WO2024022434A1 - 吡啶并环庚烷类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种取代的吡啶并环庚烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物或氘代衍生物的药物组合物在医药上的应用。具体而言，本申请涉及一种通式(I)所示的取代的吡啶并环庚烷类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为CGRP受体拮抗剂，在预防和/或治疗CGRP相关疾病中的用途，特别是偏头痛领域。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

吡啶并环庚烷类衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本申请涉及一种吡啶并环庚烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物或氘代衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)受体拮抗剂的用途。
背景技术
偏头痛是一种常见的三叉神经血管性头痛，疼痛可能持续4至72个小时，表现为头部一侧或双侧出现跳动性中度或重度疼痛且反复发作，或伴有恶心、呕吐，对光线、声音、气味或触觉敏感的症状，严重影响患者的生活(Steiner TJ等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004,75:808–811)。世界卫生组织WHO已将偏头痛列为十大最致残疾病之一，与其他人群相比，偏头痛患者更可能发生抑郁、焦虑、睡眠障碍、其他疼痛及疲劳。据统计，偏头痛影响全世界13亿患者，约11％的成年人，其中女性患者是男性患者的三倍，美国约有4000万例患者，日本约有800万例，然而中国也有1300万名患者。在美国，每年由偏头痛导致的医疗费用和生产力损失估计在800亿美元，这是一笔巨额的资源损耗。目前国际上对于偏头痛的发病机制仍不十分明确，较为公认的为三叉神经血管反射学说，它将神经、血管和神经递质三者有效结合，较好的解释了偏头痛的发病机制，目前已经被广泛接受认可。
目前对于偏头痛临床上分为对症治疗和预防治疗，其中对症治疗的一线疗法仍是使用非甾体消炎药、麦角胺类或曲坦类药物，对严重的患者甚至采用阿片类药物和其它药物的联合使用。曲坦类药物是目前偏头痛治疗的一线疗法，但是某些患者对该类不敏感，治疗效果并不明显，另外，曲坦类药物存在引发心血管风险的副作用，这些问题也限制了曲坦类药物的使用。而预防治疗常用的处方是抗癫痫类药物、三环类抗抑郁药、β受体阻滞剂，其中只有部分药物有预防偏头痛的作用。由于这些预防性药物原本是被用来治疗其它疾病，对偏头痛的预防不具有专一性，且副作用明显，所以并不是偏头痛预防性治疗的优选。可想而知，在偏头痛领域，仍需要不断探索，以寻求有更佳治疗效果的药物。
降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)是Amara等学者在1982年发现的中含有37个氨基酸残基的神经多肽，它广泛存在于中枢和外周神经系统内，特别是感觉神经元的胞体和末梢(Amara SG等人，Science 1982,298:240-244)。外周的CGRP在背根神经节，中枢的CGRP在三叉神经节，都是在感觉神经元胞体内合成，然后快速运输到中枢 端和外周端末梢。中枢端末梢作为感觉神经元传入纤维，主要负责痛温觉的传导。在外周，含CGRP的感觉神经纤维广泛分布于各种组织和器官，并因多种刺激通过轴突反射的方式释放。
CGRP是目前最为强大的内源性血管舒张物质，在疼痛，尤其是偏头痛领域中，CGRP已经成为一个研究的重点和热点。多项临床研究证实在偏头痛的发作中，血浆中CGRP水平增高，而且偏头痛的强度和持续时间与血浆CGRP水平呈正相关(Han TH等人，Arch Drug Inf 2010,3:55-62)。另外Goadsby等人发现偏头痛发作时，颈外静脉中的CGRP含量增加，但是肘静脉中没有增加，表明偏头痛时颅内释放CGRP(Goadsby PJ等人，Ann Neurol 1990,28:183-187)。动物研究也发现三叉神经活化释放的CGRP可以引起脑及脑膜血管扩张、肥大细胞释放炎症介质、颅内血管释放的伤害性生物信息传递至中枢(Williamson D等人，Microsc Res Tech 2001,53:167-178)。种种研究表明，偏头痛与CGRP的异常释放和含量升高息息相关。
CGRP的分子量约3800Da，由2800个碱基对组成，在它的37个氨基酸序列中，N端的第2位和第7位由二硫键连接，C端是苯丙氨酸残基，这两个结构是CGRP具有生物活性的必需基团。人的CGRP目前已知有α-CGRP和β-CGRP两种类型，其中α-CGRP主要在神经系统中表达，例如在下丘脑、小脑、脑干和三叉神经系统，β-CGRP主要在肠道感觉系统中表达。α-CGRP由降钙素(calcitonin，CT)基因剪接形成，而β-CGRP则由分离基因编码，尽管两种形式的CGRP相差三个氨基酸，但是在循环系统中却有着相似的生物学效应(Edvinsson L,Expert Opinion on Therapeutic Targets 2007,11:1179-1188)。
CGRP受体属于G蛋白偶联受体，由7个跨膜蛋白复合体(降钙素受体样受体calcitonin receptor like receptor，CLR)、1个跨膜蛋白受体活性修饰蛋白(receptor activity modifying protein 1，RAMP1)和1个胞内蛋白(受体组分蛋白receptor component protein，RCP)组成(Evans BN等人，J Biology Chem 2000,275:38-43)。RAMP1是一类小分子跨膜蛋白，以分子伴侣的形式介导CLR的膜转位，RCP是一类小分子多肽，介导CLR的下游信号的转导。目前关于CGRP参与偏头痛的机制没有明确，大部分学者认为，CGRP作为多功能神经肽参与到神经源性炎症、外周及中枢敏化和皮质扩散性抑制的过程中，从而诱发偏头痛。
随着对CGRP及其受体的研究越来越多，我们对它的了解也与日俱增，从1983年首次分离出CGR到2018年美国批准三款CGRP单抗药物上市，历时35年之久。目前已经有四款CGRP单抗药物上市，除了CGRP单克隆抗体外，CGRP受体拮抗剂的研发也备受关注，毕竟在给药方式的友好性方面，小分子类化合物具有明显优势，至今也有三款小分子CGRP受体拮抗剂上市。
在CGRP受体拮抗剂的开发过程中，有惊喜也有挫败，以Olcegepant、Telcagepant、MK-3207为例，尽管多项临床试验均证实了这类药物的有效性，但由于临床应用中多个患者出现肝脏毒性等严重不良反应，这几款化合物只能被暂停。通过不断地优化筛选，以寻 找更合适的化合物，幸运地是，2019年12月FDA批准了Ubrogepant的上市，这款药物由Abbvie公司开发，用于治疗急性偏头痛。次年2月，Biohaven公司研发的Rimegepant也成功获批，用于治疗急性偏头痛，2021年5月，Rimegepant又获批扩展适应症，用于发作性偏头痛的预防性治疗。2021年9月，Abbvie公司开发的Atogepant被FDA批准，用于发作性偏头痛的预防性治疗。这三款小分子药物的成功上市给全球偏头痛患者带来了希望，但是同时也有便秘、恶心、嗜睡等副作用，所以寻求更加安全有效的CGRP小分子药物十分有必要。
发明内容
针对上述的技术问题，本申请提供一种通式(I)所示的一种取代的吡啶并环庚烷类衍生物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
其中：
L选自-O-或-O(CO)-；
环A选自5元杂环基、5元杂芳环或7元杂环基；
R1选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基；
R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基；
R3选自杂芳基或稠合环，所述的杂芳基或稠合环任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、＝O的取代基所取代；
或者，两个R3与它们相连接的原子一起形成5～7元环烷基或稠合环，所述的5～7元环烷基或稠合环进一步被一个或多个Ra的取代基所取代；
每个Ra相同或不同，各自独立地选自＝O、杂芳基或稠合环，其中所述的杂芳基或稠合环任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、＝O的取代基所取代；
或者，两个Ra与它们相连接的原子一起形成稠合环，所述的稠合环任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、＝O的取代基所取代；
n为0，1，2或3；
m为0，1或2；
p为1，2或3。
在一个具体的实施方式中，环A为吡咯烷，其余L、R1、R2、R3、n、m和p的定义 如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，环A为异噁唑，其余L、R1、R2、R3、n、m和p的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，环A为氮杂环庚烷，其余L、R1、R2、R3、n、m和p的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，L为-O-，其余环A、R1、R2、R3、n、m和p的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，L为-O(CO)-，其余环A、R1、R2、R3、n、m和p的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，R1为氟，其余环A、L、R2、R3、n、m和p的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，R3为喹啉-2(1H)-酮，其余L、环A、R1、R2、n、m和p的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，R3为1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，其余L、环A、R1、R2、n、m和p的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，n为2，其余L、环A、R1、R2、R3、m和p的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，m为0，其余L、环A、R1、R2、R3、n和p的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，p为1或2，其余L、环A、R1、R2、R3、n和m的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，环A和(R3)p为 其余L、R1、R2、Ra、n和m的定义如上述针对通式(I)的定义，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-或-O(CO)-，环A选自R3选自或者环A和(R3)p为 其余R1、R2、Ra、n和m的定义如上述针对通式(I)的定义，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-或-O(CO)-，环A选自R3选自或者环A和(R3)p为 R1为卤素，优选为氟，其余R2、Ra、n和m的定义如上述针对通式(I)的定义，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-或-O(CO)-，环A选自R3选自或者环A和(R3)p为或R1为卤素，优选为氟，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基，Ra、n和m的定义如上述针对通式(I)的定义，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-或-O(CO)-，环A选自R3选自或者环A和(R3)p为 R1为卤素，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基，Ra为＝O、杂芳基或稠合环，优选为n和m的定义如上述针对通式(I)的定义，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-或-O(CO)-，环A选自R3选自或者环A和(R3)p为 R1为卤素，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基，Ra为＝O、杂芳基或稠合环，优选为n为2，m的定义如上述针对通式(I)的定义，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-或-O(CO)-，环A选自R3选自或者环A和(R3)p为 R1为卤素，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基，Ra为＝O、杂芳基或稠合环，优选为n为2，m为0，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O(CO)-，环A选自R3选自或者环A和(R3)p为R1为卤素，优选为氟，其余R2、n和m的定义如上述针对通式(I)的定义，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O(CO)-，环A选自R3选自或者环A和(R3)p为R1为卤素，优选为氟，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基，n和m的定义如上述针对通式(I)的定义，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O(CO)-，环A选自R3选自或者环A和(R3)p为R1为卤素，优选为氟，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基，n为2，m的定义如上述针对通式(I)的定义，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O(CO)-，环A选自R3选自或者环A和(R3)p为R1为卤素，优选为氟，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨 基烷基或氰基，n为2，m为0，B如通式(VI)以及(VII)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-，环A和(R3)p为其余R1、R2、Ra、n和m的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-，环A和(R3)p为R1为卤素，优选为F，其余R2、Ra、n和m的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-，环A和(R3)p为R1为卤素，优选为F，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基，Ra、n和m的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-，环A和(R3)p为R1为卤素，优选为F，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基，n为2，Ra和m的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-，环A和(R3)p为R1为卤素，优选为F，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基，n为2，m为0，Ra的定义如上述针对通式(I)的定义。
在一个具体的实施方式中，L选自-O-，环A和(R3)p为R1为卤素，优选为F，R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基，n为2，m为0，Ra选自＝O、杂芳基或稠合环，优选为
本申请的优选方案，本申请提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构 体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
其中：环A、L、R3和p的定义如权利要求1中所述。
本申请的优选方案，本申请提供一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
其中：环A、R3和p的定义如权利要求1中所述。
本申请的优选方案，本申请提供一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
其中：环A、R3和p的定义如权利要求1中所述。
本申请的优选方案，本申请提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其中环A选自：
本申请的优选方案，本申请提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其中R3选自：
本申请的优选方案，本申请提供一种通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
其中：Ra的定义如权利要求1中所述。
本申请的优选方案，本申请提供一种通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
其中：环B选自5～7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、＝O的取代基所取代。
本申请的优选方案，本申请提供一种通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
其中：环B选自5～7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、＝O的取代基所取代。
在本申请的优选方案中，通式(I)所述的化合物选自：


或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
更进一步，本申请提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本申请提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或其药物组合物在制备CGRP受体拮抗剂中的用途。
本申请还提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或其药物组合物在制备预防和/或治疗由CGRP介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由CGRP介导的疾病优选脑血管或血管 障碍类疾病；其中所述的由CGRP介导的脑血管或血管障碍类疾病选自发作性偏头痛、无先兆偏头痛、慢性偏头痛、纯月经性偏头痛、月经相关性偏头痛、有先兆偏头痛、儿童/青少年偏头痛、偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛、周期性呕吐、腹型偏头痛、儿童期良性阵发性眩晕、视网膜性偏头痛、丛集性头痛、透析性头痛、原因不明的慢性头痛、紧张/压力诱导的头痛、过敏诱导的头痛、骨关节炎和相关的骨质疏松性骨折疼痛、与绝经或由手术或药物治疗造成的医疗诱导的绝经相关的潮热、周期性呕吐综合征、阿片类物质戒断、银屑病、哮喘、肥胖症、吗啡耐受、神经退行性疾病、癫痫、变应性鼻炎、红斑痤疮、牙痛、耳痛、中耳炎、晒伤、与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的关节痛、癌痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病、痛风、三叉神经痛、鼻息肉、慢性鼻窦炎、颞下颌综合征、背痛、下腰痛、咳嗽、张力障碍性疼痛、炎性疼痛、术后切口疼痛、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、白塞病、子宫内膜异位症、幻肢综合征、痛经、与分娩相关的疼痛、由皮肤烧伤造成的疼痛、或炎性肠病(包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎)、胃-食管反流病、消化不良、肠易激综合征、肾绞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性继发性内脏疼痛。本申请进一步提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或其药物组合物在制备预防和/或治疗脑血管或血管障碍类疾病的药物中的用途。
本申请提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或其药物组合物在制备预防和/或治疗发作性偏头痛、无先兆偏头痛、慢性偏头痛、纯月经性偏头痛、月经相关性偏头痛、有先兆偏头痛、儿童/青少年偏头痛、偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛、周期性呕吐、腹型偏头痛、儿童期良性阵发性眩晕、视网膜性偏头痛、丛集性头痛、透析性头痛、原因不明的慢性头痛、紧张/压力诱导的头痛、过敏诱导的头痛、骨关节炎和相关的骨质疏松性骨折疼痛、与绝经或由手术或药物治疗造成的医疗诱导的绝经相关的潮热、周期性呕吐综合征、阿片类物质戒断、银屑病、哮喘、肥胖症、吗啡耐受、神经退行性疾病、癫痫、变应性鼻炎、红斑痤疮、牙痛、耳痛、中耳炎、晒伤、与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的关节痛、癌痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病、痛风、三叉神经痛、鼻息肉、慢性鼻窦炎、颞下颌综合征、背痛、下腰痛、咳嗽、张力障碍性疼痛、炎性疼痛、术后切口疼痛、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、白塞病、子宫内膜异位症、幻肢综合征、痛经、与分娩相关的疼痛、由皮肤烧伤造成的疼痛、或炎性肠病(包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎)、胃-食管反流病、消化不良、肠易激综合征、肾绞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性继发性内脏疼痛的药物中的用途。
本申请提供了一种预防和/或治疗由CGRP介导的疾病的方法，包括向受试者施用有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或其药物组合物，其中，所述的由CGRP介导的疾病为 脑血管或血管障碍类疾病，优选选自发作性偏头痛、无先兆偏头痛、慢性偏头痛、纯月经性偏头痛、月经相关性偏头痛、有先兆偏头痛、儿童/青少年偏头痛、偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛、周期性呕吐、腹型偏头痛、儿童期良性阵发性眩晕、视网膜性偏头痛、丛集性头痛、透析性头痛、原因不明的慢性头痛、紧张/压力诱导的头痛、过敏诱导的头痛、骨关节炎和相关的骨质疏松性骨折疼痛、与绝经或由手术或药物治疗造成的医疗诱导的绝经相关的潮热、周期性呕吐综合征、阿片类物质戒断、银屑病、哮喘、肥胖症、吗啡耐受、神经退行性疾病、癫痫、变应性鼻炎、红斑痤疮、牙痛、耳痛、中耳炎、晒伤、与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的关节痛、癌痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病、痛风、三叉神经痛、鼻息肉、慢性鼻窦炎、颞下颌综合征、背痛、下腰痛、咳嗽、张力障碍性疼痛、炎性疼痛、术后切口疼痛、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、白塞氏病、子宫内膜异位症、幻肢综合征、痛经、与分娩相关的疼痛、由皮肤烧伤造成的疼痛、或炎性肠病(包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎)、胃-食管反流病、消化不良、肠易激综合征、肾绞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性继发性内脏疼痛。
本申请提供了通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或其药物组合物在预防和/或治疗由CGRP介导的疾病的用途，其中，所述的由CGRP介导的疾病为脑血管或血管障碍类疾病，优选选自发作性偏头痛、无先兆偏头痛、慢性偏头痛、纯月经性偏头痛、月经相关性偏头痛、有先兆偏头痛、儿童/青少年偏头痛、偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛、周期性呕吐、腹型偏头痛、儿童期良性阵发性眩晕、视网膜性偏头痛、丛集性头痛、透析性头痛、原因不明的慢性头痛、紧张/压力诱导的头痛、过敏诱导的头痛、骨关节炎和相关的骨质疏松性骨折疼痛、与绝经或由手术或药物治疗造成的医疗诱导的绝经相关的潮热、周期性呕吐综合征、阿片类物质戒断、银屑病、哮喘、肥胖症、吗啡耐受、神经退行性疾病、癫痫、变应性鼻炎、红斑痤疮、牙痛、耳痛、中耳炎、晒伤、与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的关节痛、癌痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病、痛风、三叉神经痛、鼻息肉、慢性鼻窦炎、颞下颌综合征、背痛、下腰痛、咳嗽、张力障碍性疼痛、炎性疼痛、术后切口疼痛、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、白塞氏病、子宫内膜异位症、幻肢综合征、痛经、与分娩相关的疼痛、由皮肤烧伤造成的疼痛、或炎性肠病(包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎)、胃-食管反流病、消化不良、肠易激综合征、肾绞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性继发性内脏疼痛。
本申请的化合物其任选呈单个光学异构体、单个对映异构体或外消旋体的混合物的形式，呈互变异构体的形式以及呈游离碱或与药理学上可接受的酸形成的相应酸加成盐的形式。
本申请的化合物可以以互变异构体存在。本申请的化合物的所有互变异构形式被预期在本申请的范围内。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本申请在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C5-C7环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双环或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、哌嗪基、六氢嘧啶、1,3-噁嗪、1,3-噁嗪-2-酮。杂环基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时，至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子中选自0个、一个或多个环原子选自氮、氧或S的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为7至14元，更优选为8至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“TFA”指三氟醋酸。
“PMB”指对甲氧基苄基。
“SEM”指(三甲基硅)乙氧基甲基。
“羟基烷基”指羟基取代的烷基。
“卤代烷基”指卤素取代的烷基。
“氨基烷基”指氨基取代的烷基。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增 强。常见的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酰基、-OTs、-OTf或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基的取代基所取代；
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
本领域技术人员应当理解，可以制备通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的盐，包括可药用的盐。这些盐类可以在所述化合物最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过独立地分别将以其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物与适合的碱或酸反应制备。
可以与无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、软脂酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以生成盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以生成盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以与无机或有机碱形成。
可以生成盐的无机碱包括，例如，铵盐和元素周期表的I至XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐是衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以生成盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然产生的取代胺类，环胺、碱离子交换树脂等。某些有机胺类包括异丙胺、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇。
本申请的可药用的盐能够通过常规的化学方法由碱性或酸性部分合成而来。通常，这 些盐能够通过将这些化合物的游离酸形式与化学量的合适的碱(Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应、或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学量的合适的酸反应而进行制备。这些反应通常在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中进行。通常，在适宜时，需要使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适的盐的列表可在“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)中找到。
“氘代衍生物”是指上述化合物至少在一个位置上含有与碳相结合的氘的化合物，与碳相连的氘的含量超过其天然含量。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本申请涉及的药物组合物能够针对特定的给药途径进行配制，例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。此外，本申请的药物组合物能够以固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或以液体形式(非限制性地包括溶液剂、混悬剂或乳剂)制成。药物组合物能够经历常规的制药操作(例如灭菌)和/或能够含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸等；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。
根据本领域中已知的方法，片剂可以是薄膜包衣或肠溶包衣的。
用于口服给药的合适的组合物包括有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其为片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且为了提供精制和适口的制剂该组合物能够含有一种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂是例如惰性的稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉、或海藻酸)；粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂是未经包衣的或者通过已知的技术 进行包衣从而延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而在较长的时期内提供持久的作用。例如，能够使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂能够以硬明胶胶囊呈递，其中活性成分与惰性的固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊呈递，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射的组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制得。所述的组合物可以进行灭菌和/或含有辅料，例如防腐、稳定、润湿或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其也可以含有其他的治疗上有价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣法进行制备，并且含有大约0.1-75％或含有大约1-50％的活性成分。
由于水可能促进某些化合物的降解，本申请还提供无水的药物组合物和剂型，其包含作为活性成分的本申请化合物。
使用无水或低水含量的成分和低水含量或低湿度的条件能够制备本申请的无水的药物组合物和剂型。可以制备和贮存无水的药物组合物以便保持其无水的性质。因此，使用已知防止与水接触的材料包装无水的组合物以便其能够包含于合适的配方药盒中。合适的包装的实例非限制性地包括气密的箔、塑料、单位剂量容器(例如管形瓶)、泡罩包装和条带包装。
本申请进一步提供药物组合物和剂型，其包含1种或多种降低作为活性成分的本申请化合物的分解速率的试剂。该试剂(其在本文中称作“稳定剂”)非限制性地包括抗氧化剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
对于大约50-70kg的个体，本申请的药物组合物或组合产品能够是大约1-1000mg活性成分的单位剂量，或者大约1-500mg或大约1-250mg或大约1-150mg或大约0.5-100mg、或大约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体情况、其正在接受治疗的病症或疾病或其严重程度。普通技术的内科医生、临床医师或兽医能够容易地确定为了预防、治疗或抑制病症或疾病的发展所需的每一种活性成分的有效量。
具有给定立体化学构型的化合物的“立体异构体(stereoisomer和stereoisomers)”是指该化合物的相反对映异构体并且指包括该化合物的几何异构体(Z/E)的任何非对映异构体。例如，如果化合物具有S,R,Z立体化学构型，那么其立体异构体将包括具有R,S,Z构型的其相反对映异构体，以及具有S,S,Z构型、R,R,Z构型、S,R,E构型、R,S,E构型、S,S,E构型、以及R,R,E构型的其非对映异构体。如果化合物的立体化学构型未指定，那么“立体异构体”是指该化合物的可能的立体化学构型中的任一种。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物、其立体异构体、或通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的互变异构体或其立体异构体的复合物可以单独施用或与一种或多种药学活性化合物组合施用。一般而言，一种或多种这些化合物以与一种或 多种药学上可接受的赋形剂结合的药物组合物(制剂)的形式施用。赋形剂的选择取决于具体的施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质等等。可用的药物组合物及其制备方法可见于，例如，A.R.Gennaro(编辑),雷明顿：制药科学与实践(第20版,2000)
本申请化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本申请化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本申请的范围内。
除非另外指出，本申请描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体和几何(构象)异构体形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此本申请化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物和几何(构象)异构体混合物均在本申请范围内。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。立体异构体属于同分异构体的一种。分子中原子或原子团互相连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体称为立体异构体。
术语“基本上对映体纯”是指给定的立体中心的大于90％的对映体纯度。因此，术语“基本上对映体纯”是指大于80％ee(对映体过量)。对于以立体异构体存在的化合物，这种立体异构体在立体中心处可以基本上对映体纯，或者优选地可以具有大于97％对映体纯度，或更优选地具有大于99％对映体纯度。
本申请化合物的合成方法
为了完成本申请的目的，本申请采用如下技术方案：
本申请提供了一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
方法一：
通式(Ia)所示的化合物在碱性条件下与通式(Ib)所示的化合物进行亲核取代，得到通式(Ic)所示的化合物，通式(Ic)所示的化合物在酸性条件下得到(I)所示的化合物；
其中：
X为卤素；
R1、R2、R3、m、n、p和环A的定义如通式(I)中所述。
方法二：
通式(Ia)所示的化合物在碱性条件下与通式(Ib)所示的化合物进行亲核取代，得到通式(Ic)所示的化合物，通式(Ic)所示的化合物在酸性条件下得到(I)所示的化合物；
其中：
R1、R2、R3、m、n、p和环A的定义如通式(I)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本申请，但这些实施例并非限制着本申请的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本申请而不是对本申请的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
D2O：重水。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用C18反相柱制备或半制备纯化、硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和四氢呋喃体系；B：乙腈和水体系；C：石油醚和乙酸乙酯体系；D：二氯甲烷和甲醇体系；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如三氟乙酸、醋酸或三乙胺等。
实施例1-A
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5S,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯1-A
实施例1-B
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5R,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯1-B
第一步
马来酸二苄酯
将马来酸1a(4g,34.46mmol)和苄溴(14.74g,86.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中(40mL)，加入碳酸钾(19.02g,137.85mmol)，25℃下搅拌48小时，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到粗品，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到马来酸二苄酯1b(2.43g)，产率：22.61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,10H),6.29(s,2H),5.14(s,4H).
第二步
(3S,4R)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-3,4-二甲酸二苄酯
将马来酸二苄酯1b(1.6g,5.40mmol)，甘氨酸(8.11g,107.99mmol)和多聚甲醛(971.93mg,32.40mmol)溶解于甲苯中(100mL)，130℃搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，加入乙醇(30mL)，加入二碳酸二叔丁酯(1.41g,6.48mmol)，25℃搅拌18小时，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(3S,4R)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-3,4-二甲酸二苄酯1c(1.40g)，产率：47.19％。
MS m/z(ESI):462.4[M+23]
第三步
(3S,4R)-3,4-双(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3S,4R)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-3,4-二甲酸二苄酯1c(900mg,2.05mmol)溶解于四氢呋喃中(30mL)，在零摄氏度，加入氢化铝锂(466.89mg,12.29mmol)，维持零摄氏度搅拌30分钟，加入25％的氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，减压浓缩，得到(3S,4R)-3,4-双(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1d(473mg)，产率：100％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):254.0[M+23]
第四步
(3S,4R)-3,4-双(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3S,4R)-3,4-双(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1d(473mg,2.05mmol)和三乙胺(2.07g,20.45mmol)溶解于二氯甲烷中(25mL)，在零摄氏度，加入甲磺酰氯(1.41g,12.27mmol)，维持零摄氏度搅拌30分钟，加入1M的稀盐酸调节pH＝5，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(3S,4R)-3,4-双(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1e(790mg)，产率：89.73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.34-4.22(m,4H),3.59-3.51(m,2H),3.35-3.29(m,2H),3.05(s,6H),2.80-2.77(m,2H),1.45(s,9H).
第五步
(3aR,5S,6aS)-2'-氧代-1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸叔丁酯1g-A
(3aR,5R,6aS)-2'-氧代-1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸叔丁酯1g-B
将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮1f(850mg,3.21mmol)和(3S,4R)-3,4-双(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1e(1.25g,3.21mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中(20mL)，加入碳酸铯(3.67g,11.25mmol)，在80摄氏度搅拌21小时，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，分别得到(3aR,5S,6aS)-2'-氧代-1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸叔丁酯1g-A(89mg),174.26μmol,产率：5.42％和(3aR,5R,6aS)-2'- 氧代-1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸叔丁酯1g-B(126mg)，产率：7.67％。
MS m/z(ESI):460.6[M+1]
MS m/z(ESI):460.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.00(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.22(s,2H),3.68-3.52(m,4H),3.41-3.16(m,4H),2.40-2.31(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.49(s,9H),0.99-0.95(m,2H),0.08(s,9H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.48(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.96(d,J＝7.6,5.6Hz,1H),5.24(s,2H),3.67-3.55(m,4H),3.49-3.40(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.20-2.15(m,2H),2.06-2.01(m,2H),1.47(s,9H),0.97-0.93(m,2H),0.05(s,9H).
第六步
(3aR,5S,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮1h-A(3aR,5R,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮1h-B
分别将(3aR,5S,6aS)-2'-氧代-1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸叔丁酯1g-A(89mg,193.62μmol)和(3aR,5R,6aS)-2'-氧代-1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸叔丁酯1g-B(90mg,195.80μmol)溶解于三氟乙酸中(3mL)，25℃搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，加入四氢呋喃(2.00mL)和氨水(1mL)，继续搅拌1小时，减压浓缩，分别得到(3aR,5S,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮1h-A(44mg)，产率：98.8％和(3aR,5R,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮1h-B(44mg)，产率：97.7％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):230.2[M+1]
MS m/z(ESI):230.2[M+1]
第七步
((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇1i(1g,3.44mmol)溶解于二氯甲烷中(20mL)，分别加入三乙胺(1.39g,13.78mmol)和二碳酸二叔丁酯(902.14mg,4.13mmol)，15℃搅拌24小时，反应结束后，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(850mg)，产率：63.20％。
MS m/z(ESI):391.2[M+1]
第八步
(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5S,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯
将(3aR,5S,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮1h-A(13mg,43.02μmol)和三乙胺(13.06mg,129.05μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中(0.5mL)，加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(10.46mg,64.53μmol)，25℃搅拌2小时，反应结束后，降至零下15℃，加入((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(16.8mg,43.02μmol)，滴入双(三甲基硅基)氨基钠溶液(0.3mL,301μmol)后，25℃搅拌18小时，反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：D体系)，得到(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5S,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯1l-A(10mg)，产率：32.40％。
MS m/z(ESI):646.5[M+1]
第九步
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5S,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯
将(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5S,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯1l-A(10mg,15.49μmol)溶解于盐酸二氧六环溶液中(5mL)，25℃搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5S,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯1-A(2mg)，产率：22.49％。
MS m/z(ESI):546.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.34(m,1H),8.04(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.74-7.61(m,1H),7.44-7.01(m,5H),6.11-6.05(m,1H),5.00-4.91(m,1H),4.03-3.46(m,4H),3.21-3.12(m,3H),2.39-1.81(m,8H).
第十步
(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5R,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯
将(3aR,5R,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮1h-B(36mg,119.13μmol)和三乙胺(36.16mg,357.38μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中(914.63μL)，加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(23.18mg,143μmol)，25℃搅拌2小时，反应结束后，降至零下15℃，加入((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(46.5mg,119μmol)后，滴入双(三甲基硅基)氨基钠溶液 (0.83mL,833μmol)，25℃搅拌18小时，反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5R,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯1l-B(25mg)，产率：29.25％。
MS m/z(ESI):645.9[M+1]
第十一步
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5R,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯
将(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5R,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯1l-B(25mg,38.72μmol)溶解于盐酸二氧六环溶液中(6mL)，25℃搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(3aR,5R,6aS)-2'-氧代-1',2',3a,4,6,6a-六氢-1H-螺[环戊[c]吡咯-5,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2(3H)-甲酸酯1-B(6mg)，产率：26.98％。
MS m/z(ESI):546.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72-8.61(m,1H),8.14-8.08(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.22-7.00(m,4H),6.10-6.05(m,1H),5.05-4.99(m,1H),4.01-3.74(m,3H),3.40-3.37(m,2H),3.22-3.10(m,2H),2.33-1.93(m,8H).
实施例2
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸酯

第一步
3-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将吡啶-2,3-二胺2a(2g,18.33mmol)和3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2b(4.07g,21.99mmol)溶于乙酸乙酯中(20mL)，温度降到5℃，加入三氟乙酸(4.81g,42.16mmol)，5℃搅拌30分钟，温度降到零摄氏度，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.80g,27.50mmol)，25℃搅拌30分钟。反应结束后，将反应液置于冰水浴中，氢氧化钠溶液调节pH＝8，搅拌半小时。用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2c(5.10g)，产率：99.3％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):279.2[M+1]
第二步
3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2c(4.41g,15.75mmol)溶于乙腈中(70mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(4.50g,34.85mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(3.85g,23.76mmol)，25℃反应4小时。反应结束后，减压浓缩，加入水30mL，用二氯甲烷萃取(100mL)，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2d(2.90g)，产率：60.16％。
MS m/z(ESI):305.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),7.91(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.01(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H),5.03-4.92(m,1H),3.61(br d,J＝2.0Hz,2H),3.57-3.49(m,1H),3.33-3.27(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.45-1.37(m,9H).
第三步
1-(吡咯烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2d(0.2g,660μmol)，溶于盐酸的乙酸乙酯溶液中(6mL),15℃反应12小时，反应结束后，减压浓缩，得到1-(吡咯烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮2e(134mg)，产率：99％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):205.1[M+1]
第四步
1-(1-(1H-咪唑-1-羰基)吡咯烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(160.53mg,990μmol)和N,N-二异丙基乙胺(170.61mg,1.32mmol)加到5mL的四氢呋喃溶液中,再加入1-(吡咯烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮2e(134mg,653μmol)，40℃反应3小时，反应结束后，减压浓缩，得到1-(1-(1H-咪唑-1-羰基)吡咯烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮2f(195mg)，产率：65.7％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):299.1[M+1]
第五步
(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸酯
氮气保护下，将((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(195.21mg,500μmol)和1-(1-(1H-咪唑-1-羰基)吡咯烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮2f(195mg,650μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(5mL)，在零下15℃，滴入1M的双(三甲基硅基)氨基钠(311.84mg,1.70mmol)，30℃搅拌3小时。反应结束后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸酯2g(165mg)，产率：53.17％。
MS m/z(ESI):621.3[M+1]
第六步
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸酯
将(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸酯2g(146mg,230μmol)溶解于二氯甲烷中(4mL)，加入1mL的三氟乙酸，15℃搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸酯2(76.70mg)，产率：55.43％。
MS m/z(ESI):521.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81-11.49(m,1H),8.48-8.38(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.97-7.90(m,1H),7.64-7.44(m,1H),7.41-7.17(m,4H),7.12-6.96(m,1H),6.06-5.96(m,1H),5.17-5.00(m,1H),4.47(br d,J＝9.2Hz,1H),4.07-3.37(m,4H),2.96-2.81(m,1H),2.44-2.02(m,4H),1.91-1.46(m,4H).
实施例3
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯
第一步
4-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将吡啶-2,3-二胺2a(2g,18.33mmol)，4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯3a(4.69g,22.00mmol)溶于乙腈中(20mL)，温度降到5℃，滴入三氟乙酸(2.09g,18.33mmol)，5℃搅拌30分钟，温度降到零摄氏度，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.80g,27.50mmol)，25℃反应30分钟。反应结束后，将反应液置于冰水浴中,氢氧化钠溶液调节pH＝8，搅拌半小时。用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯3b(6.77g)，产率：100％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):307.2[M+1]
第二步
4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将4-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯3b(6.77g,22.05mmol)溶于乙腈中(70mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(6.28g,48.62mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(5.38g,33.15mmol)，25℃反应4小时。反应结束后，减压浓缩，加入水30mL，用二氯甲烷萃取(100mL)，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯3c(2.78g)，产率：37.84％。
MS m/z(ESI):333.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝6.4Hz,1H),4.33-4.21(m,1H),3.57-3.44(m,2H),3.33-3.23(m,2H),2.30-2.13(m,2H),1.81(br s,3H),1.65(br s,1H),1.43(d,J＝4.8Hz,9H).
第三步
1-(氮杂环庚烷-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯3c(0.2g,600μmol)，溶于盐酸的乙酸乙酯溶液中(6mL),15℃反应12小时，反应结束后，减压浓缩，得到1-(氮杂环庚烷-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮3d(139mg)，产率：99.4％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):233.0[M+1]
第四步
1-(1-(1H-咪唑-1-羰基)氮杂环庚烷-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(145.94mg,900μmol)和N,N-二异丙基乙胺(155.09mg,1.20mmol)加到5mL的四氢呋喃中,再加入1-(氮杂环庚烷-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮3d(139mg,596μmol)，40℃反应3小时，反应结束后，减压浓缩，得到1-(1-(1H-咪唑-1-羰基)氮杂环庚烷-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮3e(195mg)，产率：34％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):327.1[M+1]
第五步
(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯
将((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(179.45mg,460μmol)和1-(1-(1H-咪唑-1-羰基)氮杂环庚烷-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮3e(195mg,600μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(5mL)，在零下15℃，滴入1M的双(三甲基硅基)氨基钠(311.84mg,1.70mmol)，30℃搅拌3小时。反应结束后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯3f(146mg)，产率：48.76％。
MS m/z(ESI):649.3[M+1]
第六步
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯
将(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯3f(146mg,230 μmol)溶解于盐酸二氧六环溶液中(8mL)，15℃搅拌12小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯3(69.40mg)，产率：56.21％。
MS m/z(ESI):549.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72-11.28(m,1H),8.65-8.38(m,1H),8.10-8.01(m,1H),7.94-7.89(m,1H),7.71-7.48(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.29-7.20(m,1H),7.06-6.80(m,1H),6.14-5.98(m,1H),4.66-4.33(m,2H),3.90-3.71(m,1H),3.65-3.42(m,2H),3.33-3.24(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.70-2.52(m,1H),2.42-2.11(m,4H),2.03-1.64(m,7H).
实施例4
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯
第一步
(3-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将1M的双(三甲基硅基)氨基钠(127.9mL,127.90mmol)溶于四氢呋喃中(80mL),温度降到零摄氏度,加入3-溴吡啶-2-胺4a(10g,58.13mmol)，维持零摄氏度反应0.5小时，然后将二碳酸二叔丁酯(16.4g,75.58mmol)溶于四氢呋喃中(20mL),零摄氏度下滴加，20℃反应1小时。反应结束后，将反应液倒入冰的饱和氯化铵水溶液中(200mL),用二氯甲烷萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到(3-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯4b(13.59g)，产率：71.4％。
MS m/z(ESI):273.0[M+1]
第二步
4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将(3-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯4b(3g,11.02mmol)溶于四氢呋喃中(20mL)，温度降到零下78℃,缓慢滴加2.5M的正丁基锂(13.2mL,33.08mmol),零下78℃反应0.5小时,然后滴加4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯3a(7.05g,33.08mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，20℃反应2小时。反应结束后，反应液用冰的50mL的饱和氯化铵水溶液淬灭，减压浓缩，得到4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯4c(4.48g)，产率：99.6％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):408.2[M+1]
第三步
2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯4c(4.48g,10.99mmol)的四氢呋喃溶液中(30mL)，加入1M的叔丁醇钾溶液(16.5mL,16.48mmol)，20℃反应16小时。反应结束后，加入100mL的二氯甲烷和100mL的水，用饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸叔丁酯4d(807.2mg)，产率：21.9％。
MS m/z(ESI):334.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.19(d,J＝4.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.09-7.05(m,7.6Hz,1H),3.80-3.59(m,1H),3.57-3.46(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.30-3.17(m,1H),2.19-1.89(m,5H),1.73-1.74(m,1H),1.42(s,9H)
第四步
螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮
将2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸叔丁酯4d(90.00mg,0.27mmol)溶解于甲醇中(1mL)，加入4M的盐酸二氧六环溶液(0.6mL,2.70mmol)，25℃反应16小时,反应结束后，减压浓缩，得到螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮4e(68mg)，产率：100％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):234.1[M+1]
第五步
1-(1H-咪唑-1-羰基)螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮
将螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮4e(68.00mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(68.19mg,0.50mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(60.75mg,0.37mmol)，40℃反应3小时，反应结束后，减压浓缩，得到1-(1H-咪唑-1-羰基)螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮4f(82.65mg)，产率：100％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):328.1[M+1]
第六步
(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯
氮气保护下，将1-(1H-咪唑-1-羰基)螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮4f(82.65mg,0.25mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，零下15℃缓慢滴加1M的双(三甲基硅基)氨基钠(1.0mL,1.01mmol)，继续搅拌0.5小时，将((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(59.1mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液缓慢加入反应液中，20℃反应16小时,反应结束后，加入饱和的氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并的有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4g(53.8mg)，产率：24.7％。
MS m/z(ESI):650.3[M+1]
第七步
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯
将(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4g(53.8mg,0.08mmol)溶解于甲醇中(1mL)，零摄氏度加入4M的稀盐酸(22.3mL,0.82mmol)，20℃搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4(31.34mg)，产率：68.8％。MS m/z(ESI):550.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90-10.77(m,1H),8.49-8.17(m,2H),8.14-7.68(m,2H),7.54-7.02(m,5H),6.09-5.95(m,1H),4.52-4.50(m,1H),4.09-3.64(m,3H),3.29-2.86(m,3H),2.28-1.71(m,11H).
实施例4-A
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(R)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4-A
实施例4-B
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(S)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4-B
第一步
(R)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸叔丁酯4d-A
(S)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸叔丁酯4d-B
将2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸叔丁酯4d(0.918mg,2.75mmol)通过SFC手性拆分(柱型号：Waters SFC-150,Dnicel IG,20×250mm,10μm；流动相：A for CO2 and B for Ethanol；检测波长：214nm；柱温：40℃)纯化后，得到单一构型的化合物(较短保留时间)和单一构型化合物(较长保留时间)。
单一构型化合物(较短保留时间)：
400mg，产率：43.6％，保留时间1.612分钟，手性纯度100％ee。
MS m/z(ESI):334.2[M+1]
单一构型化合物(较长保留时间)：
410mg，产率：44.7％，保留时间2.030分钟,手性纯度99.1％ee。
MS m/z(ESI):334.2[M+1]
第二步
(R)-螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮
(S)-螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮
将手性拆分得到的(R)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸叔丁酯4d-A(100mg,299.96μmol)或(S)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸叔丁酯4d-B(100mg,299.96μmol)溶解于4M的盐酸二氧六环溶液中(2mL)，30℃反应3小时,反应结束后，减压浓缩，分别得到(R)-螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮4e-A(100mg)，产率：100％，未经纯化，直接进行下一步反应；(S)-螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮4e-B(120mg)，产率：100％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):234.1[M+1]
MS m/z(ESI):234.1[M+1]
第三步
(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(R)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯
将(R)-螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮4e-A(80mg,233.48μmol)和N,N-二异丙基乙胺(63.37mg,490.30μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中(2.6mL)中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(56.79mg,350.21μmol)，25℃搅拌2小时，反应结束后，降至零摄氏度，加入((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(72.92mg,186.78μmol)，滴入叔丁醇钾溶液(1M,1.40mL)，零摄氏度搅拌30分钟，25℃搅拌3小时，用饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(R)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4g-A(110mg)，产率：65.27％。
MS m/z(ESI):650.3[M+1]
第四步
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(R)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯
将(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(R)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4g-A(110.00mg,169.31μmol)溶解于4M的盐酸二氧六环溶液中(6mL)，25℃反应1小时,反应结束后，减压浓缩，用少量N,N-二异丙基乙胺和乙腈调节pH至弱碱性，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(R)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4-A(25mg)，产率：26.75％。
MS m/z(ESI):550.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83-10.80(m,1H),8.30-8.28(m,1H),8.22-8.18(m,1H), 8.05-8.00(m,1H),7.78-7.48(m,1H),7.40-7.20(m,4H),7.11-7.06(m,1H),6.05-6.01(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.88-2.82(m,1H)2.29-2.06(m,8H),1.77-1.64(m,3H).
第五步
(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(S)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯
将(S)-螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-2'(1'H)-酮4e-B(80mg,233.48μmol)和N,N-二异丙基乙胺(70.91mg,548.68μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中(4mL)，加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(63.55mg,391.92μmol)，25℃搅拌2小时，反应结束后，降至零摄氏度，加入((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(81.61mg,209.02μmol)后，滴入叔丁醇钾(1M,1.6mL)后，零摄氏度搅拌30分钟，25℃搅拌3小时，用饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(S)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4g-B(111mg)，产率：55.58％。
MS m/z(ESI):650.3[M+1]
第六步
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(S)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯
将(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(S)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4g-B(110mg,169.31μmol)溶解于4M的盐酸二氧六环溶液中(6mL)，25℃反应1小时,反应结束后，减压浓缩，用少量N,N-二异丙基乙胺和乙腈调节pH至弱碱性，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-(S)-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-甲酸酯4-B(57.86mg)，产率：60.09％。
MS m/z(ESI):550.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84-10.82(m,1H),8.31-8.29(m,1H),8.24-8.18(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.41-7.07(m,5H),6.04-6.01(m,1H),4.52-4.47(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.77-3.64(m,2H),3.28-3.22(m,2H),3.03-2.82(m,2H)2.18-2.01(m,7H),1.80-1.66(m,3H).
实施例5
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代--1,2-二氢喹啉-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯
第一步
4-(2-甲氧基-2-氧亚乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯5a(1.87g,10.32mmol)溶于四氢呋喃中(15mL),温度降到零摄氏度,分批加入氢化钠(518.1mg,12.95mmol)，零摄氏度反应0.5小时，然后零摄氏度加入4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯3a(2.00g,9.38mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，25℃反应16小时，反应结束后，将反应液倒入冰的饱和氯化铵水溶液中(100mL),用二氯甲烷萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到4-(2-甲氧基-2-氧亚乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯5b(1.81g)，产率：71.4％。
MS m/z(ESI):292.1[M+23]
第二步
4-(2-甲氧基-2-氧乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将4-(2-甲氧基-2-氧亚乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯5b(1.89g,7.02mmol)溶于甲醇中(20mL)，加入10％钯碳(189mg),25℃反应16小时,反应结束后，过滤，甲醇淋洗三次，滤液减压浓缩，得到4-(2-甲氧基-2-氧乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯5c(1.76g)，产率：92.6％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):294.1[M+23]
第三步
4-(1-羟基-3-甲氧基-1-(2-硝基苯基)-3-氧代丙烷-2-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-甲氧基-2-氧乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯5c(1.76g,6.49mmol)溶于四氢呋喃中(17mL)，降温至零下78℃，滴加2M的二异丙基氨基锂溶液(4.2mL,8.43mmol)，零下78℃反应0.5小时，零下78℃滴加2-硝基苯甲醛5d(1.66g,11.03mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)。零下78℃反应2小时，反应结束后，将反应液倒入冰的饱和氯化铵水溶液淬灭(100mL),用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并的有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到4-(1-羟基-3-甲氧基-1-(2-硝基苯基)-3-氧代丙烷-2-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯5e(2.38g)，产率：85.0％。
MS m/z(ESI):445.3[M+23]
第四步
4-(4-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将4-(1-羟基-3-甲氧基-1-(2-硝基苯基)-3-氧代丙烷-2-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯5e(2.38g,6.6mmol)溶解于甲醇中(30mL)，加入10％钯碳(189.5mg)，25℃反应16小时，反应结束后，将反应液过滤，用甲醇淋洗三次，减压浓缩，加入醋酸(25mL)，80℃反应2小时，反应结束后，减压浓缩，得到4-(4-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯5f(3.22g)，产率：100％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):361.2[M+1]
第五步
3-(氮杂环庚烷-4-基)喹啉-2(1H)-酮
将4-(4-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯5f(3.22g,8.94mmol)溶解于甲醇中(30mL)，零摄氏度加入4M的稀盐酸(22.3mL,89.44mmol)，在25℃搅拌16小时，反应结束后，加入乙腈打浆(15mL)，过滤，得到3-(氮杂环庚烷-4-基)喹啉-2(1H)-酮5g(1.42g)，产率：88％。
MS m/z(ESI):243.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.14(m,1H),7.70-7.77(m,1H),7.64(d,J＝7.63Hz,1H),7.40-7.48(m,1H),7.30(d,J＝8.13Hz,1H),7.16-7.18(m,1H),3.19-3.36(m,2H),3.02-3.17(m,3H),1.67-1.92(m,2H),1.65-2.05(m,4H).
第六步
3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)氮杂环庚烷-4-基)喹啉-2(1H)-酮
将3-(氮杂环庚烷-4-基)喹啉-2(1H)-酮5g(90.3mg,0.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(74.87mg,0.58mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(70.4mg,0.43mmol)，40℃反应3小时，反应结束后，减压浓缩，得到3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)氮杂环庚烷-4-基)喹啉-2(1H)-酮5h(109.2mg)，产率：100％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):337.2[M+1]
第七步
(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯
氮气保护下，将((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(100mg,0.25mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，零下15℃滴加1M的双(三甲基硅基)氨基钠(1.0mL,1.16mmol)，继续搅拌0.5小时，再加入3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)氮杂环庚烷-4-基)喹啉-2(1H)-酮5h(109.2mg,1.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，25℃反应16小时,反应结束后，将反应液倒入饱和的氯化铵水溶液中淬灭，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并的有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯5i(134.1mg)，产率：79.4％。
MS m/z(ESI):659.3[M+1]
第八步
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代--1,2-二氢喹啉-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯
将(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯5i(3.22g,8.94mmol)溶解于甲醇中(30mL)，零摄氏度加入4M的稀盐酸(22.3mL,89.44mmol)，25℃搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代--1,2-二氢喹啉-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯5(58.9mg)，产率：51.8％。
MS m/z(ESI):559.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79-11.78(m,1H),8.52-8.36(m,1H),8.08-7.96(m,1H),7.80-7.61(m,2H),7.44-7.13(m,7H),6.07-5.98(m,1H),4.48(m,1H),3.87-3.47(m,3H),3.19-2.80(m,3H),2.34-2.05(m,3H),1.97-1.62(m,9H).
实施例6
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1-甲酸酯

第一步
3-(苄基(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸甲酯
将3-(苄基氨基)丙酸甲酯6a(8g,41.43mmol)和碳酸钠(6.88g,41.43mmol)溶于四氢呋喃中(90mL)，加入2-溴乙酸乙酯6b(6.88g,41.43mmol)，45℃反应14小时，反应结束后，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到3-(苄基(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸甲酯6c(11.45g)，产率：99％。
MS m/z(ESI):280.1[M+1]
第二步
3-(苄基(2-羟乙基)氨基)丙-1-醇
将3-(苄基(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸甲酯6c(5.0g,17.91mmol)溶于四氢呋喃中(90mL)，零摄氏度滴加1M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(37.61mL,37.61mmol)，25℃反应12小时,反应结束后，向反应液中加入1mL水和1mL氢氧化钠溶液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-(苄基(2-羟乙基)氨基)丙-1-醇6d(3.40g)，产率：93.3％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):210.2[M+1]
第三步
N-苄基-3-氯-N-(2-氯乙基)丙-1-胺
将3-(苄基(2-羟乙基)氨基)丙-1-醇6d(3.0g,14.34mmol)溶解于氯仿中(20mL)，加入1M的氯化亚砜(30mL)，80℃搅拌4小时，减压浓缩，得到N-苄基-3-氯-N-(2-氯乙基)丙-1-胺6e(3.20g)，产率：94％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):246.0[M+1]
第四步
1-苄基-1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)- 酮
将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮1f(1.29g,4.90mmol)，碳酸铯(4.79g,14.70mmol)和碘化钠(367.26mg,2.45mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中(18mL)，25℃搅拌15分钟，加入N-苄基-3-氯-N-(2-氯乙基)丙-1-胺6e(1.8g,7.34mmol)，60℃搅拌6小时，反应结束后，用饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：C体系)，得到1-苄基-1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮6f(600mg)，产率：28％。
MS m/z(ESI):438.2[M+1]
第五步
1-苄基螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
将1-苄基-1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮6f(0.60g,1.37mmol)溶于盐酸乙酸乙酯(12mL)和甲醇(12mL)中，90℃反应12小时，反应结束后，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到1-苄基螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮6g(200mg)，产率：47.4％。MS m/z(ESI):308.1[M+1]
第六步
螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
氮气保护下，将1-苄基螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮6g(200mg,0.65mmol)溶解于二氯乙烷中(15mL)，加入1-氯甲酸氯乙酯(1.86g,13.03mmol)，70℃搅拌18小时，减压浓缩，加入甲醇(15mL)，90℃搅拌2小时，反应结束后，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮6h(30mg)，产率：21.28％。
MS m/z(ESI):218.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.09(s,1H),9.5(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(dd,J＝6.0,5.6Hz,1H),3.48(m,2H),3.20(s,2H),2.25-1.99(m,6H).
第七步
1-(1H-咪唑-1-羰基)螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(50.37mg,310.70μmol)和N,N-二异丙基乙胺(26.77mg,207.10μmol)加到四氢呋喃中(5mL),40℃搅拌10分钟，再加入螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮6h(45mg,206.42μmol)，40℃反应3小时，反应结束后，减压浓缩，得到1-(1H-咪唑-1-羰基)螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮6i，未经纯化，直接进行下一步反应。
第八步
(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'- 氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1-甲酸酯
将上述1-(1H-咪唑-1-羰基)螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮6i的浓缩液与((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(62.26mg,159.50μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(5mL)，在零下15℃，滴入1M的双(三甲基硅基)氨基钠(140.52mg,766.30μmol)，30℃搅拌3小时，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭(10mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1-甲酸酯6j(65mg)，产率：49.53％。
MS m/z(ESI):634.4[M+1]
第九步
(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1-甲酸酯
将(5S,6S,9R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1-甲酸酯6j(65mg,102.60μmol)溶解于盐酸二氧六环溶液中(4mL)，15℃搅拌12小时，反应结束后，减压浓缩，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基-2'-氧代-1',2'-二氢螺[氮杂环庚烷-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1-甲酸酯6(9.22mg)，产率：16.84％。
MS m/z(ESI):534.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08-10.92(m,1H),8.56-8.36(m,1H),8.13-7.94(m,2H),7.85-7.69(m,1H),7.45-7.20(m,4H),7.06-6.82(m,1H),6.11-6.01(m,1H),4.61-4.49(m,1H),4.12-3.42(m,4H),2.96-2.83(m,1H),2.18-2.01(m,4H),1.85-1.64(m,4H).
实施例7-A
1-((R)-3-(((5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-6-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮7-A
实施例7-B
1-((S)-3-(((5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-6-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮7-B
第一步
9-氧代-1,4-二氧杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸乙酯
氮气保护下，将1,4-二噁螺[4.5]癸-8-酮7a(500mg,3.20mmol)溶于四氢呋喃中(5mL)，温度降到零下20℃，缓慢滴入三氟化硼的四氢呋喃溶液(337.43mg,4.96mmol)，再加入2-重氮乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(474.88mg,4.16mmol)，零下20℃反应1小时，20℃搅拌1小时，加入碳酸钾溶液调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到9-氧代-1,4-二氧杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸乙酯7b(480mg)，产率：58.79％。
MS m/z(ESI):243.1[M+1]
第二步
N-羟基-9-氧代-1,4-二氧螺[4.6]十一烷-8-甲酰胺
将9-氧代-1,4-二氧杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸乙酯7b(380mg,1.57mmol)溶于甲醇中(2mL)，温度降至零下70℃，缓慢滴入氢氧化钠(65.88mg,1.65mmol)的混合溶液(2.4mL)，零下70℃，再滴入盐酸羟胺(103.62mg,3.14mmol)和氢氧化钠(131.76mg,3.29mmol)的混合溶液(4.8mL)，零摄氏度搅拌2小时，用1M的稀盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到N-羟基-9-氧代-1,4-二氧螺[4.6]十一烷-8-甲酰胺7c，未经纯化，直接进行下一步反应。
第三步
3-羟基-4,5,7,8-四氢-6H-环庚[d]异噁唑-6-酮
将上述浓缩液N-羟基-9-氧代-1,4-二氧螺[4.6]十一烷-8-甲酰胺7c和3mL的三氟乙酸加到二氯甲烷中(3mL)，25℃搅拌18小时，反应结束后，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：D体系)，得到3-羟基-4,5,7,8-四氢-6H-环庚[d]异噁唑-6-酮7d(120mg)，产率：42.25％。
MS m/z(ESI):168.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.97-2.93(m,2H),2.82-2.75(m,4H),2.66-2.63(m,2H).
第四步
((5S,6S,9R)-9-氯-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯
氮气保护下，将((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯1j(671.80mg,2.56mmol)溶解于二氯甲烷中(20mL)，加入N-氯代丁二酰亚胺(342.02mg,2.56mmol)，20℃搅拌2小时，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到((5S,6S,9R)-9-氯-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7e(350mg)，产率：60.16％。
MS m/z(ESI):409.2[M+1]
第五步
((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((6-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-3-基)氧基)-6,7,8,9- 四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯
氮气保护下，将3-羟基-4,5,7,8-四氢-6H-环庚[d]异噁唑-6-酮7d(100mg,598.22μmol)和((5S,6S,9R)-9-氯-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7e(293.51mg,717.87μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(7mL)，加入碳酸钾(90.81mg,658.05μmol)，在80℃搅拌6小时，加入水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((6-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-3-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7f(220mg)，产率：61.34％。
MS m/z(ESI):540.4[M+1]
第六步
((5S,6S,9R)-9-(((R)-6-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚基[d]异噁唑-3-基)氧基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7g-A
((5S,6S,9R)-9-(((S)-6-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚基[d]异噁唑-3-基)氧基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7g-B
氮气保护下，将((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((6-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-3-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7f(180mg,333.60μmol)和吡啶-2,3-二胺2a(36.41mg,333.60μmol)溶解于二氯乙烷中(4mL)，分别加入钛酸四异丙酯(94.81mg,333.60μmol)和三氟乙酸(76.07mg,667.20μmol)，40℃搅拌18小时零摄氏度加入三乙酰氧基硼氢化钠(106.08mg,500.40μmol)，40℃搅拌5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭(30mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，分别得到((5S,6S,9R)-9-(((R)-6-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚基[d]异噁唑-3-基)氧基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7g-A(55mg)，产率：23.45％和((5S,6S,9R)-9-(((S)-6-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚基[d]异噁唑-3-基)氧基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7g-B(69mg)，产率：29.42％。
MS m/z(ESI):632.9[M+1]
MS m/z(ESI):632.9[M+1]
第七步
((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(((R)-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-3-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将((5S,6S,9R)-9-(((R)-6-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚基[d]异噁唑-3-基)氧基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7g-A(27mg,42.67μmol)和N,N-二异丙基乙胺(16.55mg,128.02μmol)溶解于四氢呋喃中(2mL)，加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(10.38mg,64.01μmol)，45℃搅拌18小时，减压浓缩，得到的残留 物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(((R)-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-3-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7h-A(40mg)，产率：60.48％。
MS m/z(ESI):659.4[M+1]
第八步
1-((R)-3-(((5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-6-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(((R)-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-3-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7h-A(40mg,60.73μmol)溶解于盐酸二氧六环溶液中(6mL)，25℃搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，用N,N-二异丙基乙胺调成pH＝8，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到1-((R)-3-(((5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-6-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮7-A(16mg)，产率：46.75％。
MS m/z(ESI):559.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.27-7.16(m,3H),7.05(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),6.07(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),4.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.50(t,J＝11.2Hz,1H),3.13-2.98(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.61-2.32(m,4H),2.17-2.07(m,3H),1.96-1.84(m,2H).
第九步
((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(((S)-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-3-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将((5S,6S,9R)-9-(((S)-6-((2-氨基吡啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚基[d]异噁唑-3-基)氧基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7g-B(69.00mg,109.06μmol)和N,N-二异丙基乙胺(42.28mg,327.17μmol)溶解于四氢呋喃中(2mL)，加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮1k(26.53mg,163.58μmol)，45℃搅拌18小时，减压浓缩，得到的残留物经过柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(((S)-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-3-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7h-B(55.00mg,61.25％yield)白色固体。
MS m/z(ESI):659.4[M+1]
第十步
1-((S)-3-(((5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)氧 基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-6-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将((5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(((S)-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-3-基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯7h-B(55mg,83.50μmol)溶解于盐酸二氧六环溶液中(6mL)，25℃搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，用N,N-二异丙基乙胺调成pH＝8，得到的残留物经过C18反相柱制备分离(洗脱剂：B体系)，得到1-((S)-3-(((5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[d]异噁唑-6-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮7-B(16mg)，产率：33.20％。
MS m/z(ESI):559.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),7.62-7.15(m,3H),7.05(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),6.07(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),4.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.52(t,J＝10.4Hz,1H),3.05-2.82(m,4H),2.51-2.31(m,4H),2.18-2.07(m,3H),1.94-1.86(m,2H).
生物学评价
测试例1、本申请化合物在SK-N-MC细胞中对CGRP信号通路的抑制作用的测定
体外CGRP信号通路的抑制作用是通过测定cAMP水平进行评价，原理是CGRP和CGRP受体结合后，激活CGRP信号通路，诱导cAMP水平升高，因此cAMP水平降低代表CGRP信号通路受到抑制，具体的实验方法如下：
cAMP测定使用CAMP-GS DYNAMIC KIT检测试剂盒(Cisbio,62AM4PEB)。
将内源表达CGRP受体的SK-N-MC(ATCC,HTB-10)细胞培养在EMEM+10％FBS培养基中，在对数生长期收集细胞。根据试剂盒使用说明，细胞重悬于含0.5mM IBMX的Stimulation Buffer中，在96孔微孔板(Cisbio,66PL96025)每孔加入5μL细胞悬液体，细胞密度为15000细胞/孔。每孔加入2.5μL梯度稀释的化合物溶液(化合物溶液的最高浓度为100nM，3倍稀释，共11个浓度)，37℃孵育30分钟后，每孔加入2.5μL稀释在含0.5mM IBMX的Stimulation Buffer中的40ng/mL人α-CGRP(Bachem,H-1470.0500)，终浓度为10ng/mL，37℃孵育30分钟后，每孔加入5μL Anti-cAMP-Cryptate溶液和5μL cAMP-d2溶液。室温孵育60分钟，使用酶标(Molecular Devices)读取HTRF信号。用Graphpad Prism依据化合物浓度与HTRF信号计算化合物对cAMP水平升高抑制作用的IC50值。
本申请化合物的生物活性通过以上的试验进行测定，测得在[α-CGRP]＝10ng/mL下的IC50值见下表1。
表1本申请化合物在SK-N-MC细胞中对CGRP信号通路的抑制作用的IC50
结论：本申请化合物在SK-N-MC细胞中对CGRP信号通路均有明显的抑制作用。

Claims (18)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
    其中：
    L选自-O-或-O(CO)-；
    环A选自5元杂环基、5元杂芳环或7元杂环基；
    R1选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基；
    R2选自卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基或氰基；
    R3选自杂芳基或稠合环，所述的杂芳基或稠合环任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、＝O的取代基所取代；
    或者，两个R3与它们相连接的原子一起形成5～7元环烷基或稠合环，所述的5～7元环烷基或稠合环进一步被一个或多个Ra的取代基所取代；
    每个Ra相同或不同，各自独立地选自＝O、杂芳基或稠合环，其中所述的杂芳基或稠合环任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、＝O的取代基所取代；
    或者，两个Ra与它们相连接的原子一起形成稠合环，所述的稠合环任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、＝O的取代基所取代；
    n为0，1，2或3；
    m为0，1或2；
    p为1，2或3。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
    其中：环A、L、R3和p的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
    其中：环A、R3和p的定义如权利要求1中所述。
  4. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
    其中：环A、R3和p的定义如权利要求1中所述。
  5. 根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其中环A选自：
  6. 根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其中R3选自：
  7. 根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
    其中：Ra的定义如权利要求1中所述。
  8. 根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
    其中：环B选自5～7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、＝O的取代基所取代。
  9. 根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍 生物或其可药用的盐：
    其中：环B选自5～7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、＝O的取代基所取代。
  10. 根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
  11. 一种药物组合物，其含有：
    根据权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合物。
  12. 根据权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备CGRP受体拮抗剂中的用途。
  13. 根据权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备预防和/或治疗由CGRP介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由CGRP介导的疾病为脑 血管或血管障碍类疾病。
  14. 根据权利要求13所述的用途，其中所述的由CGRP介导的脑血管或血管障碍类疾病选自发作性偏头痛、无先兆偏头痛、慢性偏头痛、纯月经性偏头痛、月经相关性偏头痛、有先兆偏头痛、儿童/青少年偏头痛、偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛、周期性呕吐、腹型偏头痛、儿童期良性阵发性眩晕、视网膜性偏头痛、丛集性头痛、透析性头痛、原因不明的慢性头痛、紧张/压力诱导的头痛、过敏诱导的头痛、骨关节炎和相关的骨质疏松性骨折疼痛、与绝经或由手术或药物治疗造成的医疗诱导的绝经相关的潮热、周期性呕吐综合征、阿片类物质戒断、银屑病、哮喘、肥胖症、吗啡耐受、神经退行性疾病、癫痫、变应性鼻炎、红斑痤疮、牙痛、耳痛、中耳炎、晒伤、与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的关节痛、癌痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病、痛风、三叉神经痛、鼻息肉、慢性鼻窦炎、颞下颌综合征、背痛、下腰痛、咳嗽、张力障碍性疼痛、炎性疼痛、术后切口疼痛、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、白塞氏病、子宫内膜异位症、幻肢综合征、痛经、与分娩相关的疼痛、由皮肤烧伤造成的疼痛、或炎性肠病(包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎)、胃-食管反流病、消化不良、肠易激综合征、肾绞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性继发性内脏疼痛。
  15. 一种预防和/或治疗由CGRP介导的疾病的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或权利要求11所述的药物组合物，其中，所述的由CGRP介导的疾病为脑血管或血管障碍类疾病。
  16. 根据权利要求15所述的方法，其中，所述的由CGRP介导的脑血管或血管障碍类疾病选自发作性偏头痛、无先兆偏头痛、慢性偏头痛、纯月经性偏头痛、月经相关性偏头痛、有先兆偏头痛、儿童/青少年偏头痛、偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛、周期性呕吐、腹型偏头痛、儿童期良性阵发性眩晕、视网膜性偏头痛、丛集性头痛、透析性头痛、原因不明的慢性头痛、紧张/压力诱导的头痛、过敏诱导的头痛、骨关节炎和相关的骨质疏松性骨折疼痛、与绝经或由手术或药物治疗造成的医疗诱导的绝经相关的潮热、周期性呕吐综合征、阿片类物质戒断、银屑病、哮喘、肥胖症、吗啡耐受、神经退行性疾病、癫痫、变应性鼻炎、红斑痤疮、牙痛、耳痛、中耳炎、晒伤、与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的关节痛、癌痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病、痛风、三叉神经痛、鼻息肉、慢性鼻窦炎、颞下颌综合征、背痛、下腰痛、咳嗽、张力障碍性疼痛、炎性疼痛、术后切口疼痛、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、白塞氏病、子宫内膜异位症、幻肢综合征、痛经、与分娩相关的疼痛、由皮肤烧伤造成的疼痛、或炎性肠病(包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎)、胃-食管反流病、消化不良、肠易激综合征、肾绞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性继发性内脏疼痛。
  17. 根据权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、 氘代衍生物或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在预防和/或治疗由CGRP介导的疾病的用途，其中所述的由CGRP介导的疾病为脑血管或血管障碍类疾病。
  18. 根据权利要求17所述的用途，其中，所述的由CGRP介导的脑血管或血管障碍类疾病选自发作性偏头痛、无先兆偏头痛、慢性偏头痛、纯月经性偏头痛、月经相关性偏头痛、有先兆偏头痛、儿童/青少年偏头痛、偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛、周期性呕吐、腹型偏头痛、儿童期良性阵发性眩晕、视网膜性偏头痛、丛集性头痛、透析性头痛、原因不明的慢性头痛、紧张/压力诱导的头痛、过敏诱导的头痛、骨关节炎和相关的骨质疏松性骨折疼痛、与绝经或由手术或药物治疗造成的医疗诱导的绝经相关的潮热、周期性呕吐综合征、阿片类物质戒断、银屑病、哮喘、肥胖症、吗啡耐受、神经退行性疾病、癫痫、变应性鼻炎、红斑痤疮、牙痛、耳痛、中耳炎、晒伤、与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的关节痛、癌痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病、痛风、三叉神经痛、鼻息肉、慢性鼻窦炎、颞下颌综合征、背痛、下腰痛、咳嗽、张力障碍性疼痛、炎性疼痛、术后切口疼痛、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、白塞氏病、子宫内膜异位症、幻肢综合征、痛经、与分娩相关的疼痛、由皮肤烧伤造成的疼痛、或炎性肠病(包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎)、胃-食管反流病、消化不良、肠易激综合征、肾绞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性继发性内脏疼痛。
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