ4 はハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、
Ｚ’及びＺ”はハロゲン原子を表す。）
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、
Ｚ’及びＺ”はハロゲン原子を表す。）
【００１９】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な両性型三環系化合物及びその薬理学的
に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬は、通
常、錠剤，カプセル剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，シロッ
プ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，
眼軟膏，点耳剤又は外皮用剤等として投与される。これ
らの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を
加え、常法により製造できる。すなわち経口剤及び坐剤
にあっては、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロ
コシデンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキ
シメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカル
シウム等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，
ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロ
リドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タル
ク等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，白糖，酸化チタン等），基剤（ポリエチレン
グリコール，ハードファット等）等の製剤用成分が、注
射剤あるいは点眼，点耳剤にあっては水性あるいは用時
溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射
用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等），pH
調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基），等張化剤
（食塩，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤等の製剤
成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、軟膏剤，
クリーム剤，貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリ
ン，マクロゴール，グリセリン，綿布，ゼラチン，ポリ
ビニルアルコール，メチルセルロース，カオリン，ポリ
アクリル酸ナトリウム，ポリブテン，精製水等）が使用
される。
で示される新規な両性型三環系化合物及びその薬理学的
に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬は、通
常、錠剤，カプセル剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，シロッ
プ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，
眼軟膏，点耳剤又は外皮用剤等として投与される。これ
らの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を
加え、常法により製造できる。すなわち経口剤及び坐剤
にあっては、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロ
コシデンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキ
シメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカル
シウム等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，
ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロ
リドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タル
ク等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，白糖，酸化チタン等），基剤（ポリエチレン
グリコール，ハードファット等）等の製剤用成分が、注
射剤あるいは点眼，点耳剤にあっては水性あるいは用時
溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射
用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等），pH
調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基），等張化剤
（食塩，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤等の製剤
成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、軟膏剤，
クリーム剤，貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリ
ン，マクロゴール，グリセリン，綿布，ゼラチン，ポリ
ビニルアルコール，メチルセルロース，カオリン，ポリ
アクリル酸ナトリウム，ポリブテン，精製水等）が使用
される。
【００２０】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、経口投与で通常成人の場合、１日１〜５０
０mg程度である。
にもよるが、経口投与で通常成人の場合、１日１〜５０
０mg程度である。
【００２１】
【作用】以下、本発明化合物が有する優れた作用の一例
として、抗ヒスタミン作用，抗アレルギー作用，気道収
縮抑制作用，中枢移行性及びアセチルコリン受容体結合
作用の試験結果を具体的に示す。対照化合物としては、
以下の化合物を用いた。 対照化合物Ａ：アザタジン 対照化合物Ｂ：ロラタジン 対照化合物Ｃ：次式で示される化合物（ＷＯ８９／１０
３６９号）
として、抗ヒスタミン作用，抗アレルギー作用，気道収
縮抑制作用，中枢移行性及びアセチルコリン受容体結合
作用の試験結果を具体的に示す。対照化合物としては、
以下の化合物を用いた。 対照化合物Ａ：アザタジン 対照化合物Ｂ：ロラタジン 対照化合物Ｃ：次式で示される化合物（ＷＯ８９／１０
３６９号）
【化９】 対照化合物Ｄ：次式で示される化合物（ＷＯ８８／３１
３８号）
３８号）
【化１０】
【００２２】試験例１抗ヒスタミン作用 Niemegeers. C. J. E.らの方法(Arch. Int. Pharmaco d
yn. Ther., 234, 164(1978)) に従い行った。２４時間
絶食したWistar系雄性ラット（６週令）に被験化合物１
mg/kg を経口投与し、１時間後にCompound 48/80（p-メ
トキシ-N- メチルフェネチルアミンのホルムアルデヒド
縮合生成物）１mg/kg を静脈内投与した。２時間観察
し、その生存率を求めた。結果を表１に示す。
yn. Ther., 234, 164(1978)) に従い行った。２４時間
絶食したWistar系雄性ラット（６週令）に被験化合物１
mg/kg を経口投与し、１時間後にCompound 48/80（p-メ
トキシ-N- メチルフェネチルアミンのホルムアルデヒド
縮合生成物）１mg/kg を静脈内投与した。２時間観察
し、その生存率を求めた。結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】 本発明化合物は対照化合物に比べ、優れた抗ヒスタミン
作用を示した。
作用を示した。
【００２４】試験例２抗アレルギー作用 牧野らの方法(Japan J. Pharmacology, 52, 87 (1990)
）に従い行った。Wistar系雄性ラット（６週令）の背
部皮内に抗 dinitrophenylated ascaris extract (DNP-
As) ラット血清を 0.1ml注射し、その４８時間後に抗原
（DNP-As)１mgを含む１％Evans blue生理食塩水を尾静
脈内に投与し、３０分後に放血致死させ、青斑部の色素
を１Ｎ KOHで抽出し、620nm における吸光度で定量し
た。あらかじめ上記受動感作ラットを１６〜１８時間絶
食して被験薬物１mg/kg を経口投与し、その１時間後に
抗原を投与し、対照群の色素量と比較してその抑制率
（％）を求めた。結果を表２に示す。
）に従い行った。Wistar系雄性ラット（６週令）の背
部皮内に抗 dinitrophenylated ascaris extract (DNP-
As) ラット血清を 0.1ml注射し、その４８時間後に抗原
（DNP-As)１mgを含む１％Evans blue生理食塩水を尾静
脈内に投与し、３０分後に放血致死させ、青斑部の色素
を１Ｎ KOHで抽出し、620nm における吸光度で定量し
た。あらかじめ上記受動感作ラットを１６〜１８時間絶
食して被験薬物１mg/kg を経口投与し、その１時間後に
抗原を投与し、対照群の色素量と比較してその抑制率
（％）を求めた。結果を表２に示す。
【００２５】試験例３気道収縮抑制作用 牧野らの方法(J. Pharm. Pharmacol, 42, 236 (1990))
に従い行った。体重350-450gの Hartley系雄性モルモッ
トをurethane(1.5g/kg,i.p.)で麻酔後、ヒスタミン投与
用に頸静脈にカニューレを挿入した。気管にカニューレ
を挿入し、人工呼吸を行った(60 strokes/min; 4ml/str
oke)。ヒスタミン（20μg/kg,i.v.)投与により気道収縮
を惹起させ、側路からの air overflow 量を transduce
r(7020, Ugo Basile）を介してレコーダーに記録した。
被験化合物はヒスタミン投与の２時間前に経口投与し
た。対照群の気道収縮反応と比較してその抑制率（％）
を求め、用量−抑制率曲線より５０％抑制用量（ED50）
を算出した。結果を表２に示す。
に従い行った。体重350-450gの Hartley系雄性モルモッ
トをurethane(1.5g/kg,i.p.)で麻酔後、ヒスタミン投与
用に頸静脈にカニューレを挿入した。気管にカニューレ
を挿入し、人工呼吸を行った(60 strokes/min; 4ml/str
oke)。ヒスタミン（20μg/kg,i.v.)投与により気道収縮
を惹起させ、側路からの air overflow 量を transduce
r(7020, Ugo Basile）を介してレコーダーに記録した。
被験化合物はヒスタミン投与の２時間前に経口投与し
た。対照群の気道収縮反応と比較してその抑制率（％）
を求め、用量−抑制率曲線より５０％抑制用量（ED50）
を算出した。結果を表２に示す。
【００２６】試験例４中枢移行性 Ahn.H らの方法(Eur. J. Pharmacol, 127, 153 (1986)
）に従い行った。体重350-450gの Hartley系雄性モル
モットに被験化合物を経口投与し、２時間後に放血致死
させた。直ちに脳を取り出し、氷冷下で大脳皮質を分離
した。大脳皮質を５０倍容の５０mM Na, K-Phosphate
buffer (pH 7.4）中でホモジュナイズし、膜画分を調製
した。以下常法に従い、レセプターバインディングアッ
セイを行った。リガンドとして、〔3 Ｈ〕−メピラミン
を用いた。また非特異的結合は１μM-プロメタジンによ
り求めた。対照群の特異的結合と比較してその阻害率
（％）を求め、用量−阻害率曲線より５０％阻害用量
（ID50）を算出した。結果を表２に示す。
）に従い行った。体重350-450gの Hartley系雄性モル
モットに被験化合物を経口投与し、２時間後に放血致死
させた。直ちに脳を取り出し、氷冷下で大脳皮質を分離
した。大脳皮質を５０倍容の５０mM Na, K-Phosphate
buffer (pH 7.4）中でホモジュナイズし、膜画分を調製
した。以下常法に従い、レセプターバインディングアッ
セイを行った。リガンドとして、〔3 Ｈ〕−メピラミン
を用いた。また非特異的結合は１μM-プロメタジンによ
り求めた。対照群の特異的結合と比較してその阻害率
（％）を求め、用量−阻害率曲線より５０％阻害用量
（ID50）を算出した。結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】本発明化合物は優れた抗アレルギー作用及
び気道収縮抑制作用を示した。また、中枢移行性も低
く、表２の選択比の数値から明らかなように、対照化合
物に比べより安全性の高い化合物であることが分かっ
た。
び気道収縮抑制作用を示した。また、中枢移行性も低
く、表２の選択比の数値から明らかなように、対照化合
物に比べより安全性の高い化合物であることが分かっ
た。
【００２９】試験例５アセチルコリン受容体結合作用 山村らの方法(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 71, 1725
(1974)）に従い行った。リガンドとして3H-QNB(Quinucl
idinyl benzilate) ，レセプター標品としてラット大脳
皮質の膜画分を用いた。非特異的結合は１μM Atropine
により求めた。3H-QNBの特異的結合に対する被験化合物
の阻害率を求め、濃度(M)-阻害率（％）曲線よりID
50（５０％阻害濃度）値を算出した。Cheng 及びPrusof
f の式によりKi値を算出し、その-log値(pKi) として表
わした。結果を表３に示す。
(1974)）に従い行った。リガンドとして3H-QNB(Quinucl
idinyl benzilate) ，レセプター標品としてラット大脳
皮質の膜画分を用いた。非特異的結合は１μM Atropine
により求めた。3H-QNBの特異的結合に対する被験化合物
の阻害率を求め、濃度(M)-阻害率（％）曲線よりID
50（５０％阻害濃度）値を算出した。Cheng 及びPrusof
f の式によりKi値を算出し、その-log値(pKi) として表
わした。結果を表３に示す。
【００３０】
【表３】 本発明化合物はほとんどアセチルコリン受容体結合作用
を示さず、抗アセチルコリン作用に基づく副作用の少な
い安全性の高い化合物であることが明らかとなった。
を示さず、抗アセチルコリン作用に基づく副作用の少な
い安全性の高い化合物であることが明らかとなった。
【００３１】以上の様に、本発明化合物は優れた抗ヒス
タミン作用，抗アレルギー作用及び気道収縮抑制作用を
有し、しかも副作用の原因となる中枢移行性及び抗アセ
チルコリン作用をほとんど示さないことより、安全性の
高いアレルギー性疾患及び気管支喘息の治療剤等として
大いに期待できる化合物である。
タミン作用，抗アレルギー作用及び気道収縮抑制作用を
有し、しかも副作用の原因となる中枢移行性及び抗アセ
チルコリン作用をほとんど示さないことより、安全性の
高いアレルギー性疾患及び気管支喘息の治療剤等として
大いに期待できる化合物である。
【００３２】
【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
【００３３】参考例１ ２−シアノ−３−（３−フルオロフェノキシメチル）ピ
リジン 金属ナトリウム１３．８ｇ及び無水エタノール２４０ml
から調製したナトリウムエトキシドの溶液を氷冷攪拌し
ている中に、３−フルオロフェノール５６．９mlを加え
た。室温で０．５時間攪拌した後、氷冷攪拌下、３−ブ
ロモメチル−２−シアノピリジン１０３ｇを加えた。２
時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残渣にエーテル
を加え、不溶物を濾去し、濾液を１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。エーテル層は水洗，乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をn-ヘキサンとエーテルの混合液で結
晶化し、淡褐色結晶５８．０ｇを得た。イソプロピルエ
ーテルから再結晶して、融点５２〜５３℃の淡黄色針状
晶を得た。 元素分析値 Ｃ13Ｈ9 ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 68.42; Ｈ, 3.97; Ｎ, 12.27 実験値 Ｃ, 68.37; Ｈ, 4.03; Ｎ, 12.25
リジン 金属ナトリウム１３．８ｇ及び無水エタノール２４０ml
から調製したナトリウムエトキシドの溶液を氷冷攪拌し
ている中に、３−フルオロフェノール５６．９mlを加え
た。室温で０．５時間攪拌した後、氷冷攪拌下、３−ブ
ロモメチル−２−シアノピリジン１０３ｇを加えた。２
時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残渣にエーテル
を加え、不溶物を濾去し、濾液を１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。エーテル層は水洗，乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をn-ヘキサンとエーテルの混合液で結
晶化し、淡褐色結晶５８．０ｇを得た。イソプロピルエ
ーテルから再結晶して、融点５２〜５３℃の淡黄色針状
晶を得た。 元素分析値 Ｃ13Ｈ9 ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 68.42; Ｈ, 3.97; Ｎ, 12.27 実験値 Ｃ, 68.37; Ｈ, 4.03; Ｎ, 12.25
【００３４】参考例１の方法に準拠して、参考例２〜５
の化合物を得た。
の化合物を得た。
【００３５】参考例２ ２−シアノ−３−（４−フルオロフェノキシメチル）ピ
リジン 性状 淡黄色針状晶 (iso-Pr2O) 融点 ９８．５〜９９．５℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ9 ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 68.42; Ｈ, 3.97; Ｎ, 12.27 実験値 Ｃ, 68.43; Ｈ, 4.01; Ｎ, 12.22
リジン 性状 淡黄色針状晶 (iso-Pr2O) 融点 ９８．５〜９９．５℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ9 ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 68.42; Ｈ, 3.97; Ｎ, 12.27 実験値 Ｃ, 68.43; Ｈ, 4.01; Ｎ, 12.22
【００３６】参考例３ ２−シアノ−３−（２−クロロフェノキシメチル）ピリ
ジン 性状 無色プリズム晶 (iso-Pr2O) 融点 ９２〜９３℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ9 ＣｌＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 63.82; Ｈ, 3.71; Ｎ, 11.45 実験値 Ｃ, 63.71; Ｈ, 3.67; Ｎ, 11.41
ジン 性状 無色プリズム晶 (iso-Pr2O) 融点 ９２〜９３℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ9 ＣｌＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 63.82; Ｈ, 3.71; Ｎ, 11.45 実験値 Ｃ, 63.71; Ｈ, 3.67; Ｎ, 11.41
【００３７】参考例４ ２−シアノ−３−（４−クロロフェノキシメチル）ピリ
ジン 性状 無色プリズム晶 (iso-Pr2O) 融点 ７６〜７７℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ9 ＣｌＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 63.82; Ｈ, 3.71; Ｎ, 11.45 実験値 Ｃ, 63.88; Ｈ, 3.73; Ｎ, 11.42
ジン 性状 無色プリズム晶 (iso-Pr2O) 融点 ７６〜７７℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ9 ＣｌＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 63.82; Ｈ, 3.71; Ｎ, 11.45 実験値 Ｃ, 63.88; Ｈ, 3.73; Ｎ, 11.42
【００３８】参考例５ ２−シアノ−３−（３−ブロモフェノキシメチル）ピリ
ジン 性状 無色プリズム晶 (iso-PrOH) 融点 ５８〜５９℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ9 ＢｒＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 54.00; Ｈ, 3.14; Ｎ, 9.69 実験値 Ｃ, 54.00; Ｈ, 3.07; Ｎ, 9.67
ジン 性状 無色プリズム晶 (iso-PrOH) 融点 ５８〜５９℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ9 ＢｒＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 54.00; Ｈ, 3.14; Ｎ, 9.69 実験値 Ｃ, 54.00; Ｈ, 3.07; Ｎ, 9.67
【００３９】参考例６ ３−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキサ
イド m-クロロ過安息香酸４６．３ｇの塩化メチレン４６０ml
溶液に、室温攪拌下、３−（３−フルオロフェノキシ）
ピリジン３７．３５ｇの塩化メチレン３８ml溶液を１６
〜３７℃で滴下し、１．５時間室温で攪拌した。２０％
−亜硫酸水素ナトリウム水溶液１２０mlを加え、攪拌し
た後分液し、塩化メチレン層を１０％−水酸化ナトリウ
ム水溶液及び水で順次洗浄した。芒硝乾燥後、溶媒を減
圧留去して、黄色液体を得た。イソプロピルエーテルを
加え結晶化させ濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し
て、淡黄色結晶３４．４４ｇを得た。酢酸エチルから再
結晶して、融点５９〜６１℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ11Ｈ8 ＦＮＯ2 理論値 Ｃ, 64.39; Ｈ, 3.93; Ｎ, 6.83 実験値 Ｃ, 64.27; Ｈ, 3.94; Ｎ, 6.68
イド m-クロロ過安息香酸４６．３ｇの塩化メチレン４６０ml
溶液に、室温攪拌下、３−（３−フルオロフェノキシ）
ピリジン３７．３５ｇの塩化メチレン３８ml溶液を１６
〜３７℃で滴下し、１．５時間室温で攪拌した。２０％
−亜硫酸水素ナトリウム水溶液１２０mlを加え、攪拌し
た後分液し、塩化メチレン層を１０％−水酸化ナトリウ
ム水溶液及び水で順次洗浄した。芒硝乾燥後、溶媒を減
圧留去して、黄色液体を得た。イソプロピルエーテルを
加え結晶化させ濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し
て、淡黄色結晶３４．４４ｇを得た。酢酸エチルから再
結晶して、融点５９〜６１℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ11Ｈ8 ＦＮＯ2 理論値 Ｃ, 64.39; Ｈ, 3.93; Ｎ, 6.83 実験値 Ｃ, 64.27; Ｈ, 3.94; Ｎ, 6.68
【００４０】参考例７ ２−シアノ−３−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン ３−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキサ
イド３３．４４ｇ，アセトニトリル１８０ml，トリエチ
ルアミン４５．９ml，シアン化トリメチルシリル６４．
６mlの混合物を４時間加熱還流した。溶媒を留去した
後、塩化メチレン２００mlと２Ｍ−炭酸カリウム水溶液
１００mlを加え攪拌した。分液後、有機層を水５０mlで
洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。結晶にイソプロ
ピルエーテルを加え濾取し、イソプロピルエーテルで洗
浄して、微褐色結晶２８．３０ｇを得た。酢酸エチルか
ら再結晶して、融点９２〜９３℃の微褐色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ12Ｈ7 ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 67.29; Ｈ, 3.29; Ｎ, 13.08 実験値 Ｃ, 67.41; Ｈ, 3.44; Ｎ, 13.12
イド３３．４４ｇ，アセトニトリル１８０ml，トリエチ
ルアミン４５．９ml，シアン化トリメチルシリル６４．
６mlの混合物を４時間加熱還流した。溶媒を留去した
後、塩化メチレン２００mlと２Ｍ−炭酸カリウム水溶液
１００mlを加え攪拌した。分液後、有機層を水５０mlで
洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。結晶にイソプロ
ピルエーテルを加え濾取し、イソプロピルエーテルで洗
浄して、微褐色結晶２８．３０ｇを得た。酢酸エチルか
ら再結晶して、融点９２〜９３℃の微褐色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ12Ｈ7 ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 67.29; Ｈ, 3.29; Ｎ, 13.08 実験値 Ｃ, 67.41; Ｈ, 3.44; Ｎ, 13.12
【００４１】参考例８ ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセ
ピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オン トリフルオロメタンスルホン酸９２１ｇに、氷冷攪拌
下、２−シアノ−３−（３−フルオロフェノキシメチ
ル）ピリジン６０．１ｇを少量ずつ加えた。室温で２時
間攪拌した後、反応混合物を氷水１４００ml中に注ぎ、
濃塩酸５７．０mlを加えた後、室温で１６時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、得られた淡黄色結晶に水３
００ml及び炭酸カリウム２７．０ｇを加えてpH９に調整
した後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層は飽
和食塩水で洗浄，乾燥後、溶媒を留去して、淡赤色結晶
４２．６ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、融点１
４４〜１４５℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ13Ｈ8 ＦＮＯ2 理論値 Ｃ, 68.12; Ｈ, 3.52; Ｎ, 6.11 実験値 Ｃ ,68.17; Ｈ, 3.68; Ｎ, 6.39
ピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オン トリフルオロメタンスルホン酸９２１ｇに、氷冷攪拌
下、２−シアノ−３−（３−フルオロフェノキシメチ
ル）ピリジン６０．１ｇを少量ずつ加えた。室温で２時
間攪拌した後、反応混合物を氷水１４００ml中に注ぎ、
濃塩酸５７．０mlを加えた後、室温で１６時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、得られた淡黄色結晶に水３
００ml及び炭酸カリウム２７．０ｇを加えてpH９に調整
した後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層は飽
和食塩水で洗浄，乾燥後、溶媒を留去して、淡赤色結晶
４２．６ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、融点１
４４〜１４５℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ13Ｈ8 ＦＮＯ2 理論値 Ｃ, 68.12; Ｈ, 3.52; Ｎ, 6.11 実験値 Ｃ ,68.17; Ｈ, 3.68; Ｎ, 6.39
【００４２】参考例８の方法に準拠して、参考例９〜１
３の化合物を得た。
３の化合物を得た。
【００４３】参考例９ ９−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセ
ピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オン 性状 無色プリズム晶 (AcOEt) 融点 １４５〜１４６℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ8 ＦＮＯ2 理論値 Ｃ, 68.12; Ｈ, 3.52; Ｎ, 6.11 実験値 Ｃ ,68.00; Ｈ, 3.61; Ｎ, 6.11
ピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オン 性状 無色プリズム晶 (AcOEt) 融点 １４５〜１４６℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ8 ＦＮＯ2 理論値 Ｃ, 68.12; Ｈ, 3.52; Ｎ, 6.11 実験値 Ｃ ,68.00; Ｈ, 3.61; Ｎ, 6.11
【００４４】参考例１０ ７−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オン 性状 無色針状晶 (AcOEt) 融点 １４９〜１５０℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ8 ＣｌＮＯ2 理論値 Ｃ, 63.56; Ｈ, 3.28; Ｎ, 5.70 実験値 Ｃ, 63.35; Ｈ, 3.29; Ｎ, 5.65
ノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オン 性状 無色針状晶 (AcOEt) 融点 １４９〜１５０℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ8 ＣｌＮＯ2 理論値 Ｃ, 63.56; Ｈ, 3.28; Ｎ, 5.70 実験値 Ｃ, 63.35; Ｈ, 3.29; Ｎ, 5.65
【００４５】参考例１１ ９−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オン 性状 無色〜淡灰色鱗片状晶 (AcOEt) 融点 ２０７〜２０８℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ8 ＣｌＮＯ2 理論値 Ｃ, 63.56; Ｈ, 3.28; Ｎ, 5.70 実験値 Ｃ, 63.39; Ｈ, 3.19; Ｎ, 5.63
ノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オン 性状 無色〜淡灰色鱗片状晶 (AcOEt) 融点 ２０７〜２０８℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ8 ＣｌＮＯ2 理論値 Ｃ, 63.56; Ｈ, 3.28; Ｎ, 5.70 実験値 Ｃ, 63.39; Ｈ, 3.19; Ｎ, 5.63
【００４６】参考例１２ ８−ブロモ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オン 性状 無色結晶 (AcOEt) 融点 １４４〜１４５℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ8 ＢｒＮＯ2 理論値 Ｃ, 53.82; Ｈ, 2.78; Ｎ, 4.83 実験値 Ｃ, 53.78; Ｈ, 2.76; Ｎ, 4.83
ノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−オン 性状 無色結晶 (AcOEt) 融点 １４４〜１４５℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ8 ＢｒＮＯ2 理論値 Ｃ, 53.82; Ｈ, 2.78; Ｎ, 4.83 実験値 Ｃ, 53.78; Ｈ, 2.76; Ｎ, 4.83
【００４７】参考例１３ ７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−１０−オン 性状 無色結晶 (AcOEt) 融点 ２２０〜２２１℃ 元素分析値 Ｃ12Ｈ6 ＦＮＯ2 理論値 Ｃ, 66.98; Ｈ, 2.81; Ｎ, 6.51 実験値 Ｃ ,66.97; Ｈ, 2.82; Ｎ, 6.57
ｂ〕ピリジン−１０−オン 性状 無色結晶 (AcOEt) 融点 ２２０〜２２１℃ 元素分析値 Ｃ12Ｈ6 ＦＮＯ2 理論値 Ｃ, 66.98; Ｈ, 2.81; Ｎ, 6.51 実験値 Ｃ ,66.97; Ｈ, 2.82; Ｎ, 6.57
【００４８】参考例１４ ５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジ
ン−１１−オール ４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジン２３．５ｇ，削状マ
グネシウム４．２８ｇ及び無水テトラヒドロフラン６０
mlから調製したグリニャール試薬溶液に、氷冷攪拌下、
５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−
ｂ〕ピリジン−１１−オン１８．５ｇの無水テトラヒド
ロフラン１００mlの溶液を滴下した。室温で１時間攪拌
した後、反応混合物に１５％塩化アンモニウム水溶液１
２０ｇを加え、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（アルミナ，塩化メチレン）で精製して、
淡黄色結晶１０．８４ｇを得た。ベンゼンとイソプロピ
ルエーテルの混液から再結晶して、融点１３６．５〜１
３７．５℃の淡黄色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ22Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 73.52; Ｈ, 7.14; Ｎ, 9.03 実験値 Ｃ, 73.43; Ｈ, 7.17; Ｎ, 9.08
ジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジ
ン−１１−オール ４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジン２３．５ｇ，削状マ
グネシウム４．２８ｇ及び無水テトラヒドロフラン６０
mlから調製したグリニャール試薬溶液に、氷冷攪拌下、
５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−
ｂ〕ピリジン−１１−オン１８．５ｇの無水テトラヒド
ロフラン１００mlの溶液を滴下した。室温で１時間攪拌
した後、反応混合物に１５％塩化アンモニウム水溶液１
２０ｇを加え、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（アルミナ，塩化メチレン）で精製して、
淡黄色結晶１０．８４ｇを得た。ベンゼンとイソプロピ
ルエーテルの混液から再結晶して、融点１３６．５〜１
３７．５℃の淡黄色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ22Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 73.52; Ｈ, 7.14; Ｎ, 9.03 実験値 Ｃ, 73.43; Ｈ, 7.17; Ｎ, 9.08
【００４９】参考例１４の方法に準拠して、参考例１５
〜２０の化合物を得た。
〜２０の化合物を得た。
【００５０】参考例１５ ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，
３−ｂ〕ピリジン−１１−オール 性状 微黄色板状晶 (Benzene) 融点 １４４〜１４５℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 69.49; Ｈ, 6.45; Ｎ, 8.53 実験値 Ｃ, 69.60; Ｈ, 6.45; Ｎ, 8.43
ル−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，
３−ｂ〕ピリジン−１１−オール 性状 微黄色板状晶 (Benzene) 融点 １４４〜１４５℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 69.49; Ｈ, 6.45; Ｎ, 8.53 実験値 Ｃ, 69.60; Ｈ, 6.45; Ｎ, 8.43
【００５１】参考例１６ ９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，
３−ｂ〕ピリジン−１１−オール 性状 淡褐色結晶 (AcOEt-iso-Pr2O) 融点 １３８〜１４０℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 69.49; Ｈ, 6.45; Ｎ, 8.53 実験値 Ｃ, 69.44; Ｈ, 6.50; Ｎ, 8.44
ル−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，
３−ｂ〕ピリジン−１１−オール 性状 淡褐色結晶 (AcOEt-iso-Pr2O) 融点 １３８〜１４０℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 69.49; Ｈ, 6.45; Ｎ, 8.53 実験値 Ｃ, 69.44; Ｈ, 6.50; Ｎ, 8.44
【００５２】参考例１７ ７−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル
−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３
−ｂ〕ピリジン−１１−オール 性状 無色針状晶 (iso-PrOH) 融点 １６４〜１６５℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 66.18; Ｈ, 6.14; Ｎ, 8.12 実験値 Ｃ, 66.06; Ｈ, 6.11; Ｎ, 8.05
−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３
−ｂ〕ピリジン−１１−オール 性状 無色針状晶 (iso-PrOH) 融点 １６４〜１６５℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 66.18; Ｈ, 6.14; Ｎ, 8.12 実験値 Ｃ, 66.06; Ｈ, 6.11; Ｎ, 8.05
【００５３】参考例１８ ９−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル
−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３
−ｂ〕ピリジン−１１−オール 性状 黄褐色ガラス状物 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 3312 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.74-0.84(1H,
m),1.03-1.15(1H,m),1.55-1.90(4H,m),2.22(3H,s),2.60
-2.85(3H,m),4.98(1H,d,J=16Hz),5.48(1H,d,J=16Hz),6.
46(1H,s),7.03(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,dd,J=8.5,3Hz),
7.23(1H,dd,J=7.5,5Hz),7.35(1H,dd,J=7.5,1Hz),7.86(1
H,d,J=3Hz),8.44(1H,dd,J=5,1Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ2 理論値 m/z : 344.1292 , 346.1262 実験値 m/z : 344.1288 , 346.1260
−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３
−ｂ〕ピリジン−１１−オール 性状 黄褐色ガラス状物 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 3312 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.74-0.84(1H,
m),1.03-1.15(1H,m),1.55-1.90(4H,m),2.22(3H,s),2.60
-2.85(3H,m),4.98(1H,d,J=16Hz),5.48(1H,d,J=16Hz),6.
46(1H,s),7.03(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,dd,J=8.5,3Hz),
7.23(1H,dd,J=7.5,5Hz),7.35(1H,dd,J=7.5,1Hz),7.86(1
H,d,J=3Hz),8.44(1H,dd,J=5,1Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ2 理論値 m/z : 344.1292 , 346.1262 実験値 m/z : 344.1288 , 346.1260
【００５４】参考例１９ ８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル
−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３
−ｂ〕ピリジン−１１−オール 性状 淡褐色結晶 (AcOEt) 融点 １３３〜１３５℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＢｒＮ2 Ｏ2 ・１／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 57.95; Ｈ, 5.50; Ｎ, 7.11 実験値 Ｃ, 58.08; Ｈ, 5.41; Ｎ, 7.11
−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３
−ｂ〕ピリジン−１１−オール 性状 淡褐色結晶 (AcOEt) 融点 １３３〜１３５℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＢｒＮ2 Ｏ2 ・１／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 57.95; Ｈ, 5.50; Ｎ, 7.11 実験値 Ｃ, 58.08; Ｈ, 5.41; Ｎ, 7.11
【００５５】参考例２０ ７−フルオロ−１０−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）−１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリ
ジン−１０−オール 性状 微黄色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 3072 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.12-1.19(1H,
m),1.43-1.46(1H,m),1.59-1.97(5H,m),2.15(3H,s),2.74
-2.80(2H,m),4.31(1H,s),6.86(1H,dd,J=9,2.5Hz),6.94
(1H,td,J=8.5,2.5Hz),7.29(1H,dd,J=8.5,5Hz),7.45(1H,
dd,J=8.5,1Hz),7.64(1H,dd,J=8.5,6Hz),8.42(1H,dd,J=
5,1Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2 Ｏ2 理論値 m/z : 314.1431 実験値 m/z : 314.1427
ル）−１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリ
ジン−１０−オール 性状 微黄色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 3072 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.12-1.19(1H,
m),1.43-1.46(1H,m),1.59-1.97(5H,m),2.15(3H,s),2.74
-2.80(2H,m),4.31(1H,s),6.86(1H,dd,J=9,2.5Hz),6.94
(1H,td,J=8.5,2.5Hz),7.29(1H,dd,J=8.5,5Hz),7.45(1H,
dd,J=8.5,1Hz),7.64(1H,dd,J=8.5,6Hz),8.42(1H,dd,J=
5,1Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2 Ｏ2 理論値 m/z : 314.1431 実験値 m/z : 314.1427
【００５６】参考例２１ ５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチルピペリジン−
４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕
ピリジン ５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジ
ン−１１−オール９．０ｇに攪拌下、トリフルオロメタ
ンスルホン酸１１８．２ｇを滴下した後、室温で２時間
攪拌した。反応混合物を少量ずつ氷水中に注ぎ、次いで
１０％炭酸カリウム水溶液を加え、pH11に調整した後、
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層は、水で洗浄
し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣をイソプロピル
エーテルで処理して、淡褐色結晶８．２０ｇを得た。酢
酸エチルから再結晶して、融点１４３〜１４４℃の淡橙
色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2 Ｏ・１／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 76.87; Ｈ, 6.96; Ｎ, 9.44 実験値 Ｃ, 77.16; Ｈ, 6.86; Ｎ, 9.55
４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕
ピリジン ５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジ
ン−１１−オール９．０ｇに攪拌下、トリフルオロメタ
ンスルホン酸１１８．２ｇを滴下した後、室温で２時間
攪拌した。反応混合物を少量ずつ氷水中に注ぎ、次いで
１０％炭酸カリウム水溶液を加え、pH11に調整した後、
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層は、水で洗浄
し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣をイソプロピル
エーテルで処理して、淡褐色結晶８．２０ｇを得た。酢
酸エチルから再結晶して、融点１４３〜１４４℃の淡橙
色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2 Ｏ・１／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 76.87; Ｈ, 6.96; Ｎ, 9.44 実験値 Ｃ, 77.16; Ｈ, 6.86; Ｎ, 9.55
【００５７】参考例２１の方法に準拠して、参考例２２
〜２７の化合物を得た。
〜２７の化合物を得た。
【００５８】参考例２２ ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチ
ルピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン 性状 淡赤色プリズム晶 (AcOEt) 融点 １２５〜１２６℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ19ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 73.53; Ｈ, 6.17; Ｎ, 9.03 実験値 Ｃ, 73.30; Ｈ, 6.28; Ｎ, 9.14
ルピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン 性状 淡赤色プリズム晶 (AcOEt) 融点 １２５〜１２６℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ19ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 73.53; Ｈ, 6.17; Ｎ, 9.03 実験値 Ｃ, 73.30; Ｈ, 6.28; Ｎ, 9.14
【００５９】参考例２３ ９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチ
ルピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン 性状 無色結晶 (iso-Pr2O) 融点 １４６〜１４８℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ19ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 73.53; Ｈ, 6.17; Ｎ, 9.03 実験値 Ｃ, 73.57; Ｈ, 6.18; Ｎ, 8.89
ルピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン 性状 無色結晶 (iso-Pr2O) 融点 １４６〜１４８℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ19ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 73.53; Ｈ, 6.17; Ｎ, 9.03 実験値 Ｃ, 73.57; Ｈ, 6.18; Ｎ, 8.89
【００６０】参考例２４ ７−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル
ピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン 性状 無色プリズム晶 (iso-PrOH) 融点 １６９〜１７０℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 69.83; Ｈ, 5.86; Ｎ, 8.57 実験値 Ｃ, 69.87; Ｈ, 5.79; Ｎ, 8.52
ピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン 性状 無色プリズム晶 (iso-PrOH) 融点 １６９〜１７０℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 69.83; Ｈ, 5.86; Ｎ, 8.57 実験値 Ｃ, 69.87; Ｈ, 5.79; Ｎ, 8.52
【００６１】参考例２５ ９−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル
ピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン・二塩酸塩 性状 無色プリズム晶 (EtOH) 融点 ２７４〜２７５．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2 Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 52.37; Ｈ, 5.78; Ｎ, 6.43 実験値 Ｃ, 52.66; Ｈ, 5.79; Ｎ, 6.27
ピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン・二塩酸塩 性状 無色プリズム晶 (EtOH) 融点 ２７４〜２７５．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2 Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 52.37; Ｈ, 5.78; Ｎ, 6.43 実験値 Ｃ, 52.66; Ｈ, 5.79; Ｎ, 6.27
【００６２】参考例２６ ８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル
ピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン 性状 淡褐色結晶 (AcOEt) 融点 １７６〜１７８℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ19ＢｒＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 61.47; Ｈ, 5.16; Ｎ, 7.55 実験値 Ｃ, 61.38; Ｈ, 5.15; Ｎ, 7.49
ピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン 性状 淡褐色結晶 (AcOEt) 融点 １７６〜１７８℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ19ＢｒＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 61.47; Ｈ, 5.16; Ｎ, 7.55 実験値 Ｃ, 61.38; Ｈ, 5.15; Ｎ, 7.49
【００６３】参考例２７ ７−フルオロ−１０−（１−メチルピペリジン−４−イ
リデン）−１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕
ピリジン 性状 淡黄褐色プリズム晶 (iso-Pr2O) 融点 ９９〜１００℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 72.96; Ｈ, 5.78; Ｎ, 9.45 実験値 Ｃ, 73.05; Ｈ, 5.83; Ｎ, 9.45
リデン）−１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕
ピリジン 性状 淡黄褐色プリズム晶 (iso-Pr2O) 融点 ９９〜１００℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 72.96; Ｈ, 5.78; Ｎ, 9.45 実験値 Ｃ, 73.05; Ｈ, 5.83; Ｎ, 9.45
【００６４】参考例２８ ４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ
カルボン酸エチル ５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチルピペリジン−
４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕
ピリジン７．６７ｇ，クロロ炭酸エチル５０．２ml及び
ジクロロエタン１５０mlの混合物を４時間加熱還流し
た。冷却後、飽和重曹水及び水で洗浄後、芒硝乾燥し、
溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シ
リカゲル，塩化メチレン−メタノール（３０：１）〕で
精製して、褐色結晶７．８６ｇを得た。酢酸エチルから
再結晶し、融点１７１〜１７３℃の無色プリズム晶を得
た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｎ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 71.98; Ｈ, 6.33; Ｎ, 7.99 実験値 Ｃ, 72.07; Ｈ, 6.31; Ｎ, 7.95
〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ
カルボン酸エチル ５，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチルピペリジン−
４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕
ピリジン７．６７ｇ，クロロ炭酸エチル５０．２ml及び
ジクロロエタン１５０mlの混合物を４時間加熱還流し
た。冷却後、飽和重曹水及び水で洗浄後、芒硝乾燥し、
溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シ
リカゲル，塩化メチレン−メタノール（３０：１）〕で
精製して、褐色結晶７．８６ｇを得た。酢酸エチルから
再結晶し、融点１７１〜１７３℃の無色プリズム晶を得
た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｎ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 71.98; Ｈ, 6.33; Ｎ, 7.99 実験値 Ｃ, 72.07; Ｈ, 6.31; Ｎ, 7.95
【００６５】参考例２８の方法に準拠して、参考例２９
〜３３の化合物を得た。
〜３３の化合物を得た。
【００６６】参考例２９ ４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕
オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）
ピペリジノカルボン酸エチル 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1698 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.5Hz),2.28-2.64(4H,m),3.08-3.29(2H,m),3.49-3.85(2
H,m),4.15(2H,q,J=7.5Hz),4.85(1H,d,J=12.5Hz),5.61(1
H,d,J=12.5Hz),6.52(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.59-6.62(1
H,m),7.05(1H,dd,J=8.5,7Hz),7.26(1H,dd,J=7.5,5Hz),
7.69-7.71(1H,m),8.56(1H,dd,J=5,1Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 368.1536 実験値 m/z : 368.1526
オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）
ピペリジノカルボン酸エチル 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1698 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.5Hz),2.28-2.64(4H,m),3.08-3.29(2H,m),3.49-3.85(2
H,m),4.15(2H,q,J=7.5Hz),4.85(1H,d,J=12.5Hz),5.61(1
H,d,J=12.5Hz),6.52(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.59-6.62(1
H,m),7.05(1H,dd,J=8.5,7Hz),7.26(1H,dd,J=7.5,5Hz),
7.69-7.71(1H,m),8.56(1H,dd,J=5,1Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 368.1536 実験値 m/z : 368.1526
【００６７】参考例３０ ４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕
オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）
ピペリジノカルボン酸エチル 性状 淡褐色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 ： 1698 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.11(3H,t,J=7
Hz),2.26-2.68(4H,m),3.08-3.31(2H,m),3.72-3.91(2H,
m),4.13(2H,q,J=7Hz),4.83(1H,d,J=12.5Hz),5.56(1H,d,
J=12.5Hz),6.77(1H,dd,J=8.5,5Hz),6.82(1H,td,J=8.5,3
Hz),6.86(1H,ddd,J=8.5,3,1.5Hz),7.24(1H,dd,J=8,5H
z),7.66(1H,dd,J=8,1.5Hz),8.56(1H,dd,J=5,1.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 368.1536 実験値 m/z : 368.1541
オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）
ピペリジノカルボン酸エチル 性状 淡褐色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 ： 1698 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.11(3H,t,J=7
Hz),2.26-2.68(4H,m),3.08-3.31(2H,m),3.72-3.91(2H,
m),4.13(2H,q,J=7Hz),4.83(1H,d,J=12.5Hz),5.56(1H,d,
J=12.5Hz),6.77(1H,dd,J=8.5,5Hz),6.82(1H,td,J=8.5,3
Hz),6.86(1H,ddd,J=8.5,3,1.5Hz),7.24(1H,dd,J=8,5H
z),7.66(1H,dd,J=8,1.5Hz),8.56(1H,dd,J=5,1.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 368.1536 実験値 m/z : 368.1541
【００６８】参考例３１ ４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノカルボン酸エチル 性状 淡黄色針状晶 (AcOEt) 融点 １４９．５〜１５１℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 65.54; Ｈ, 5.50; Ｎ, 7.28 実験値 Ｃ, 65.57; Ｈ, 5.58; Ｎ, 7.19
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノカルボン酸エチル 性状 淡黄色針状晶 (AcOEt) 融点 １４９．５〜１５１℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 65.54; Ｈ, 5.50; Ｎ, 7.28 実験値 Ｃ, 65.57; Ｈ, 5.58; Ｎ, 7.19
【００６９】参考例３２ ４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノカルボン酸エチル 性状 無色結晶 (AcOEt-iso-Pr2O) 融点 １６６〜１６８℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 65.54; Ｈ, 5.50; Ｎ, 7.28 実験値 Ｃ, 65.42; Ｈ, 5.53; Ｎ, 7.15
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノカルボン酸エチル 性状 無色結晶 (AcOEt-iso-Pr2O) 融点 １６６〜１６８℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 65.54; Ｈ, 5.50; Ｎ, 7.28 実験値 Ｃ, 65.42; Ｈ, 5.53; Ｎ, 7.15
【００７０】参考例３３ ４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノカルボン酸エチル 性状 微褐色結晶 (AcOEt) 融点 １６３〜１６４℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＢｒＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 58.75; Ｈ, 4.93; Ｎ, 6.53 実験値 Ｃ, 58.68; Ｈ, 4.87; Ｎ, 6.55
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノカルボン酸エチル 性状 微褐色結晶 (AcOEt) 融点 １６３〜１６４℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＢｒＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 58.75; Ｈ, 4.93; Ｎ, 6.53 実験値 Ｃ, 58.68; Ｈ, 4.87; Ｎ, 6.55
【００７１】参考例３４ ５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）ベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン・二塩酸
塩 ４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ
カルボン酸エチル６．５３ｇ，水酸化カリウム６．１５
ｇ及びイソプロパノール５０mlの混合物を１９時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を水で洗浄し、芒硝乾燥
後、溶媒を留去して褐色油状物質５．６６ｇを得た。得
られた油状物質を常法により塩酸塩とした後、イソプロ
パノールから再結晶して、融点２７５〜２８０℃（分
解）の淡褐色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ18Ｎ2 Ｏ・２ＨＣｌ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 60.01; Ｈ, 5.88; Ｎ, 7.78 実験値 Ｃ, 60.06; Ｈ, 6.15; Ｎ, 7.73
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン・二塩酸
塩 ４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ
カルボン酸エチル６．５３ｇ，水酸化カリウム６．１５
ｇ及びイソプロパノール５０mlの混合物を１９時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を水で洗浄し、芒硝乾燥
後、溶媒を留去して褐色油状物質５．６６ｇを得た。得
られた油状物質を常法により塩酸塩とした後、イソプロ
パノールから再結晶して、融点２７５〜２８０℃（分
解）の淡褐色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ18Ｎ2 Ｏ・２ＨＣｌ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 60.01; Ｈ, 5.88; Ｎ, 7.78 実験値 Ｃ, 60.06; Ｈ, 6.15; Ｎ, 7.73
【００７２】参考例３４の方法に準拠して、参考例３５
〜３９の化合物を得た。
〜３９の化合物を得た。
【００７３】参考例３５ ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペ
リジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピ
リジン 性状 淡黄褐色結晶 (AcOEt) 融点 １７３〜１７４℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 72.96; Ｈ, 5.78; Ｎ, 9.45 実験値 Ｃ, 72.71; Ｈ, 5.86; Ｎ, 9.29
リジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピ
リジン 性状 淡黄褐色結晶 (AcOEt) 融点 １７３〜１７４℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 72.96; Ｈ, 5.78; Ｎ, 9.45 実験値 Ｃ, 72.71; Ｈ, 5.86; Ｎ, 9.29
【００７４】参考例３６ ９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペ
リジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピ
リジン 性状 淡褐色結晶 (AcOEt) 融点 １５４〜１５５℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 72.96; Ｈ, 5.78; Ｎ, 9.45 実験値 Ｃ, 72.64; Ｈ, 5.93; Ｎ, 9.33
リジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピ
リジン 性状 淡褐色結晶 (AcOEt) 融点 １５４〜１５５℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＦＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 72.96; Ｈ, 5.78; Ｎ, 9.45 実験値 Ｃ, 72.64; Ｈ, 5.93; Ｎ, 9.33
【００７５】参考例３７ ７−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリ
ジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリ
ジン 性状 無色結晶 (AcOEt) 融点 １７３〜１７５℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 69.12; Ｈ, 5.48; Ｎ, 8.96 実験値 Ｃ, 68.97; Ｈ, 5.52; Ｎ, 8.79
ジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリ
ジン 性状 無色結晶 (AcOEt) 融点 １７３〜１７５℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 69.12; Ｈ, 5.48; Ｎ, 8.96 実験値 Ｃ, 68.97; Ｈ, 5.52; Ｎ, 8.79
【００７６】参考例３８ ９−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリ
ジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリ
ジン 性状 淡褐色針状晶 (AcOEt) 融点 １８０〜１８２℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 69.12; Ｈ, 5.48; Ｎ, 8.96 実験値 Ｃ, 69.21; Ｈ, 5.40; Ｎ, 9.00
ジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリ
ジン 性状 淡褐色針状晶 (AcOEt) 融点 １８０〜１８２℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 69.12; Ｈ, 5.48; Ｎ, 8.96 実験値 Ｃ, 69.21; Ｈ, 5.40; Ｎ, 9.00
【００７７】参考例３９ ８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリ
ジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリ
ジン 性状 微褐色結晶 (iso-PrOH) 融点 １７９〜１８１℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＢｒＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 60.52; Ｈ, 4.80; Ｎ, 7.84 実験値 Ｃ, 60.41; Ｈ, 4.91; Ｎ, 7.69
ジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリ
ジン 性状 微褐色結晶 (iso-PrOH) 融点 １７９〜１８１℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ17ＢｒＮ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 60.52; Ｈ, 4.80; Ｎ, 7.84 実験値 Ｃ, 60.41; Ｈ, 4.91; Ｎ, 7.69
【００７８】参考例４０ １０−（４−ピペリジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン・塩酸塩 １０−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−１０
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン９．１
１ｇ，１，２−ジクロロエタン９１ml及びトリエチルア
ミン６．８０mlの混合物を氷冷攪拌下、クロロギ酸α−
クロロエチル１４．１mlを滴下した。室温で１４時間攪
拌した後、反応混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し
た。１，２−ジクロロエタン層を芒硝乾燥した後、濃縮
した。残渣にメタノール９１mlを加え、１時間加熱還流
した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に水及び１０
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH１０に調整し、塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で
洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔アルミナ，塩化メチレン−メタノー
ル（２０：１）〕で精製して、褐色油状物質８．０２ｇ
を得た。得られた油状物質を常法により、塩酸塩とした
後、エタノールから再結晶して、融点１９６〜１９９℃
の緑褐色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ17Ｈ16Ｎ2 Ｏ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 67.88; Ｈ, 5.70; Ｎ, 9.31 実験値 Ｃ, 67.57; Ｈ, 5.69; Ｎ, 9.19
ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン・塩酸塩 １０−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−１０
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン９．１
１ｇ，１，２−ジクロロエタン９１ml及びトリエチルア
ミン６．８０mlの混合物を氷冷攪拌下、クロロギ酸α−
クロロエチル１４．１mlを滴下した。室温で１４時間攪
拌した後、反応混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し
た。１，２−ジクロロエタン層を芒硝乾燥した後、濃縮
した。残渣にメタノール９１mlを加え、１時間加熱還流
した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に水及び１０
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH１０に調整し、塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で
洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔アルミナ，塩化メチレン−メタノー
ル（２０：１）〕で精製して、褐色油状物質８．０２ｇ
を得た。得られた油状物質を常法により、塩酸塩とした
後、エタノールから再結晶して、融点１９６〜１９９℃
の緑褐色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ17Ｈ16Ｎ2 Ｏ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 67.88; Ｈ, 5.70; Ｎ, 9.31 実験値 Ｃ, 67.57; Ｈ, 5.69; Ｎ, 9.19
【００７９】参考例４０の方法に準拠して、参考例４１
の化合物を得た。
の化合物を得た。
【００８０】参考例４１ ７−フルオロ−１０−（４−ピペリジリデン）−１０Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン・塩酸塩 性状 淡褐色プリズム晶 (EtOH) 融点 ２１７〜２１９℃ 元素分析値 Ｃ17Ｈ15ＦＮ2 Ｏ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 64.05; Ｈ, 5.06; Ｎ, 8.79 実験値 Ｃ, 64.00; Ｈ, 5.10; Ｎ, 8.80
−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン・塩酸塩 性状 淡褐色プリズム晶 (EtOH) 融点 ２１７〜２１９℃ 元素分析値 Ｃ17Ｈ15ＦＮ2 Ｏ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 64.05; Ｈ, 5.06; Ｎ, 8.79 実験値 Ｃ, 64.00; Ｈ, 5.10; Ｎ, 8.80
【００８１】実施例１ ３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジ
ノ〕プロピオン酸・塩酸塩 （１）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕プロピオン酸エチル ５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）ベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン２．４５
ｇ，エタノール３０ml及びアクリル酸エチル１．４４ml
の混合物を、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を濃
縮し、残渣をn-ヘキサンで処理し褐色結晶３．１２ｇを
得た。イソプロピルエーテルから再結晶して、融点１１
１〜１１３℃の褐色プリズム晶を得た。 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 ： 1730 マススペクトル m/z ： 378 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.25(3H,t,J=
7.5Hz),2.00-2.90(12H,m),4.14(2H,q,J=7.5Hz),4.83(1
H,d,J=12Hz),5.65(1H,d,J=12Hz),6.79(1H,dd,J=8.5,1H
z),6.86(1H,td,J=7.5,1Hz),7.05-7.15(2H,m),7.21(1H,d
d,J=7.5,5Hz),7.67(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.54(1H,dd,J=5,
2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ26Ｎ2 Ｏ3 理論値 m/z : 378.1943 実験値 m/z : 378.1939 （２）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 ３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジ
ノ〕プロピオン酸エチル２．５０ｇ，２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液６．６ml及びメタノール２５mlの混合物を
２．５時間室温で攪拌した。１０％塩酸水溶液を加えpH
４に調整した後、濃縮し乾固した。残渣を熱エタノール
で抽出し、抽出液を濃縮して赤色結晶２．５２ｇを得
た。エタノールから再結晶して、融点２０３〜２０６℃
の淡褐色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｎ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 62.30; Ｈ, 6.22; Ｎ, 6.92 実験値 Ｃ, 62.51; Ｈ, 6.00; Ｎ, 7.02
ノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジ
ノ〕プロピオン酸・塩酸塩 （１）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕プロピオン酸エチル ５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）ベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン２．４５
ｇ，エタノール３０ml及びアクリル酸エチル１．４４ml
の混合物を、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を濃
縮し、残渣をn-ヘキサンで処理し褐色結晶３．１２ｇを
得た。イソプロピルエーテルから再結晶して、融点１１
１〜１１３℃の褐色プリズム晶を得た。 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 ： 1730 マススペクトル m/z ： 378 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.25(3H,t,J=
7.5Hz),2.00-2.90(12H,m),4.14(2H,q,J=7.5Hz),4.83(1
H,d,J=12Hz),5.65(1H,d,J=12Hz),6.79(1H,dd,J=8.5,1H
z),6.86(1H,td,J=7.5,1Hz),7.05-7.15(2H,m),7.21(1H,d
d,J=7.5,5Hz),7.67(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.54(1H,dd,J=5,
2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ26Ｎ2 Ｏ3 理論値 m/z : 378.1943 実験値 m/z : 378.1939 （２）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピ
ペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 ３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジ
ノ〕プロピオン酸エチル２．５０ｇ，２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液６．６ml及びメタノール２５mlの混合物を
２．５時間室温で攪拌した。１０％塩酸水溶液を加えpH
４に調整した後、濃縮し乾固した。残渣を熱エタノール
で抽出し、抽出液を濃縮して赤色結晶２．５２ｇを得
た。エタノールから再結晶して、融点２０３〜２０６℃
の淡褐色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｎ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 62.30; Ｈ, 6.22; Ｎ, 6.92 実験値 Ｃ, 62.51; Ｈ, 6.00; Ｎ, 7.02
【００８２】実施例２ ３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1732 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.5Hz),2.11-2.73(12H,m),4.14(2H,q,J=7.5Hz),4.83(1
H,d,J=12.5Hz),5.63(1H,d,J=12.5Hz),6.51(1H,dd,J=10.
5,2.5Hz),6.57-6.61(1H,m),7.03-7.06(1H,m),7.22(1H,d
d,J=7.5,5Hz),7.68(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,dd,J=5,
2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ25ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 396.1849 実験値 m/z : 396.1852 （２）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 微赤紫色結晶 (MeOH) 融点 １６０〜１６１℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 68.47; Ｈ, 5.75; Ｎ, 7.60 実験値 Ｃ, 68.31; Ｈ, 5.75; Ｎ, 7.50
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1732 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.5Hz),2.11-2.73(12H,m),4.14(2H,q,J=7.5Hz),4.83(1
H,d,J=12.5Hz),5.63(1H,d,J=12.5Hz),6.51(1H,dd,J=10.
5,2.5Hz),6.57-6.61(1H,m),7.03-7.06(1H,m),7.22(1H,d
d,J=7.5,5Hz),7.68(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,dd,J=5,
2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ25ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 396.1849 実験値 m/z : 396.1852 （２）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 微赤紫色結晶 (MeOH) 融点 １６０〜１６１℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 68.47; Ｈ, 5.75; Ｎ, 7.60 実験値 Ｃ, 68.31; Ｈ, 5.75; Ｎ, 7.50
【００８３】実施例３ ３−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡橙色結晶 (iso-Pr2O) 融点 １００〜１０５℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＦＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 69.68; Ｈ, 6.36; Ｎ, 7.07 実験値 Ｃ, 69.67; Ｈ, 6.51; Ｎ, 6.88 （２）３−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色針状晶 (EtOH) 融点 １２１〜１２４℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 ・９／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 61.68; Ｈ, 6.29; Ｎ, 6.85 実験値 Ｃ, 61.67; Ｈ, 6.03; Ｎ, 6.87
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡橙色結晶 (iso-Pr2O) 融点 １００〜１０５℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＦＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 69.68; Ｈ, 6.36; Ｎ, 7.07 実験値 Ｃ, 69.67; Ｈ, 6.51; Ｎ, 6.88 （２）３−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色針状晶 (EtOH) 融点 １２１〜１２４℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 ・９／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 61.68; Ｈ, 6.29; Ｎ, 6.85 実験値 Ｃ, 61.67; Ｈ, 6.03; Ｎ, 6.87
【００８４】実施例４ ３−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 （１）３−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色プリズム晶 (Acetone-Et2O) 融点 １１０．５〜１１１．５℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 66.90; Ｈ, 6.10; Ｎ, 6.78 実験値 Ｃ, 66.85; Ｈ, 6.17; Ｎ, 6.80 （２）３−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (EtOH-H2O) 融点 ２４９．５〜２５２．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 59.87; Ｈ, 5.26; Ｎ, 6.65 実験値 Ｃ, 59.78; Ｈ, 5.19; Ｎ, 6.65
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 （１）３−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色プリズム晶 (Acetone-Et2O) 融点 １１０．５〜１１１．５℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 66.90; Ｈ, 6.10; Ｎ, 6.78 実験値 Ｃ, 66.85; Ｈ, 6.17; Ｎ, 6.80 （２）３−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (EtOH-H2O) 融点 ２４９．５〜２５２．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 59.87; Ｈ, 5.26; Ｎ, 6.65 実験値 Ｃ, 59.78; Ｈ, 5.19; Ｎ, 6.65
【００８５】実施例５ ３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 （１）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル・塩酸塩 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色結晶 (iso-PrOH) 融点 ２１０〜２１３℃（分解） 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 61.47; Ｈ, 5.83; Ｎ, 6.23 実験値 Ｃ, 61.34; Ｈ, 5.80; Ｎ, 6.18 （２）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色結晶 (MeOH) 融点 ２５７〜２６０℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 59.87; Ｈ, 5.26; Ｎ, 6.65 実験値 Ｃ, 59.75; Ｈ, 5.28; Ｎ, 6.58
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 （１）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル・塩酸塩 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色結晶 (iso-PrOH) 融点 ２１０〜２１３℃（分解） 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 61.47; Ｈ, 5.83; Ｎ, 6.23 実験値 Ｃ, 61.34; Ｈ, 5.80; Ｎ, 6.18 （２）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色結晶 (MeOH) 融点 ２５７〜２６０℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 59.87; Ｈ, 5.26; Ｎ, 6.65 実験値 Ｃ, 59.75; Ｈ, 5.28; Ｎ, 6.58
【００８６】実施例６ ３−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡橙色結晶 (AcOEt-iso-Pr2O) 融点 １１８〜１１９℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 66.90; Ｈ, 6.10; Ｎ, 6.78 実験値 Ｃ, 66.83; Ｈ, 6.12; Ｎ, 6.74 （２）３−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (MeOH) 融点 １９８〜１９９．５℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ3 ・３／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 61.24; Ｈ, 5.87; Ｎ, 6.80 実験値 Ｃ, 61.28; Ｈ, 5.79; Ｎ, 6.88
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡橙色結晶 (AcOEt-iso-Pr2O) 融点 １１８〜１１９℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 66.90; Ｈ, 6.10; Ｎ, 6.78 実験値 Ｃ, 66.83; Ｈ, 6.12; Ｎ, 6.74 （２）３−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (MeOH) 融点 １９８〜１９９．５℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ3 ・３／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 61.24; Ｈ, 5.87; Ｎ, 6.80 実験値 Ｃ, 61.28; Ｈ, 5.79; Ｎ, 6.88
【００８７】実施例７ ３−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 微赤紫色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1734 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.25(3H,t,J=7
Hz),2.07-2.82(12H,m),4.14(2H,q,J=7Hz),4.83(1H,d,J=
12.5Hz),5.62(1H,d,J=12.5Hz),6.95-6.99(3H,m),7.23(1
H,dd,J=7.5,5Hz),7.68(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,dd,J
=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ25ＢｒＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 456.1049 , 458.1029 実験値 m/z : 456.1034 , 458.1038 （２）３−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色結晶 (iso-PrOH) 融点 １３７〜１３９℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＢｒＮ2 Ｏ3 ・４／３Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 55.64; Ｈ, 5.26; Ｎ, 6.18 実験値 Ｃ, 55.45; Ｈ, 4.97; Ｎ, 6.42
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 微赤紫色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1734 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.25(3H,t,J=7
Hz),2.07-2.82(12H,m),4.14(2H,q,J=7Hz),4.83(1H,d,J=
12.5Hz),5.62(1H,d,J=12.5Hz),6.95-6.99(3H,m),7.23(1
H,dd,J=7.5,5Hz),7.68(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,dd,J
=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ25ＢｒＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 456.1049 , 458.1029 実験値 m/z : 456.1034 , 458.1038 （２）３−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色結晶 (iso-PrOH) 融点 １３７〜１３９℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＢｒＮ2 Ｏ3 ・４／３Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 55.64; Ｈ, 5.26; Ｎ, 6.18 実験値 Ｃ, 55.45; Ｈ, 4.97; Ｎ, 6.42
【００８８】実施例８ ３−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕プロピオ
ン酸 （１）３−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕プロ
ピオン酸エチル・塩酸塩 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 褐色針状晶 (acetone-AcOEt) 融点 １７９〜１８１℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ24Ｎ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 65.91; Ｈ, 6.29; Ｎ, 6.99 実験値 Ｃ, 65.79; Ｈ, 6.06; Ｎ, 6.84 （２）３−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕プロ
ピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色プリズム晶 (MeOH) 融点 １７８〜１８１℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ3 ・７／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 65.29; Ｈ, 6.44; Ｎ, 7.61 実験値 Ｃ, 65.02; Ｈ, 6.39; Ｎ, 7.57
ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕プロピオ
ン酸 （１）３−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕プロ
ピオン酸エチル・塩酸塩 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 褐色針状晶 (acetone-AcOEt) 融点 １７９〜１８１℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ24Ｎ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 65.91; Ｈ, 6.29; Ｎ, 6.99 実験値 Ｃ, 65.79; Ｈ, 6.06; Ｎ, 6.84 （２）３−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕プロ
ピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色プリズム晶 (MeOH) 融点 １７８〜１８１℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ3 ・７／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 65.29; Ｈ, 6.44; Ｎ, 7.61 実験値 Ｃ, 65.02; Ｈ, 6.39; Ｎ, 7.57
【００８９】実施例９ ３−〔４−（７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル・３／２フマル酸
塩 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡黄色結晶 (AcOEt) 融点 １５９．５〜１６１．５℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＦＮ2 Ｏ3 ・３／２Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 理論値 Ｃ, 60.43; Ｈ, 5.25; Ｎ, 5.03 実験値 Ｃ, 60.39; Ｈ, 5.28; Ｎ, 5.06 （２）３−〔４−（７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄色プリズム晶 (EtOH) 融点 １１１〜１１４℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ19ＦＮ2 Ｏ3 ・９／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 60.83; Ｈ, 6.00; Ｎ, 7.09 実験値 Ｃ, 61.07; Ｈ, 5.89; Ｎ, 7.18
ノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル・３／２フマル酸
塩 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡黄色結晶 (AcOEt) 融点 １５９．５〜１６１．５℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＦＮ2 Ｏ3 ・３／２Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 理論値 Ｃ, 60.43; Ｈ, 5.25; Ｎ, 5.03 実験値 Ｃ, 60.39; Ｈ, 5.28; Ｎ, 5.06 （２）３−〔４−（７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄色プリズム晶 (EtOH) 融点 １１１〜１１４℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ19ＦＮ2 Ｏ3 ・９／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 60.83; Ｈ, 6.00; Ｎ, 7.09 実験値 Ｃ, 61.07; Ｈ, 5.89; Ｎ, 7.18
【００９０】実施例１０ ４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸 （１）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペ
リジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピ
リジン２．００ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４
ml，炭酸カリウム１．１２ｇ，４−ブロモ酪酸エチル
１．１６mlを加え、外温５０℃で４．５時間攪拌した。
反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。
エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、亡硝乾燥し減圧濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，
ジクロロメタン−メタノール（７０：１→５０：１→２
０：１）〕で精製して、褐色結晶２．６１ｇを得た。イ
ソプロピルエーテルから再結晶して、融点７２〜７４．
５℃の淡褐色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＦＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 70.22; Ｈ, 6.63; Ｎ, 6.82 実験値 Ｃ, 70.27; Ｈ, 6.66; Ｎ, 6.79 （２）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡桃色結晶 (acetone-iso-Pr2O) 融点 １２６．５〜１２９．５℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＦＮ2 Ｏ3 ・３／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 66.74; Ｈ, 6.24; Ｎ, 7.08 実験値 Ｃ, 66.89; Ｈ, 6.16; Ｎ, 7.02
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸 （１）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペ
リジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピ
リジン２．００ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４
ml，炭酸カリウム１．１２ｇ，４−ブロモ酪酸エチル
１．１６mlを加え、外温５０℃で４．５時間攪拌した。
反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。
エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、亡硝乾燥し減圧濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，
ジクロロメタン−メタノール（７０：１→５０：１→２
０：１）〕で精製して、褐色結晶２．６１ｇを得た。イ
ソプロピルエーテルから再結晶して、融点７２〜７４．
５℃の淡褐色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＦＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 70.22; Ｈ, 6.63; Ｎ, 6.82 実験値 Ｃ, 70.27; Ｈ, 6.66; Ｎ, 6.79 （２）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡桃色結晶 (acetone-iso-Pr2O) 融点 １２６．５〜１２９．５℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＦＮ2 Ｏ3 ・３／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 66.74; Ｈ, 6.24; Ｎ, 7.08 実験値 Ｃ, 66.89; Ｈ, 6.16; Ｎ, 7.02
【００９１】実施例１１ ５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕吉草酸 （１）５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1732 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.25(3H,t,J=
7.5Hz),1.50-1.72(4H,m),2.27-2.95(12H,m),4.12(2H,q,
J=7.5Hz),4.83(1H,d,J=12Hz),5.62(1H,d,J=12Hz),6.51
(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.59(1H,td,J=8.5,2.5Hz),7.04
(1H,dd,J=8.5.6.5Hz),7.23(1H,dd,J=8,5Hz),7.68(1H,d
d,J=8,2Hz),8.55(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ25Ｈ29ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 424.2161 実験値 m/z : 424.2160 （２）５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡桃色結晶 (acetone-iso-Pr2O) 融点 １０４〜１０６．５℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＦＮ2 Ｏ3 ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 66.65; Ｈ, 6.57; Ｎ, 6.76 実験値 Ｃ, 66.77; Ｈ, 6.53; Ｎ, 6.70
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕吉草酸 （１）５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1732 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.25(3H,t,J=
7.5Hz),1.50-1.72(4H,m),2.27-2.95(12H,m),4.12(2H,q,
J=7.5Hz),4.83(1H,d,J=12Hz),5.62(1H,d,J=12Hz),6.51
(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.59(1H,td,J=8.5,2.5Hz),7.04
(1H,dd,J=8.5.6.5Hz),7.23(1H,dd,J=8,5Hz),7.68(1H,d
d,J=8,2Hz),8.55(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ25Ｈ29ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 424.2161 実験値 m/z : 424.2160 （２）５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡桃色結晶 (acetone-iso-Pr2O) 融点 １０４〜１０６．５℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＦＮ2 Ｏ3 ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 66.65; Ｈ, 6.57; Ｎ, 6.76 実験値 Ｃ, 66.77; Ｈ, 6.53; Ｎ, 6.70
【００９２】実施例１２ ６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 （１）６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色針状晶 (n-Hexane) 融点 ６０．５〜６２．５℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＦＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 71.21; Ｈ, 7.13; Ｎ, 6.39 実験値 Ｃ, 71.26; Ｈ, 7.19; Ｎ, 6.35 （２）６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (MeOH) 融点 ２４０〜２４３℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＦＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 64.50; Ｈ, 6.31; Ｎ, 6.27 実験値 Ｃ, 64.45; Ｈ, 6.30; Ｎ, 6.26
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 （１）６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色針状晶 (n-Hexane) 融点 ６０．５〜６２．５℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＦＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 71.21; Ｈ, 7.13; Ｎ, 6.39 実験値 Ｃ, 71.26; Ｈ, 7.19; Ｎ, 6.35 （２）６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (MeOH) 融点 ２４０〜２４３℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＦＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 64.50; Ｈ, 6.31; Ｎ, 6.27 実験値 Ｃ, 64.45; Ｈ, 6.30; Ｎ, 6.26
【００９３】実施例１３ ３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸 （１）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1734 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.03(3H,d,J=
6.5Hz),1.23-1.30(3H,m),2.16-2.84(10H,m),3.15-3.25
(1H,m),4.08-4.18(2H,m),4.82(1H,d,J=12Hz),5.64(1H,
d,J=12Hz),6.50(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.58(1H,td,J=8.
5,2.5Hz),7.05(1H,dd,J=8.5,7.5Hz),7.21(1H,dd,J=7.5,
5Hz),7.67(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,d,J=4Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ24Ｈ27ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 410.2006 実験値 m/z : 410.2006 （２）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡桃色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 ： 1614 , 1582 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.09(3H,d,J=
6.5Hz),2.34-3.23(11H,m),4.85(1H,d,J=12Hz),5.58(1H,
d,J=12Hz),6.54(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.16(1H,td,J=8.
5,2.5Hz),7.03(1H,ddd,J=8.5,6.5,1.5Hz),7.26(1H,dd,J
=7.5,5Hz),7.69(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),8.56(1H,dd,J=5,
1.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ22Ｈ23ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 382.1693 実験値 m/z : 382.1696
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸 （１）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1734 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.03(3H,d,J=
6.5Hz),1.23-1.30(3H,m),2.16-2.84(10H,m),3.15-3.25
(1H,m),4.08-4.18(2H,m),4.82(1H,d,J=12Hz),5.64(1H,
d,J=12Hz),6.50(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.58(1H,td,J=8.
5,2.5Hz),7.05(1H,dd,J=8.5,7.5Hz),7.21(1H,dd,J=7.5,
5Hz),7.67(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,d,J=4Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ24Ｈ27ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 410.2006 実験値 m/z : 410.2006 （２）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡桃色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 ： 1614 , 1582 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.09(3H,d,J=
6.5Hz),2.34-3.23(11H,m),4.85(1H,d,J=12Hz),5.58(1H,
d,J=12Hz),6.54(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.16(1H,td,J=8.
5,2.5Hz),7.03(1H,ddd,J=8.5,6.5,1.5Hz),7.26(1H,dd,J
=7.5,5Hz),7.69(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),8.56(1H,dd,J=5,
1.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ22Ｈ23ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 382.1693 実験値 m/z : 382.1696
【００９４】実施例１４ ３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （１）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸エ
チル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黒褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1732 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.82-1.08(1H,
m),1.14(3H,d,J=6.5Hz),1.26(3H,t,J=7.5Hz),1.80-2.87
(8H,m),3.97-4.08(2H,m),4.08-4.20(2H,m),4.82(1H,d,J
=12Hz),5.63(1H,d,J=12Hz),6.50(1H,dd,J=10.5,3Hz),6.
58(1H,td,J=8,3Hz),7.04(1H,ddd,J=8.5,6.5,2Hz),7.22
(1H,dd,J=7.5,5Hz),7.67(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,d,
J=5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ24Ｈ27ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 410.2006 実験値 m/z : 410.2010 （２）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡桃色プリズム晶 (iso-PrOH) 融点 １９２．５〜１９４．５℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＦＮ2 Ｏ3 ・１／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 68.29; Ｈ, 6.12; Ｎ, 7.24 実験値 Ｃ, 68.36; Ｈ, 6.11; Ｎ, 7.15
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （１）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸エ
チル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黒褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1732 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.82-1.08(1H,
m),1.14(3H,d,J=6.5Hz),1.26(3H,t,J=7.5Hz),1.80-2.87
(8H,m),3.97-4.08(2H,m),4.08-4.20(2H,m),4.82(1H,d,J
=12Hz),5.63(1H,d,J=12Hz),6.50(1H,dd,J=10.5,3Hz),6.
58(1H,td,J=8,3Hz),7.04(1H,ddd,J=8.5,6.5,2Hz),7.22
(1H,dd,J=7.5,5Hz),7.67(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,d,
J=5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ24Ｈ27ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 410.2006 実験値 m/z : 410.2010 （２）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡桃色プリズム晶 (iso-PrOH) 融点 １９２．５〜１９４．５℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＦＮ2 Ｏ3 ・１／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 68.29; Ｈ, 6.12; Ｎ, 7.24 実験値 Ｃ, 68.36; Ｈ, 6.11; Ｎ, 7.15
【００９５】実施例１５ ４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （１）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1732 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.93(3H,d,J=
6.5Hz),1.21-1.30(3H,m),1.89-2.33(7H,m),2.39-2.98(6
H,m),4.07-4.18(2H,m),4.82(1H,d,J=12Hz),5.64(1H,d,J
=12Hz),6.50(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.58(1H,td,J=8.5,
2.5Hz),7.05(1H,dd,J=8.5,6.5Hz),7.22(1H,dd,J=7.5,5H
z),7.67(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ25Ｈ29ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 424.2163 実験値 m/z : 424.2163 （２）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 ： 1612 , 1580 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.97(3H,d,J=
6.5Hz),2.16-3.13(13H,m),4.85(1H,d,J=13Hz),5.56(1H,
d,J=13Hz),6.53(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.61(1H,td,J=8.
5,6.5Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,6.5,Hz),7.26(1H,dd,J=7.
5,5Hz),7.69(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,d,J=5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ25ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 396.1849 実験値 m/z : 396.1855
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （１）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1732 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.93(3H,d,J=
6.5Hz),1.21-1.30(3H,m),1.89-2.33(7H,m),2.39-2.98(6
H,m),4.07-4.18(2H,m),4.82(1H,d,J=12Hz),5.64(1H,d,J
=12Hz),6.50(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.58(1H,td,J=8.5,
2.5Hz),7.05(1H,dd,J=8.5,6.5Hz),7.22(1H,dd,J=7.5,5H
z),7.67(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ25Ｈ29ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 424.2163 実験値 m/z : 424.2163 （２）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm -1 ： 1612 , 1580 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.97(3H,d,J=
6.5Hz),2.16-3.13(13H,m),4.85(1H,d,J=13Hz),5.56(1H,
d,J=13Hz),6.53(1H,dd,J=10.5,2.5Hz),6.61(1H,td,J=8.
5,6.5Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,6.5,Hz),7.26(1H,dd,J=7.
5,5Hz),7.69(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.55(1H,d,J=5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ25ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 396.1849 実験値 m/z : 396.1855
【００９６】実施例１６ ４−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 （１）４−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色針状晶 (iso-Pr2O) 融点 ８７〜９０℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＦＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 70.22; Ｈ, 6.63; Ｎ, 6.82 実験値 Ｃ, 70.15; Ｈ, 6.61; Ｎ, 6.77 （２）４−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡黄色結晶 (MeOH-Et2O) 融点 ２３５〜２３８℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＦＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・３／４Ｈ2
Ｏ 理論値 Ｃ, 61.11; Ｈ, 5.94; Ｎ, 6.48 実験値 Ｃ, 61.05; Ｈ, 5.71; Ｎ, 6.48
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 （１）４−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色針状晶 (iso-Pr2O) 融点 ８７〜９０℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＦＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 70.22; Ｈ, 6.63; Ｎ, 6.82 実験値 Ｃ, 70.15; Ｈ, 6.61; Ｎ, 6.77 （２）４−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡黄色結晶 (MeOH-Et2O) 融点 ２３５〜２３８℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＦＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・３／４Ｈ2
Ｏ 理論値 Ｃ, 61.11; Ｈ, 5.94; Ｎ, 6.48 実験値 Ｃ, 61.05; Ｈ, 5.71; Ｎ, 6.48
【００９７】実施例１７ ４−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 （１）４−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (acetone-Et2O) 融点 ７７〜７８．５℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 67.52; Ｈ, 6.37; Ｎ, 6.56 実験値 Ｃ, 67.53; Ｈ, 6.48; Ｎ, 6.50 （２）４−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (acetone-H2O) 融点 ２４９．５〜２５２．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 56.06; Ｈ, 5.99; Ｎ, 5.94 実験値 Ｃ, 55.94; Ｈ, 5.81; Ｎ, 5.93
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 （１）４−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (acetone-Et2O) 融点 ７７〜７８．５℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 67.52; Ｈ, 6.37; Ｎ, 6.56 実験値 Ｃ, 67.53; Ｈ, 6.48; Ｎ, 6.50 （２）４−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (acetone-H2O) 融点 ２４９．５〜２５２．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 56.06; Ｈ, 5.99; Ｎ, 5.94 実験値 Ｃ, 55.94; Ｈ, 5.81; Ｎ, 5.93
【００９８】実施例１８ ４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 （１）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡橙色結晶 (acetone-iso-Pr2O) 融点 １０２〜１０３℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 67.52; Ｈ, 6.37; Ｎ, 6.56 実験値 Ｃ, 67.34; Ｈ, 6.32; Ｎ, 6.62 （２）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色プリズム晶 (acetone-H2O) 融点 ２２８〜２２９．５℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・３／４Ｈ
2 Ｏ 理論値 Ｃ, 58.86; Ｈ, 5.73; Ｎ, 6.23 実験値 Ｃ, 58.95; Ｈ, 5.50; Ｎ, 6.26
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 （１）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡橙色結晶 (acetone-iso-Pr2O) 融点 １０２〜１０３℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 67.52; Ｈ, 6.37; Ｎ, 6.56 実験値 Ｃ, 67.34; Ｈ, 6.32; Ｎ, 6.62 （２）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色プリズム晶 (acetone-H2O) 融点 ２２８〜２２９．５℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・３／４Ｈ
2 Ｏ 理論値 Ｃ, 58.86; Ｈ, 5.73; Ｎ, 6.23 実験値 Ｃ, 58.95; Ｈ, 5.50; Ｎ, 6.26
【００９９】実施例１９ ４−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 （１）４−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (AcOEt-iso-Pr2O) 融点 １０６〜１０７℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 67.52; Ｈ, 6.37; Ｎ, 6.56 実験値 Ｃ, 67.53; Ｈ, 6.33; Ｎ, 6.54 （２）４−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色プリズム晶 (EtOH-H2O) 融点 ２４２〜２４５．５℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 58.28; Ｈ, 5.78; Ｎ, 6.18 実験値 Ｃ, 58.50; Ｈ, 5.68; Ｎ, 6.15
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 （１）４−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (AcOEt-iso-Pr2O) 融点 １０６〜１０７℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 67.52; Ｈ, 6.37; Ｎ, 6.56 実験値 Ｃ, 67.53; Ｈ, 6.33; Ｎ, 6.54 （２）４−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色プリズム晶 (EtOH-H2O) 融点 ２４２〜２４５．５℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 58.28; Ｈ, 5.78; Ｎ, 6.18 実験値 Ｃ, 58.50; Ｈ, 5.68; Ｎ, 6.15
【０１００】実施例２０ ５−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕吉草酸・塩酸塩 （１）５−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸エチル・塩酸塩 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡黄色結晶 (EtOH-Et2O) 融点 ２２４．５〜２２７℃（分解） 元素分析値 Ｃ25Ｈ29ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・１／２Ｈ
2 Ｏ 理論値 Ｃ, 61.73; Ｈ, 6.42; Ｎ, 5.76 実験値 Ｃ, 61.64; Ｈ, 6.56; Ｎ, 5.90 （２）５−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (EtOH-H2O) 融点 ２１５．５〜２１７℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・５／４Ｈ
2 Ｏ 理論値 Ｃ, 58.54; Ｈ, 6.09; Ｎ, 5.94 実験値 Ｃ, 58.72; Ｈ, 5.86; Ｎ, 6.02
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕吉草酸・塩酸塩 （１）５−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸エチル・塩酸塩 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡黄色結晶 (EtOH-Et2O) 融点 ２２４．５〜２２７℃（分解） 元素分析値 Ｃ25Ｈ29ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・１／２Ｈ
2 Ｏ 理論値 Ｃ, 61.73; Ｈ, 6.42; Ｎ, 5.76 実験値 Ｃ, 61.64; Ｈ, 6.56; Ｎ, 5.90 （２）５−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (EtOH-H2O) 融点 ２１５．５〜２１７℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・５／４Ｈ
2 Ｏ 理論値 Ｃ, 58.54; Ｈ, 6.09; Ｎ, 5.94 実験値 Ｃ, 58.72; Ｈ, 5.86; Ｎ, 6.02
【０１０１】実施例２１ ６−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 （１）６−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (Et2O) 融点 １０４〜１０６℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 68.63; Ｈ, 6.87; Ｎ, 6.16 実験値 Ｃ, 68.50; Ｈ, 6.86; Ｎ, 6.16 （２）６−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色結晶 (EtOH-H2O) 融点 ２３８．５〜２４０℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・１／４Ｈ
2 Ｏ 理論値 Ｃ, 61.61; Ｈ, 6.14; Ｎ, 5.99 実験値 Ｃ, 61.75; Ｈ, 6.00; Ｎ, 6.01
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 （１）６−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (Et2O) 融点 １０４〜１０６℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ, 68.63; Ｈ, 6.87; Ｎ, 6.16 実験値 Ｃ, 68.50; Ｈ, 6.86; Ｎ, 6.16 （２）６−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色結晶 (EtOH-H2O) 融点 ２３８．５〜２４０℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ・１／４Ｈ
2 Ｏ 理論値 Ｃ, 61.61; Ｈ, 6.14; Ｎ, 5.99 実験値 Ｃ, 61.75; Ｈ, 6.00; Ｎ, 6.01
【０１０２】実施例２２ ４−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕酪酸・塩
酸塩 （１）４−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕酪酸
エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して合成した。 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1734 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.25(3H,t,J=
7.5Hz),1.75-1.90(2H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.30-2.5
8(6H,m),2.80-2.90(2H,m),3.15-3.30(2H,m),4.13(2H,q,
J=7.5Hz),7.11-7.28(4H,m),7.36(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),
7.44(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),8.37(1H,dd,J=4.5,1.5Hz) （２）４−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕酪酸
・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (MeOH) 融点 ２１４〜２１６℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｎ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 65.20; Ｈ, 5.99; Ｎ, 7.24 実験値 Ｃ, 64.93; Ｈ, 6.00; Ｎ, 7.17
ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕酪酸・塩
酸塩 （１）４−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕酪酸
エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して合成した。 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1734 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.25(3H,t,J=
7.5Hz),1.75-1.90(2H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.30-2.5
8(6H,m),2.80-2.90(2H,m),3.15-3.30(2H,m),4.13(2H,q,
J=7.5Hz),7.11-7.28(4H,m),7.36(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),
7.44(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),8.37(1H,dd,J=4.5,1.5Hz) （２）４−〔４−（１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジノ〕酪酸
・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (MeOH) 融点 ２１４〜２１６℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｎ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 65.20; Ｈ, 5.99; Ｎ, 7.24 実験値 Ｃ, 64.93; Ｈ, 6.00; Ｎ, 7.17
【０１０３】実施例２３ ４−〔４−（７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕酪酸 （１）４−〔４−（７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して合成した。 性状 橙褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1734 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.26(3H,d,J=7
Hz),1.75-1.86(2H,m),2.26-2.51(8H,m),2.76-2.78(2H,
m),3.17-3.20(2H,m),4.13(2H,q,J=7Hz),6.86(1H,td,J=
8.5,2.5Hz),6.91(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.17(1H,dd,J=8,
5Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,6Hz),7.43(1H,dd,J=8,1.5Hz),
8.39(1H,dd,J=5,1.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ25ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 396.1849 実験値 m/z : 396.1843 （２）４−〔４−（７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡桃色針状晶 (MeOH-Et2O) 融点 ２０７〜２１０℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 62.30; Ｈ, 5.48; Ｎ, 6.92 実験値 Ｃ, 62.17; Ｈ, 5.55; Ｎ, 6.93
ノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデン）ピペリジ
ノ〕酪酸 （１）４−〔４−（７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例１０−（１）の方法に準拠して合成した。 性状 橙褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 ： 1734 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.26(3H,d,J=7
Hz),1.75-1.86(2H,m),2.26-2.51(8H,m),2.76-2.78(2H,
m),3.17-3.20(2H,m),4.13(2H,q,J=7Hz),6.86(1H,td,J=
8.5,2.5Hz),6.91(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.17(1H,dd,J=8,
5Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,6Hz),7.43(1H,dd,J=8,1.5Hz),
8.39(1H,dd,J=5,1.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ23Ｈ25ＦＮ2 Ｏ3 理論値 m/z : 396.1849 実験値 m/z : 396.1843 （２）４−〔４−（７−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−１０−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡桃色針状晶 (MeOH-Et2O) 融点 ２０７〜２１０℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 62.30; Ｈ, 5.48; Ｎ, 6.92 実験値 Ｃ, 62.17; Ｈ, 5.55; Ｎ, 6.93
【０１０４】実施例２４ ３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸１，１−ジメチ
ルエチル ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペ
リジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピ
リジン４．４０ｇ，アクリル酸１，１−ジメチルエチル
３．２６ml及びイソプロパノール２６．４mlの混合物を
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、淡褐色無晶形固
体６．４６ｇを得た。 （２）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸・二臭化水素酸
塩 上記のようにして得られた３−〔４−（８−フルオロ−
５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−
ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオ
ン酸１，１−ジメチルエチル６．２５ｇの１，２−ジク
ロロエタン２５ml溶液に、室温で２５％臭化水素／酢酸
溶液２５mlを滴下後、さらに室温で３０分間攪拌した。
得られた析出結晶を濾取し、アセトンで洗浄して、融点
２０４．５〜２０７．５℃の微褐色結晶７．３２ｇを得
た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 ・２ＨＢｒ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 46.01; Ｈ, 4.60; Ｎ, 5.11 実験値 Ｃ, 46.29; Ｈ, 4.36; Ｎ, 5.21
〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリ
デン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸１，１−ジメチ
ルエチル ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペ
リジリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピ
リジン４．４０ｇ，アクリル酸１，１−ジメチルエチル
３．２６ml及びイソプロパノール２６．４mlの混合物を
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、淡褐色無晶形固
体６．４６ｇを得た。 （２）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸・二臭化水素酸
塩 上記のようにして得られた３−〔４−（８−フルオロ−
５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−
ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオ
ン酸１，１−ジメチルエチル６．２５ｇの１，２−ジク
ロロエタン２５ml溶液に、室温で２５％臭化水素／酢酸
溶液２５mlを滴下後、さらに室温で３０分間攪拌した。
得られた析出結晶を濾取し、アセトンで洗浄して、融点
２０４．５〜２０７．５℃の微褐色結晶７．３２ｇを得
た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＦＮ2 Ｏ3 ・２ＨＢｒ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 46.01; Ｈ, 4.60; Ｎ, 5.11 実験値 Ｃ, 46.29; Ｈ, 4.36; Ｎ, 5.21
【０１０５】製剤例１ 下記の方法により、錠剤を製造する。 本発明化合物 ２０mg 乳糖 適量 トウモロコシデンプン ３４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８mg ポリエチレングリコール６０００ ０．５mg 酸化チタン ０．５mg ───────────────────────── １２０mg
【０１０６】製剤例２ 下記の方法により、カプセル剤を製造する。 本発明化合物 １０mg 乳糖 適量 カルボキシメチルセルロースカルシウム １５mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ───────────────────────── １００mg 以上を常法により混合し、硬カプセルに充填する。
【０１０７】製剤例３ 下記の方法により、散剤を製造する。 本発明化合物 ４０mg 乳糖 適量 Ｄ−マンニトール ５００mg ヒドロキシプロピルセルロース ５mg タルク ２mg ───────────────────────── １０００mg
【０１０８】製剤例４ 下記の方法により、注射剤を製造する。 本発明化合物 ５mg ブドウ糖 ５０mg 塩酸 適量 注射用蒸留水 適量 ───────────────────────── ２ml
【０１０９】製剤例５ 下記の方法により、坐剤を製造する。 本発明化合物 １０mg ハードファット １２９０mg ───────────────────────── １３００mg
【０１１０】製剤例６ 下記の方法により、貼付剤を製造する。 本発明化合物 ４０mg ゼラチン １１００mg ポリビニルアルコール ２５０mg メチルセルロース １００mg グリセリン １５００mg カオリン ８５０mg ポリアクリル酸ナトリウム ５０mg ポリブテン １５０mg 精製水 ９６０mg ───────────────────────── ５０００mg
【０１１１】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新
規な両性型三環系化合物及びその薬理学的に許容しうる
塩は、優れた抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用等
を有し、しかも、中枢抑制作用等の副作用が少ないこと
から、種々のアレルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤
として極めて有用である。
規な両性型三環系化合物及びその薬理学的に許容しうる
塩は、優れた抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用等
を有し、しかも、中枢抑制作用等の副作用が少ないこと
から、種々のアレルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤
として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＡ ＡＥＭ (31)優先権主張番号 特願平4−273506 (32)優先日 平４(1992)９月18日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平4−321467 (32)優先日 平４(1992)11月６日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 西野 博幸 福井県勝山市荒土町松田23−14 (72)発明者 竹下 真 福井県勝山市立川町１丁目３−14
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘは−Ｏ
−，−ＣＨ2 Ｏ−又は−ＯＣＨ2 −基を、Ｙは低級アル
キル基で置換されていても良いＣ2 〜Ｃ5 アルキレン基
を表す。）で示される両性型三環系化合物及びその薬理
学的に許容しうる塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5023400A JP2974529B2 (ja) | 1992-02-20 | 1993-01-20 | 両性型三環系化合物 |
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-69404 | 1992-02-20 | ||
| JP6940492 | 1992-02-20 | ||
| JP4-137605 | 1992-05-01 | ||
| JP4-137602 | 1992-05-01 | ||
| JP13760292 | 1992-05-01 | ||
| JP13760592 | 1992-05-01 | ||
| JP27350692 | 1992-09-18 | ||
| JP4-273506 | 1992-09-18 | ||
| JP4-321467 | 1992-11-06 | ||
| JP32146792 | 1992-11-06 | ||
| JP5023400A JP2974529B2 (ja) | 1992-02-20 | 1993-01-20 | 両性型三環系化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192263A true JPH06192263A (ja) | 1994-07-12 |
| JP2974529B2 JP2974529B2 (ja) | 1999-11-10 |
Family
ID=27524183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5023400A Expired - Lifetime JP2974529B2 (ja) | 1992-02-20 | 1993-01-20 | 両性型三環系化合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5334594A (ja) |
| EP (1) | EP0556813B1 (ja) |
| JP (1) | JP2974529B2 (ja) |
| KR (1) | KR0140504B1 (ja) |
| AT (1) | ATE160566T1 (ja) |
| AU (1) | AU655869B2 (ja) |
| CA (1) | CA2089207C (ja) |
| DE (1) | DE69315363T2 (ja) |
| DK (1) | DK0556813T3 (ja) |
| ES (1) | ES2111086T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997009330A1 (fr) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Cristal d'hydrate et son procede de preparation |
| WO2004092178A1 (ja) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Fujiyakuhin Co. Ltd. | ベンゾオキセピノ－１１－ピペリジリデン化合物及びその製造方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL117798A (en) * | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
| US5801175A (en) | 1995-04-07 | 1998-09-01 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| JP3723927B2 (ja) * | 2000-07-11 | 2005-12-07 | 日本ライナー株式会社 | エポキシ樹脂を短時間で硬化する方法及び、該硬化方法によって得られたエポキシ樹脂硬化物による電磁波吸収方法 |
| US7355042B2 (en) * | 2001-10-16 | 2008-04-08 | Hypnion, Inc. | Treatment of CNS disorders using CNS target modulators |
| US7617820B2 (en) * | 2004-06-15 | 2009-11-17 | Smart Parts, Inc. | Pneumatic paintball gun |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| WO1989010369A1 (en) * | 1988-04-28 | 1989-11-02 | Schering Corporation | Novel benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| IL98572A (en) * | 1990-06-22 | 1995-07-31 | Schering Corp | Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use. |
| WO1992020681A1 (en) * | 1991-05-23 | 1992-11-26 | Schering Corporation | Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| CA2114009A1 (en) * | 1991-07-23 | 1993-02-04 | Jesse K. Wong | Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
-
1993
- 1993-01-20 JP JP5023400A patent/JP2974529B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-10 CA CA002089207A patent/CA2089207C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-10 US US08/015,812 patent/US5334594A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-17 AU AU33097/93A patent/AU655869B2/en not_active Expired
- 1993-02-18 EP EP93102518A patent/EP0556813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-18 AT AT93102518T patent/ATE160566T1/de active
- 1993-02-18 DK DK93102518T patent/DK0556813T3/da active
- 1993-02-18 DE DE69315363T patent/DE69315363T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-18 ES ES93102518T patent/ES2111086T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 KR KR1019930002377A patent/KR0140504B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997009330A1 (fr) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Cristal d'hydrate et son procede de preparation |
| US6075035A (en) * | 1995-09-01 | 2000-06-13 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Crystal of hydrate and process for preparation thereof |
| WO2004092178A1 (ja) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Fujiyakuhin Co. Ltd. | ベンゾオキセピノ－１１－ピペリジリデン化合物及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0556813B1 (en) | 1997-11-26 |
| CA2089207C (en) | 1997-04-29 |
| JP2974529B2 (ja) | 1999-11-10 |
| EP0556813A1 (en) | 1993-08-25 |
| ES2111086T3 (es) | 1998-03-01 |
| KR0140504B1 (ko) | 1998-06-01 |
| ATE160566T1 (de) | 1997-12-15 |
| AU3309793A (en) | 1993-08-26 |
| AU655869B2 (en) | 1995-01-12 |
| KR960017669A (ko) | 1996-06-17 |
| DE69315363T2 (de) | 1998-06-25 |
| US5334594A (en) | 1994-08-02 |
| CA2089207A1 (en) | 1993-08-21 |
| DE69315363D1 (de) | 1998-01-08 |
| DK0556813T3 (da) | 1998-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7320989B2 (en) | Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists | |
| US5574044A (en) | Muscarine antagonists | |
| US10201546B2 (en) | Quinolinyl modulators of RORγt | |
| US20040186102A1 (en) | Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists | |
| AU2015253232B2 (en) | Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use | |
| US20100324017A1 (en) | Acylguanidine derivative | |
| US5691323A (en) | Muscarine antagonists | |
| US20130029973A1 (en) | Tetrahydrobenzothiophene compound | |
| EP3821947A1 (en) | Heterocyclic trpml1 agonists | |
| JP4076234B2 (ja) | テトラヒドロベンズインドール化合物 | |
| CA3186436A1 (en) | Arylsulfonyl derivatives and their use as muscarinic acetylcholine receptor m5 inhibitors | |
| JP2961023B2 (ja) | 置換ピリジニルアミノ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび１，２−ベンズイソチアゾール | |
| NZ243013A (en) | ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2974529B2 (ja) | 両性型三環系化合物 | |
| US5834482A (en) | Heterocyclic chemistry | |
| JP5673676B2 (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 | |
| JPH06116273A (ja) | 三環系化合物 | |
| JPH0741481A (ja) | 両性型三環系化合物 | |
| US11401261B2 (en) | 2-heteroaryl aminoquinazolinone derivative | |
| US20220340553A1 (en) | 2-heteroaryl aminoquinazolinone derivative | |
| JPH06107664A (ja) | ５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| WO2024046223A1 (zh) | 吲唑甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2024022434A1 (zh) | 吡啶并环庚烷类衍生物及其制备方法和用途 | |
| US20110224247A1 (en) | Azaisoquinolinone derivatives as nk3 antagonists | |
| KR20230129394A (ko) | 리아노딘 수용체를 수반하는 장애를 치료하기 위한 작용제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070903 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080903 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080903 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090903 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090903 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100903 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110903 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110903 Year of fee payment: 12 |
|
| S805 | Written request for registration of cancellation of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315803 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110903 Year of fee payment: 12 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110903 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120903 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 14 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 14 |