TW202019918A

TW202019918A - 醫藥化合物

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Publication number: TW202019918A
Application number: TW108122031A
Authority: TW
Inventors: 吉里斯艾柏特布朗; 貝利約翰西奧博爾德; 班傑明吉拉德特漢
Original assignee: 英商海普泰爾思治療公司
Priority date: 2018-06-22
Filing date: 2019-06-24
Publication date: 2020-06-01
Also published as: MX2020014156A; ZA202007986B; AU2019289216A1; WO2019243850A1; GB201810245D0; JP2021528447A; KR20210024036A; BR112020026437A2; US20210101893A1; CA3104085A1; US20190389849A1; US11319312B2; JP2023164721A; SG11202012570TA; CN112585135A; US10858352B2; JP7389762B2; AU2019289216B2; EP3810607A1

Abstract

本發明係關於毒蕈鹼M₁及/或M₄受體之促效劑的化合物，並且其可用於治療由毒蕈鹼M₁及M₄受體媒介之疾病。亦提供含有該等化合物之醫藥組成物及該等化合物之治療用途。所提供之化合物具有下式

其中X¹；X²；X³；X⁴；R¹、R²、及R⁴係如本文中所定義。

Description

醫藥化合物

本發明係關於一種新穎的雜環化合物、其鹽、含有該等化合物之醫藥組成物、及其等在人體治療中之用途。特別地，本發明係關於一種化合物，其係毒蕈鹼M₁受體及/或M₄受體之促效劑，因此可用於治療由毒蕈鹼M₁/M₄受體媒介之阿茲海默症、精神分裂症、認知病症、及其他疾病，以及治療或減輕疼痛。

毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChRs)係G蛋白偶聯受體超家族的成員，其媒介中樞神經系統及周邊神經系統兩者中神經傳遞質乙醯膽鹼的作用。已選殖五種mAChR亞型，M₁至M₅。M₁ mAChR主要在皮質、海馬迴、紋狀體、及丘腦中突觸後表現；M₂ mAChRs主要位於腦幹及丘腦，但亦位於皮質、海馬迴、及紋狀體，其中其等駐留在膽鹼素突觸末端(Langmead et al.,2008 Br J Pharmacol)。然而，M₂ mAChRs亦在心臟組織(其中其等媒介心臟的迷走神經支配)以及平滑肌及外分泌腺周邊表現。M₃ mAChRs在CNS中表現相對低的水平，但在平滑肌及腺體組織(諸如汗腺及唾液腺)中廣泛表現(Langmead et al.,2008 Br J Pharmacol)。

在中樞神經系統中之毒蕈鹼受體(尤其是M₁ mAChR)，在媒介較高的認知處理中扮演關鍵角色。與認知障礙相關的疾病(諸如阿茲海默症)伴隨基底前腦中膽鹼能神經元的喪失(Whitehouse et al.,1982 Science)。在精神分裂症(其特徵亦為認知障礙)中，精神分裂症對象的前額葉皮層、海馬迴、及尾殼核中的mAChR密度降低(Dean et al.,2002 Mol Psychiatry)。此外，在動物模型中，中樞膽鹼能路徑的阻斷或損害導致嚴重的認知缺陷，並且非選擇性mAChR拮抗劑已顯示出在精神病患者中誘發擬精神病作用。膽鹼能替代療法大部分已基於使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑來防止內源性乙醯膽鹼的分解。這些化合物在臨床上已顯示出對症狀性認知衰退的功效，但由於刺激周邊M₂及M₃ mAChRs而引起劑量限制性副作用，其包括胃腸道運動紊亂、心搏過緩、噁心及嘔吐(http：//www.drugs.com/pro/donepezil.html；http：//www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。

進一步的發現工作已鎖定直接的M₁ mAChR促效劑鑑別以針對認知功能的增強。這類努力得到一系列促效劑的鑑別，該等促效劑係由下列化合物所例示：呫諾美林(xanomeline)、AF267B、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)、及西維美林(cevimeline)。在囓齒動物及/或非人類靈長類動物兩者的認知之臨床前模型中，許多這類化合物已被證明係非常有效的。米拉美林已顯示出針對莨菪鹼(scopolamine)誘導在囓齒動物的工作及空間記憶缺陷上的功效；沙可美林在狨猿的視覺物件鑑別任務中顯示功效，而呫諾美林在被動式迴避範例的認知能力中反轉了mAChR拮抗劑誘導的缺陷。

阿茲海默症(Alzheimer's disease,AD)係影響老年人最常見的神經退化性病症(在2006年中全球有26.6萬人)，其導致嚴重的記憶喪失及認知功能障礙。該疾病之病原係複雜的，但其特徵在於二個標誌性(hallmark)腦後遺症：澱粉樣蛋白斑塊之聚集體，主要由澱粉樣蛋白-β肽(Aβ)所組成；及神經纖維纏結，其係由過度磷酸化之tau蛋白所形成。Aβ之累積被認為是AD進展的主要特徵，並且因此許多用於治療AD之推定療法目前靶向抑制Aβ的產生。Aβ係衍生自膜結合澱粉樣蛋白前驅蛋白(APP)之蛋白酶切割。APP係藉由兩種途徑(非澱粉樣蛋白生成及澱粉樣蛋白生成)來處理。由γ-分泌酶對APP之切割在兩種路徑皆常見，但前者之APP係由α-分泌酶切割以產生可溶性APPα。切割位點係在Aβ序列內，從而避免其形成。然而，在該澱粉樣蛋白生成途徑中，藉由β-分泌酶裂解APP來產生可溶性APPβ以及Aβ。活體外研究已顯示，mAChR促效劑可促進APP處理朝向可溶、非促澱粉樣蛋白生成路徑。活體內研究顯示，mAChR促效劑(AF267B)改變了3xTgAD基因轉殖小鼠(阿茲海默症之不同組分的模型)的疾病樣病理(Caccamo et al.,2006 Neuron)。最後，已顯示mAChR促效劑西維美林可使阿茲海默症患者的腦脊髓液中Aβ水平小量但顯著降低，因而證明了潛在的疾病改良功效(Nitsch et al.,2000 Neurol)。

此外，臨床前研究已表示，mAChR促效劑在一系列臨床前範例中顯示非典型抗精神病藥樣概貌。mAChR促效劑(呫諾美林)逆轉許多多巴胺驅動的行為，包括苯丙胺誘導的大鼠運動、阿朴嗎啡(apomorphine)誘導的小鼠攀爬、多巴胺促效劑驅動的單側6-OH-DA病變的大鼠轉彎、及苯丙胺誘導的猴子運動不安(無EPS責任)。其亦已經顯示出抑制A10但不抑制A9，多巴胺細胞放電及條件迴避，並誘導大鼠前額葉皮質及依核中的c-fos表現，但不誘導大鼠紋狀體。這些數據都暗示非典型抗精神病藥樣概貌(Mirza et al.,1999 CNS Drug Rev)。毒蕈鹼受體亦與成癮的神經生物學有關。古柯鹼及其他成癮性物質的強化效應係由中腦多巴胺系統媒介，其中行為及神經化學研究顯示膽鹼毒蕈鹼受體亞型在調節多巴胺能神經傳遞中扮演重要角色。例如，M(4)(-/-)小鼠由於暴露於古柯鹼而表現出顯著增強的獎勵驅動行為(Schmidt et al Psychopharmacology(2011)Aug；216(3)：367-78)。此外，在這些模型中已證明了呫諾美林(xanomeline)可阻斷古柯鹼的作用。

毒蕈鹼受體亦涉及移動的控制，並可能代表諸如下列之移動病症的新療法：帕金森氏(Parkinson’s)症、ADHD、杭丁頓氏(Huntingdon’s)症、妥瑞氏(tourette’s)症候群、及與多巴胺能功能障礙關聯之其他症候群，其等為導致疾病的潛在致病因子。

呫諾美林、沙可美林、米拉美林、及西維美林都已進入治療阿茲海默症及/或精神分裂症的臨床發展之各個階段。用呫諾美林進行的第II期臨床研究證明了其對各種認知症狀域(包括與阿茲海默症關聯之行為性干擾及幻覺)的功效(Bodick et al.,1997 Arch Neurol)。亦在精神分裂症的小型第II期臨床研究中對此化合物進行評估，並且在與安慰劑對照組相較時，陽性及陰性症狀顯著減少(Shekhar et al.,2008 Am J Psych)。然而，在呫諾美林及其他相關的mAChR促效劑之所有臨床研究中，關於乙醯膽鹼副作用顯示不可接受的安全界限，其包括噁心、胃腸道疼痛、腹瀉、發汗(過度出汗)、流涎過多(過度流涎)、暈厥、及心搏過緩。

毒蕈鹼受體涉及中樞及周邊疼痛。疼痛可分成三種不同類型：急性、發炎性、及神經性。急性疼痛作用在保持生物體免受可能產生組織損傷之刺激的安全方面提供重要的保護功能，但是需要對術後疼痛進行管理。發炎性疼痛可能因許多原因而發生，包括組織傷害、自體免疫反應、及病原體入侵，並且係由發炎介質(諸如神經肽及前列腺素)的作用而觸發，造成神經元發炎及疼痛。神經性疼痛係與對非疼痛刺激之異常疼痛感覺相關。神經性疼痛係與多種不同疾病/創傷(諸如脊髓損傷、多發性硬化症、糖尿病(糖尿病神經病變)、病毒感染(諸如HIV或疱疹))相關。其亦常見於癌症中，此係因疾病之結果或化學治療之副作用兩者。毒蕈鹼受體的活化已顯示透過脊髓中之受體及腦中較高的疼痛中心之活化，在許多疼痛狀態下係鎮痛的。已顯示透過乙醯膽鹼酯酶抑制劑來增加乙醯膽鹼的內源性水平、用促效劑或異位調節劑直接活化毒蕈鹼受體具有鎮痛活性。相反地，用拮抗劑或使用基因剔除小鼠來阻斷毒蕈鹼受體會增加疼痛敏感性。由D.F.Fiorino及M.Garcia-Guzman於2012年回顧M₁受體在疼痛中之角色的證據。

最近，已識別出少數化合物，其相較於周邊表現mAChR亞型對於M₁ mAChR亞型顯示具有更加改善的選擇性(Bridges et al.,2008 Bioorg Med Chem Lett；Johnson et al.,2010 Bioorg Med Chem Lett；Budzik et al.,2010 ACS Med Chem Lett)。儘管相對於M₃ mAChR亞型之選擇性水平有所提高，但這些化合物中的一些化合物在此亞型及M₂ mAChR亞型皆保留了顯著的促效劑活性。在本文中，吾人描述一系列化合物，其等意外地顯示對於M₁及/或M₄ mAChR的選擇性水平高於M₂及M₃受體亞型。

本發明提供具有如毒蕈鹼M₁及/或M₄受體促效劑活性之化合物。更具體地，相對於M₂及M₃受體亞型，本發明提供對於M₁及/或M₄受體展現出選擇性之化合物。

因此，在第一實施例(實施例1.1)中，本發明提供式(1)化合物：

或其鹽，其中：X¹及X²係飽和烴基，其等共同含有總共五至九個碳原子及零或一個氧原子並且連接在一起，使得部份：

形成單環或雙環系統；X³及X⁴係飽和烴基，其等共同含有總共三至六個碳原子並且連接在一起，使得部份：

形成單環或雙環系統； R¹係選自NR⁵R⁶；CONR⁵R⁶；COOR⁷；可選地經取代之5或6員環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；或R¹係連接至R²以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；R²係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；及C_1-3烴基，其可選地經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之碳原子之一者可選地經選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式置換，或R²係連接至R¹以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；R⁴係H、鹵基、OH、CN、C_1-6烷基、或C_3-6-環烷基，其中該烷基及環烷基可選地經一或多個氟原子取代，且其中該烷基或環烷基之任何一個原子可選地經O雜原子置換；R⁵係選自氫、COCH₃、可選地經一或多個氟原子取代之非芳族C_1-10烴基，其中該C_1-10烴基之任何一個原子可選地經選自O、N、及S之雜原子、基團-(CH₂)_n-芳基置換，其中n係0至3，或R⁵可與R⁶接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；R⁶係選自氫、可選地經一或多個氟原子取代之非芳族C_1-10烴基，其中該C_1-10烴基之任何一個原子可選地經選自O、N、及S之雜原子、基團-(CH₂)_n-芳基置換，其中n係0至3，或R⁶可與R⁵接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；且R⁷係非芳族C_1-6烴基，其可選地經一或多個氟原子取代。

在進一步實施例(實施例1.2)中，本發明提供式(1a)化合物

形成單環或雙環系統；X³及X⁴係飽和烴基，其等共同含有總共三至五個碳原子並且連接在一起，使得部份：

形成單環或雙環系統；R¹係選自NR⁵R⁶；CONR⁵R⁶；COOR⁷；可選地經取代之5或6員環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；或R¹係連接至R²以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；R²係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；及C_1-3烴基，其可選地經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之碳原子之一者可選地經選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式置換，或R²係連接至R¹以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；R⁴係H或C_1-3烷基；R⁵係選自氫、COCH₃、可選地經一或多個氟原子取代之非芳族C_1-6烴基，或R⁵可與R⁶接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；R⁶係選自氫、可選地經一或多個氟原子取代之非芳族C_1-6烴基，或R⁶可與R⁵接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；且R⁷係非芳族C_1-6烴基，其可選地經一或多個氟原子取代。

式(1)之特定及較佳化合物係如下列實施例1.3至1.42中所定義：

1.3 如實施例1.1或1.2之化合物，其中R¹係可選地經取代之5或6員環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；

1.4 如實施例1.3之化合物，其中該可選地經取代之環係苯基、吡唑基、吡咯啶基、或吡咯啶酮基。

1.5 如實施例1.3或1.4中任一者之化合物，其中該5或6員環之可選的取代基係選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、CONR⁵R⁶、鹵素、氰基、側氧基、羥基、胺基、或可選地經取代之雜環，該雜環含有1或2個選自O或N之雜原子。

1.6 如實施例1.3或1.4中任一者之化合物，其中該5或6員環之可選的取代基係可選地經取代之吡唑環。

1.7 如實施例1.6之化合物，其中該吡唑環之可選的取代基係C₁-C₃烷基。

1.8 如實施例1.1或1.2之化合物，其中R¹係選自NR⁵R⁶；CONR⁵R⁶；COOR⁷。

1.9 如實施例1.1或1.2之化合物，其中R¹係選自：

1.10 如實施例1.1或1.2之化合物，其中R¹係連接至R²以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式。

1.11 如實施例1.10之化合物，其中R¹及R²係經連接以形成可選地經取代之單環，其係選自吡咯啶酮基及

唑啶酮基(oxazolidinonyl)。

1.12 如實施例1.10之化合物，其中R¹及R²係經連接以形成可選地經取代之吲哚啉酮基(indolinonyl)環。

1.13 如實施例1.10之化合物，其中該單環或雙環係選自：

1.14 如實施例1.10至1.13中任一者之化合物，其中該單環或雙環之可選的取代基係選自C₁-C₆烷基、C₁-C₃烷氧基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、胺基、或基團-(CH₂)_n-芳基，其中n係0至3。

1.15 如實施例1.10至1.14中任一者之化合物，其中該單環或雙環之可選的取代基係甲基或乙基。

1.16 如實施例1.5或1.8中任一者之化合物，其中R⁵係選自氫、COCH₃、可選地經一或多個氟原子取代之非芳族C_1-10烴基，其中該C_1-10烴基之任何一個原子可選地經選自O、N、及S之雜原子、基團-(CH₂)_n-芳基置換，其中n係0至3，或R⁵可與R⁶接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式，其中該可選的取代基係選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、或胺基，其中該C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基可具有選自鹵素、氰基、側氧基、羥基、或胺基之可選的取代基。

1.17 如實施例1.5或1.8中任一者之化合物，其中R⁶係選自氫、可選地經一或多個氟原子取代之非芳族C_1-10烴基，其中該C_1-10烴基之任何一個原子可選地經選自O、N、及S之雜原子、基團-(CH₂)_n-芳基置換，其中n係0至3，或R⁶可與R⁵ 接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式，其中該可選的取代基係選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、或胺基，其中該C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基可具有選自鹵素、氰基、側氧基、羥基、或胺基之可選的取代基。

1.18 如實施例1.1至1.17中任一者之化合物，其中R⁵及R⁶係獨立地選自氫、COCH₃及C_1-6烷基。

1.19 如實施例1.18之化合物，其中R⁵及R⁶係獨立選自甲基、乙基、或甲基環丁基。

1.20 如實施例1.1至1.17中任一者之化合物，其中R⁵係COCH₃。

1.21 如實施例1.1之化合物，其中R⁷係C₁-C₃烷基。

1.22 如實施例1.1之化合物，其中R⁷係乙基。

1.23 如實施例1.1至1.22中任一者之化合物，其中R²係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；及C_1-3烴基，其可選地經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之碳原子之一者可選地經選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式置換，或R²係連接至R¹以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式。

1.24 如實施例1.1至1.23中任一者之化合物，其中R²係氫或氰基。

1.25 如實施例1.1至1.24中任一者之化合物，其中R²係氫。

1.26 如實施例1.1至1.24中任一者之化合物，其中R²係氰基。

1.27 如實施例1.1至1.23中任一者之化合物，其中R²係連接至R¹以形成可選地經取代之螺環基團。

1.28 如實施例1.1之化合物，其中R⁴係氫、或C_1-6烷基、或C_3-6-環烷基，其中該烷基及環烷基可選地經一或多個氟原子取代，且其中該烷基或環烷基之任何一個原子可選地經O雜原子置換。

1.29 如實施例1.1之化合物，其中R⁴係氫。

1.30 如實施例1.1之化合物，其中R⁴係甲基。

1.31 如實施例1.1之化合物，其中R⁴係乙基。

1.32 如實施例1.1之化合物，其中R⁴係鹵基、OH、或CN。

1.33 如實施例1.1之化合物，其中R⁴係甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、或環丙基。

1.34 如實施例1.1至1.33中任一者之化合物，其中由X¹及X²所形成之環系統係選自8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、7-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、哌啶、及氮

。

1.35 如實施例1.1至1.33中任一者之化合物，其中由X¹及X²所形成之環系統係選自：

1.36 如實施例1.1之化合物，其中由X³及X⁴所形成之環系統係選自哌啶、氮

、及3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。

1.37 如實施例1.1之化合物，其中由X³及X⁴所形成之環系統係選自：

1.38 如實施例1.36之化合物，其中由X³及X⁴所形成之環系統係哌啶。

1.39 如實施例1.1至1.38中任一者之化合物，其具有式(2)：

或其鹽，其中：X¹、X²、R¹、R²、及R⁴係如實施例1.1至1.38中任一者所定義。

1.40 如實施例1.1至1.38中任一者之化合物，其具有式(3)：

1.41 如實施例1.1至1.38中任一者之化合物，其具有式(4)：

1.42 如實施例1.1至1.41中任一者之化合物，其選自：2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷；1-[6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-4-苯基哌啶-4-甲腈； (1R,5S,6r)-3-[6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；1'-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-1,4'-聯哌啶；3-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷；8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；8-[8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-[8-(3-乙基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-[8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；N-(1-甲基環丁基)-1-[8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-羧醯胺；2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 8-[9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-[9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；N-(1-甲基環丁基)-1-[9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]哌啶-4-羧醯胺；9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-7-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-[9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮

；8-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；4-乙基-8-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；4,4-二甲基-8-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；1'-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2(1H)-酮；[(2R,4R)-4-氟-1-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-2-基]甲醇；[(2R)-4,4-二氟-1-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-2-基]甲醇； (5S)-5-乙基-1-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-2-酮；1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-基}氮

；N-乙基-N-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]哌啶-4-基}乙醯胺；(2S)-N-甲基-2-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-1-羧醯胺；6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；8-[6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-[6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；8-(8-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-(8-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (1R,5S,6r)-3-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-(1-甲基環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；1-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)哌啶-4-羧醯胺；N-(1-乙基環丁基)-1-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-羧醯胺；N-(1-異丙基環丁基)-1-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-羧醯胺；1-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-甲基環戊基)哌啶-4-羧醯胺；1-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)哌啶-4-羧醯胺；(1R,5S,6r)-3-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-甲基環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；N-(1-甲基環丁基)-1-(8-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-羧醯胺；1-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-N-(1-甲基環丁基)哌啶-4-羧醯胺；1-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)哌啶-4-羧醯胺；N-(1-(9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)哌啶-4-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)乙醯胺； N-(1-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)乙醯胺；N-(1-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)哌啶-4-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)乙醯胺；N-苄基-N-(1-(9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)哌啶-4-基)乙醯胺；((1R,5S,6r)-3-(9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮；(1R,5S,6r)-N-異丙基-N-甲基-3-(9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(9-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-N-乙基-N-甲基-3-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-N-乙基-N-甲基-3-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；N,N-二乙基-1-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)哌啶-4-羧醯胺； 8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮；8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮；8-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮；8-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮；8-(6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮；8-(6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮；((1R,5S,6r)-3-(6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮；(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-N-乙基-N-異丙基-3-(6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-N-異丙基-N-甲基-3-(6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-N-乙基-N-甲基-3-(9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺； (1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；8-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-3-酮；8-(1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-3-酮；8-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；8-(8-(3-乙基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；8-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；8-(6-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；4-甲基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；(1R,5S,6r)-3-(6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(1-甲基環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；N-(1-(6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)哌啶-4-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)乙醯胺；N-(1-(9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)乙醯胺；(1R,5S,6r)-N-異丙基-N-甲基-3-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-N-乙基-N-甲基-3-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-N-乙基-N-甲基-3-(9-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；8-(1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；8-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；8-(8-(3-環丙基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-(8-(3-異丙基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-(8-(3-乙基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；4-苄基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；1-異丙基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮； 4-異丙基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；1-環丙基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-(8-(3-環丙基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；8-(8-(3-異丙基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；N-苄基-N-(1-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)乙醯胺；(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；((1R,5S,6r)-3-(6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)(1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮；氮

-1-基(1-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)哌啶-4-基)甲酮；1-(環丙甲基)-8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；4-(環丙甲基)-8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；4-環丙基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 1-苄基-8-(6-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；4-苄基-8-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；1-苄基-8-(1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮；1-苄基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；8-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮；(1R,5S,6r)-3-(8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；(1R,5S,6r)-3-(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；或其鹽。

1.43 如實施例1.1之化合物，其係如實例1-1至18-2中任一者所定義。

1.44 如實施例1.1至1.43中任一者之化合物，其具有小於550之分子量，例如小於500、或小於450。

1.45 如實施例1.1至1.44中任一者之化合物，其係呈鹽之形式。

1.46 如實施例1.45之化合物，其中該鹽係酸加成鹽。

1.47 如實施例1.45或實施例1.46之化合物，其中該鹽係醫藥上可接受之鹽。

定義

在本申請案中，除非另有指示，否則適用下列定義。

關於式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)化合物之用途，用語「治療(treatment)」係用來描述任何形式之介入，其中將化合物投予至患有上述疾病或病症、或處於罹患上述疾病或病症之風險、或有可能處於罹患上述疾病或病症之風險的對象。因此，用語「治療」同時涵蓋預防性(疾病預防(prophylactic))治療及顯示疾病或病症之可測量症狀或可檢測症狀的治療。

如本文中所使用，用語「有效治療量(effective therapeutic amount)」(例如關於疾病或病況的治療方法)係指有效產生所欲治療效果之化合物的量。例如，若該病況係疼痛，則該有效治療量係足以提供所欲的疼痛緩解程度的量。所欲的疼痛緩解程度可係例如完全移除疼痛或減少疼痛的嚴重性。

除非另有指示，用語「烷基(alkyl)」、「雜環(heterocyclic)」、及「醚(ether)」係以彼等習知的意義使用(例如，如在IUPAC Gold Book中所定義的)。

如本文中所使用，用語「單環(monocyclic)」係指以形成單環結構的方式配置的原子排列。如本文中所使用，用語「雙環(bicyclic)」係指以形成兩個接合環的方式配置的原子排列。雙環化合物可係碳環、或雜環。再者，兩個環可係皆為脂族的、或可係芳族的、或者為脂族及芳族的組合。

在上述X¹、X²、X³、X⁴、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、或R⁷之定義中，其中所述非芳族烴基、或烷基、或環烷基之一或兩個但非所有碳原子可選地經選自O及N之雜原子取代。當基團係單一碳(C₁)基團時，碳不可被置換。將理解的是，當碳原子由雜原子置換時，雜原子相較於碳有較低的價數，意指將鍵結至雜原子的原子會比原本將鍵結至已被置換的碳原子少。因此，例如，在CH₂基團中由氧(價數為二)置換碳原子(價數為四)將意指所得分子會含有少兩個氫原子，並且在CH₂基團中由氮(價數為三)置換碳原子(價數為四)將意指所得分子會含有少一個氫原子。

碳原子的雜原子置換之實例包括用氧或硫置換-CH₂-CH₂-CH₂-鏈中之碳原子以得到醚-CH₂-O-CH₂-或硫醚-CH₂-S-CH₂-、用氮原子置換基團CH₂-C≡C-H中之碳原子以得到腈(氰基)基團CH₂-C≡N、用C=O置換基團-CH₂-CH₂-CH₂-中之碳原子以得到酮-CH₂-C(O)-CH₂-、用S=O或SO₂置換基團-CH₂-CH₂-CH₂-中之碳原子以得到亞碸-CH₂-S(O)-CH₂-或碸-CH₂-S(O)₂-CH₂-、用C(O)NH置換-CH₂-CH₂-CH₂-鏈中之碳原子以得到醯胺-CH₂-CH₂-C(O)-NH-、用氮置換-CH₂-CH₂-CH₂-鏈中之碳原子以得到胺CH₂-NH-CH₂-、及用C(O)O置換-CH₂-CH₂-CH₂-鏈中之碳原子以得到酯(或羧酸)-CH₂-CH₂-C(O)-O-。在各個此類置換中，烴基必須保持至少一個碳原子。

鹽類

式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)之許多化合物可以鹽的形式存在，例如酸加成鹽、或在有機及無機鹼諸如羧酸鹽、磺酸鹽、及磷酸鹽的某些情況下。所有此類鹽皆在本發明範疇內，並且提及式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)化合物時包括如實施例1.40至1.47中所定義之化合物之鹽形式。

該等鹽一般係酸加成鹽。

可藉由習知化學方法(諸如描述於下列者之方法)，從含有鹼性或酸性部分之母化合物來合成本發明之鹽：Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN：3-90639-026-8,Hardcover,388 pages,August 2002。通常，此類鹽可藉由使這些化合物的游離酸或鹼形式與適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中、或在兩者的混合物中反應來製備；通常，使用諸如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈之非水介質。

酸加成鹽(如實施例1.46中所定義)可用各種酸(無機及有機兩者)來形成。落入實施例1.46中之酸加成鹽的實例包括用選自由下列所組成之群組的酸所形成的單鹽或二鹽：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如，L-抗壞血酸)、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、已酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環己烷胺磺酸(cyclamic acid)、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄糖甲酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(例如，D-葡萄糖醛酸)、麩胺酸(例如，L-麩胺酸)、α-側氧戊二酸、甘醇酸、馬尿酸、氫鹵酸(例如，氫溴酸、鹽酸、氫碘酸)、2-羥乙磺酸(isethionic acid)、乳酸(例如，(+)-L-乳酸、(±)DL-乳酸)、乳糖醛酸、順丁烯二酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(pamoic acid)、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦麩胺酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬酯酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸、及戊酸、以及醯化胺基酸、及陽離子交換樹脂。

其中式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)之化合物含有胺官能基時，其等可例如藉由根據所屬技術領域中具有通常知識者所熟知之方法與烷化劑反應形成四級銨鹽。此等四級銨化合物係在式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)之範疇內。

本發明之化合物可存在為單鹽或二鹽，取決於所形成鹽之酸的pKa。

本發明化合物之鹽形式一般係醫藥上可接受之鹽，且醫藥上可接受之鹽的實例係討論於Berge et al.,1977，「Pharmaceutically Acceptable Salts，」J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19。然而，非醫藥上可接受之鹽亦可製備成中間物形式，其可接著轉化成醫藥上可接受之鹽。此類非醫藥上可接受之鹽形式(其例如在純化或分離本發明之化合物中可係有用的)亦形成本發明之部分。

異構物

立體異構物係具有相同的分子式及鍵結原子序列之異構分子，但僅其等原子在空間的三維位向上有所不同。該等立體異構物可係例如幾何異構物或光學異構物。

幾何異構物

對於幾何異構物，該異構性係由於原子或基團對於雙鍵的不同位向，如對於碳-碳雙鍵之順式及反式(Z及E)異構性、或對於醯胺鍵之順式及反式異構物、或對於碳氮雙鍵(例如，在肟中)之同側(syn)及逆側(anti)異構性、或關於有旋轉限制的鍵之旋轉異構性、或關於諸如環烷環之環的順式及反式性異構。

因此，在另一實施例(實施例1.48)中，本發明提供一種如實施例1.1至1.47中任一者之化合物的幾何異構物。

光學異構物

當該式之化合物含有一或多個掌性中心，並且可以二或更多種光學異構物的形式存在時，除非上下文另有要求，否則提及化合物時包括其所有光學異構形式(例如，鏡像異構物、差向異構物、及非鏡像異構物)，其為個別的光學異構物、或二或更多種光學異構物之混合物(例如，外消旋混合物)。

因此，在另一實施例(實施例1.49)中，本發明提供如實施例1.1至1.48中任一者之化合物，其含有掌性中心。

該等光學異構物可藉由其等之光學活性(亦即，如+異構物及-異構物、或d及l異構物)來表徵或識別，或者可使用「R及S」命名法對其等之絕對立體化學進行表徵，其由Cahn、Ingold及Prelog所開發，參見Advanced Organic Chemistry by Jerry March,4^th Edition,John Wiley & Sons,New York,1992,pages 109-114,and see also Cahn,Ingold & Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415。光學異構物可藉由許多技術來分離，其包括掌性層析法(在掌性撐體上之層析法)，並且此類技術係所屬技術領域中具有通常知識者所熟知。作為掌性層析法之替代物，可藉由與掌性酸(諸如(+)-酒石酸、(-)-焦麩胺酸、(-)-二-甲苯甲醯基-L-酒石酸、(+)-苦杏仁酸、(-)-蘋果酸、及(-)-樟腦磺酸(camphorsulphonic acid))形成非鏡像異構鹽來分離光學異構物，其係藉由優先結晶而分離非鏡像異構物，然後將鹽解離，以得到游離鹼之個別鏡像異構物。

當本發明化合物存在為二或更多種光學異構形式時，在一對鏡像異構物中之一個鏡像異構物可在生物活性方面展現優於另一鏡像異構物之優點。因此，在某些情況下，可能所欲的是僅使用一對鏡像異構物中之一者、或複數個非鏡像異構物中之僅一者作為治療劑。

因此，在另一實施例(實施例1.50)中，本發明提供含有如實例1.49之化合物的組成物，該化合物具有一或多個掌性中心，其中至少55%(例如，至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%)的實施例1.44之化合物係以單一光學異構物(例如，鏡像異構物或非鏡像異構物)存在。

在一個一般實施例(實施例1.51)中，實施例1.49之化合物(或所使用之化合物)的總量之99%或更多(例如實質上所有)係以單一光學異構物存在。

例如，在一實施例中(實施例1.52)中，化合物係以單一鏡像異構物存在。

在另一實施例(實施例1.53)中，化合物係以單一非鏡像異構物存在。

本發明亦提供光學異構物之混合物，其可係外消旋或非外消旋。因此，本發明提供：

1.54 如實施例1.49之化合物，其係呈光學異構物之外消旋混合物的形式。

1.55 如實施例1.49之化合物，其係呈光學異構物之非外消旋混合物的形式。

同位素

如實施例1.1至1.55中任一者所定義之本發明化合物，可含有一或多個同位素取代，且提及特定元素時，在其範疇內包括該元素的所有同位素。例如，提及氫時，在其範疇內包括¹H、²H(D)、及³H(T)。類似地，提及碳和氧時，在其等範疇內分別包括¹²C、¹³C、及¹⁴C和¹⁶O及¹⁸O。

以類似的方式，提及特定官能基時，除非上下文另有指示，否則在其範疇內亦包括同位素變體。例如，提及烷基(諸如乙基)時，亦涵蓋基團中之一或多個氫原子係呈氘或氚同位素之形式的變體，例如在乙基中，其所有五個氫原子皆係呈氘同位素形式(全氘化乙基)。

該等同位素可具放射性或不具放射性。在本發明之一實施例(實施例1.56)中，實施例1.1至1.53中任一者之化合物不含有放射性同位素。此類化合物較佳地用於治療用途。然而，在另一實施例(實施例1.57)中，實施例1.1至1.55中任一者之化合物可含有一或多種放射性同位素。含有此類放射性同位素之化合物可用於診斷。

溶劑合物

如實施例1.1至1.57中任一者所定義，式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)之化合物可形成溶劑合物。藉由將無毒的醫藥上可接受之溶劑(以下稱為溶劑化溶劑)的分子併入本發明化合物之固態結構(例如，晶體結構)形成較佳的溶劑合物。此等溶劑之實例包括水、醇(諸如乙醇、異丙醇、及丁醇)、及二甲基亞碸。可藉由將本發明之化合物與含有溶劑化溶劑之溶劑或溶劑之混合物再結晶來製備溶劑合物。可藉由使用眾所周知及標準技術(例如熱重分析(TGE)、差示掃描量熱法(DSC)、及X射線結晶學)對化合物的晶體進行分析，來判定在任何給定的情況下溶劑合物是否已經形成。溶劑合物可係化學計量的或非化學計量的溶劑合物。特佳之溶劑合物係水合物，並且水合物之實例包括半水合物、單水合物、或二水合物。

因此，在進一步實施例1.58及1.59中，本發明提供：

1.58 如實施例1.1至1.57中任一者之化合物，其係呈溶劑合物之形式。

1.59 如實施例1.58之化合物，其中該溶劑合物係水合物。

關於溶劑合物的更詳細討論及用於製造及表徵彼等之方法，參見Bryn et al.,Solid-State Chemistry of Drugs,Second Edition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3。

替代地，本發明之化合物可係無水的而非以水合物存在。因此，在另一實施例中(實施例1.60)中，本發明提供如實施例1.1至1.58中任一者所定義之化合物，其係呈無水形式(例如，無水結晶形式)。

結晶及非晶形式

實施例1.1至1.60中任一者之化合物可存在於結晶或非結晶(非晶)狀態。化合物是否以結晶狀態存在，可藉由標準技術(諸如X射線粉末繞射(XRPD))來判定。晶體及其晶體結構可使用多種技術來表徵，該等技術包括單晶X射線結晶學、X射線粉末繞射(XRPD)、微差掃描熱量法(DSC)、及紅外線光譜術(例如傅立葉轉換紅外線光譜術(FTIR))。在不同濕度條件下之晶體的行為可藉由重力蒸氣吸附法研究(gravimetric vapour sorption study)以及亦藉由XRPD來分析。化合物之晶體結構的判定可藉由X射線結晶學來進行，其可根據如本文中所述及於Fundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti and M.Catti,(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992 ISBN 0-19-855578-4(p/b),0-19-85579-2(h/b))中所述之習知方法進行。此技術涉及單晶之X射線繞射分析及解譯。在非晶固體中，通常存在於結晶形式之三維結構並不存在，且非晶形式中相對於彼此之分子位置基本上係隨機的，參見例如Hancock et al.J.Pharm.Sci.(1997),86,1)。

因此，在進一步實施例中，本發明提供：

1.61 如實施例1.1至1.60中任一者之化合物，其係呈結晶形式。

1.62 如實施例1.1至1.61中任一者之化合物，其係：

(a)50%至100%結晶，且更具體係至少50%結晶、或至少60%結晶、或至少70%結晶、或至少80%結晶、或至少90%結晶、或至少95%結晶、或至少98%結晶、或至少99%結晶、或至少99.5%結晶、或至少99.9%結晶，例如100%結晶。

1.63 如實施例1.1至1.62中任一者之化合物，其係呈非晶形式。

前藥

如實施例1.1至1.60中任一者所定義，式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)之化合物可以前藥之形式存在。所謂「前藥(prodrug)」意指在活體內轉化成式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)之生物活性化合物，如實施例1.1至1.60中任一者所定義。

例如，某些前藥係該活性化合物之酯類(例如，生理上可接受代謝上不穩定之酯)。在代謝期間，切割該酯基團(-C(=O)OR)以產生活性藥物。此類酯可藉由例如將母化合物中存在的任何羥基與母化合物中存在之(其中適當的)任何其他反應性基團酯化來形成，接著若需要則進行去保護。

同時，一些前藥係經酶活化以產生活性化合物，或在進一步的化學反應後產生活性化合物之化合物(例如，如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，該前藥可係糖衍生物、或其他醣苷共軛物，或者可係胺基酸酯衍生物。

因此，在另一實施例(實施例1.64)中，本發明提供如實施例1.1至1.60中任一者所定義之化合物的前藥，其中該化合物含有在生理條件下可轉換以形成羥基或胺基之官能基。

錯合物及籠合物(clathrate)

亦由式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)所涵蓋，在實施例1.1至1.64中係實施例1.1至1.64.之化合物的錯合物(例如，包括與諸如環糊精之化合物的錯合物或籠合物、或與金屬之錯合物)。

因此，在另一實施例(實施例1.65)中，本發明提供如實施例1.1至1.64中任一者之化合物，其係呈錯合物或籠合物之形式。

生物活性及治療用途

本發明之化合物具有如毒蕈鹼M₁及/或M₄受體促效劑之活性。可使用下列實例A中所述之磷酸-ERK1/2分析來判定化合物之毒蕈鹼活性。

本發明化合物之顯著優點在於，相對於M₂及M₃受體亞型，其等對於M₁及/或M₄受體具有高度選擇性。本發明化合物既非M₂及M₃受體亞型之促效劑，亦非其拮抗劑。例如，雖然在實例A所述之功能檢定中，本發明化合物針對M₁受體一般具有至少6(較佳地至少6.5)之pEC₅₀值及大於80(較佳地大於95)之E_max值，但是當在實施例A之功能檢定中針對M₂及M₃亞型進行測試時，其等可具有小於5之pEC₅₀值及小於20%之E_max值。

本發明之某些化合物對M₁及M₄受體兩者皆具有活性。

因此，在實施例2.1至2.17中，本發明提供：

2.1 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物，其係用於藥物。

2.2 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物，其係用作為毒蕈鹼M₁及/或M₄受體促效劑。

2.3 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物，其係針對在本文實例A的檢定或實質上與其類似的檢定中之M₁受體具有大於6.9之pEC₅₀及至少80之E_max的毒蕈鹼M₁受體促效劑。

2.4 如實施例2.3之化合物，其係具有大於7.0之pEC₅₀的毒蕈鹼M₁受體促效劑。

2.5 如實施例2.3或實施例2.4之化合物，其針對M₁受體具有至少90之E_max。

2.6 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物，其係針對在本文實例A的檢定或實質上與其類似的檢定中之M₄受體具有範圍在6.0至8.7之pEC₅₀及至少60之E_max的毒蕈鹼M₁及/或M₄受體促效劑。

2.7 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物，其係針對在本文實例A的檢定或實質上與其類似的檢定中之M₄受體具有範圍在6.0至8.1之pEC₅₀及至少90之E_max的毒蕈鹼M₁及/或M₄受體促效劑。

2.8 如實施例2.6之化合物，其係具有範圍在7.5至8.7之pEC₅₀的毒蕈鹼M₄受體促效劑。

2.9 如實施例2.7之化合物，其係具有範圍在6.5至7.5之pEC₅₀的毒蕈鹼M₄受體促效劑。

2.10 如實施例2.6或實施例2.8之化合物，其針對M₄受體具有至少75之E_max。

2.11 如實施例2.7或實施例2.9之化合物，其針對M₄受體具有至少95之E_max。

2.12 如實施例2.3至2.11中任一者之化合物，其相較於毒蕈鹼M₂及M₃受體，對於M₁及M₄受體具有選擇性。

2.13 如實施例2.12之化合物，其相較於毒蕈鹼M₂及M₃受體，對於M₁受體具有選擇性。

2.14 如實施例2.3至2.5中任一者之化合物，其相較於毒蕈鹼M₂、M₃及M₄受體，對於M₁受體具有選擇性。

2.15 如實施例2.3至2.14中任一者之化合物，其針對毒蕈鹼M₂及M₃受體亞型具有小於5之pEC₅₀及小於50之E_max。

2.16 如實施例2.15之化合物，其針對毒蕈鹼M₂及M₃受體亞型具有小於4.5之pEC₅₀及/或小於30之E_max。

2.17 如實施例1.1至1.65及實施例2.3至2.16中任一者之化合物，其係用於治療由毒蕈鹼M₁受體媒介之疾病或病況。

本發明之化合物憑藉其等之毒蕈鹼M₁及/或M₄受體促效劑活性，可用於治療由毒蕈鹼M₁及/或M₄受體媒介之阿茲海默症、精神分裂症及其他精神病症、認知病症、及其他疾病，且亦可用於治療各種類型的疼痛。

因此，在實施例2.18至2.39中，本發明提供：

2.18 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物，其係用於治療認知病症或精神病症。

2.19 用於如實施例2.18之化合物，其中該認知病症或精神病症包含選自下列之病況、由下列之病況引起、或與選自下列之病況相關聯：認知障礙、輕度認知障礙(包括導因於阿茲海默症及/或前驅性阿茲海默症之輕度認知障礙)、額顳葉失智症、血管性失智症、路易氏(Lewy)體失智症、老年前期失智症、老年失智症、弗里德里希氏失調症(Friederich’s ataxia)、唐氏(Down's)症候群、杭丁頓氏症(Huntington’s chorea)、動作亢進、狂躁症、妥瑞氏症候群(Tourette’s syndrome)、阿茲海默症(包括前驅性阿茲海默症及由美國食品藥物管理局之「Early Alzheimer's disease：Developing Drugs for Treatment」中所定義的階段1、2、及3早期阿茲海默症，該文章可在fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM596728.pdf獲得)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、認知功能損傷其包括注意力、定向力、學習病症、記憶力(即，記憶力病症、健忘症、失憶症(amnesic disorder)、短暫性全面腦失憶症候群(transient global amnesia syndrome)、及年齡相關之記憶力損傷)、及語言功能；由於中風、杭丁頓氏症、匹克症(Pick disease)、AIDS-相關之失智症、或其他失智狀態諸如多重性梗塞失智症、酒精性失智症、甲狀腺機能低下相關之失智症、及與其他退化性病症(諸如小腦萎縮及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症)相關之失智症；可能導致認知衰退之其他急性或亞急性病況，諸如譫妄或抑鬱(假性失智狀態)創傷、頭部創傷、年齡相關之認知衰退、中風、神經退化、藥物誘導的狀態、神經毒劑、年齡相關之認知障礙、自閉症相關之認知障礙、唐氏症候群、與精神病相關之認知缺陷、及電擊後痙攣休克(post-electroconvulsive)治療相關之認知病症；由於藥物濫用或藥物戒斷(包括尼古丁、大麻、苯丙胺、古柯鹼)所致之認知病症、注意力缺失過動病症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder,ADHD)、及運動障礙病症(諸如帕金森氏症、抗精神病藥物誘導之帕金森氏症、及遲發性運動障礙)、精神分裂症、類精神分裂疾病、精神性抑鬱、狂躁症、急性狂躁症、妄想、幻覺及妄想症、人格病症、強迫症、準精神分裂、妄想性病症、由於惡性腫瘤、代謝病症、內分泌疾病或嗜睡症、由於藥物濫用或藥物戒斷所致之精神病、躁鬱症、及分裂情感性病症(schizo-affective disorder)。

2.20 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物，其係用於治療阿茲海默症。

2.21 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物，其係用於治療精神分裂症。

2.22 一種治療在對象(例如，哺乳動物患者諸如人類，例如需要此類治療之人類)中的認知病症之方法，該方法包含投予治療有效劑量之如實施例1.1至1.65中任一者之化合物。

2.23 如實施例2.22之方法，其中該認知病症包含如實施例2.17中所定義之病況、由實施例2.17中所定義之病況引起、或與實施例2.17中所定義之病況相關聯。

2.24 如實施例2.23之方法，其中該認知病症係由阿茲海默症引起或與其相關聯。

2.25 如實施例2.23之方法，其中該等認知病症係精神分裂症。

2.26 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物之用途，其係用於製造治療認知病症的藥劑。

2.27 如實施例2.26之用途，其中該認知病症包含如實施例2.19中所定義之病況、由實施例2.19中所定義之病況引起、或與實施例2.19中所定義之病況相關聯。

2.28 如實施例2.27之用途，其中該認知病症係由阿茲海默症引起或與其相關聯。

2.29 如實施例2.28之用途，其中該認知病症係精神分裂症。

2.30 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物，其係用於治療或減輕急性、慢性、神經性、或發炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、疱疹性神經痛、一般神經痛、內臟性疼痛、骨關節炎疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、糖尿病性神經病變、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治性疼痛、傷害感受性疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、或癌症疼痛。

2.31 一種治療或減輕急性、慢性、神經性、或發炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、疱疹性神經痛、一般神經痛、內臟性疼痛、骨關節炎疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治性疼痛、傷害感受性疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、或癌症疼痛之方法，該方法包含投予治療有效劑量之如實施例1.1至1.65中任一者之化合物。

2.32 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物，其係用於治療周邊病症諸如降低青光眼的眼內壓、以及治療乾眼症及口乾症(包括休格倫氏症候群(Sjogren's Syndrome))。

2.33 一種治療周邊病症諸如降低青光眼的眼內壓、以及治療乾眼症及口乾症包括休格倫氏症候群之方法，該方法包含投予治療有效劑量之如實施例1.1至1.65中任一者之化合物。

2.34 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物用於製造下列藥劑之用途：用於治療或減輕急性、慢性、神經性、或發炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、疱疹性神經痛、一般神經痛、內臟性疼痛、骨關節炎疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治性疼痛、傷害感受性疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、或癌症疼痛；或用於治療周邊病症諸如降低青光眼的眼內壓、以及治療乾眼症及口乾症(包括休格倫氏症候群)。

2.35 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物用於治療皮膚病灶之用途，例如由於尋常性天疱瘡、疱疹性皮膚炎、類天疱瘡、及其他起泡性的皮膚病況。

2.36 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物用於治療、預防、緩解、或反轉與胃腸功能改變及移動性相關病況之用途，諸如功能性腸胃症、大腸激躁症、胃食道逆流(gastroesophageal acid reflux,GER)及食道功能異常、胃輕癱及慢性腹瀉之症狀。

2.37 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物用於治療嗅覺功能障礙之用途，諸如波斯曼-漢金-克里斯金森症候群(Bosma-Henkin-Christiansen syndrome)、化學品中毒(例如硒及銀)、腦垂腺低能症、卡爾曼症候群(Kallmann Syndrome)、顱骨骨折、腫瘤治療、及甲狀腺功能低下。

2.38 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物用於治療成癮之用途。

2.39 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物用於治療移動病症之用途，諸如帕金森氏症、ADHD、杭丁頓氏症、妥瑞氏症候群、及與多巴胺能功能障礙有關的其他症候群，其等為導致疾病的潛在致病因子。

2.40 如實施例1.1至1.65中任一者之化合物用於治療失智症之行為及心理症狀(behavioural and psychological symptoms of dementia,BPSD)之用途(包括躁動、言語攻擊、身體攻擊、抑鬱、焦慮、運動行為異常、興高采烈的心情、易怒、冷漠、失控、衝動、妄想、幻覺、睡眠改變、及食慾改變)。

用於製備式(1)或式(2)化合物之方法

式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)之化合物，可根據所屬技術領域中具有通常知識者所熟知及如本文中所述的合成方法來製備。

因此，在另一實施例(實施例3.1)中，本發明提供一種用於製備如實施例1.1至1.65中任一者所定義之化合物之程序，該程序包含：

(A) 式(10)化合物：

與式(11)化合物：

在還原性胺化條件下之反應；其中R¹、R²、R⁴、X¹、X²、X³、及X⁴係如實施例1.1至1.65中任一者所定義；或

(B) 當需要製備式(1)化合物時，其中R¹包含CONR⁵R⁶：式(12)化合物：

與式R⁵R⁶NH的胺之反應；其中R表示合適的基團，諸如甲基-或乙基-，且R²、R⁴、R⁵、R⁶、X¹、X²、X³、及X⁴係如實施例1.1至1.65中任一者所定義；或

(C) 當需要製備式(1)化合物時，其中R¹包含CONR⁵R⁶：式(13)化合物：

(D) 當需要製備式(1)化合物時，其中R¹包含5或6員環，其含有N(C=O)OR或N(C=O)NR₂基團：式(14)的胺：

與式(15)或(16)化合物之反應：

其中R²、R⁴、X¹、X²、X³、及X⁴係如實施例1.1至1.65中任一者所定義，且LG表示合適的脫離基，諸如Cl、1-咪唑、或4-硝基苯酚；或及可選地：

(E) 將一種式(1)化合物轉化成另一種式(1)化合物。

在程序變體(A)中，酮(11)係在還原性胺化條件下與胺(10)反應。還原性胺化反應通常在環境溫度至溫和加熱(例如，在約20℃至約70℃的溫度)的條件下進行，使用硼氫化物還原劑，諸如於含有酸(諸如乙酸(AcOH)或三氟乙酸(TFA))之溶劑(諸如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、或甲醇(MeOH))中之三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB)；或氰基硼氫化鈉(NaCNBH₃)與於溶劑(諸如MeOH)中之氯化鋅(ZnCl₂)組合；或者於含有酸(AcOH或TFA)之溶劑(諸如DCM或DCE)中之STAB與四異丙氧基鈦(Ti(OⁱPr)₄)組合。可選地，胺(10)可以酸鹽(諸如氯化氫(HCl)鹽、溴化氫(HBr)鹽、或TFA鹽)的形式存在於反應中，可選地存在三級鹼諸如三乙胺(TEA)或N,N-二異丙胺(DIPEA)。

式(10)之胺可商購獲得，或可藉由所屬技術領域中存在的且係所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的各種不同方法來製備。

式(11)之酮可藉由以下方案1中所示之反應順序來製備。因此，N-保護的胺基酮(17)(其中保護基PG表示合適的保護基，諸如BOC或CBZ)可在適合於形成N-保護的胺基醇(18)的還原條件下反應。一般而言，此類條件可係與硼氫化物還原劑(諸如硼氫化鈉(NaBH₄)於諸如MeOH之溶劑中、或硼氫化鋰(LiBH₄)於諸如Et₂O或THF之溶劑中)、或鋁氫化物試劑(諸如鋁氫化鋰(LAH)於諸如Et₂O或THF之溶劑中)在約-20℃至約50℃的溫度下反應。一旦形成，可將N-保護的胺基醇(18)去保護以得到胺基醇(19)。例如，當保護基PG係BOC時，則可使其移除的合適條件可係與酸(諸如HCl於諸如1,4-二

烷或Et₂O之溶劑中、或TFA於諸如DCM之溶劑中)反應。替代地，當保護基PG係CBZ時，則可使其移除的合適條件可係與H₂在鈀碳(Pd/C)催化劑存在下，於溶劑(諸如EtOH)中，在約20℃至約80℃之溫度下反應。一旦形成，胺基醇(19)可在合適的溶劑(諸如DCM、MeCN、Et₂O、或EtOH)中，於合適鹼(諸如Et₃N、NaHCO₃、Na₂CO₃、或K₂CO₃)存在下(可選地於水存在下)，在約0℃至約50℃的溫度下與溴化氰反應以形成氰胺(20)。一旦形成，氰胺(20)可與合適的N-羥基試劑(諸如N-羥基醯胺(22)或對應的N-羥基脒(23)，其中R⁴係如實施例1.1至1.65中任一者所定義)在合適的溶劑(諸如EtOAc、Et₂O、THF、1,4-二

烷、或EtOH、或上述溶劑之混合物)中，在路易士酸(諸如氯化鋅或溴化鋅)存在下，在約0℃至約25℃的溫度下反應，然後在約50℃至約100℃的溫度下、於合適的溶劑(諸如EtOH)中、在水性酸(例如水性HCl)存在下加熱，以形成醇(21)。替代地，胺基醇(19)可與

二唑(24)(其中R⁴係如實施例1.1至1.65中任一者所定義，且LG表示合適的脫離基，諸如鹵素(例如氟、氯、或溴)、或磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、或三氟甲磺酸酯))直接反應，可選地在合適的溶劑(諸如THF、1,4-二

烷、MeCN、EtOH、DMSO、DMF、或NMP)中，可選地在合適的鹼(諸如Et₃N、DIPEA、K₂CO₃、或DBU)存在下，於適合促進反應之溫度下(例如在約20℃至約200℃之溫度下)，可選地在大於大氣壓力之反應壓力下使用密封容器，可選地使用習知加熱或微波加熱。一旦形成，醇(21)可使用存在於所屬技術領域中且係所屬技術領域中具有通常知識者所熟知之各式各樣的試劑及條件來氧化成酮(11)，例如使用鉻試劑(諸如氯鉻酸吡啶鎓)，於合適的溶劑(諸如DCM)中，在約0℃至約25℃的溫度下。

在程序變體(B)中，酯(12)係在適於形成醯胺之條件下與胺R⁵R⁶NH反應。一般而言，此類條件係在約0℃與約110℃之間的溫度下，於溶劑(諸如甲苯)與試劑(諸如三甲基鋁(Me₃Al))之組合中反應，可選地在三級鹼(諸如TEA或DIPEA)的存在下反應。所屬技術領域中具有通常知識者將熟知，存在其他合適的條件以從酯(12)及胺R⁵R⁶NH形成醯胺，諸如在異丙基氯化鎂(ⁱPrMgCl)存在下於合適的溶劑中進行反應，或藉由將酯(12)與胺R⁵R⁶NH一起直接加熱，可選地在合適的溶劑中，可選地在合適的鹼(諸如TEA或DIPEA)存在下。

在程序變體(C)中，羧酸(13)係在適於形成醯胺之條件下與胺R⁵R⁶NH反應。所屬技術領域中具有通常知識者將熟知，所屬技術領域中存在許多合適的條件以從羧酸(13)及胺R⁵R⁶NH形成醯胺，例如，與醯胺偶合試劑(諸如二異丙基碳二亞胺(DIC)、乙基-(N’,N’-二甲胺基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲胺基-N-

啉基-碳鎓六氟磷酸鹽((1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate)(COMU)、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide)(T3P))反應，可選地於三級鹼(諸如TEA或DIPEA)存在下，可選地於1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下，於溶劑(諸如DCM、THF、或DMF)中，在約0℃與約100℃之間的溫度下。

替代地，式(1)化合物(其中R¹包含CONR⁵R⁶)可藉由以下方案2中所示之反應順序製備自羧酸(13)及胺R⁵R⁶NH：

因此，羧酸(13)可在適合於形成中間物(25)之條件下反應，其中R²、R⁴、X¹、X²、X³、及X⁴係如實施例1.1至1.65中任一者所定義，並且LG表示合適的脫離基，諸如氯(Cl)、1-咪唑、或RO(C=O)O(其中R表示諸如乙基-或異丁基-之基團)。一般而言，此類條件係與試劑(諸如草醯氯或亞硫醯氯(LG=Cl)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)(LG=1-咪唑)、或乙基-或異丁基-氯甲酸酯(LG=RO(C=O)O))反應，可選地於三級鹼(諸如TEA或DIPEA)存在下，可選地於催化劑(諸如DMF)存在下，於合適的溶劑(諸如DCM、THF、或DMF)中反應。一旦形成，中間物(25)與胺R⁵R⁶NH會在適合於形成醯胺(26)之條件下反應，其中R²、R⁴、R⁵、R⁶、X¹、X²、X³、及X⁴係如實施例1.1至1.65中任一者所定義。一般而言，此類條件係在約0℃至約100℃之間的溫度下、於溶劑(諸如DCM、THF、或DMF)中反應，可選地在三級鹼(諸如TEA或DIPEA)存在下反應。

在程序變體(D)中，式(14)之胺與式(15)化合物或式(16)化合物係在適於形成式(1)化合物之條件下反應，其中R¹包含5或6員環，其含有N(C=O)OR或N(C=O)NR₂基團。一般而言，此類條件係在約0℃至約100℃之間的溫度下、於溶劑(諸如DCM、THF、或DMF)中反應，可選地在合適的鹼(諸如TEA、DIPEA、或K₂CO₃)存在下反應。

在程序變體(E)中，式(1)之一化合物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟知之方法轉化成式(1)之另一化合物。將一官能基轉化成另一官能基的合成程序之實例記載於標準文本中，諸如March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第7版、Michael B.Smith,John Wiley,2013,(ISBN：978-0-470-46259-1),Organic Syntheses，線上版， www.orgsyn.org,(ISSN 2333-3553)、及Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis，1至17卷，John Wiley，由Mary Fieser編輯(ISBN：0-471-58283-2)。

在上述的許多反應中，可能需要保護一或多個基團以防止反應發生在分子上非所欲的位置。保護基之實例以及保護及去保護官能基之方法可見於Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Fifth Edition,Editor：Peter G.M.Wuts,John Wiley,2014,(ISBN：9781118057483)。

可藉由所屬技術領域中具有通常知識者熟知之各種方法中之任一者來單離及純化藉由前述方法所製造之化合物，並且該等方法之實例包括再結晶及層析技術，諸如管柱層析法(例如，快速層析法)、HPLC、及SFC。

醫藥配方

雖然可將活性化合物單獨投予，但較佳地將其作為醫藥組成物(例如，配方)呈現。

因此，在本發明之另一實施例(實施例4.1)中，提供一種包含如實施例1.1至1.65中任一者所定義之至少一種式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)化合物之醫藥組成物，以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

在一實施例(實施例4.2)中，組成物係錠劑組成物。

在另一實施例(實施例4.3)中，組成物係膠囊組成物。

醫藥上可接受之賦形劑可選自例如載劑(例如固體、液體、或半固體載體)、佐劑、稀釋劑(例如，固體稀釋劑，諸如填料或增積劑；及液體稀釋劑，諸如溶劑及共溶劑)、造粒劑、黏合劑、流動助劑、塗佈劑、釋放控制劑(例如，釋放阻滯或釋放延遲聚合物或蠟)、黏合劑、崩散劑、緩衝劑、潤滑劑、防腐劑、抗真菌劑及抗菌劑、抗氧化劑、緩衝劑、張力調整劑、增稠劑、調味劑、甜味劑、顏料、塑化劑、掩味劑、安定劑、或用於醫藥組成物中習知之任何其他賦形劑。

如本文中所使用，用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」意指化合物、材料、組成物、及/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內適用於與對象(例如，人類對象)之組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，且具有合理的效益/風險比。在與配方的其他成分相容的意義上，各賦形劑亦必須為「可接受的」。

含有式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)化合物之醫藥組成物可根據已知技術來調配，請參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。

醫藥組成物可係適用於口服、非經腸、局部、鼻內、支氣管內、舌下、眼、耳、直腸、陰道內、或經皮投予之任何形式。

適用於口服投予之醫藥劑型包括錠劑(經包覆或未經包覆)、膠囊(硬殼或軟殼)、囊劑、丸劑、口含錠、糖漿、溶液、粉劑、粒劑、酏劑及懸浮液、舌下錠劑、扁片劑、或貼片(諸如頰貼片)。

錠劑組成物可含有單位劑量之活性化合物以及惰性稀釋劑或載劑，諸如糖或糖醇，例如；乳糖、蔗糖、山梨醇、或甘露醇；及/或非糖衍生稀釋劑，諸如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣，或纖維素或其衍生物，諸如微晶型纖維素(microcrystalline cellulose,MCC)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及澱粉，諸如玉米澱粉。錠劑亦可含有此類標準成分作為結合劑及造粒劑(諸如聚乙烯吡咯啶酮)、崩散劑(例如，可膨脹交聯聚合物，諸如交聯羧甲基纖維素)、潤滑劑(例如，硬脂酸鹽類)、防腐劑(例如，對羥苯甲酸酯類)、抗氧化劑(例如，BHT)、緩衝劑(例如，磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)、及發泡劑(例如，檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物)。此類賦形劑係眾所周知而不需要在此詳細討論。

錠劑可以設計成在與胃液接觸時釋放藥物(立即釋放型錠劑)，或者經歷很長一段時間或在胃腸道的特定區域以控制方式釋放(控制釋放型錠劑)。

醫藥組成物一般包含大約1%(w/w)至大約95%、較佳地%(w/w)的活性成分、及99%(w/w)至5%(w/w)的醫藥上可接受之賦形劑(例如，如上述所定義)、或此類賦形劑之組合。較佳地，該組成物包含大約20%(w/w)至大約90%(w/w)的活性成分及80%(w/w)至10%的醫藥賦形劑或賦形劑之組合。醫藥組成物包含大約1%至大約95%、較佳地大約20%至大約90%的活性成分。根據本發明之醫藥組成物可係例如呈單位劑量形式，諸如呈下列形式：安瓿、小瓶、栓劑、預填充之注射劑、糖衣錠(dragée)、粉劑、錠劑、或膠囊。

錠劑及膠囊可含有例如0至20%的崩散劑、0至5%的潤滑劑、0至5%的助流劑、及/或0至99%(w/w)的填料/或增積劑(取決於藥物劑量)。彼等亦可含有0至10%(w/w)的聚合物黏合劑、0至5%(w/w)的抗氧化劑、0至5%(w/w)的顏料。此外，緩釋錠劑一般會含有0至99%(w/w)的釋放控制(例如，延遲)聚合物(取決於劑量)。錠劑或膠囊之膜包衣一般含有0至10%(w/w)的聚合物、0至3%(w/w)的顏料、及/或0至2%(w/w)的塑化劑。

非經腸配方一般含有0至20%(w/w)的緩衝劑、0至50%(w/w)的共溶劑、及/或0至99%(w/w)的注射用水(Water for Injection,WFI)(取決於劑量及是否冷凍乾燥)。用於肌肉內儲存的配方亦可含有0至99%(w/w)的油。

可將醫藥配方以「患者包裝(patient packs)」的形式提供給患者，該患者包裝在單一包裝中含有整個治療過程，通常為泡殼包裝。

式(1)、式(1a)、式(2)、式(3)、或式(4)化合物通常以單位劑型呈現，並因此一般會含有足夠的化合物來提供所欲的生物活性水準。例如，配方可含有1奈克至2克的活性成分，例如，1奈克至2毫克的活性成分。在這些範圍內，化合物之特定子範圍係0.1毫克至2克的活性成分(更常係10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)、或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。

對於口服組成物而言，單位劑型可含有1毫克至2克、更典型地10毫克至1克(例如50毫克至1克、例如100毫克至1克)的活性化合物。

活性化合物將以足以達成所欲治療效果(有效量)之量投予至有其需要之患者(例如人類或動物患者)。所投予之化合物的精確量可根據標準程序由監督醫師來判定。

實例

現在將藉由參照下列實例中所述之具體實施例來說明本發明，但並不受限於此。

實例1-1至18-2

已製備下表1中所示之實例1-1至18-2的化合物。一些其等之NMR及LCMS性質以及製備其等所使用之方法記載於表3。用於一些實例之起始材料及中間物係列於表2。

通用程序

當不包括製備途徑時，相關的中間物可商購獲得。在未進一步純化的情況下使用市售試劑。室溫(rt)係指約20至27℃。¹H NMR光譜係在400MHz下記錄於Bruker或Jeol儀器之任一者上。化學位移值以百萬分點(ppm)表示，即(δ)-值。下列縮寫係用於NMR信號的多重性：s=單峰，br=寬峰、d=二重峰、t=三重峰、q=四重峰、quint=五重峰，td=三二重峰，tt=三三重峰，qd=四二重峰，ddd=雙雙二重峰，ddt=雙雙三重峰，m=多重峰。偶合常數列為J值，以Hz為單位。校正NMR及質譜結果以說明背景峰。層析法係指使用60至120篩目矽膠所進行之管柱層析法，並在氮氣壓力條件下執行(快速層析法)。用於監測反應的TLC係指使用指定的移動相及來自Merck的矽膠F254作為固定相來進行監測反應。微波媒介的反應係在Biotage Initiator或CEM Discover微波反應器中進行。

LCMS分析

使用下表中所給出之儀器及方法，在電灑條件下進行化合物之LCMS分析：

實驗部分以及表2及表3中的LCMS數據以下列格式給定：(儀器系統，方法)：質量離子，滯留時間，UV偵測波長。

化合物純化

使用以下詳述的儀器及方法，藉由製備型逆相HPLC、掌性HPLC、或掌性SFC進行化合物之最終純化，其中數據以下列格式提供：純化技術：[相(管柱描述，管柱長度×內徑，粒徑)，溶劑流速，梯度-以移動相B在移動相A中的百分比表示(歷經時間)，移動相(A)，移動相(B)]。

製備型HPLC純化：

Shimadzu LC-20AP二元系，其具有SPD-20A UV偵測器

掌性HPLC純化：

Shimadzu LC-20AP二元系，其具有SPD-20A UV偵測器

掌性SFC純化：

WaterS SFC 200

Sepiatec 100

Berger Multigram 2

純化方法A

製備型HPLC：[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度10%-40%(歷時23min)，100%(歷時2min)，100%-10%(歷時4min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法B

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度10%-33%(歷時25min)，100%(歷時2min)，10%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法C

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度37%-40%(歷時23min)，100%(歷時2min)，37%(歷時2min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法D

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度30%-40%(歷時20min)，100%(歷時2min)，100-30%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法E

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度5%-40%(歷時20min)，40%(歷時3min)，100%(歷時2min)，100-5%(歷時2min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法F

製備型HPLC：[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，5mL/min，梯度15%-47%(歷時15min)，100%(歷時1min)，10%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法G

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度5%-50%(歷時17min)，50-70%(歷時2min)，100%(歷時3min)，100-5%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法H

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，16mL/min，梯度15%-42%(歷時20min)，100%(歷時2min)，100%-15%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法I

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，16mL/min，梯度5%-30%(歷時19min)，100%(歷時3min)，100%-5%(歷時4min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法J

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，10mL/min，梯度0%-30%(歷時45min)，30-30%(歷時48min)，100%(歷時2min)，100%-0%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法K

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度5%-38%(歷時25min)，100%(歷時2min)，100-5%(歷時5min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法L

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，16mL/min，梯度20%-30%(歷時25min)，30-30%(歷時5min)，100%(歷時3min)，100%-20%(歷時5min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法M

製備型HPLC：[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度15%-30%(歷時30min)，30-30%(歷時6min)，100%(歷時2min)，100%-15%(歷時4min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法N

製備型HPLC：[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度25%-35%(歷時23min)，100%(歷時1min)，100-25%(歷時4min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法O

掌性HPLC：[正相(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，18mL/min，等度洗提(A：B)45：55(歷時45min)，移動相(A)：0.1%二乙胺於己烷中，(B)：0.1%二乙胺於異丙醇中：甲醇(30：70)]。

純化方法P

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，13mL/min，梯度15%-20%(歷時30min)，20-20%(歷時6min)，100%(歷時1min)，100%-15%(歷時6min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法Q

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度5%-17%(歷時32min)，17-17%(歷時58min)，100%(歷時3min)，100%-5%(歷時4min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法R

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度20%-35%(歷時25min)，35-35%(歷時3min)，100%(歷時2min)，100-20%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法S

SFC：[(CHIRALCEL OX-H,250×21mm,5μm)，70mL/min，等度洗提(A：B)70：30(歷時8.5min)，移動相(A)：100%液體CO₂，(B)：0.1%二乙胺於異丙醇中：甲醇(50：50)]。

純化方法T

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度18%-30%(歷時18min)，100%(歷時2min)，100-18%(歷時2min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法U

掌性HPLC：[正相(CHIRALCEL OX-H,250×21mm,5μm)，18mL/min，等度洗提(A：B)90：10(歷時32min)，移動相(A)：0.1%二乙胺於己烷中，(B)：0.1%二乙胺於異丙醇中：乙腈(70：30)]。

純化方法V

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度10%-25%(歷時25min)，25-25%(歷時7min)，100%(歷時2min)，100%-10%(歷時2min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法W

製備型HPLC：[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度25%-40%(歷時15min)，100%(歷時3min)，100%-25%(歷時5min)，移動相(A)：0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法X

SFC：[(LUX A1,250×21.2mm,5μm)，50mL/min，等度洗提(A：B)65：35，移動相(A)：100%液體CO₂，(B)：0.1%氨於甲醇中]。

純化方法Y

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度8%-20%(歷時23min)，20%-20%(歷時2min)，100%(歷時2min)，100%-8%(歷時5min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法Z

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，75mL/min，等度洗提(A：B)82：18(歷時20min)，移動相(A)：100%液體CO₂，(B)：0.1%二乙胺於甲醇中]。

純化方法AA

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度8%-23%(歷時17min)，23%-23%(歷時2min)，100%(歷時2min)，100%-8%(歷時4min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AB

製備型HPLC：[逆相(YMC ACTUS TRIART C-18,250×20mm,5μm)，15mL/min，梯度15%-30%(歷時28min)，100%(歷時2min)，100%-15%(歷時2min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AC

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，75mL/min，等度洗提(A：B)75：25(歷時18min)，移動相(A)：100%液體CO₂，(B)：0.1%二乙胺於甲醇中]。

純化方法AD

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×50mm,5μm)，90mL/min，梯度5%-35%(歷時20min)，100%(歷時2min)，100%-5%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AE

掌性HPLC：[正相(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，18mL/min，等度洗提(A：B)70：30(歷時35min)，移動相(A)：0.1%二乙胺於己烷中，(B)：0.1%二乙胺於異丙醇中：甲醇(50：50)]。

純化方法AF

製備型HPLC：[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，13mL/min，梯度15%-30%(歷時30min)，30-30%(歷時10min)，100%(歷時2min)，100%-15%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AG

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，80mL/min，等度洗提(A：B)75：25(歷時13min)，移動相(A)：100%液體CO₂，(B)：0.1%二乙胺於異丙醇中：甲醇(50：50)]。

純化方法AH

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×50mm,5μm)，80mL/min，梯度5%-18%(歷時50min)，18%-18%(歷時10min)，100%(歷時3min)，100%-5%(歷時7min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AI

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，80mL/min，等度洗提(A：B)70：30(歷時20min)，移動相(A)：100%液體CO₂，(B)：0.1%二乙胺於甲醇中]。

純化方法AJ

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度0%-27%(歷時28min)，27%-27%(歷時6min)，100%(歷時4min)，100%-0%(歷時2min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AK

掌性HPLC：[正相(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，18mL/min，等度洗提(A：B)90：10(歷時27min)，移動相(A)：0.1%二乙胺於己烷中，(B)：0.1%二乙胺於異丙醇中]。

純化方法AL

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度15%-35%(歷時20min)，35%-35%(歷時3min)，100%(歷時2min)，100%-15%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AM

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，80mL/min，等度洗提(A：B)65：35(歷時16.5min)，移動相(A)：100%液體CO₂，(B)：0.1%二乙胺於甲醇中]。

純化方法AN

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度10%-30%(歷時20min)，30%-30%(歷時5min)，100%(歷時2min)，100%-10%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AO

掌性HPLC：[正相(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，18mL/min，等度洗提(A：B)85：15(歷時30min)，移動相(A)：0.1%二乙胺於己烷中，(B)：0.1%二乙胺於異丙醇中]。

純化方法AP

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，16mL/min，梯度10%-32%(歷時18min)，100%(歷時2min)，100%-10%(歷時2min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AQ

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，13mL/min，梯度20%-25%(歷時17min)，25%-25%(歷時3min)，100%(歷時2min)，100%-20%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AR

掌性HPLC：[CHIRALCEL OX-H,250×21mm,5μm)，18mL/min，等度洗提(A：B)78：22(歷時37min)，移動相(A)：0.1%二乙胺於己烷中，(B)：0.1%二乙胺於異丙醇中：甲醇(50：50)]。

純化方法AS

製備型HPLC：[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度25%-38%(歷時16min)，100%(歷時2min)，100%-25%(歷時5min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AT

製備型HPLC：[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度5%-35%(歷時20min)，100%(歷時4min)，100%-5%(歷時4min)，移動相(A)：0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AU

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度5%-28%(歷時18min)，28%-28%(歷時2min)，100%(歷時2min)，100%-5%(歷時2min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AV

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度10%-20%(歷時25min)，20%-20%(歷時8min)，100%(歷時2min)，100%-10%(歷時5min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AW

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度15%-20%(歷時22min)，20%-20%(歷時5min)，100%(歷時2min)，100%-15%(歷時6min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AX

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，10mL/min，梯度5%-55%(歷時18min)，55%-55%(歷時6min)，100% (歷時2min)，100%-5%(歷時6min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AY

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，15mL/min，梯度20%-45%(歷時22min)，100%(歷時2min)，100%-20%(歷時5min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法AZ

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，16mL/min，梯度30%-39%(歷時14min)，100%(歷時2min)，100%-30%(歷時4min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法BA

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，80mL/min，等度洗提(A：B)85：15(歷時7min)，移動相(A)：100%液體CO₂，(B)：0.1%二乙胺於甲醇中]。

純化方法BB

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，13mL/min，梯度25%-35%(歷時28min)，35%-35%(歷時2min)，100%(歷時2min)，100%-25%(歷時5min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法BC

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，13mL/min，梯度25%-40%(歷時30min)，40%-40%(歷時2min)，100%(歷時2min)，100%-25%(歷時6min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法BD

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，14mL/min，梯度20%-50%(歷時20min)，50%-50%(歷時5min)，100%(歷時2min)，100%-20%(歷時6min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法BE

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，12mL/min，梯度5%-50%(歷時23min)，50%-50%(歷時5min)，100%(歷時2min)，100%-5%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法BF

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，13mL/min，梯度5%-55%(歷時22min)，55%-55%(歷時6min)，100%(歷時2min)，100%-5%(歷時3min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

純化方法BG

製備型HPLC：[逆相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，14mL/min，梯度25%-52%(歷時25min)，52%-52%(歷時9min)，100%(歷時2min)，100%-25%(歷時4min)，移動相(A)：5mM碳酸氫銨於水中+0.1%氨於水中，(B)：100%乙腈]。

縮寫

AcOH=乙酸

aq.=水性

DCM=二氯甲烷

DIPEA=二異丙基乙胺

DMF=二甲基甲醯胺

DMSO=二甲亞碸

ES(I)=電灑游離法

Et₂O=二乙醚

EtOAc=乙酸乙酯

EtOH=乙醇

h=小時

H₂O=水

HATU=1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽

HCl=氯化氫，鹽酸

HPLC=高效液相層析法

LC=液相層析法

MeCN=乙腈

MeOH=甲醇

min(s)=分鐘

MS=質譜法

nm=奈米

NMR=核磁共振

sat.=飽和

SFC=超臨界流體層析法

STAB=三乙醯氧基硼氫化鈉

TFA=三氟乙酸

THF=四氫呋喃

TLC=薄層層析法

前綴n-、s-、i-、t-及tert-具有其通常意義：正、二級、異、及三級。

中間物之合成：

途徑1

製備酮類之一般程序，如中間物3(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-酮)之製備所例示

將6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(中間物1)(500mg,2.37mmol)溶解於MeOH(10mL)中，並將所得溶液冷卻至0℃。分批添加硼氫化鈉(270mg,7.10mmol)，並將所得反應混合物在25℃下攪拌2h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物分配於H₂O(80mL)與EtOAc(60mL)之間。將水層進一步用EtOAc(2×60mL)萃取，並將有機層合併、乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除。將殘餘物用戊烷研製以得到呈固體之6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(500mg,99%)。

LCMS(系統2，方法E)：m/z 214(M+H)⁺(ESI+ve)，在1.54min，202nm。

將6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(500mg,2.34mmol)溶解於DCM(10mL)中，並將所得溶液冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(1mL)，並將所得反應混合物在25℃下攪拌6h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物用戊烷(3×1mL)研製，以得到呈膠狀物之2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇三氟乙酸鹽(260mg,98%)。

LCMS(系統2，方法E)：m/z 114(M+H)⁺(ESI+ve)，在0.22min，202nm。

將2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇三氟乙酸鹽(250mg,2.21mmol)溶解於DCM(10mL)，用飽和NaHCO₃水溶液(1mL)處理並冷卻至0℃持續10分鐘。分批添加溴化氰(255mg,2.43mmol)，並將所得反應混合物在25℃下攪拌5h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物用飽和NaHCO₃水溶液鹼化。將所沉澱固體藉由過濾移除並用DCM洗滌5至6次。然後將合併之濾液及洗液乾燥(Na₂SO₄)，將溶劑在真空中移除，並將粗產物用戊烷研製來純化，以得到呈膠狀物之6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲腈(230mg,75%)。

LCMS(系統2，方法E)：m/z 139(M+H)⁺(ESI+ve)，在0.76min，202nm。

將6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲腈(180mg,1.30mmol)溶解於EtOAc：Et₂O(5：1)(5mL)的混合物中，並添加N-羥乙醯胺(中間物2)(125mg,1.69mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌5min，然後逐滴添加於二乙醚中的ZnCI₂溶液(1M,1mL,1mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌20min，在此期間形成白色沉澱物。將反應混合物用Et₂O(3×10mL)稀釋，並且每次將溶劑傾析掉。將餘留固體溶解於EtOH(3mL)中，用HCl水溶液(4M,2mL)處理並在回流下加熱6h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物用NaHCO₃水溶液鹼化然後分配於H₂O(80mL)與DCM(60mL)之間。將水層進一步用DCM(2×60mL)萃取，並將合併之有機層乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除。將殘餘物用戊烷研製來純化，以得到呈膠狀物之2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(60mg,24%)。

LCMS(系統2，方法E)：m/z 196(M+H)⁺(ESI+ve)，在1.34min，202nm。

將2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇(80mg,0.41mmol)溶解於DCM(5mL)中，並將溶液冷卻至0℃。分批添加氯鉻酸吡啶鎓(132mg,0.62mmol)，然後將所得反應混合物在25℃下攪拌3h。然後將溶劑在真空中移除，並將殘餘物用NaHCO₃溶液鹼化並分配於H₂O(60mL)與EtOAc(45mL)之間。將水層進一步用EtOAc(2×45mL)萃取，並將合併之有機層乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除。將殘餘物用戊烷研製，以得到呈膠狀物之2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-酮(中間物3)(60mg,76%)。

中間物3之數據係在表2中。

途徑2

製備醇類之一般程序，如中間物6(6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-醇鹽酸鹽)之製備所例示

將2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸三級丁酯(中間物5)(10g,44.3mmol)溶解於MeOH(1000mL)中，並將所得溶液冷卻至0℃。分批添加硼氫化鈉(2.0g,53.2mmol)，並將所得反應混合物在25℃下攪拌1h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物分配於H₂O(250mL)與EtOAc(250mL)之間。將水層進一步用EtOAc(2×150mL)萃取，並將有機層合併、乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除，以得到呈膠狀物之2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸三級丁酯(9.2g,91%)。

LCMS(系統3，方法F)：m/z 228(M+H)⁺(ESI+ve)，在3.09min，202nm。

將2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸三級丁酯(9g,39.6mmol)緩慢溶解於1,4-二

烷中之HCl溶液(4M,90mL)中，並將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物藉由用二乙醚(3×50mL)研製來純化，以得到呈膠狀物之6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-醇鹽酸鹽(中間物6)(7g,90%)。

中間物6之數據係在表2中。

途徑3

製備醇類之一般程序，如中間物27(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-醇鹽酸鹽)之製備所例示

將5-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯(中間物26)(500mg,2.2mmol)溶解於THF(10mL)中，並在氮氣氛下將溶液冷卻至-20℃。在-20℃下添加於THF中之鋁氫化鋰溶液(1M,3.3mL,3.3mmol)，並將所得混合物在0℃下攪拌2h。將反應混合物分配於冷的H₂O(25mL)與EtOAc(15mL)之間，並將水層進一步用EtOAc(2×15mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除，以得到呈膠狀物之5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯(500mg,99%)。

LCMS(系統2，方法E)：m/z 172(M+H-56)⁺(ESI+ve)，在1.60min，202nm。

在0℃下將5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯(500mg,2.2mmol)溶解於1,4-二

烷中之HCl溶液(4M,10mL)中，然後在室溫下攪拌2h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物用正戊烷(2×10mL)研製，以得到呈固體之2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-醇鹽酸鹽(中間物27)(280mg,100%)。

中間物27之數據係在表2中。

途徑4

製備醇類之一般程序，如中間物30(9-氮雜雙環[3.3.1]庚-3-醇三氟乙酸鹽)之製備所例示

在0℃下將於THF中之鋁氫化鋰溶液(1M,37.6mL,37.6mmol)逐滴添加至3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯(中間物29)(6g,25.1mmol)於THF(60mL)中之溶液中，並將反應混合物在0℃下攪拌4h。然後將反應藉由添加冰冷的水(20mL)淬滅，並將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將有機層合併、乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除，以得到呈固體之3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯(6g,99%)。產物未經進一步純化或示性即以粗製用於下一步驟中。

將3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1壬烷-9-羧酸三級丁酯(6g,24.1mmol)溶解於DCM(30mL)中，並將所得溶液冷卻至0℃。添加TFA(15mL)，並將混合物在室溫下攪拌4h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物用甲苯(2×15mL)研製，以得到呈膠狀物之9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-醇三氟乙酸鹽(中間物30)(8.5g,100%)。

中間物30之數據係在表2中。

途徑5

製備胺類之一般程序，如中間物47([(2R,4R)-4-氟-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-基]甲醇三氟乙酸鹽)之製備所例示

將(2R,4R)-4-氟吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(中間物45)(11.3g,61.7mmol)溶解於甲醇(280mL)中，並添加4-側氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(中間物46)(12.2g,61.7mmol)、三乙胺(13mL,92.6mmol)、及10%鈀碳催化劑(以H₂O潤濕~50%，6g)。將該反應混合物於氫氣中、在一大氣壓、25℃下攪拌18h，然後透過矽藻土過濾，並將濾液在真空中濃縮。將所得粗產物用戊烷研製，以得到呈固體之4-[(2R,4R)-4-氟-2-(甲氧羰基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(18g,89%)。

LCMS(系統1，方法D)：m/z 331(M+H)⁺(ESI+ve，在4.23min，210nm。

將4-[(2R,4R)-4-氟-2-(甲氧羰基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(18g,54.5mmol)溶解於THF(200mL)中，並將所得溶液冷卻至0℃。然後逐滴添加硼氫化鋰溶液(3M,54mL,164mmol)，並將混合物在25℃下攪拌17h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物用飽和NaHCO₃溶液鹼化，並分配於H₂O(600mL)與DCM(400mL)之間。將水層進一步用EtOAc(2×400mL)萃取，然後將所有有機層合併、乾燥(Na₂SO₄)，並在真空中移除溶劑。將殘餘物藉由用戊烷(3×10mL)研製來純化，以得到呈膠狀物之4-[(2R,4R)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(14.5g,88%)。

LCMS(系統1，方法D)：m/z 303(M+H)⁺(ESI+ve)，在3.57min，210nm。

將4-[(2R,4R)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(14.5g,0.42mmol)溶解於DCM(100mL)中，並將所得溶液冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(30mL)，並將反應混合物在25℃下攪拌8h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物藉由用戊烷(3×10mL)研製來純化，以得到呈無色膠狀物之[(2R,4R)-4-氟-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-基]甲醇三氟乙酸鹽(中間物47)(9.60g,100%)。

中間物47之數據係在表2中。

途徑6

製備胺類之一般程序，如中間物51(4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]哌啶三氟乙酸鹽)之製備所例示

將1-甲基-4-(吡咯啶-2-基)-1H-吡唑(中間物50)(0.25g,1.66mmol)、4-側氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(中間物46)(0.32g,1.66mmoL)、於乙醚中之ZnCl₂溶液(1M,0.083mL,0.083mmol)、及三乙胺(0.72mL,4.97mmol)溶解在MeOH(10mL)中，並將所得混合物在70℃下攪拌4h。然後將混合物冷卻至0℃，並分批添加NaBH₃CN(0.21g,3.31mmoL)。將反應混合物在室溫下攪拌16h，然後將溶劑在真空中移除。將殘餘物分配於H₂O(50mL)與EtOAc(100mL)之間，並將水層進一步用EtOAc(2×100mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除，以得到粗產物，使用氧化鋁及MeOH/DCM作為溶劑將該粗產物藉由管柱層析術純化，以得到呈膠狀物之4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.33g,59%)。

LCMS(系統3，方法F)：m/z 335(M+H)⁺(ESI+ve)，在3.23min，215nm。

在0℃下向4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.30g,0.90mmol)於DCM(3mL)中之攪拌溶液逐滴添加TFA(3mL)，並將所得混合物在室溫下攪拌3h。將溶劑在真空中蒸發，並將殘餘物從甲苯(3×5mL)中共蒸發，以得到呈膠狀物之4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]哌啶三氟乙酸鹽(中間物51)(0.20g,95%)。

中間物51之數據係在表2中。

途徑7

製備酮類之一般程序，如中間物60(8-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮)之製備所例示

將三氟乙酸(25mL)在0℃下逐滴添加至3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯(中間物17)(10g,44.4mmol)於DCM(100mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2h，然後將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物用甲苯(3×15mL)研製，以得到粗製8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮三氟乙酸鹽(16g,100%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。

LCMS(系統4，方法B)：m/z 126(M+H)⁺(ESI+ve)，在2.20min，214nm。

將8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮三氟乙酸鹽(16g,0.067mol)於DCM(150mL)中之溶液伴隨劇烈攪拌而逐滴添加至碳酸氫鈉(26g,0.32mol)於水(100mL)中之溶液中。然後在0℃下添加溴化氰(16.3g,0.153mol)於DCM(25mL)中之溶液，移除冰浴並將所得反應混合物在室溫下攪拌16h。添加固體碳酸鈉直到將pH調整至7，然後將混合物用DCM(3×25mL)萃取。將有機相以無水Na₂SO₄乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(正相，矽膠60至120篩目，0至3% MeOH於DCM中)純化，以提供3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲腈(6.5g,65%)。

LCMS(系統4，方法B)：m/z 151(M+H)⁺(ESI+ve)，在4.13min，202nm。

將3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲腈(1g,6.65mmol)及2,2,2-三氟-N-羥乙脒(2,2,2-trifluoro-N-hydroxyacetimidamide)(中間物59)(1g,7.99mmol)溶解於乙醇(50mL)中，添加於二乙醚中之ZnCI₂溶液(1M,7.99mL,7.99mmol)，然後將所得混合物在室溫下攪拌16h。然後添加水性HCl(4M,6mL)，並將混合物在90℃、回流下加熱整夜。添加飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，並將該混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併之有機層以無水Na₂SO₄乾燥、在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由管柱層析法(正相，矽膠60至120篩目，0至7% EtOAC於己烷中)純化，以得到8-(3-(三氟甲基)-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮(中間物60)(517mg,30%)。

中間物60之數據係在表2中。

途徑8

製備胺類之一般程序，如中間物62((1R,5S,6r)-N-(-甲基環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺鹽酸鹽)之製備所例示

將(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(中間物9)(2.0g,8.16mmol)溶於DCM(25mL)中並添加三乙胺(3.45mL,24.5mmol)。將混合物冷卻至0℃，攪拌20mins，並添加二碳酸二-三級丁酯(2.65g,12.2mmol)。然後將所得反應混合物在25℃下攪拌18h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物分配於H₂O(80mL)與乙酸乙酯(60mL)之間。將水層進一步用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，將合併之有機層乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除。將殘餘物藉由管柱層析法(正相活化之Al₂O₃，0%至40%乙酸乙酯於己烷中)純化，以得到呈液體之3-(三級丁基)6-乙基(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯(1.70g,82%)。

LCMS(系統3，方法F)：m/z 241(M-15+H)⁺(ESI+ve，在4.06min，202nm。

將1-甲基環丁-1-胺鹽酸鹽(中間物61)(948mg,7.84mmol)懸浮於甲苯(10mL)中並添加三乙胺(1.70mL,11.8mmol)。將混合物冷卻至-10℃，逐滴添加於甲苯中之三甲鋁溶液(2M,5.9mL,11.8mmol)並持續攪拌20min。在-10℃下添加3-(三級丁基)6-乙基(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯(1.0g,3.92mmol)，然後將反應混合物在70℃下攪拌40h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物分配於H₂O(80mL)與乙酸乙酯(60mL)之間。將水層進一步用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，並將合併之有機層乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除。將殘餘物藉由管柱層析法(正相活化之Al₂O₃，0%至60%乙酸乙酯於己烷中)純化，以得到呈固體之(1R,5S,6r)-6-((1-甲基環丁基)胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(560mg,49%)。

LCMS(系統3，方法F)：m/z 293(M-H)-(ESI-ve)，在3.80min，202nm。

將(1R,5S,6r)-6-((1-甲基環丁基)胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(550mg,1.87mmol)溶解於1,4-二

烷(6mL)中，並將溶液冷卻至0℃。添加於1,4-二

烷中之HCl溶液(4M,10mL)，並將反應混合物在25℃下攪拌5h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物藉由用戊烷(3×3mL)研製來純化，以得到呈固體之(1R,5S,6r)-N-(1-甲基環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺鹽酸鹽(中間物62)(408mg,95%)。

中間物62之數據係在表2中。

途徑9

製備胺類之一般程序，如中間物68(N-((1-甲基環丁基)甲基)哌啶-4-羧醯胺三氟乙酸鹽)之製備所例示

將1-(三級丁基)4-乙基哌啶-1,4-二羧酸酯(中間物64)(700mg,0.0027莫耳)及(1-甲基環丁基)甲胺(中間物65)(434mg,0.0032莫耳)溶解於甲苯(3.0mL)中，並添加三乙胺(1.13mL,0.008mole)，接著在-20℃下逐滴添加於甲苯中之三甲鋁(2M,5.44mL,0.0108莫耳)。將混合物在-20℃下攪拌30min，然後在80℃下加熱48hrs。將反應混合物在減壓下濃縮，然後將殘餘物分配於冷的H₂O(200mL)與DCM(100mL)之間。將水層進一步用DCM(2×100mL)萃取且將合併之有機層乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除。將粗產物藉由管柱層析法(正相，100至120篩目矽膠，0至39%乙酸乙酯於己烷中)純化，以得到呈固體之4-(((1-甲基環丁基)甲基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(320mg,38%)。

LCMS(系統2，方法H)：m/z 311(M+H)⁺(ESI+ve)，在1.71min，202nm。

將4-(((1-甲基環丁基)甲基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(320mg,0.00103mol)於DCM(2mL)中之溶液冷卻至0℃並逐滴添加TFA(1mL)，然後將所得反應混合物在RT下攪拌2h。將溶劑在真空中移除，並將殘餘物藉由用甲苯(3×5mL)研製而純化，以得到粗製N-((1-甲基環丁基)甲基)哌啶-4-羧醯胺三氟乙酸鹽(中間物66)(410mg,100%)，其未經進一步純化即使用。

中間物66之數據係在表2中。

一般合成程序：

途徑A

製備胺類之一般程序，如實例1-1(2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷)之製備所例示

將4-(1H-吡唑-1-基)哌啶(中間物4)(47mg,0.31mmol)、2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-酮(中間物3)(60mg,0.31mmol)、三乙胺(0.1mL,0.93mmol)、及ZnCl₂(4mg,0.03mmol)溶解於MeOH(10mL)中，並將所得混合物在65℃下攪拌8h。然後將混合物冷卻至0℃並分批添加NaBH₃CN(58mg,0.93mmol)，並將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。將溶劑在真空中移除，將殘餘物分配於H₂O(50mL)與EtOAc(40mL)之間，並將水層進一步用EtOAc(2×40mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na₂SO₄)、將溶劑在真空中移除，並將殘餘物用純化方法A純化，以得到呈固體之2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷(實例1-1)(17mg,17%)。

實例1-1之數據係在表3中。

途徑B

製備胺之一般程序，如實例6-5(N-(1-甲基環丁基)-1-[8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-羧醯胺)之製備所例示

將三乙胺(0.12ml,0.86mmol)逐滴加至1-甲基環丁-1-胺(中間物25)(27mg,0.3mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌15min。添加1-[8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-羧酸乙酯(中間物24)(100mg,0.29mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌15min，然後冷卻至0^℃。在0^℃下添加三甲鋁於甲苯(2M,0.43mL,0.86mmol)中之溶液，然後將反應混合物在80^℃下攪拌16h。將混合物分配於H₂O(10mL)與乙酸乙酯(20mL)之間，並將水層進一步用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na₂SO₄)，並將溶劑在真空中移除，以得到粗產物，將該粗產物藉由純化方法L純化，以得到呈膠狀物之N-(1-甲基環丁基)-1-[8-(3-甲基-1,2,4-

二唑 -5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-羧醯胺(實例6-5異構物1)(40mg,24%)、及呈固體之N-(1-甲基環丁基)-1-[8-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-羧醯胺(實例6-5異構物2)(5mg,3%)。

實例6-5異構物2之數據係在表3中。

途徑C

製備胺之一般程序，如實例10-12((2S)-N-甲基-2-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-1-羧醯胺)之製備所例示

在0℃下向(2S)-2-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(中間物54)(260mg,0.60mmol)於DCM(3mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(3mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3h，然後將溶劑在真空中蒸發並將殘餘物從甲苯(3×5mL)中共蒸發以得到呈膠狀物之1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-4-{4-[(2S)-吡咯啶-2-基]哌啶-1-基}氮

三氟乙酸鹽(190mg,95%)。

LCMS(系統3，方法F)：m/z 334(M+H)⁺(ESI+ve)，在1.95min，225nm。

向1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-4-{4-[(2S)-吡咯啶-2-基]哌啶-1-基}氮

三氟乙酸鹽(300mg,1.29mmol)於DMF(3mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(533mg,3.86mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌1h。添加甲基胺甲醯氯(中間物55)(240mg,2.58mmol)，並將反應混合物在80℃下攪拌16h。然後將反應混合物用冰冷的水(10mL)稀釋，並用EtOAc(20mL)萃取。將水層進一步用EtOAc(2×10mL)萃取，然後將所有有機層合併、乾燥(Na₂SO₄)、並在減壓下蒸發，以得到粗產物，將該粗產物藉由純化方法AQ純化，接著藉由純化方法AR純化，以得到呈膠狀物之(2S)-N-甲基-2-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-1-羧醯胺(實例10-12異構物1)(11mg,2%)及呈膠狀物之(2S)-N-甲基-2-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)氮

-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-1-羧醯胺(實例10-12異構物2)(10mg,2%)。

實例10-12異體物1及實例10-12異構物2的數據係在表3中。

生物活性實例A

磷酸-ERK1/2分析

功能性分析係使用Alphascreen Surefire phospho-ERK1/2 assay(Crouch & Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)。ERK1/2磷酸化係Gq/11及Gi/o蛋白偶聯受體活化兩者的下游結果，使其高度適用於評估M₁,M₃(Gq/11偶聯)及M₂,M₄受體(Gi/o偶聯)，而非使用不同受體亞型之不同分析格式。將穩定表現人類毒蕈鹼M₁、M₂、M₃、或M₄受體之CHO細胞接種(25K/孔)至於MEM-α+10%透析的FBS中之96孔組織培養板上。一旦黏附後，將細胞進行血清飢餓整夜。藉由將5μL促效劑添加至細胞5min(37℃)來進行促效劑刺激。移除培養基並添加50μL的裂解緩衝液。15min後，將4μL樣本轉移至384孔盤，並且添加7μL的偵測混合物。將盤在黑暗中伴隨溫和攪動培養2h，然後在PHERAstar板上讀取。從各受體亞型之所得數據計算pEC₅₀及E_max圖，並將結果記載於下表4。

對於大多數實例，至少存在兩種非鏡像異構物並且這些非鏡像異構物已分離，除非另有陳述，否則使用逆相HPLC、掌性HPLC、或掌性SFC之技術。異構物指定(異構物1、異構物2等)係基於化合物的滯留時間，其使用在最終純化步驟中執行的分離技術。言下之意，此可係逆相HPLC、掌性HPLC、或掌性SFC滯留時間，並且此將會隨著化合物改變而改變。

活性異構物之分析數據係記述於表3中。數種活性弱的化合物之數據包括於表4中以強調絕對立體化學的傾向。

等效物

前述實例係為了說明本發明之目的，且不應被解釋為對本發明範圍之任何限制。顯而易見的是，在不脫離本發明原理之前提下，可對上述及於實例中說明之本發明之具體實施例進行許多修改及變更。所有此等修改及變更皆旨在由本申請案所涵蓋。

Claims

一種式(1)之化合物：

或其鹽，其中：

X¹及X²係飽和烴基，其等共同含有總共五至九個碳原子及零或一個氧原子並且連接在一起，使得部份：

形成單環或雙環系統；

X³及X⁴係飽和烴基，其等共同含有總共三至六個碳原子並且連接在一起，使得部份：

形成單環或雙環系統；

R¹係選自NR⁵R⁶；CONR⁵R⁶；COOR⁷；可選地經取代之5或6員環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；

或R¹係連接至R²以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；

R²係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；及C_1-3烴基，其可選地經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之碳原子之一者可選地經選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式置換，或R²係連接至R¹以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；

R⁴係H、鹵基、OH、CN、C_1-6烷基、或C_3-6-環烷基，其中該烷基及環烷基可選地經一或多個氟原子取代，且其中該烷基或環烷基之任何一個原子可選地經O雜原子置換；

R⁵係選自氫、COCH₃、可選地經一或多個氟原子取代之非芳族C_1-10烴基，其中該C_1-10烴基之任何一個原子可選地經選自O、N、及S之雜原子、基團-(CH₂)_n-芳基置換，其中n係0至3，或R⁵可與R⁶接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；

R⁶係選自氫、可選地經一或多個氟原子取代之非芳族C_1-10烴基，其中該C_1-10烴基之任何一個原子可選地經選自O、N、及S之雜原子、基團-(CH₂)_n-芳基置換，其中n係0至3，或R⁶可與R⁵接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；且

R⁷係非芳族C_1-6烴基，其可選地經一或多個氟原子取代。
如請求項1之化合物，其係式1a之化合物：

或其鹽，其中：

X¹及X²係飽和烴基，其等共同含有總共五至九個碳原子及零或一個氧原子並且連接在一起，使得該部份：

形成單環或雙環系統；

X³及X⁴係飽和烴基，其等共同含有總共三至五個碳原子並且連接在一起，使得該部份：

形成單環或雙環系統；

R¹係選自NR⁵R⁶；CONR⁵R⁶；COOR⁷；可選地經取代之5或6員環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；或R¹係連接至R²以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；

R²係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；及C_1-3烴基，其可選地經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之碳原子之一者可選地經選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式置換，或R²係連接至R¹以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；

R⁴係H或C_1-3烷基；

R⁵係選自氫、COCH₃、可選地經一或多個氟原子取代之非芳族C_1-6烴基，或R⁵可與R⁶接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；

R⁶係選自氫、可選地經一或多個氟原子取代之非芳族C_1-6烴基，或R⁶可與R⁵接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式；且

R⁷係非芳族C_1-6烴基，其可選地經一或多個氟原子取代。
如請求項1或請求項2之化合物，其中R¹係選自NR⁵R⁶；CONR⁵R⁶；COOR⁷；可選地經取代之5或6員環，其含有0、1、或2個氮雜原子；或R¹係連接至R²以形成可選地經取代之單環或雙環。
如請求項1或請求項2之化合物，其中R¹係連接至R²以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、或2個選自O或N之雜原子。
如請求項4之化合物，其中R¹係連接至R²以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、或2個選自O或N之雜原子，其中該可選的取代基係選自C₁-C₆烷基、C₁-C₃烷氧基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、胺基、或基團-(CH₂)_n-芳基，其中n係0至3。
如請求項1或請求項2之化合物，其中R¹係選自NR⁵R⁶；CONR⁵R⁶；或COOR⁷。
如請求項1或請求項2之化合物，其中R¹係可選地經取代之5或6員環，其含有0、1、或2個氮雜原子，其中該可選的取代基係選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、CONR⁵R⁶、鹵素、氰基、側氧基、羥基、胺基、或可選地經取代之雜環，該雜環含有1或2個選自O或N之雜原子，其中該可選的取代基係C₁-C₃烷基。
如請求項6或請求項7之化合物，其中R²係H或氰基。
如請求項1或請求項2之化合物，其中R¹係選自NR⁵R⁶；CONR⁵R⁶；或COOR⁷，且R⁵係選自COCH₃、非芳族C_1-6烴基，或R⁵可與R⁶接合在一起以形成可選地經取代之單環或雙環，其含有0、1、2、或3個選自O、N、及S之雜原子及其氧化形式。
如請求項9之化合物，其中R⁵係選自COCH₃、非芳族C_1-6烴基，或R⁵可與R⁶接合在一起以形成可選地經取代之單環，其中該可選的取代基係選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、或胺基。
如請求項9或請求項10之化合物，其中R⁶係選自氫、非芳族C_1-6烴基，或R⁶可與R⁵接合在一起以形成可選地經取代之單環，其中該可選的取代基係選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、或胺基，其中該C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基可具有選自鹵素、氰基、側氧基、羥基、或胺基之可選的取代基。
如請求項1或請求項2之化合物，其中R¹係COOR⁷且R⁷係C₁-C₃烷基。
如請求項1之化合物，其中R¹係選自
如請求項4或請求項5之化合物，其中R¹係連接至R²以形成選自下列之部分：
如請求項1之化合物，其中R⁴係甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、或環丙基。
如請求項1至15中任一項之化合物，其中由該部份：

形成之該環系統係選自：
如請求項1至16中任一項之化合物，其中由該部份：

形成之該環系統係選自：
如請求項1之化合物，其具有式(2)：

或其鹽，其中：

X¹、X²、R¹、R²、及R⁴係如請求項1至16中任一項所定義。
如請求項1之化合物，其具有式(3)：

或其鹽，其中：

X¹、X²、R¹、R²、及R⁴係如請求項1至16中任一項所定義。
如請求項1之化合物，其具有式(4)：

或其鹽，其中：

X¹、X²、R¹、R²、及R⁴係如請求項1至16中任一項所定義。
如請求項1之化合物，其係選自；

2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷；

6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷；

1-[6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-4-苯基哌啶-4-甲腈；

(1R,5S,6r)-3-[6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；

2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮雜螺[3.4]辛烷；

1'-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-1,4'-聯哌啶；

3-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷；

8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

8-[8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

8-[8-(3-乙基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

8-[8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

N-(1-甲基環丁基)-1-[8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-羧醯胺；

2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；

9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；

8-[9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

8-[9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

N-(1-甲基環丁基)-1-[9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]哌啶-4-羧醯胺；

9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-7-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；

(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-[9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮
；

8-[1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

8-[1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

4-乙基-8-[1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

4,4-二甲基-8-[1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

1'-[1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2(1H)-酮；

[(2R,4R)-4-氟-1-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-2-基]甲醇；

[(2R)-4,4-二氟-1-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-2-基]甲醇；

(5S)-5-乙基-1-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-2-酮；

1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]哌啶-1-基}氮
；

N-乙基-N-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基]哌啶-4-基}乙醯胺；

(2S)-N-甲基-2-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基]哌啶-4-基}吡咯啶-1-羧醯胺；

6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

8-[6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

8-[6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

8-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

8-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

8-(8-(3-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

8-(8-(3-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

(1R,5S,6r)-3-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-(1-甲基環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

1-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)哌啶-4-羧醯胺；

N-(1-乙基環丁基)-1-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-羧醯胺；

N-(1-異丙基環丁基)-1-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-羧醯胺；

1-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-甲基環戊基)哌啶-4-羧醯胺；

1-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)哌啶-4-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-3-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-甲基環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

N-(1-甲基環丁基)-1-(8-(3-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-羧醯胺；

1-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-N-(1-甲基環丁基)哌啶-4-羧醯胺；

1-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)哌啶-4-羧醯胺；

N-(1-(9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)哌啶-4-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)乙醯胺；

N-(1-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)乙醯胺；

N-(1-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)哌啶-4-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)乙醯胺；

N-苄基-N-(1-(9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)哌啶-4-基)乙醯胺；

((1R,5S,6r)-3-(9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮；

(1R,5S,6r)-N-異丙基-N-甲基-3-(9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(9-(3-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N-乙基-N-甲基-3-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N-乙基-N-甲基-3-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

N,N-二乙基-1-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)哌啶-4-羧醯胺；

8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮；

8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮；

8-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮；

8-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮；

8-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮；

8-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮；

((1R,5S,6r)-3-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)(1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮；

(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N-乙基-N-異丙基-3-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N-異丙基-N-甲基-3-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N-乙基-N-甲基-3-(9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(9-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

8-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

8-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-3-酮；

8-(1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-3-酮；

8-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

8-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-酮；

8-(1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-酮；

8-(8-(3-乙基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

8-(6-(3-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

4-甲基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

(1R,5S,6r)-3-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(1-甲基環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

N-(1-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)哌啶-4-基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)乙醯胺；

(1R,5S,6r)-N,N-二甲基-3-(9-(3-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-5-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N-乙基-N-甲基-3-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N-異丙基-N-甲基-3-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-N-乙基-N-甲基-3-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

8-(1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

8-(8-(3-環丙基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

8-(8-(3-異丙基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

4-苄基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

1-異丙基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

4-異丙基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

1-環丙基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

8-(8-(3-環丙基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

8-(8-(3-異丙基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

N-苄基-N-(1-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)乙醯胺；

(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

((1R,5S,6r)-3-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)(1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮；

氮
-1-基(1-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)哌啶-4-基)甲酮；

1-(環丙甲基)-8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

4-(環丙甲基)-8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

4-環丙基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

1-苄基-8-(6-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

4-苄基-8-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；

1-苄基-8-(1-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)氮
-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

1-苄基-8-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮；

(1R,5S,6r)-3-(8-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

(1R,5S,6r)-3-(2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺；

或其鹽。
如請求項1至21中任一項之化合物，其係用於藥物。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至21中任一項所定義之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項1至21中任一項之化合物，其具有毒蕈鹼M₁及/或M₄受體促效劑活性。
如請求項1至21之化合物，其係用於治療認知病症或精神病症，或用於治療或減輕急性、慢性、神經性、或發炎性疼痛的嚴重程度。
如請求項25之化合物，其中該認知病症係阿茲海默症。
如請求項25之化合物，其中該認知病症係路易氏體失智症。