KR20210024036A - 무스카린성 m1 및/또는 m4 수용체의 작용제로서의 옥사디아졸 - Google Patents

무스카린성 m1 및/또는 m4 수용체의 작용제로서의 옥사디아졸 Download PDF

Info

Publication number
KR20210024036A
KR20210024036A KR1020217001748A KR20217001748A KR20210024036A KR 20210024036 A KR20210024036 A KR 20210024036A KR 1020217001748 A KR1020217001748 A KR 1020217001748A KR 20217001748 A KR20217001748 A KR 20217001748A KR 20210024036 A KR20210024036 A KR 20210024036A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
oxadiazol
azabicyclo
octan
diazaspiro
Prior art date
Application number
KR1020217001748A
Other languages
English (en)
Inventor
길스 앨버트 브라운
배리 존 테오발드
벤자민 제랄드 테한
Original Assignee
헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드
Publication of KR20210024036A publication Critical patent/KR20210024036A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본발명은 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체의 작용제이고 무스카린성 M1 및 M4 수용체에 의해 매개된 질환의 치료에서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 치료적 용도를 제공한다. 다음 식의 화합물
Figure pct00110

여기서 X1; X2; X3; X4; R1 R2 및 R4는 여기서 정의된 바와 같음, 을 제공한다.

Description

무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체의 작용제로서의 옥사디아졸
본 발명은 새로운 헤테로시클릭 화합물의 부류, 이들의 염, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 인체 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 무스카린성 M1 수용체 및/또는 M4 수용체의 작용제이고 따라서 알츠하이머병, 조현병, 인지 장애 및 무스카린성 M1/M4 수용체에 의해 매개되는 기타 질병의 치료, 그리고 통증의 치료 또는 완화에 유용한 화합물 부류에 관한 것이다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)는 중추 신경계와 말초 신경계 모두에서 신경 전달 물질 아세틸콜린의 작용을 매개하는 G 단백질-결합 수용체 수퍼 패밀리의 구성원이다. 5 개의 mAChR 하위 유형, M1 내지 M5 이 복제되었다. M1 mAChR은 피질, 해마, 선조체 및 시상에서 시냅스-후 주로 발현되고; M2 mAChR은콜린성 시냅스 말단에 있는 피질, 해마 및 선조체에도 있지만 주로 뇌간과 시상에 위치한다 (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). 그러나 M2 mAChR은 또한 심장 조직 (심장의 미주 신경 분포를 매개하는 곳)과 평활근 및 외분비선에서 말초로 발현된다. M3 mAChR은 CNS에서 상대적으로 낮은 수준으로 발현되지만 평활근 및 땀 및 타액선과 같은 선 조직에서 널리 발현된다 (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).
중추 신경계의 무스카린성 수용체, 특히 M1 mAChR은 더 높은 인지 처리를 매개하는데 중요한 역할을 한다. 알츠하이머병과 같은 인지 장애와 관련된 질병은 기저 전뇌에서콜린성 뉴런의 손실을 동반한다 (Whitehouse et al., 1982 Science). 인지 장애를 또한 특징으로 하는 조현병에서, mAChR 밀도는 조현병 환자의 전두엽 피질, 해마 및 꼬리 발톱에서 감소한다 (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). 더욱이, 동물 모델에서, 중추콜린성 경로의 차단 또는 병변은 심각한 인지 결손을 초래하고 비-선택적 mAChR 길항제는 정신과 환자에서 향정신성 효과를 유도하는 것으로 나타났다. 콜린성 대체 요법은 주로 내인성 아세틸콜린의 분해를 방지하기 위해 아세틸콜린 에스테라제 억제제의 사용에 기초했다. 이러한 화합물은 임상에서 효능 대 증상인지 저하를 보였지만 위장 운동 장애, 서맥, 메스꺼움 및 구토를 포함한 말초 M2 및 M3 mAChR의 자극으로 인한 용량-제한 부작용을 일으킨다 (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
추가 발견 노력은 인지 기능의 증가를 목표로 하는 직접적인 M1 mAChR 작용제의 식별을 목표로 했다. 이러한 노력으로 자노멜린, AF267B, 사브콤린, 밀라멜린 및 세비멜린과 같은 화합물로 예시되는 다양한 작용제의 동정이 이루어졌다. 이러한 화합물의 대부분은 설치류 및/또는 비인간 영장류 모두에서 인지의 전임상 모델에서 매우 효과적인 것으로 나타났다. 밀라멜린은 설치류의 작업 및 공간 기억에 있어서 효능 대 스코폴라민-유도 결손을 나타냈고; 세비멜린은 마모셋에서 시각적 개체 식별 작업에서 효능을 나타냈고 자노멜린은 수동 회피 패러다임에서 인지 성능의 mAChR 길항제-유도 결함을 역전시켰다.
알츠하이머병 (AD)은 노인에게 영향을 미치는 가장 흔한 신경 퇴행성 장애 (2006 년 전세계 2,660 만명)로 심각한 기억 상실과 인지 기능 장애를 초래한다. 질병의 원인은 복잡하지만 두 가지 특징적인 뇌 후유증이 특징이다: 대부분이 아밀로이드 -β 펩타이드 (Aβ)로 구성된 아밀로이드 플라크 집합체와 과인산화된 타우 단백질에 의해 형성된 신경 섬유 엉킴. Aβ의 축적은 알츠하이머병의 진행에서 핵심적인 특징으로 생각되며, 따라서 알츠하이머병 치료를 위한 많은 추정 요법이 현재 Aβ 생산 억제를 목표로 하고 있다. Aβ는 막 결합 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백질 분해 절단에서 유래된다. APP는 비-아밀로이드 생성 및 아밀로이드 생성의 두 가지 경로로 처리된다. γ-세크레타제에 의한 APP의 절단은 두 경로 모두에 공통적이지만, 전자인 APP에서는 가용성 APPα를 생성하기 위해 α-세크레타제에 의해 절단된다. 절단 부위는 Aβ 서열 내에 있으므로 그 형성을 방해한다. 그러나 아밀로이드 생성 경로에서 APP는 β-세크레타제에 의해 절단되어 가용성 APPβ 및 Aβ를 생성한다. 시험관 내 연구는 mAChR 작용제가 용해성, 비-아밀로이드 생성 경로로 APP의 처리를 촉진할 수 있음을 보여주었다. 생체 내 연구에 따르면 mAChR 작용제 AF267B는 알츠하이머병의 여러 구성 요소 모델인 3xTgAD 형질 전환 마우스에서 질병과 유사한 병리를 변경한 것으로 나타났다 (Caccamo et al., 2006 Neuron). 마지막으로, mAChR 작용제 세비멜린은 알츠하이머 환자에서 Aβ의 뇌척수액 수치를 작지만 유의미하게 감소시켜 잠재적인 질병 개질 효능을 입증하는 것으로 나타났다 (Nitsch et al., 2000 Neurol).
더욱이, 전임상 연구는 mAChR 작용제가 다양한 전임상 패러다임에서 비정형 항정신병제와 유사한 프로필을 나타낸다고 제안했다. mAChR 작용제인 자노멜린은 래트 내 암페타민 유도 운동, 마우스 내 아포모르핀 유도 상승, 일방적인 6-OH-DA 병변 래트 내 도파민 작용제 유도 변화 및 원숭이 내 암페타민 유도 운동 불안을 포함하는 여러 도파민 유도 행동을 역전시킨다 (EPS 책임 없이). 자노멜린은 또한 A10은 억제하지만 A9는 억제하지 않는 것으로 나타났으며, 도파민 세포 발화 및 조건 회피는 래트내 전두엽 피질 및 중격핵에서 c-fos 발현을 유도하지만 선조체에서는 그렇지 않은 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 모두 비정형 정신병 치료제와 유사한 프로파일을 암시한다 (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). 무스카린성 수용체는 중독의 신경생물학에도 암시되어 있다. 코카인 및 기타 중독성 물질의 강화 효과는 행동 및 신경화학적 연구에서콜린성 무스카린성 수용체 아형이 도파민성 신경 전달 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주는 중변연계 도파민 시스템에 의해 매개된다. 예를 들어, M (4) (-/-) 마우스는 코카인에 노출된 결과로 상당히 향상된 보상 주도 행동을 보여주었다 (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug; 216 (3): 367-78). 또한 자노멜린은 이러한 모델에서 코카인의 효과를 차단한다고 입증되었다.
무스카린성 수용체는 또한 운동 조절에 관여하며 잠재적으로 파킨슨병, ADHD, 헌팅턴병, 투렛 증후군 및 질병을 유발하는 근본적인 병인 요인으로서 도파민 기능 장애와 관련된 기타 증후군과 같은 운동 장애에 대한 새로운 치료법을 나타낸다.
자노멜린, 삽코멜린, 밀라멜린 및 세비멜린은 모두 알츠하이머병 및/또는 조현병 치료를 위한 다양한 임상 개발 단계로 진행되었다. 자노멜린을 사용한 2 상 임상 연구는 알츠하이머병과 관련된 행동 장애 및 환각을 포함하여 다양한 인지 증상 영역에 대한 효능을 입증했다 (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). 이 화합물은 또한 조현병 환자에 대한 소규모 2 상 연구에서 평가되었으며 위약 대조군과 비교할 때 양성 및 음성 증상이 현저하게 감소했다 (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). 그러나 모든 임상 연구에서 자노멜린 및 기타 관련 mAChR 작용제는 메스꺼움, 위장 통증, 설사, 발한 (과다한 발한), 과다증 (과다한 타액 분비), 실신 및 서맥을 포함한 콜린성 부작용과 관련하여 허용할 수 없는 안전 마진을 나타냈다.
무스카린성 수용체는 중추 및 말초 통증에 관여한다. 통증은 급성, 염증성 및 신경병성의 세 가지 유형으로 나눌 수 있다. 급성 통증은 조직 손상을 일으킬 수 있는 자극으로부터 유기체를 안전하게 유지하는 중요한 보호 기능을 제공하지만 수술 후 통증 관리가 필요한다. 염증성 통증은 조직 손상, 자가 면역 반응 및 병원체 침입을 포함한 여러 가지 이유로 발생할 수 있으며, 신경성 염증 및 통증을 유발하는 신경 펩티드 및 프로스타글란딘과 같은 염증 매개체의 작용에 의해 유발된다. 신경병성 통증은 통증이 없는 자극에 대한 비정상적인 통증 감각과 관련이 있다. 신경병성 통증은 척수 손상, 다발성 경화증, 당뇨병 (당뇨병성 신경병증), 바이러스 감염 (예를 들어 HIV 또는 헤르페스)과 같은 다양한 질병/외상과 관련이 있다. 신경병성 통증은 또한 질병 또는 화학 요법의 부작용으로 인해 암에서 흔한다. 무스카린성 수용체의 활성화는 척수에 있는 수용체와 뇌의 더 높은 통증 센터의 활성화를 통해 여러 통증 상태에 걸쳐 진통성인 것으로 나타났다. 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 통한 내인성 아세틸콜린 수준의 증가, 작용제 또는 알로스테릭 조절제를 사용한 무스카린성 수용체의 직접 활성화는 진통 활성을 갖는 것으로 나타났다. 반대로 길항제 또는 녹아웃 마우스를 사용하여 무스카린성 수용체를 차단하면 통증 민감도가 증가한다. 통증에서의 M1 수용체의 역할에 대한 증거는 D. F. Fiorino와 M. Garcia-Guzman, 2012에 의해 검토되었다.
보다 최근, 말초 발현 mAChR 하위 유형에 비해 M1 mAChR 하위 유형에 대한 향상된 선택성을 나타내는 소수의 화합물이 확인되었다 (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). M3 mAChR 아형에 비해 선택성이 증가했음에도 불구하고, 이들 화합물 중 일부는 이 아형 및 M2 mAChR 아형 모두에서 상당한 작용제 활성을 유지한다. 여기에서 우리는 예기치 않게 M2 및 M3 수용체 하위 유형에 비해 M1 및/또는 M4 mAChR에 대한 높은 수준의 선택성을 나타내는 일련의 화합물을 설명한다.
발명의 분야
본발명은 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제로서 활성을 가지는 화합물을 제공한다. 특히, 본발명은 M2 및 M3 수용체 하위유형에 비해 M1 및/또는 M4 수용체에 대해 선택성을 나타내는 화합물을 제공한다.
제 1 구체예 (구체예 1.1)에서, 본발명은 식 (I)의 화합물
Figure pct00001
(1)
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서:
X1 및 X2는 함께 총 5 내지 9 탄소 원자 및 제로 또는 1 산소 원자를 함유하고 모이어티:
Figure pct00002
는 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 시스템을 형성하도록 함께 연결하는 포화 탄화수소 기이고;
X3 및 X4는 함께 총 3 내지 6 탄소 원자를 함유하고 모이어티:
Figure pct00003
는 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 시스템을 형성하도록 함께 연결하는 포화 탄화수소 기이고;
R1는 NR5R6; CONR5R6; COOR7; O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 링 및 그의 산화된 형태로부터 선택되고; 또는 R1은 R2에 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성하고;
R2는 수소; 불소; 시아노; 히드록시; 아미노; 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환되고 여기서 탄화수소 기의 탄소 원자 중 하나는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 C1-3 탄화수소 기 및 그의 산화된 형태로부터 선택되고, 또는 R2은 R1에 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성하고;
R4은 H, 할로, OH, CN, C1-6 알킬 기 또는 C3-6 시클로알킬 기이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬 기는 1 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환되고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 기 중 어느 한 원자는 O 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R5는 수소, COCH3, C1-10 탄화수소 기 중 어느 한 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-10 탄화수소 기, n은 0-3인 기 -(CH2)n-아릴로부터 선택되고, 또는 R5는 R6와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있고;
R6는 수소, COCH3, C1-10 탄화수소 기 중 어느 한 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-10 탄화수소 기, n은 0-3인 기 -(CH2)n-아릴로부터 선택되고, 또는 R6는 R5와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있고; 그리고
R7는 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-6 탄화수소 기이다.
추가 구체예 (구체예 1.2)에서, 본발명은 식 (1a)의 화합물
Figure pct00004
(1a)
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서:
X1 및 X2는 함께 총 5 내지 9 탄소 원자 및 제로 또는 1 산소 원자를 함유하고 모이어티:
Figure pct00005
는 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 시스템을 형성하도록 함께 연결하는 포화 탄화수소 기이고;
X3 및 X4는 함께 총 3 내지 5 탄소 원자를 함유하고 모이어티:
Figure pct00006
는 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 시스템을 형성하도록 함께 연결하는 포화 탄화수소 기이고;
R1는 NR5R6; CONR5R6; COOR7; O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 링 및 그의 산화된 형태로부터 선택되고; 또는 R1은 R2에 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성하고;
R2는 수소; 불소; 시아노; 히드록시; 아미노; 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환되고 여기서 탄화수소 기의 탄소 원자 중 하나는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 C1-3 탄화수소 기 및 그의 산화된 형태로부터 선택되고, 또는 R2은 R1에 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성하고;
R4는 -H 또는 C1-3 알킬 기이고;
R5는 수소, COCH3,1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-6 탄화수소 기로부터 선택되고, 또는 R5는 R6와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있고;
R6는 수소,1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-6 탄화수소 기로부터 선택되고, 또는 R6는 R5와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있고; 그리고
R7는 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-6 탄화수소 기이다.
특정의 및 바람직한 식 (1)의 화합물은 다음 구체예 1.3 내지 1.42에 정의된 바와 같다:
1.3 구체예 1.1 또는 1.2에 있어서 R1은 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 링 및 그의 산화된 형태인 화합물.
1.4 구체예 1.3에 있어서 임의로 치환된 링은 페닐, 피라졸릴, 피롤리디닐 또는 피롤리디노닐인 화합물.
1.5 구체예 1.3 또는 1.4 중 어느 하나에 있어서 5- 또는 6-원 링의 임의의 치환체는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, CONR5R6, 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실, 아미노 또는 O 또는 N로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 링으로부터 선택되는 화합물.
1.6 구체예 1.3 또는 1.4 중 어느 하나에 있어서 5- 또는 6-원 링의 임의의 치환체는 임의로 치환된 피라졸 링인 화합물.
1.7 구체예 1.6에 있어서 피라졸 링의 임의의 치환체는 C1-C3 알킬인 화합물.
1.3 구체예 1.1 또는 1.2에 있어서 R1은 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 링 및 그의 산화된 형태인 화합물.
1.9 구체예 1.1 또는 1.2에 있어서 R1은 다음으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00007
Figure pct00008
1.10 구체예 1.1 또는 1.2에 있어서 R1은 R2에 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성하는 화합물.
1.11 구체예 1.10에 있어서 R1 및 R2는 연결되어 피롤리디노닐 및 옥사졸리디노닐로부터 선택된 임의로 치환된 모노시클릭 링을 형성하는 화합물.
1.12 구체예 1.10에 있어서 R1 및 R2는 연결되어 임의로 치환된 인돌리노닐 링을 형성하는 화합물.
1.13 구체예 1.10에 있어서 모노시클릭 또는 바이시클릭 링은 다음으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00009
1.14 구체예 1.10 내지 1.13 중 어느 하나에 있어서 모노시클릭 또는 바이시클릭 링의 임의의 치환체는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실, 아미노 또는 기 -(CH2)n-아릴로부터 선택되고 여기서 n은 0-3인 화합물.
1.15 구체예 1.10 내지 1.14 중 어느 하나에 있어서 모노시클릭 또는 바이시클릭 링의 임의의 치환체는 메틸 또는 에틸인 화합물.
1.16 구체예 1.5 또는 1.8 중 어느 하나에 있어서 R5는 수소, COCH3, C1-10 탄화수소 기 중 어느 한 원자 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-10 탄화수소 기, n은 0-3인 기 -(CH2)n-아릴로부터 선택되고, 또는 R5는 R6와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있고, 여기서 임의의 치환체는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실 또는 아미노로부터 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실 또는 아미노로부터 선택된 임의의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
1.16 구체예 1.5 또는 1.8 중 어느 하나에 있어서 R6는 수소, C1-10 탄화수소 기 중 어느 한 원자 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-10 탄화수소 기, n은 0-3인 기 -(CH2)n-아릴로부터 선택되고, 또는 R6는 R5와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있고, 여기서 임의의 치환체는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실 또는 아미노로부터 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실 또는 아미노로부터 선택된 임의의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
1.18 구체예 1.1 내지 1.17 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R6, R7 및 R8는 수소, COCH3 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
1.19 구체예 1.18에 있어서, 여기서 R5 및 R6는 메틸, 에틸 또는 메틸시클로부틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
1.19 구체예 1.1 내지 1.17 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R5는 COCH3인 화합물.
1.21 구체예 1.1에 있어서, 여기서 R7은 C1-C3 알킬인 화합물.
1.22 구체예 1.1에 있어서, 여기서 R7은 에틸인 화합물.
1.23 구체예 1.1 내지 1.22 중 어느 하나에 있어서 R2는 수소; 불소; 시아노; 히드록시; 아미노; 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환되고 여기서 탄화수소 기의 탄소 원자 중 하나는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 C1-3 탄화수소 기 및 그의 산화된 형태로부터 선택되고, 또는 R2은 R1에 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성하는 화합물.
1.24 구체예 1.1 내지 1.23 중 어느 하나에 있어서 R2는 수소 또는 시아노인 화합물.
1.25 구체예 1.1 내지 1.24 중 어느 하나에 있어서 R2는 수소인 화합물.
1.26 구체예 1.1 내지 1.24 중 어느 하나에 있어서 R2는 시아노인 화합물.
1.27 구체예 1.1 내지 1.23 중 어느 하나에 있어서 R2은 R1에 연결되어 임의로 치환된 스피로시클릭 기를 형성하는 화합물.
1.28 구체예 1.1에 있어서 R4는 수소 또는 C1-6 알킬 기 또는 C3-6 시클로알킬 기이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬 기는 1 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환되고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 기 중 어느 한 원자는 O 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 화합물.
1.29 구체예 1.1에 있어서 R4는 수소인 화합물.
1.30 구체예 1.1에 있어서 R4는 메틸인 화합물.
1.31 구체예 1.1에 있어서 R4는 에틸인 화합물.
1.32 구체예 1.1에 있어서 R4는 할로, OH 또는 CN인 화합물.
1.33 구체예 1.1에 있어서 R4는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필인 화합물.
1.34 구체예 1.1 내지 1.33 중 어느 하나에 있어서 X1 및 X2에 의해 형성된 링 시스템은 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비시클로[3.3.1]노난,
6-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 7-아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.4]옥탄, 6-아자스피로[3.3]헵탄, 3-아자비시클로[3.1.1]헵탄, 3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 피페리딘 및 아제판으로부터 선택되는 화합물.
1.34 구체예 1.1 내지 1.33 중 어느 하나에 있어서 X1 및 X2에 의해 형성된 링 시스템은 다음으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00010
1.36 구체예 1.1에 있어서 X3 및 X4에 의해 형성된 링 시스템은 피페리딘, 아제판 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 선택되는 화합물.
1.37 구체예 1.1에 있어서 X3 및 X4에 의해 형성된 링 시스템은 다음으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00011
;
Figure pct00012
;
Figure pct00013
1.38 구체예 1.36에 있어서 X3 및 X4에 의해 형성된 링 시스템은 피페리딘인 화합물.
1.39 구체예 1.1 내지 1.38 중 어느 하나에 있어서 식 (2)의 화합물:
Figure pct00014
(2)
또는 그의 염, 여기서:
여기서 R1, R2, R3, R4 및 Ar는 제 1.1 내지 25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음.
1.40 구체예 1.1 내지 1.38 중 어느 하나에 있어서 식 (3)의 화합물:
Figure pct00015
(3)
또는 그의 염, 여기서:
여기서 R1, R2, R3, R4 및 Ar는 제 1.1 내지 25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음.
1.41 구체예 1.1 내지 1.38 중 어느 하나에 있어서 식 (4)의 화합물인 화합물:
Figure pct00016
(4)
또는 그의 염, 여기서:
여기서 R1, R2, R3, R4 및 Ar는 제 1.1 내지 25항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음.
1.42 구체예 1.1 내지 1.41 중 어느 하나에 있어서 다음으로부터 선택되는 화합물;
2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄;
6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄;
1-[6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴;
에틸 (1R,5S,6r)-3-[6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트;
2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-아자스피로[3.4]옥탄;
1'-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(1H-피라졸-1-일)-1,4'-비피페리딘;
3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄;
8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
8-[8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-[8-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-[8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
N-(1-메틸시클로부틸)-1-[8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피페리딘-4-카르복사미드;
2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄;
9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-9-아자비시클로[3.3.1]노난;
8-[9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]비-3-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-[9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]비-3-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
N-(1-메틸시클로부틸)-1-[9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]비-3-일]피페리딘-4-카르복사미드;
9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난;
(1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-[9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]비-7-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]아제판;
8-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
4-에틸-8-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
4,4-디메틸-8-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
1'-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
[(2R,4R)-4-플루오로-1-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-2-일]메탄올;
[(2R)-4,4-디플루오로-1-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-2-일]메탄올;
(5S)-5-에틸-1-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-2-온;
1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}아제판;
N-에틸-N-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}아세트아미드;
(2S)-N-메틸-2-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-1-카르복사미드;
6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
8-[6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-[6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
8-(8-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-(8-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-N-(1-메틸시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피페리딘-4-카르복사미드;
N-(1-에틸시클로부틸)-1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-카르복사미드;
N-(1-이소프로필시클로부틸)-1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-카르복사미드;
1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸시클로펜틸)피페리딘-4-카르복사미드;
1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
N-(1-메틸시클로부틸)-1-(8-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-카르복사미드;
1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-N-(1-메틸시클로부틸)피페리딘-4-카르복사미드;
1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-카르복사미드;
N-(1-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
N-(1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
N-(1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
N-벤질-N-(1-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
((1R,5S,6r)-3-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)(1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)메탄온;
(1R,5S,6r)-N-이소프로필-N-메틸-3-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(9-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N-에틸-N-메틸-3-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N-에틸-N-메틸-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
N,N-디에틸-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)피페리딘-4-카르복사미드;
8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.6]운데칸-2-온;
8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.6]운데칸-2-온;
8-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
8-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.6]운데칸-2-온;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)(1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)메탄온;
(1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N-에틸-N-이소프로필-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N-이소프로필-N-메틸-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N-에틸-N-메틸-3-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
8-(1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-(1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
8-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
8-(1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
8-(8-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
8-(6-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
4-메틸-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
(1R,5S,6r)-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-N-(1-메틸시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
N-(1-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
N-(1-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
N-(1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
(1R,5S,6r)-N-이소프로필-N-메틸-3-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N-에틸-N-메틸-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-N-에틸-N-메틸-3-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
8-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
8-(1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-(1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
8-(8-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-(8-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-(8-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
4-벤질-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
1-이소프로필-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
4-이소프로필-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
1-시클로프로필-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-(8-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
8-(8-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
N-벤질-N-(1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
((1R,5S,6r)-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)(1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)메탄온;
아제판-1-일(1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)메탄온;
1-(시클로프로필메틸)-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
4-(시클로프로필메틸)-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
4-시클로프로필-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
1-벤질-8-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
4-벤질-8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
1-벤질-8-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
1-벤질-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.6]운데칸-2-온;
(1R,5S,6r)-3-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
또는 그의 염
1.43 구체예 1.1에 있어서 실시예 1-1 내지 18-2 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물.
1.44 구체예 1.1 내지 1.43 중 어느 하나에 있어서 550 미만, 예를 들어 500 미만, 또는 450 미만의 분자량을 가지는 화합물.
1.45 구체예 1.1 내지 1.44 중 어느 하나에 있어서 염의 형태인 화합물.
1.46 구체예 1.45에 있어서 염은 산 부가 염인 화합물.
1.47 구체예 1.45 또는 구체예 1.46에 있어서 염은 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
정의
이 출원에서, 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
화학식 (1), 화학식 (1a), 화학식 (2), 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 화합물의 용도와 관련하여 용어 "치료"는 임의의 형태의 개입을 설명하기 위해 사용되고 여기서 화합물은 문제의 질병 또는 장애를 앓고 있거나 앓을 위험이 있거나 잠재적으로 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 따라서, 용어 "치료"는 질병 또는 장애의 측정 가능하거나 검출 가능한 증상이 나타나는 예방적 (예방적) 치료 및 치료를 모두 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효 치료량"(예를 들어 질환 또는 병태의 치료 방법과 관련하여)은 원하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 병태가 통증인 경우 효과적인 치료량은 원하는 수준의 통증 완화를 제공하기에 충분한 양이다. 원하는 수준의 통증 완화는 예를 들어 통증의 완전한 제거 또는 통증의 중증도 감소일 수 있다.
용어 "알킬", "헤테로시클릭" 및 "에테르"는 달리 명시되지 않는 한 통상적인 의미 (예를 들어 IUPAC Gold Book에 정의된 바와 같이)로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "모노시클릭"은 단일 고리 구조를 형성하는 방식으로 배열된 원자의 배열을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "바이시클릭"은 2 개의 결합된 고리를 형성하는 방식으로 배열된 원자의 배열을 지칭한다. 바이시클릭 화합물은 카보시클릭, 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 또한, 2 개의 고리는 둘 다 지방족일 수 있거나, 방향족일 수 있거나, 지방족 및 방향족의 조합일 수 있다.
상기 X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6 또는 R7의 정의에서, 언급된 경우, 1 개 또는 2 개이지만 전부는 아닐 수 있는 비-방향족 탄화수소 기 또는 알킬 또는 시클로알킬 기의 탄소 원자는 임의로 O 및 N에서 선택된 헤테로 원자로 대체될 수 있다. 기가 단일 탄소 (C1) 기인 경우 탄소는 대체될 수 없다. 탄소 원자가 헤테로 원자로 대체될 때, 탄소에 비해 헤테로 원자의 더 낮은 원자가는 대체된 탄소 원자에 결합된 것보다 더 적은 원자가 헤테로 원자에 결합될 것이라는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 예를 들어 CH2 기의 탄소 원자 (4 원자가)를 산소 (2 원자가)로 대체하면 생성된 분자가 수소 원자 2 개가 적을 의미하고 CH2 기의 탄소 원자 (4 원자가)를 질소 (3 원자가)로 대체하면 생성된 분자가 수소 원자 1 개가 적음을 의미한다.
탄소 원자에 대한 헤테로원자 대체의 예시는 -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자를 산소 또는 황으로 대체하여 에테르 -CH2-O-CH2- 또는 티오에테르 -CH2-S-CH2-을 제조, 기 CH2-C≡C-H 내 탄소 원자를 질소로 대체하여 니트릴 (시아노) 기 CH2-C≡N을 제조, 기 -CH2-CH2-CH2- 내 탄소 원자를 C=O으로 대체하여 케톤 -CH2-C(O)-CH2-을 제조, 기 -CH2-CH2-CH2-내 탄소 원자를 S=O 또는 SO2로 대체하여 설폭사이드 -CH2-S(O)-CH2- 또는 설폰 -CH2-S(O)2-CH2-을 제조, -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자를 C(O)NH로 대체하여 아미드 -CH2-CH2-C(O)-NH-을 제조, -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자를 질소로 대체하여 아민 -CH2-NH-CH2-을 제조, 및 -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자를C(O)O로 대체하여 에스테르 (또는 카르복실산) -CH2-CH2-C(O)-O-을 제조를 포함한다. 이러한 각각의 대체에서 탄화수소 기의 적어도 하나의 탄소 원자가 남아 있어야 한다.
염
화학식 (1), 화학식 (1a), 화학식 (2), 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 많은 화합물은 염, 예를 들어 산 부가 염 또는 특정 경우 유기 염 및 무기 염기 가령 카르복실레이트, 설포네이트 및 인산염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범위 내에 있으며, 화학식 (1), 화학식 (1a), 화학식 (2), 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 화합물에 대한 언급은 구체예 1.40 내지 1.47에서 정의된 화합물의 염 형태를 포함한다.
염은 일반적으로 산 부가 염이다.
본 발명의 염은 종래 화학적 방법 가령 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002에 기술된 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 둘의 혼합물 내에서 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있고; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매체가 사용된다.
산 부가 염 (구체예 1.46에서 정의된 바와 같음)은 무기 및 유기 모두의 매우 다양한 산으로 형성될 수 있다. 구체예 1.46에 속하는 산 부가 염의 예는 아세트산, 2,2- 디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, (예를 들어 L- 아스코르브산), L- 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4- 아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캠퍼산, 캠퍼산-설폰산, (+)-(1S)-캠퍼산-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 구연산, 시클라믹산, 도데실황산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D- 글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들어 D-글루쿠론산), 글루타민산 (예를 들어 L- 글루타민산), α- 옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로할라이드산 (예를 들어 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산), 이세티온산, 젖산 (예를 들어 (+)-L-젖산, (±) -DL-젖산), 락토비온산, 만델산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±) -DL- 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5- 디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L- 피로글루타민산, 살리실산, 4- 아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L- 주석산, 티오시안산, p- 톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산, 아실화아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산으로 형성된 모노- 또는 디-염을 포함한다.
화학식 (1), 화학식 (1a), 화학식 (2), 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 화합물이 아민 작용기를 함유하는 경우, 이들은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 예를 들어 알킬화제와의 반응에 의해 4 차 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4 차 암모늄 화합물은 화학식 (1), 화학식 (1a), 화학식 (2), 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 모노- 또는 디-염으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 제약상 허용되는 염이고, 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts,"J. Pharm. Sci., Vol. 66, 1-19 쪽에서 논의되어 있다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 염은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 중간 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에 유용할 수 있는 이러한 비-약제학적으로 허용되는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
입체이성질체
입체 이성질체는 분자식과 결합된 원자의 순서가 같지만 공간에서 원자의 3 차원 방향만 다른 이성질체 분자이다. 입체 이성질체는 예를 들어 기하 이성질체 또는 광학 이성질체일 수 있다.
기하 이성질체
기하 이성질체의 경우 이성질체는 탄소-탄소 이중 결합에 대한 cis 및 trans (Z 및 E) 이성질체 또는 아미드 결합, 또는 탄소 질소 이중 결합에 대한 syn 및 anti 이성질체 (예를 들어 옥심에서), 또는 제한된 회전이 있는 결합에 대한 회전 이성질체, 또는 시클로알칸 고리와 같은 고리에 대한 cis 및 trans 이성질체에 대한 시스 및 트랜스 이성질체에서와 같이 이중 결합에 대한 원자 또는 기의 다른 방향 때문이다.
따라서, 다른 구체예 (구체예 1.48)에서, 본 발명은 구체예 1.1 내지 1.47 중 어느 하나에 따른 화합물의 기하 이성질체를 제공한다.
광학 이성질체
광학 이성질체 화학식의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하고 2 개 이상의 광학 이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 화합물에 대한 언급은 개별 광학 이성질체 또는 혼합물 (예를 들어 라세미 혼합물) 또는 둘 이상의 광학 이성질체로서의 모든 광학 이성질체 형태 (예를 들어 거울상 이성질체, 에피머 및 부분 입체 이성질체)를 포함한다.
따라서, 다른 구체예 (구체예 1.49)에서 본 발명은 키랄 중심을 함유하는 구체예 1.1 내지 1.48 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
광학 이성질체는 광학 활성 (예를 들어 + 및- 이성질체 또는 d 및 l 이성질체)에 의해 특성화 및 식별될 수 있거나 Cahn, Ingold에서 개발한 "R 및 S" 명명법을 사용하여 절대 입체 화학 측면에서 특성화될 수 있고, Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, and see also Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415 참조. 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피 (키랄 지지체상의 크로마토그래피)를 포함하는 다수의 기술에 의해 분리될 수 있으며, 그러한 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 키랄 크로마토그래피의 대안으로, 광학 이성질체는 (+)-주석산, (-)-피로글루탐산, (-)-디-톨루오일-L- 주석산, (+)만델산, (-)-만델산 및 캠퍼설폰산과 같은 키랄산으로 부분 입체 이성질체 염을 형성하고, 우선 결정화에 의해 부분 입체 이성질체를 분리한 다음, 염을 해리하여 유리 염기의 개별 거울상 이성질체를 제공함으로써 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물이 2 개 이상의 광학 이성질체 형태로 존재 하는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체 중 하나의 거울상 이성질체는 예를 들어 생물학적 활성 측면에서 다른 거울상 이성질체에 비해 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 특정 상황에서, 한 쌍의 거울상 이성질체 중 하나만 또는 복수의 부분 입체 이성질체 중 하나만 치료제로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 다른 구체예 (구체예 1.50)에서, 본 발명은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 구체예 1.49에 따른 화합물을 함유하는 조성물을 제공하고, 여기서 구체예 1.44의 화합물의 적어도 55 % (예를 들어, 적어도 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % 또는 95 %)는 단일 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체)로 존재한다.
하나의 일반적인 구체예 (구체예 1.51)에서, 구체예 1.49의 화합물 (또는 사용을 위한 화합물)의 총량의 99 % 이상 (예를 들어 실질적으로 모두)이 단일 광학 이성질체로서 존재한다.
예를 들어, 한 구체예 (구체예 1.52)에서 화합물은 단일 거울상 이성질체로 존재한다.
다른 구체예 (구체예 1.53)에서, 화합물은 단일 부분 입체 이성질체로 존재한다.
본 발명은 또한 라세미 또는 비-라세미일 수 있는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다. 따라서, 본발명은 다음을 제공한다:
1.54 구체예 1.49에 있어서 광학 이성질체의 라세미 혼합물의 형태인 화합물.
1.55 구체예 1.49에 있어서 광학 이성질체의 비-라세미 혼합물의 형태인 화합물인 화합물.
동위 원소
구체예 1.1 내지 1.55 중 어느 하나에서 정의된 본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위 원소 치환을 포함할 수 있고, 특정 원소에 대한 언급은 그 범위 내에 원소의 모든 동위 원소를 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 1H, 2H (D), 및 3H (T) 범위 내에 포함된다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 포함한다.
유사한 방식으로, 특정 작용기에 대한 언급은 문맥에서 달리 지시하지 않는 한 동위 원소 변형을 범위 내에 포함한다. 예를 들어, 에틸 기와 같은 알킬 기에 대한 언급은 예를 들어, 모든 5 개의 수소 원자가 중수소 동위 원소 형태 (퍼듀테로 에틸 기)인 에틸 기에서와 같이, 기 내의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중 수소 동위 원소의 형태인 변형도 포함한다.
동위 원소는 방사성이거나 비-방사성일 수 있다. 본 발명의 한 구체예 (구체예 1.56)에서, 구체예 1.1 내지 1.53 중 어느 하나의 화합물은 방사성 동위 원소를 함유하지 않는다. 이러한 화합물은 치료 용도로 선호된다. 그러나 다른 구체예 (구체예 1.57)에서, 구체예 1.1 내지 1.55 중 어느 하나의 화합물은 하나 이상의 방사성 동위 원소를 함유할 수 있다. 이러한 방사성 동위 원소를 포함하는 화합물은 진단적 맥락에서 유용할 수 있다.
용매화물
식 (1), 식 (1a), 식 (2), 식 (3) 또는 식 (4)의 화합물은 구체예 1.1 내지 1.57 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 용매화물을 형성할 수 있다. 바람직한 용매화물은 본 발명의 화합물의 비-독성 약제학적으로 허용되는 용매 (이하 용매화 용매로 언급됨) 분자의 고체 상태 구조 (예를 들어, 결정 구조)로의 함입에 의해 형성된 용매화물이다. 이러한 용매의 예는 물, 알코올 (예를 들어 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸 설폭사이드를 포함한다. 용매화물은 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매 혼합물로 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 임의의 주어진 경우에 용매화물이 형성되었는지 여부는 화합물의 결정을 열중량 분석 (TGE), 시차 주사 열량 측정 (DSC) 및 X-선 결정학과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 분석함으로써 결정할 수 있다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 용매화물일 수 있다. 특히 바람직한 용매화물은 수화물이고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다.
따라서, 추가 구체예 1.58 및 1.59에서, 본 발명은 다음을 제공한다:
1.58 구체예 1.1 내지 1.57 중 어느 하나에 있어서 용매화물의 형태인 화합물.
1.59 구체예 1.58에 있어서 용매화물은 수화물인 화합물.
용매화물 및 이의 제조 및 특성화에 사용되는 방법과 용매화물에 대한 자세한 내용은 Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3을 참조.
대안적으로, 수화물로서 존재 하기보다는, 본 발명의 화합물은 무수물일 수 있다. 따라서, 다른 구체예 (구체예 1.60)에서, 본 발명은 무수 형태 (예를 들어 무수 결정질 형태)로 구체예 1.1 내지 1.58 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.
결정질 및 무정형 형태
구체예 1.1 내지 1.60 중 어느 하나의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 (예를 들어, 무정형) 상태로 존재할 수 있다. 화합물이 결정 상태로 존재 하는지 여부는 X-선 분말 회절 (XRPD)과 같은 표준 기술로 쉽게 결정할 수 있다. 결정과 그 결정 구조는 단결정 X-선 결정학, X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량 측정 (DSC) 및 적외선 분광법, 예를 들어 푸리에 변환 적외선 분광법 (FTIR)을 포함한 여러 기술을 사용하여 특성화할 수 있다. 다양한 습도 조건에서 결정의 거동은 중량 측정 증기 흡착 연구와 XRPD로 분석할 수 있다. 화합물의 결정 구조의 결정은 X 선 결정학에 의해 수행될 수 있으며, 이는 본원에 기재된 것과 같은 통상적인 방법 가령 Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b))에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 이 기술은 단결정의 X 선 회절 분석 및 해석을 포함한다. 비정질 고체에서 일반적으로 결정 형태로 존재 하는 3 차원 구조는 존재 하지 않으며 비정질 형태에서 서로에 대한 분자의 위치는 본질적으로 무작위적이다 (예를 들어 Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
따라서, 추가 구체예에서, 본 발명은 다음을 제공한다:
1.61 구체예 1.1 내지 1.60 중 어느 하나에 있어서 결정질의 형태인 화합물.
1.62 구체예 1.1 내지 1.61 중 어느 하나에 있어서 다음인 화합물:
(a) 50% 내지 100% 결정질, 더욱 특히 적어도 50% 결정질, 또는 적어도 60% 결정질, 또는 적어도 70% 결정질, 또는 적어도 80% 결정질, 또는 적어도 90% 결정질, 또는 적어도 95% 결정질, 또는 적어도 98% 결정질, 또는 적어도 99% 결정질, 또는 적어도 99.5% 결정질, 또는 적어도 99.9% 결정질, 예를 들어 100% 결정질.
1.63 구체예 1.1 내지 1.62 중 어느 하나에 있어서 무정형 형태인 화합물.
프로드럭
구체예 1.1 내지 1.60 중 어느 하나에 정의된 식 (1), 식 (1a), 식 (2), 식 (3) 또는 식 (4)의 화합물은 프로드럭의 형태로 제공될 수 있다. "프로드럭"은 예를 들어 생체 내에서 구체예 1.1 내지 1.60 중 어느 하나에 정의된 식 (1), 식 (1a), 식 (2), 식 (3) 또는 식 (4)의 생물학적 활성인 화합물 로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들어, 일부 프로드럭은 활성 화합물의 에스테르 (예를 들어, 생리학적으로 허용되는 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 과정에서 에스테르 기 (-C (= O) OR)이 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는, 예를 들어 모 화합물에 존재 하는 임의의 하이드록실 기의 에스테르화에 의해 형성될 수 있으며, 적절한 경우 모 화합물에 존재 하는 임의의 다른 반응성 기를 사전에 보호한 다음 필요에 따라 탈보호를 수행한다.
또한, 일부 프로드럭은 효소 적으로 활성화되어 활성 화합물 또는 추가 화학 반응에 따라 활성 화합물을 생성하는 화합물 (예를 들어 ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등)을 생성한다. 예를 들어, 프로드럭은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체일 수 있거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
따라서, 다른 구체예 (구체예 1.64)에서, 본 발명은 구체예 1.1 내지 1.60 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 프로드럭을 제공하며, 여기서 화합물은 히드록실기 또는 아미노 기를 형성하기 위해 생리적 조건 하에서 전환될 수 있는 작용기를 함유한다.
복합체 및 클래트레이트
또한 구체예 1.1 내지 1.64에서 식 (1), 식 (1a), 식 (2), 식 (3) 또는 식 (4)에 포함되는 것은, 구체예 1.1 내지 1.64의 화합물의 복합체 (예를 들어 시클로덱스트린과 같은 화합물과의 포접 복합체 또는 클래트레이트, 또는 금속과의 복합체)이다.
따라서, 또다른 구체예 (구체예 1.65)에서, 본 발명은 복합체 또는 클래트레이트 형태의 구체예 1.1 내지 1.64 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
생물학적 활성 및 치료 용도
본 발명의 화합물은 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제로서 활성을 갖는다. 화합물의 무스카린 활성은 하기 실시예 A에 기술된 Phospho-ERK1/2 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 중요한 이점은 이들이 M2 및 M3 수용체 하위유형에 비해 M1 및/또는 M4 수용체에 대해 매우 선택적이라는 점이다. 본 발명의 화합물은 M2 및 M3 수용체 하위유형의 작용제 또는 길항제가 아니다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 구체예 A에 기술된 기능 분석에서 M1 수용체에 대해 전형적으로 pEC50 값이 6 이상 (바람직하게는 6.5 이상)이고 Emax 값이 80 이상 (바람직하게는 95 이상)인 반면, 그들은 실시예 A의 기능 분석에서 M2 및 M3 하위 유형에 대해 테스트할 때 pEC50 값이 5 미만이고 Emax 값이 20 % 미만이다.
본발명의 일부 화합물은 M1 및 M4 수용체 모두에서 활성을 가진다.
따라서, 구체예 2.1 내지 2.17에서, 본발명은 다음을 제공한다:
구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서 치료적으로 활성인 물질로서의 사용의 위한 화합물.
구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제로서의 사용의 위한 화합물.
2.3 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서 6.9 초과 pEC50 및 여기서의 실시예 A의 분석 또는 이와 실질적으로 유사한 분석에서 M1 수용체에 대해 적어도 80의 Emax을 가지는 무스카린성 M1 수용체 작용제인 화합물.
2.4 구체예 2.3에 있어서 7.0 초과 pEC50을 가지는 무스카린성 M1 수용체 작용제인 화합물.
2.5 구체예 2.3 또는 구체예 2.4에 있어서 M1 수용체에 대해 적어도 90의 Emax을 가지는 화합물.
2.6 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서 6.0 내지 8.7범위 pEC50 및 여기서의 실시예 A의 분석 또는 이와 실질적으로 유사한 분석에서 M4 수용체에 대해 적어도 80의 Emax을 가지는 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제인 화합물.
2.7 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서 6.0 내지 8.1범위 pEC50 및 여기서의 실시예 A의 분석 또는 이와 실질적으로 유사한 분석에서 M4 수용체에 대해 적어도 90의 Emax을 가지는 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제인 화합물.
2.8 구체예 2.6에 있어서 7.5 내지 8.7 범위인 pEC50을 가지는 무스카린성 M4 수용체 작용제인 화합물.
2.9 구체예 2.7에 있어서 6.5 내지 7.5 범위인 pEC50을 가지는 무스카린성 M4 수용체 작용제인 화합물.
2.10 구체예 2.6 또는 구체예 2.8에 있어서 M4 수용체에 대해 적어도 75의 Emax을 가지는 화합물.
2.11 구체예 2.7 또는 구체예 2.9에 있어서 M4 수용체에 대해 적어도 95의 Emax을 가지는 화합물.
2.12 구체예 2.3 내지 2.11 중 어느 하나에 있어서 무스카린성 M2 및 M3 수용체에 비해 M1 및 M4 수용체에 선택성인 화합물.
2.13 구체예 2.12에 있어서 무스카린성 M2 및 M3 수용체에 비해 M1 수용체에 선택성인 화합물.
2.14 구체예 2.3 내지 2.5 중 어느 하나에 있어서 무스카린성 M2, M3 및 M4 수용체에 비해 M1 수용체에 선택성인 화합물.
2.15 구체예 2.3 내지 2.14 중 어느 하나에 있어서 무스카린성 M2 및 M3 수용체 하위유형에 대해 5 미만 pEC50 및 50 미만 Emax을 가지는 화합물.
2.16 구체예 2.15에 있어서 무스카린성 M2 및 M3 수용체 하위유형에 대해 4.5 미만 pEC50 및 30 미만 Emax을 가지는 화합물.
2.17 구체예 1.1 내지 1.65 및 구체예 2.3 내지 2.16 중 어느 하나에 있어서 무스카린성 M1 수용체에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료에서의 사용을 위한 화합물.
그의 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제 활성으로 인해, 본발명의 화합물은 알츠하이머병, 조현병 및 다른 정신병 장애, 인지 장애 및 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체에 의해 매개된 다른 질환의 치료에서 사용될 수 있고, 또한 다양한 타입 통증의 치료에서 사용될 수 있다.
따라서, 구체예 2.18 내지 2.39에서, 본발명은 다음을 제공한다:
2.18 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서 인지 장애 또는 정신병 장애의 치료에서 사용을 위한 화합물.
2.19 구체예 2.18에 있어서 인지 장애 또는 정신병 장애는 다음으로부터 선택되는 병태를 포함, 이로부터 발생 또는 이와 관련되는, 사용을 위한 화합물: 인지 장애, 경증인지 장애 (알츠하이머병 및/또는 전구 알츠하이머병으로 인한 경미한 인지 장애 포함), 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 프리데리히 운동 실조증, 다운 증후군, 헌팅턴 무도병, 운동과다증, 조증, 투렛 증후군, 알츠하이머병 (US Food and Drug Admistration's "Early Alzheimer's disease: Developing Drugs for Treatment" available at fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM596728.pdf에서 제공되는 전구성 알츠하이머병 및 1, 2, 3 기 초기 알츠하이머병 포함), 진행성 핵상 마비, 주의력, 방향, 학습 장애, 기억을 포함한인지 기능 장애 (예를 들어 기억 장애, 기억 상실증, 기억 상실 장애, 일과성 전역 기억 상실 증후군 및 연령 관련 기억 장애) 그리고 언어 기능; 뇌졸중, 헌팅턴병, Pick 질병, AIDS 관련 치매 또는 다경색성 치매, 알코올성 치매, 갑상선 기능 저하증 관련 치매 및 소뇌 위축 및 근 위축과 같은 다른 퇴행성 장애와 관련된 치매와 같은 기타 치매 상태로 인한 인지 장애 측삭 경화증; 섬망 또는 우울증 (의사 치매 상태) 외상, 두부 외상, 연령 관련인지 기능 저하, 뇌졸중, 신경 퇴행, 약물 유발 상태, 신경 독성 물질, 연령 관련인지 장애, 자폐증 관련 인지 저하를 유발할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태 인지 장애, 다운 증후군, 정신병과 관련된 인지 결핍 및 전기 경련 후 치료 관련인지 장애; 니코틴, 대마초, 암페타민, 코카인을 포함한 약물 남용 또는 약물 금단으로 인한 인지 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD) 및 파킨슨병, 신경이완성 파킨슨증, 지연성 운동 이상증, 조현병, 정신병 적 우울증, 조증, 급성 조증, 편집증, 환각 및 망상 장애, 인격 장애, 강박 장애, 정신병 장애, 망상 장애, 악성 정신병, 대사 장애, 내분비 질환 또는 기면증, 약물 남용 또는 약물 금단으로 인한 정신병, 양극성 장애 및 및 정신 분열 정동 장애.
2.20 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서 알츠하이머병의 치료에서의 사용을 위한 화합물.
2.21 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서 조현병의 치료에서의 사용을 위한 화합물.
2.22 대상체 (예를 들어 포유동물 환자 가령 사람, 예를 들어 그러한 치료를 필요로 하는 사람)에서의 인지 장애 치료 방법, 이 방법은 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서의 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 투여를 포함함.
2.23 구체예 2.22에 있어서 인지 장애는 구체예 2.17에 정의된 바와 같은 병태를 포함, 이로부터 발생 또는 이와 관련되는 방법.
2.24 구체예 2.23에 있어서 인지 장애는 알츠하이머병으로부터 발생 또는 이와 관련되는 방법.
2.25 구체예 2.23에 있어서 인지 장애는 조현병인 방법.
2.26 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서 인지 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도.
2.27 구체예 2.26에 있어서 인지 장애는 구체예 2.19에 정의된 바와 같은 병태를 포함, 이로부터 발생 또는 이와 관련되는 용도.
2.28 구체예 2.27에 있어서 인지 장애는 알츠하이머병을 포함, 이로부터 발생 또는 이와 관련되는 용도.
2.29 구체예 2.28에 있어서 인지 장애는 조현병인 용도.
2.30 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서 중증도 급성, 만성, 신경병, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 헤르페스 신경통, 일반 신경통, 내장 통증, 골관절염 통증, 헤르페스 후 신경통, 당뇨병성신경병증, 신경근 통증, 좌골 신경통, 등 통증, 두경부 통증, 심한 또는 난치성 통증, 통각 통증, 돌파성 통증, 수술후 통증, 또는 암 통증의 치료 또는 경감을 위한 화합물.
2.31 중증도 급성, 만성, 신경병, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 헤르페스 신경통, 일반 신경통, 내장 통증, 골관절염 통증, 헤르페스 후 신경통, 당뇨병성신경병증, 신경근 통증, 좌골 신경통, 등 통증, 두경부 통증, 심한 또는 난치성 통증, 통각 통증, 돌파성 통증, 수술후 통증, 또는 암 통증의 치료 또는 경감 방법, 이 방법은 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서의 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 투여를 포함함.
2.32 말초 장애 치료 가령 녹내장에서 안압 감소 및 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구건조증 및 구강건조증의 치료를 위한 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서의 화합물.
2.33 말초 장애 치료 가령 녹내장에서 안압 감소 및 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구건조증 및 구강건조증의 치료 방법, 이 방법은 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서의 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 투여를 포함함.
2.34 중증도 급성, 만성, 신경병, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 헤르페스 신경통, 일반 신경통, 내장 통증, 골관절염 통증, 헤르페스 후 신경통, 당뇨병성신경병증, 신경근 통증, 좌골 신경통, 등 통증, 두경부 통증, 심한 또는 난치성 통증, 통각 통증, 돌파성 통증, 수술후 통증, 또는 암 통증의 치료 또는 경감 또는 말초 장애 치료 가령 녹내장에서 안압 감소 및 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구건조증 및 구강건조증의 치료을 위한 약제의 제조를 위한, 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서의 화합물의 용도.
2.35 보통천포창, 포진성 피부염, 천포창 및 기타 물집이 생기는 피부 상태로 인한 피부 병변의 치료에서의 사용을 위한 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 있어서의 화합물의 용도.
2.36 기능성 소화 불량, 과민성 대장 증후군, 위식도 역류 (GER) 및 식도 운동 장애, 위 마비 증상 및 만성 설사와 같은 변화된 위장 기능 및 운동성과 관련된 병태를 치료, 예방, 개선 또는 역전시키기에 사용하기 위한 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.37 Bosma-Henkin-Christiansen 증후군, 화학적 중독 (예를 들어 셀레늄 및 은), 뇌하수체 저하증, 칼만 증후군, 두개골 골절, 종양 치료 및 갑상선 기능 부전과 같은 후각 기능 장애의 치료에 사용하기 위한 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.38 중독 치료를위한 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.39 파킨슨병, ADHD, 헌팅턴병, 투렛 증후군 및 기저 병원성 인자 유발 질환으로서 도파민성 장애와 관련된 기타 증후군과 같은 운동 장애를 치료하기 위한 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.40 치매의 행동 심리 증상BPSD (불안, 언어적 공격성, 신체 공격성, 우울증, 불안, 비정상적인 운동 행동, 의기 양양한 기분, 과민증, 무관심, 탈억제, 충동, 망상, 환각, 수면 변화 및 식욕 변화를 포함)의 치료를 위한 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
식 (1) 또는 식 (2)의 화합물의 제조방법
식 (1), 식 (1a), 식 (2), 식 (3) 또는 식 (4)의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있고 본원에 기재된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 다른 구체예 (구체예 3.1)에서, 본 발명은 다음을 포함하는, 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 정의된 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(A) 식 (10)의 화합물:
Figure pct00017
을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00018
여기서 R1, R2, R4, X1, X2, X3 및 X4는 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에서 정의된 바와 같음.
(B) R1 이 CONR5R6를 포함하는 식 (1)의 화합물을 제조할 필요가 있는 경우:
식 (12)의 화합물:
Figure pct00019
을 식 R5R6NH 아민과 반응시키는 단계; 여기서 R은 적절한 기 가령 메틸- 또는 에틸-을 나타내고 R2, R4, R5, R6, X1, X2, X3 및 X4은 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 정의된 바와 같음; 또는
(C) R1 이 CONR5R6를 포함하는 식 (1)의 화합물을 제조할 필요가 있는 경우:
식 (13)의 화합물:
Figure pct00020
을 식 R5R6NH 아민과 반응시키는 단계; 여기서 R은 적절한 기 가령 메틸- 또는 에틸-을 나타내고 R2, R4, R5, R6, X1, X2, X3 및 X4은 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 정의된 바와 같음; 또는
(D) R1이 N(C=O)OR 또는 N(C=O)NR2 기를 함유하는 5- 또는 6-원 링을 포함하는 식 (1)의 화합물을 제조할 필요가 있는 경우:
식 (14) 아민:
Figure pct00021
을 식 (15) 또는 식 (16)의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00022
여기서 R2, R4, X1, X2, X3 및 X4 R1, R2, R3, R4 Ar는 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 정의된 바와 같고 LG는 적절한 이탈 기 가령 Cl, 1-이미다졸 또는 4-니트로페놀을 나타냄; 또는
임의로:
(E) 식 (1)의 화합물을 다른 식 (1)의 화합물로 전환시키는 단계.
공정 변형 (A)에서 케톤 (11)은 환원성 아민화 조건 하에서 아민 (10)과 반응한다. 환원성 아민화 반응은 용매 가령 디클로로메탄 (DCM), 디클로로에탄 (DCE), N,N-디메틸형태아미드 (DMF) 또는 메탄올 (MeOH) 내 산 가령 아세트산 (AcOH) 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)를 함유하는 보로하이드라이드 환원제 가령 용매 가령 MeOH 내 소듐 트리아세톡시-보로하이드라이드 (STAB), 또는 아연 클로라이드 (ZnCl2)와 조합하여 소듐 시아노보로하이드라이드 (NaCNBH3), 또는 티타늄 테트라이소프로폭사이드 (Ti(OiPr)4)와 조합하여 산 가령 AcOH 또는 TFA를 함유하는 용매 가령 DCM 또는 DCE 내 STAB을 사용하여 주위 온도에서 온화한 가열 (예를 들어 약 20 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도)에서 수행된다. 선택적으로, 아민 (10)은 염화수소 (HCl), 브롬화 수소 (HBr) 또는 TFA 염과 같은 산성 염으로서, 선택적으로 트리에틸아민 (TEA) 또는 N, N- 디이소프로필아민 (DIPEA)과 같은 3 차 염기의 존재 하에 반응에 존재할 수 있다.
식 (10)의 아민은 상업적으로 공급될 수 있거나 당업계에 존재 하고 당업자에게 잘 알려진 다양한 상이한 방법에 의해 제조될 수 있다.
식 (11)의 케톤은 하기 반응식 1에 나타낸 반응 순서에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 보호기 PG가 BOC 또는 CBZ와 같은 적합한 보호기를 나타내는 N-보호된 아미노 케톤 (17)은 N-보호된 아미노 알코올 (18)의 형성에 영향을 미치기에 적합한 환원 조건 하에서 반응될 수 있다. 전형적으로 이러한 조건은 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 MeOH와 같은 용매 내 나트륨 보로하이드라이드 (NaBH4) 와 같은 보로하이드라이드 환원제, 또는 Et2O 또는 THF와 같은 용매 내 리튬 보로하이드라이드 (LiBH4), 또는 Et2O 또는 THF와 같은 용매 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH)과 같은 알루미늄 하이드라이드 시약과의 반응일 수 있다. 형성되면 N-보호된 아미노 알코올 (18)을 탈보호하여 아미노 알코올 (19)을 생성할 수 있다. 예를 들어, 보호기 PG가 BOC인 경우, 이를 제거하는데 적합한 조건은 1,4- 디옥산 또는 Et2O와 같은 용매에서 HCl과 같은 산 또는 DCM과 같은 용매에서 TFA와의 반응일 수 있다. 대안적으로, 보호기 PG가 CBZ인 경우, 제거를 수행하기에 적합한 조건은 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 EtOH와 같은 용매에서 탄소 상 팔라듐 (Pd/C) 촉매의 존재 하에 H2와의 반응일 수 있다. 일단 형성되면, 아미노 알코올 (19)은 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 임의로 물의 존재 하에, Et3N, NaHCO3, Na2CO3, 또는 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에 DCM, MeCN, Et2O 또는 EtOH와 같은 적합한 용매에서 시아노겐 브로마이드와 반응할 수 있으며, 시안 아미드 (20)를 형성한다. 일단 형성되면, 시안 아미드 (20)는 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도에서 염화 아연 또는 브롬화 아연과 같은 루이스 산의 존재 하에 EtOAc, Et2O, THF, 1,4- 디옥산 또는 EtOH와 같은 적합한 용매 또는 앞서 언급한 용매의 혼합물 내에서 N-히드 록시아미드 (22) 또는 상응하는 N- 히드록시아미딘 (23), 여기서 R4는 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 정의된 바와 같음, 과 같은 적합한 N- 히드록시 시약과 반응할 수 있으며, 이후 수성 산 예를 들어 수성 HCl의 존재 하에서 EtOH와 같은 적합한 용매에서 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 가열하여 알코올 (21)을 형성한다. 대안적으로, 아미노 알코올 (19)은 반응을 촉진하기에 적합한 온도, 예를 들어 약 20 ℃ 내지 약 200 ℃의 온도에서 선택적으로 대기압보다 높은 반응 압력 하에서 밀봉된 용기를 사용하고, 선택적으로 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여, 임의로 THF, 1,4- 디옥산, MeCN, EtOH, DMSO, DMF 또는 NMP와 같은 적합한 용매의 존재 하에, 임의로 Et3N, DIPEA, K2CO3 또는 DBU와 같은 적합한 염기의 존재 하에 옥사디아졸 (24)여기서 R4는 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고 LG는 할로겐 (예를 들어 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 설폰산 에스테르 (예를 들어 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트)임, 과 직접 반응할 수 있다. 일단 형성되면, 알코올 (21)은 예를 들어 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도에서 DCM과 같은 적합한 용매에서 피리디늄 클로로크롬산염과 같은 크롬 시약을 사용함으로써 당업계에 존재하고 당업자에게 잘 알려진 다양한 시약 및 조건을 사용하여 케톤 (11)으로 산화될 수 있다.
Figure pct00023
공정 변형 (B)에서, 에스테르 (12)는 아미드 형성을 수행하기에 적합한 조건 하에서 아민 R5R6NH와 반응한다. 전형적으로, 이러한 조건은 선택적으로 TEA 또는 DIPEA와 같은 3 차 염기의 존재 하에, 트리메틸 알루미늄 (Me3Al)과 같은 시약과 조합된 톨루엔과 같은 용매에서 약 0 ℃ 내지 약 110 ℃의 온도에서의 반응이다. 적합한 용매에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (iPrMgCl)의 존재 하에서의 반응 또는 선택적으로 TEA 또는 DIPEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에 선택적으로 적합한 용매의 존재 하에 에스테르 (12) 및 아민 R5R6NH의 직접 가열에 의한 반응과 같이, 에스테르 (12) 및 아민 R5R6NH으로부터 아미드를 형성하기 위한 다른 적합한 조건이 존재한다는 것은 당업자에게 잘 알려져있을 것이다.
공정 변형 (C)에서, 카르복실산 (13)은 아미드의 형성을 수행하기에 적합한 조건 하에서 아민 R5R6NH와 반응한다. 카르복실산 (13) 및 아민 R5R6NH로부터 아미드의 형성을 수행하기 위한 많은 적합한 조건, 예를 들어 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 사이의 온도에서 임의로 TEA 또는 DIPEA와 같은 3 차 염기의 존재 하에, 임의로 1- 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재 하에, DCM, THF 또는 DMF와 같은 용매에서 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 에틸-(N ', N'- 디메틸아미노) 프로필카르보디이미드 염산염 (EDC), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O- (7-아자벤조트리아졸-1-일) -N, N, N', N'- 테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트 (HATU), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴 아미노옥시) 디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 (T3P)와 같은 아미드 커플링 시약과의 반응이 당업계에 존재한다는 것은 당업자에게 잘 알려져있을 것이다.
대안적으로, R1 이 CONR5R6를 포함하는 식 (1)의 화합물은 아래의 반응식 2에 나타낸 반응순서에 의해 카르복실산 (13) 및 아민 R5R6NH으로부터 제조할 수 있다:
Figure pct00024
따라서 카르복실산 (13)은 중간체 (25), 여기서 R2, R4, X1, X2, X3 및 X4은 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 정의된 바와 같고 LG은 적절한 이탈 기 가령 클로라이드 (Cl), 1-이미드아졸, 또는 RO(C=O)O (여기서 R은 기 가령 에틸- 또는 이소부틸-을 나타냄)을 나타냄, 형성을 수행하기에 적합한 조건 하에서 반응할 수 있다. 전형적으로, 그러한 조건은 적절한 용매 가령 DCM, THF 또는 DMF 내 임의로 촉매 가령 DMF의 존재 하에서 임의로 3차 염기 가령 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에서 시약 가령 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드 (LG = Cl), 1,1'-카르보닐디이미드아졸 (CDI) (LG = 1-이미드아졸) 또는 에틸- 또는 이소부틸- 클로로포르메이트 (LG = RO(C=O)O)와의 반응이다. 일단 형성되면, 중간체 (25)는 아미드 (26), 여기서 R2, R4, R5, R6, X1, X2, X3 및 X4은 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 정의된 바와 같음, 의 형성 실행에 적절한 조건 하에서 아민 R5R6NH와 반응한다. 전형적으로, 그러한 조건은 임의로 3차 염기 가령 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에서 용매 가령 DCM, THF 또는 DMF 내 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 사이의 온도에서의 반응이다.
공정 변형 (D)에서, 식 (14) 아민은 식 (1)의 화합물, 여기서 R1는 N(C=O)OR 또는 N(C=O)NR2 기를 함유하는 5- 또는 6-원 링을 포함, 을 형성하는 적절한 조건 하에서 식 (15)의 화합물 또는 식 (16)의 화합물과 반응한다. 전형적으로, 그러한 조건은 임의로 적절한 염기 가령 TEA, DIPEA 또는 K2CO3의 존재 하에서 용매 가령 DCM, THF 또는 DMF 내 약 0℃ 내지 약 100℃ 사이의 온도에서의 반응이다.
공정 변형 (E)에서 식 (1)의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 식 (1)의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 하나의 관능기를 다른 관능기로 변환하는 합성 절차의 예는 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN: 978-0-470-46259-1), Organic Syntheses, Online Edition, www.orgsyn.org, (ISSN 2333-3553) and Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser 편집 (ISBN: 0-471-58283-2)과 같은 표준 텍스트에 나와 있다.
위에서 설명한 많은 반응에서 분자의 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나지 않도록 하나 이상의 기를 보호해야 할 수 있다. 보호기의 예와 작용기를 보호 및 탈보호하는 방법은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN: 9781118057483)에서 찾을 수 있다.
전술한 방법에 의해 제조된 화합물은 당업자에게 잘 알려진 다양한 방법 중 임의의 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있으며, 이러한 방법의 예는 컬럼 크로마토그래피 (예를 들어 플래시 크로마토그래피), HPLC 및 SFC와 같은 크로마토그래피 기술 및 재결정화를 포함한다.
약제학적 제제
활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 약제학적 조성물 (예를 들어 제형)로 제시하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예 (구체예 4.1)에서, 구체예 1.1 내지 1.65 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 식 (1), 식 (1a), 식 (2), 식 (3) 또는 식 (4)의 적어도 하나의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
한 구체예 (구체예 4.2)에서, 조성물은 정제 조성물이다.
다른 구체예 (구체예 4.3)에서, 조성물은 캡슐 조성물이다.
약제학적으로 허용되는 부형제 (들)는 예를 들어 담체 (예를 들어 고체, 액체 또는 반고체 담체), 보조제, 희석제 (예를 들어 충전제 또는 증량제와 같은 고체 희석제; 및 용매 및 보조 용매와 같은 액체 희석제), 과립화제, 결합제, 유동 보조제, 코팅제, 방출 조절제 (예를 들어 방출 지연 또는 지연 중합체 또는 왁스), 결합제, 붕해제, 완충제, 윤활제, 방부제, 항진균제 및 항균제, 항산화제, 완충제, 등장성 조절제, 증점제, 향미제, 감미료, 안료, 가소제, 맛 차폐제, 안정제 또는 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 기타 부형제로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 적절한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 대상체 (예를 들어 인간 대상체)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 각 부형제는 또한 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용"되어야 한다.
식 (1), 식 (1a), 식 (2), 식 (3) 또는 식 (4)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있고, 예를 들어, Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA 참조.
약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강 내, 기관지 내, 설하, 안과, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 투여 형태는 정제 (코팅 또는 비 코팅), 캡슐 (경질 또는 연질 껍질), 캐플릿, 알약, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 구강 패치와 같은 패치를 포함한다.
정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당 또는 당 알코올 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 탄산나트륨, 인산 칼슘, 탄산 칼슘과 같은 비-당 유래 희석제 또는 미세 결정질 셀룰로오스 (MCC), 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 이의 유도체 및 옥수수 전분과 같은 전분과 함께 활성 화합물의 단위 투여량을 함유할 수 있다. 정제는 또한 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 과립화제, 붕해제 (예를 들어 가교된 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 팽윤성 가교 중합체), 윤활제 (예를 들어 스테아 레이트), 보존제 (예를 들어 파라벤), 항산화제 (예를 들어 BHT), 완충제 (예를 들어 인산염 또는 구연산염 완충액) 및 구연산염/중탄산염 혼합물과 같은 발포제와 같은 표준 성분을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 잘 알려져 있으며 여기서 자세히 논의할 필요가 없다.
정제는 위액 (즉시 방출 정제)과 접촉시 약물을 방출하거나 장기간 또는 위장관의 특정 영역에 걸쳐 제어된 방식으로 방출 (제어 방출 정제)하도록 설계될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 약 1 % (w/w) 내지 약 95 %, 바람직하게는 % (w/w) 활성 성분 및 99 % (w/w) 내지 5 % (w/w)의 약제학적으로 허용되는 부형제(예를 들어 위에서 정의된 바와 같은) 또는 그러한 부형제의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 약 20 % (w/w) 내지 약 90 % (w/w) 활성 성분 및 80 % (w/w) 내지 10 %의 약제학적 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 약 1 % 내지 약 95 %, 바람직하게는 약 20 % 내지 약 90 %의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어, 앰플, 바이알, 좌약, 미리 충전된 주사기, 당의정, 분말, 정제 또는 캡슐의 형태와 같은 단위 투여 형태일 수 있다.
정제 및 캡슐은 예를 들어 0-20 % 붕해제, 0-5 % 윤활제, 0-5 % 유동 보조제 및/또는 0-99 % (w/w) 충전제/또는 증량제 (약물 용량에 따라 다름)를 포함할 수 있다. 이들은 또한 0-10 % (w/w) 폴리머 결합제, 0-5 % (w/w) 산화 방지제, 0-5 % (w/w) 안료를 함유할 수 있다. 서방형 정제는 추가로 일반적으로 0-99 % (w/w) 방출 제어 (예를 들어 지연) 중합체 (용량에 따라 다름)를 포함한다. 정제 또는 캡슐의 필름 코팅은 일반적으로 0-10 % (w/w) 중합체, 0-3 % (w/w) 안료 및/또는 0-2 % (w/w) 가소제를 포함한다.
비경구 제형은 일반적으로 0-20 % (w/w) 완충제, 0-50 % (w/w) 공용매 및/또는 0-99 % (w/w) 주사 용수 (WFI) (용량 및 동결 건조 경우에 따라 다름)를 포함한다. 근육 내 저장소용 제형은 또한 0-99 % (w/w) 오일을 포함할 수 있다.
약제학적 제형은 단일 패키지, 일반적으로 블리스터 팩에 전체 치료 과정을 포함하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다.
식 (1), 식 (1a), 식 (2), 식 (3) 또는 식 (4)의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이며, 따라서 일반적으로 원하는 생물학적 활성 수준을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제형은 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어 1 나노그램에서 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 범위 내에서 화합물의 특정 하위 범위는 0.1 밀리그램에서 2 그램의 활성 성분 (보다 일반적으로 10 밀리그램에서 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램에서 500 밀리그램) 또는 1 마이크로그램에서 20 밀리그램 (예를 들어 1 마이크로그램에서 10 밀리그램, 예를 들어 0.1 밀리그램에서 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 100mg ~ 1g의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양 (유효량)으로 이를 필요로 하는 환자 (예를 들어 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다. 투여되는 화합물의 정확한 양은 표준 절차에 따라 감독 의사가 결정할 수 있다.
실시예
본발명은 하기 실시예에 기술된 특정 구체예를 참조하여, 이해될 것이나 이에 제한되지 않는다.
실시예 1-1 내지 18-2
아래의 표 1에 나타낸 실시예 1-1 내지 18-2의 화합물을 제조했다. 그의 NMR 및 LCMS 특성 및 이들을 제조하기 위해 사용된 방법의 일부를 표 3에 기재한다. 실시예 중 일부에 대한 출발 물질 및 중간체를 표 2에 기재한다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
일반적 절차
준비 경로가 포함되지 않은 경우 관련 중간체를 상업적으로 이용가능하다. 추가 정제없이 시판 시약을 사용했다. 실온 (rt)은 약 20-27 ℃를 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker 또는 Jeol 기기에서 400MHz에서 기록되었다. 화학적 이동 값은 백만분율 (ppm), 즉 (δ)-값으로 표현된다. NMR 신호의 다중성에 대해 다음 약어가 사용된다: s=단일항, br=넓음, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, quint=5중항, td= 이중항의 삼중항, tt= 삼중항의 삼중항, qd= 이중항의 사중항, ddd = 이중항의 이중항의 이중항, ddt = 삼중항의 이중항의 이중항, m = 다중항. 커플링 상수는 Hz로 측정된 J 값으로 나열된다. NMR 및 질량 분광법 결과는 배경 피크를 설명하기 위해 수정되었다. 크로마토그래피는 60 - 120 메시 실리카 겔을 사용하여 수행되고 질소 압력 (플래시 크로마토 그래피) 조건에서 실행되는 컬럼 크로마토 그래피를 말한다. 반응 모니터링을 위한 TLC는 특정 이동상과 Merck의 고정상으로 Silica gel F254를 사용하여 실행 한 TLC를 말한다. Microwave 매개 반응은 Biotage Initiator 또는 CEM Discover 마이크로파 반응기에서 수행되었다.
LCMS 분석
화합물의 LCMS 분석은 아래의 표에 주어진 장비 및 방법을 사용하여 전자분무 조건 하에서 수행했다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
실험 부분 및 표 2 및 3 내 LCMS 데이터는 다음 형태로 주어진다: (장비 시스템, 방법): 질량 이온, 체류 시간, UV 검출 파장.
정제:
아래에 설명된 장비 및 방법을 사용하여 분취용 역상 HPLC, 카이랄 HPLC 또는 카이랄 SFC에 의해 화합물의 최종 정제를 수행했고 여기서 데이터는 다음 형태로 주어진다: 정제 기술: [상 (칼럼 설명, 칼럼 길이 × 내부 직경, 입자 크기), 용매 유속, 구배 - 이동상 A 내 이동상 B (시간 경과), 이동상 (A), 이동상 (B)의 %로서 주어짐].
분취용 HPLC 정제:
SPD-20A UV 검출기를 갖는 Shimadzu LC-20AP 2진 시스템
카이랄 HPLC 정제:
SPD-20A UV 검출기를 갖는 Shimadzu LC-20AP 2진 시스템
카이랄 SFC 정제:
Waters SFC 200
Sepiatec 100
Berger Multigram 2
정제 방법 A
Prep HPLC: [역상 (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 10 % - 40 % (23 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 10 % (4 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 B
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 10 % - 33 % (25 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 10 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 C
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 37 % - 40 % (23 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 37 % (2 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 D
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 30 % - 40 % (20 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 - 30 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 E
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 5 % - 40 % (20 min에 걸쳐), 40 % (3 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 - 5 % (2 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 F
Prep HPLC: [역상 (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 μm), 5 mL/min, 구배 15 % - 47 % (15 min에 걸쳐), 100 % (1 min에 걸쳐), 10 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 G
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 5 % - 50 % (17 min에 걸쳐), 50 - 70 % (2 min에 걸쳐), 100 % (3 min에 걸쳐), 100 - 5 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 H
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 16 mL/min, 구배 15 % - 42 % (20 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 15 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 I
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 16 mL/min, 구배 5 % - 30 % (19 min에 걸쳐), 100 % (3 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (4 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 I
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 10 mL/min, 구배 0 % - 30 % (45 min에 걸쳐), 30 - 30 % (48 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 0 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 K
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 5 % - 38 % (25 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 - 5 % (5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 L
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 16 mL/min, 구배 20 % - 30 % (25 min에 걸쳐), 30 - 30 % (5 min에 걸쳐), 100 % (3 min에 걸쳐), 100 % - 20 % (5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 M
Prep HPLC: [역상 (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 15 % - 30 % (30 min에 걸쳐), 30 - 30% (6 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 - 15 % (4 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 N
Prep HPLC: [역상 (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 25 % - 35 % (23 min에 걸쳐), 100 % (1 min에 걸쳐), 100 - 25 % (4 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 O
카이랄 HPLC: [정상 상 (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 18 mL/min, Isochratic (A: B) 45: 55 (45 min에 걸쳐), 이동상 (A): 헥산 내 0.1 % 디에틸아민, (B): 이소프로판올: 메탄올 (30: 70) 내 0.1 % 디에틸아민].
정제 방법 P
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 13 mL/min, 구배 15 % - 20 % (30 min에 걸쳐), 20 - 20 % (6 min에 걸쳐), 100 % (1 min에 걸쳐), 100 % - 15 % (6 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 Q
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 5 % - 17 % (32 min에 걸쳐), 17 - 17 % (58 min에 걸쳐), 100 % (3 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (4 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 R
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 20 % - 35 % (25 min에 걸쳐), 35 - 35 % (3 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 - 20 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 S
SFC: [(CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 70 mL/min, Isochratic (A: B) 70: 30 (8.5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 100 % 액체 CO2, (B): 이소프로판올: 메탄올 (50: 50) 내 0.1 % 디에틸아민].
정제 방법 T
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 18 % - 30 % (18 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 - 18 % (2 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 U
카이랄 HPLC: [정상 상 (CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 18 mL/min, Isochratic (A: B) 90: 10 (32 min에 걸쳐), 이동상 (A): 헥산 내 0.1 % 디에틸아민, (B): 이소프로판올: 아세토니트릴 내 0.1 % 디에틸아민(70: 30)].
정제 방법 V
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 10 % - 25 % (25 min에 걸쳐), 25 - 25 % (7 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 10 % (2 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 W
Prep HPLC: [역상 (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 25 % - 40 % (15 min에 걸쳐), 100 % (3 min에 걸쳐), 100 % - 25 % (5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 X
SFC: [(LUX A1, 250 × 21.2 mm, 5 μm), 50 mL/min, Isochratic (A: B) 65: 35, 이동상 (A): 100 % 액체 CO2, (B): 0.1 % 메탄올 내 암모니아].
정제 방법 Y
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 8 % - 20 % (23 min에 걸쳐), 20 % - 20 % (2 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 8 % (5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 Z
SFC: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 75 mL/min, Isochratic (A: B) 82: 18 (20 min에 걸쳐), 이동상 (A): 100 % 액체 CO2, (B): 0.1 % 메탄올 내 디에틸아민].
정제 방법 AA
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 8 % - 23 % (17 min에 걸쳐), 23 % - 23 % (2 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 8 % (4 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AB
Prep HPLC: [역상 (YMC ACTUS Triart C-18, 250 × 20 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 15 % - 30 % (28 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 15 % (2 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AC
SFC: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 75 mL/min, Isochratic (A: B) 75: 25 (18 min에 걸쳐), 이동상 (A): 100 % 액체 CO2, (B): 0.1 % 메탄올 내 디에틸아민].
정제 방법 AD
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 50 mm, 5 μm), 90 mL/min, 구배 5 % - 35 % (20 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AE
카이랄 HPLC: [정상 상 (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 18 mL/min, Isochratic (A: B) 70: 30 (35 min에 걸쳐), 이동상 (A): 헥산 내 0.1 % 디에틸아민, (B): 이소프로판올: 메탄올 (50: 50) 내 0.1 % 디에틸아민].
정제 방법 AF
Prep HPLC: [역상 (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 μm), 13 mL/min, 구배 15 % - 30 % (30 min에 걸쳐), 30 % - 30 % (10 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 15 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AG
SFC: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 80 mL/min, Isochratic (A: B) 75: 25 (13 min에 걸쳐), 이동상 (A): 100 % 액체 CO2, (B): 이소프로판올: 메탄올 (50: 50) 내 0.1 % 디에틸아민].
정제 방법 AH
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 50 mm, 5 μm), 80 mL/min, 구배 5 % - 18 % (50 min에 걸쳐), 18 % - 18 % (10 min에 걸쳐), 100 % (3 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (7 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AI
SFC: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 80 mL/min, Isochratic (A: B) 70: 30 (20 min에 걸쳐), 이동상 (A): 100 % 액체 CO2, (B): 0.1 % 메탄올 내 디에틸아민].
정제 방법 AJ
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 0 % - 27 % (28 min에 걸쳐), 27 % - 27 % (6 min에 걸쳐), 100 % (4 min에 걸쳐), 100 % - 0 % (2 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AK
카이랄 HPLC: [정상 상 (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 18 mL/min, Isochratic (A: B) 90: 10 (27 min에 걸쳐), 이동상 (A): 헥산 내 0.1 % 디에틸아민, (B): n-헵탄 내 0.1% 디에틸아민을 갖는 30% 에탄올, 1ml/min
정제 방법 AL
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 15 % - 35 % (20 min에 걸쳐), 35 % - 35 % (3 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 15 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AM
SFC: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 80 mL/min, Isochratic (A: B) 65: 35 (16.5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 100 % 액체 CO2, (B): 0.1 % 메탄올 내 디에틸아민].
정제 방법 AN
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 10 % - 30 % (20 min에 걸쳐), 30 % - 30 % (5 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 10 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AO
카이랄 HPLC: [정상 상 (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 18 mL/min, Isochratic (A: B) 85: 15 (30 min에 걸쳐), 이동상 (A): 헥산 내 0.1 % 디에틸아민, (B): n-헵탄 내 0.1% 디에틸아민을 갖는 30% 에탄올, 1ml/min
정제 방법 AP
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 16 mL/min, 구배 10 % - 32 % (18 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 10 % (2 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AQ
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 13 mL/min, 구배 20 % - 25 % (17 min에 걸쳐), 25 % - 25 % (3 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 20 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AR
카이랄 HPLC: [정상 상 (CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 18 mL/min, Isochratic (A: B) 78: 22 (37 min에 걸쳐), 이동상 (A): 헥산 내 0.1 % 디에틸아민, (B): 이소프로판올: 메탄올 (50: 50) 내 0.1 % 디에틸아민].
정제 방법 AS
Prep HPLC: [역상 (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 25 % - 38 % (16 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 25 % (5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AT
Prep HPLC: [역상 (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 5 % - 35 % (20 min에 걸쳐), 100 % (4 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (4 min에 걸쳐), 이동상 (A): 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AU
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 5 % - 28 % (18 min에 걸쳐), 28 % - 28 % (2 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (2 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AV
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 10 % - 20 % (25 min에 걸쳐), 20 % - 20 % (8 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 10 % (5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AW
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 15 % - 20 % (22 min에 걸쳐), 20 % - 20 % (5 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 15 % (6 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AX
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 10 mL/min, 구배 5 % - 55 % (18 min에 걸쳐), 55 % - 55 % (6 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (6 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AY
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 20 % - 45 % (22 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 20 % (5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 AZ
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 16 mL/min, 구배 30 % - 39 % (14 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 30 % (4 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 BA
SFC: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 μm), 80 mL/min, Isochratic (A: B) 85: 15 (7 min에 걸쳐), 이동상 (A): 100 % 액체 CO2, (B): 0.1 % 메탄올 내 디에틸아민].
정제 방법 BB
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 13 mL/min, 구배 25 % - 35 % (28 min에 걸쳐), 35 % - 35 % (2 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 25 % (5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 BC
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 13 mL/min, 구배 25 % - 40 % (30 min에 걸쳐), 40 % - 40 % (2 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 25 % (6 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 BD
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 14 mL/min, 구배 20 % - 50 % (20 min에 걸쳐), 50 % - 50 % (5 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 20 % (6 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 BE
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 12 mL/min, 구배 5 % - 50 % (23 min에 걸쳐), 50 % - 50 % (5 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 BF
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 μm), 13 mL/min, 구배 5 % - 55 % (22 min에 걸쳐), 55 % - 55 % (6 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 BG
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 14 mL/min, 구배 25 % - 52 % (25 min에 걸쳐), 52 % - 52 % (9 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 25 % (4 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
약어
아세트산
수성
DCM 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
ES(I) = 전자 분무 이온화
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
에탄올
h = 시간(들)
H2O = 물:
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-
b]피리듐 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HCl = 수소 클로라이드, 염산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC = 고압 액체 크로마토그래피
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
분(들)
MS = 질량 분광계
nm = 나노미터
NMR = 핵자기공명 스펙트럼
sat. = 포화
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
STAB = 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
박층 크로마토그래피
접두어 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 그의 통상적 의미를 가진다: 노말, 2차, iso, 및 3차.
중간체의 합성:
경로 1
중간체 3, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-1의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 케톤의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00038
tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (중간체 1) (500 mg, 2.37 mmol)를 MeOH (10 mL) 내에 용해시키고 얻어진 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (270 mg, 7.10 mmol)를 조금씩 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 H2O (80 mL) 및 EtOAc (60 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 × 60 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 펜탄으로 분쇄하여 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 고체로서 얻었다 (500 mg, 99 %).
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 214 (M+H)+ (ESI +ve), 1.54 min, 202 nm.
tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.34 mmol)를 DCM (10 mL) 내에 용해시키고 얻어진 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)를 한방울씩 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 25 ℃에서 6 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 펜탄으로 분쇄하여 (3 x 1 mL) 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 트리플루오로아세트산 염을 검으로서 얻었다 (260 mg, 98 %).
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 114 (M+H)+ (ESI +ve), 0.22 min, 202 nm.
2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 트리플루오로아세트산 염 (250 mg, 2.21 mmol)를 DCM (10 mL) 내에 용해시키고, sat. aq. NaHCO3 (1 mL)로 처리하고 0 ℃까지 10 min 동안 냉각시켰다. 시아노겐 브로미드 (255 mg, 2.43 mmol)를 조금씩 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 sat. aq. NaHCO3 용액으로 염기화시켰다. 침전된 고체를 여과로 제거하고 DCM로 5 내지 6 회 세척했다. 조합시킨 여액 및 세척물을 이후 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 펜탄을 사용한 분쇄에 의해 정제하여 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보니트릴을 검으로서 얻었다 (230 mg, 75 %).
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 139 (M+H)+ (ESI +ve), 0.76 min, 202 nm.
6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보니트릴 (180 mg, 1.30 mmol)를 EtOAc:Et2O (5:1) (5 mL)의 혼합물 내에 용해시키고 N-히드록시아세트아미드 (중간체 2) (125 mg, 1.69 mmol)를 부가했다. 얻어진 혼합물을 25 ℃에서 5 min 동안 교반하고, 이후 디에틸 에테르 (1 M, 1 mL, 1 mmol) 내 ZnCI2의 용액을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 20 min 동안 교반하고, 그 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 Et2O (3 x 10 mL)로 희석하고 용매를 매 번 따라냈다. 남은 고체를 EtOH (3 mL) 내에 용해시키고, aq. HCl (4 M, 2 mL)로 처리하고 환류에서 6 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 aq. NaHCO3로 염기화시키고 이후 H2O (80 mL) 및 DCM (60 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 DCM (2 × 60 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 펜탄을 사용한 분쇄에 의해 정제하여 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 검으로서 얻었다 (60 mg, 24 %).
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 196 (M+H)+ (ESI +ve), 1.34 min, 202 nm.
2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (80 mg, 0.41 mmol)를 DCM (5 mL) 내에 용해시키고 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 피디디늄 클로로크로메이트 (132 mg, 0.62 mmol)를 조금씩 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 용매를 이후 진공에서 제거하고 잔사를 NaHCO3 용액으로 염기화시키고 H2O (60 mL) 및 EtOAc (45 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 × 45 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 펜탄으로 분쇄하여 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-온을 검으로서 얻었다 (중간체 3) (60 mg, 76 %).
중간체 3에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 2
중간체 6, 6-아자스피로[3.4]옥탄-2-올 염산 염의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 알콜케톤의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00039
tert-부틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (중간체 5) (10 g, 44.3 mmol),를 MeOH (1000 mL) 내에 용해시키고 얻어진 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (2.0 g, 53.2 mmol)를 조금씩 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 H2O (250 mL) 및 EtOAc (250 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 × 150 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 2-히드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트를 검으로서 얻었다 (9.2 g, 91 %).
LCMS (시스템 3, 방법 F): m/z 228 (M+H)+ (ESI +ve), 3.09 min, 202 nm.
tert-부틸 2-히드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (9 g, 39.6 mmol)를 천천히 1,4-디옥산 (4 M, 90 mL) 내 HCl 용액 내에 용해시키고 얻어진 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 디에틸 에테르를 사용한 분쇄 (3 x 50 mL)에 의해 정제하여 6-아자스피로[3.4]옥탄-2-올 염산 염 (중간체 6) (7 g, 90 %)을 검으로서 얻었다.
중간체 6에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 3
중간체 27, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-올 염산 염의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 알콜의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00040
tert-부틸 5-옥소-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (중간체 26) (500 mg, 2.2 mmol)를 THF (10 mL) 내에 용해시키고 용액을 - 20 ℃까지 질소분위기 하에서 냉각시켰다. THF (1 M, 3.3 mL, 3.3 mmol) 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액을 - 20 ℃에서 부가하고 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉 H2O (25 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배시키고 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (500 mg, 99 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 172 (M+H-56)+ (ESI +ve), 1.60 min, 202 nm.
tert-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.2 mmol)를 1,4-디옥산 (4 M, 10 mL) 내 HCl 용액 내에 0 ℃에서 용해시키고 이후 실온에서 2 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 n-펜탄 (2 x 10 mL)로 분쇄하여 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-올 염산 염 (중간체 27) (280 mg, 100 %)을 고체로서 얻었다.
중간체 27에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 4
중간체 30, 9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-올 트리플루오로아세트산 염의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 알콜의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00041
THF 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(1 M, 37.6 mL, 37.6 mmol)를 0 ℃에서 THF (60 mL) 내 tert-부틸 3-옥소-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (중간체 29) (6 g, 25.1 mmol)의 용액에 한방울씩 부가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 h 동안 교반했다. 반응를 이후 얼음-냉수 (20 mL) 부가로 급냉하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 및 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 3-히드록시-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (6 g, 99 %)을 고체로서 얻었다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 또는 특성화 없이 미정제로 사용했다.
tert-부틸 3-히드록시-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (6 g, 24.1 mmol)를 DCM (30 mL) 내에 용해시키고 얻어진 용액 0 ℃까지 냉각시켰다. TFA (15 mL)를 부가하고 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 톨루엔 (2 x 15 mL)로 분쇄하여 9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-올 트리플루오로아세트산 염 (중간체 30) (8.5 g, 100%)을 검으로서 얻었다.
중간체 30에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 5
중간체 47, [(2 R ,4 R )-4-플루오로-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-일]메탄올 트리플루오로아세트산 염의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00042
메틸 (2R,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 염산 염 (중간체 45) (11.3 g, 61.7 mmol)를 메탄올 (280 mL) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 46) (12.2 g, 61.7 mmol), 트리에틸아민 (13 mL, 92.6 mmol) 내에 용해시키고 탄소 촉매 상 10 % 팔라듐 (H2O로 ~ 50 % 습윤, 6 g)를 부가했다. 반응 혼합물을 수소 하에서 1기압 25 ℃에서 18 h 동안 교반하고, 이후 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 펜탄으로 분쇄하여 tert-부틸 4-[(2R,4R)-4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (18 g, 89 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 331 (M+H)+ (ESI +ve), 4.23 min, 210 nm.
tert-부틸 4-[(2R,4R)-4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (18 g, 54.5 mmol)를 THF (200 mL) 내에 용해시키고 얻어진 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. THF (3 M, 54 mL, 164 mmol) 내 리튬 보로하이드라이드 용액을 이후 한방울씩 부가하고, 혼합물을 25 ℃에서 17 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 염기화시키고 H2O (600 mL) 및 DCM (400 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 × 400 mL)로 추출하고, 이후 모든 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 펜탄을 사용한 분쇄에 의해 정제하여 (3 x 10 mL) tert-부틸 4-[(2R,4R)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (14.5 g, 88 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 303 (M+H)+ (ESI +ve), 3.57 min, 210 nm.
tert-부틸 4-[(2R,4R)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (14.5 g, 0.42 mmol)를 DCM (100 mL) 내에 용해시키고 얻어진 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (30 mL)를 한방울씩 부가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 8 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 펜탄을 사용한 분쇄에 의해 정제하여 (3 x 10 mL) [(2R,4R)-4-플루오로-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-일]메탄올 트리플루오로아세트산 염 (중간체 47) (9.60 g, 100 %)을 무색 검으로서 얻었다.
중간체 47에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 6
중간체 51, 4-[2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]피페리딘 트리플루오로아세트산 염의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00043
1-메틸-4-(피롤리딘-2-일)-1H-피라졸 (중간체 50) (0.25 g, 1.66 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 46) (0.32 g, 1.66 mmoL), 디에틸 에테르 내 ZnCl2 용액(1 M, 0.083 mL, 0.083 mmol) 및 트리에틸아민 (0.72 mL, 4.97 mmol)를 MeOH (10 mL) 내에 용해시키고 얻어진 혼합물을 70 ℃에서 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 0 ℃까지 냉각시키고 NaBH3CN (0.21 g, 3.31 mmoL)를 조금씩 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하고 이후 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 H2O (50 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에서 분배시키고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 × 100 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고 이를 알루미나 및 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.33 g, 59 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 3, 방법 F): m/z 335 (M+H)+ (ESI +ve), 3.23 min, 215 nm.
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.90 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 TFA (3 mL)를 한방울씩 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 톨루엔 (3 x 5 mL)으로부터 공-증발시키고 4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]피페리딘 트리플루오로아세트산 염 (중간체 51) (0.20 g, 95 %)을 검으로서 얻었다.
중간체 51에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 7
중간체 60, 8-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 케톤의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00044
디클로로메탄 (100 mL) 중의 실시예 22A (5.5 g, 44.4 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (30 mL, 389 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 이후 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔사를 톨루엔 (3 ×15 mL)로 분쇄하여 미정제 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 트리플루오로아세트산 염 (16 g, 100 %)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응으로 보냈다.
LCMS (시스템 4, 방법 B): m/z 126 (M+H)+ (ESI +ve), 2.20 min, 214 nm.
DCM (150 mL) 내 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 트리플루오로아세트산 염 (16 g, 0.067 mol)의 용액을 한방울씩 물 (100 mL) 내 소듐 바이카보네이트 (26 g, 0.32 mol)의 용액에 강한 교반과 함께 부가했다. DCM (25 mL) 내 시아노겐 브로미드 (16.3 g, 0.153 mol)의 용액을 이후 0 ℃에서 부가하고, 얼음 배쓰를 제거하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 고체 소듐 카보네이트를 pH가 7로 조정될 때까지 부가하고, 이후 혼합물을 DCM (3 x 25 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (정상 상, 실리카 겔 60-120 메쉬, DCM 내 0 내지 3 % MeOH)에 의해 정제하여 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보니트릴 (6.5 g, 65 %)을 얻었다.
LCMS (시스템 4, 방법 B): m/z 151 (M+H)+ (ESI +ve), 4.13 min, 202 nm.
3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보니트릴 (1 g, 6.65 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-N-히드록시아세트이미드아미드 (중간체 59) (1 g, 7.99 mmol)를 에탄올 (50 mL) 내에 용해시키고, 디에틸 에테르 내 ZnCI2 용액 (1 M, 7.99 mL, 7.99 mmol)를 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 수성 HCl (4 M, 6 mL)를 이후 부가하고 혼합물을 환류에서 90 ℃에서 밤새 가열했다. 포화 소듐 비카보네이트 용액 (50 mL)를 부가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×10 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (정상 상, 실리카 겔 60-120 메쉬, 헥산 내 0 내지 7 % EtOAC)에 의해 정제하여 8-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (중간체 60) (517 mg, 30 %)을 얻었다.
중간체 60에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 8
중간체 62, (1 R ,5 S ,6 r )- N -(-메틸시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드 염산 염의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00045
에틸 (1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (중간체 9) (2.0 g, 8.16 mmol)를 DCM (25 mL) 내에 용해시키고 트리에틸아민 (3.45 mL, 24.5 mmol)를 부가했다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 20 mins 동안 교반하고 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.65 g, 12.2 mmol)를 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 이후 25 ℃에서 18 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 H2O (80 mL) 및 에틸 아세테이트 (60 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 × 60 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (정상-상 활성화 Al2O3, 헥산 내 0 % 내지 40 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-(tert-부틸) 6-에틸 (1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실레이트 (1.70 g, 82 %)을 액체로서 얻었다.
LCMS (시스템 3, 방법 F): m/z 241 (M-15+H)+ (ESI +ve), 4.06 min, 202 nm.
1-메틸시클로부탄-1-아민 염산 (중간체 61) (948 mg, 7.84 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 내에 현탁하고 트리에틸아민 (1.70 mL, 11.8 mmol)를 부가했다. 혼합물을 -10 ℃까지 냉각시키고, 톨루엔 내 트리메틸알루미늄 용액 (2 M, 5.9 mL, 11.8 mmol)를 한방울씩 부가하고 교반를 20 min 동안 계속했다. 3-(tert-부틸) 6-에틸 (1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실레이트 (1.0 g, 3.92 mmol)를 -10 ℃에서 부가하고, 이후 반응 혼합물을 70 ℃에서 40 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 H2O (80 mL) 및 에틸 아세테이트 (60 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 × 80 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (정상-상 활성화 Al2O3, 헥산 내 0 % 내지 60 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-((1-메틸시클로부틸)카바모일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (560 mg, 49 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 3, 방법 F): m/z 293 (M-H)- (ESI -ve), 3.80 min, 202 nm.
tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-((1-메틸시클로부틸)카바모일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (550 mg, 1.87 mmol)를 1,4-디옥산 (6 mL) 내에 용해시키고 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (4 M, 10 mL)를 부가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 펜탄을 사용한 분쇄에 의해 정제하여 (3 x 3 mL) (1R,5S,6r)-N-(1-메틸시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드 염산 염 (중간체 62) (408 mg, 95 %)을 고체로서 얻었다.
중간체 62에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 9
중간체 68, N -((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-카르복사미드 트리플루오로아세트산 염의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00046
1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (중간체 64) (700 mg, 0.0027 몰) 및 (1-메틸시클로부틸)메탄아민 (중간체 65) (434 mg, 0.0032 몰)를 톨루엔 (3.0 mL) 내에 용해시키고 트리에틸아민 (1.13 mL, 0.008 몰)를 부가하고, 이후 톨루엔 내 트리메틸알루미늄 용액 (2 M, 5.44 mL, 0.0108 몰)을 한방울씩 -20 ℃에서 부가했다. 혼합물을 30 min 동안 -20 ℃에서 교반하고 이후 80 ℃에서 48 hrs 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 냉 H2O (200 mL) 및 DCM (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 DCM (2 x 100 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 상, 100-120 메쉬 실리카 겔, 헥산 내 0 내지 39 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 38 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 H): m/z 311 (M+H)+ (ESI +ve), 1.71 min, 202 nm.
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 4-(((1-메틸시클로부틸)메틸)카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.00103 mol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 TFA (1 mL)를 한방울씩 부가하고 이후 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 톨루엔 (3 x 5 mL)을 사용한 분쇄에 의해 정제하여 미정제 N-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-카르복사미드 트리플루오로아세트산 염 (중간체 66) (410 mg, 100 %)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 66에 대한 데이터는 표 2에 있다.
일반 합성 절차:
경로 A
실시예 1-1, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-[4-(1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄의 제조에 의해 예시된 바와 같은 아민의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00047
4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘 (중간체 4) (47 mg, 0.31 mmol), 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-온 (중간체 3) (60 mg, 0.31 mmol), 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.93 mmol) 및 ZnCl2 (4 mg, 0.03 mmol)를 MeOH (10 mL) 내에 용해시키고 얻어진 혼합물을 65 ℃에서 8 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 0 ℃까지 냉각시키고 NaBH3CN (58 mg, 0.93 mmol)를 조금씩 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 H2O (50 mL) 및 EtOAc (40 mL) 사이에서 분배시키고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 × 40 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 정제방법 A를 사용하여 정제하여 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄 (실시예 1-1) (17 mg, 17 %)을 고체로서 제조했다.
실시예 1-1에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 B
실시예 6-5, N -(1-메틸시클로부틸)-1-[8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피페리딘-4-카르복사미드의 제조에 의해 예시된 바와 같은 아민의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00048
트리에틸아민 (0.12 ml, 0.86 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 내 1-메틸시클로부탄-1-아민 (중간체 25) (27 mg, 0.3 mmol)의 용액에 한방울씩 부가하고 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반했다. 에틸 1-[8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피페리딘-4-카르복실레이트 (중간체 24) (100 mg, 0.29 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하고 이후 0 ℃까지 냉각시켰다. 톨루엔 내 트리메틸알루미늄 용액 (2 M, 0.43 mL, 0.86 mmol)를 0 ℃에서 부가하고, 이후 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 H2O (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에서 분배시키고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 정제 방법 L에 의해 정제하여 N-(1-메틸시클로부틸)-1-[8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피페리딘-4-카르복사미드, 실시예 6-5 이성질체 1 (40 mg, 24 %)을 검으로서 및 N-(1-메틸시클로부틸)-1-[8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피페리딘-4-카르복사미드, 실시예 6-5 이성질체 2 (5 mg, 3 %)을 고체로서 얻었다.
실시예 6-5 이성질체 2에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 C
실시예 10-12, (2 S )- N -메틸-2-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-1-카르복사미드의 제조에 의해 예시된 바와 같은 아민의 제조를 위한 전형적 절차
Figure pct00049
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 54) (260 mg, 0.60 mmol)의 교반 용액에 TFA (3 mL)를 한방울씩 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 이후 용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 톨루엔 (3 x 5 mL)으로부터 공-증발시켜 1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}아제판 트리플루오로아세트산 염 (190 mg, 95 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 3, 방법 F): m/z 334 (M+H)+ (ESI +ve), 1.95 min, 225 nm.
DMF (3 mL) 내 1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}아제판 트리플루오로아세트산 염 (300 mg, 1.29 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (533 mg, 3.86 mmol)를 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 메틸카바밀 클로라이드 (중간체 55) (240 mg, 2.58 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 얼음-냉수 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL)로 추출했다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하고, 이후 모든 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 증발시키고 미정제 생성물을 얻었고, 이를 정제 방법 AQ 이후 정제 방법 AR에 의해 정제하여 (2S)-N-메틸-2-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-1-카르복사미드, 실시예 10-12 이성질체 1 (11 mg, 2 %)을 검으로서 및 (2S)-N-메틸-2-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-1-카르복사미드, 실시예 10-12 이성질체 2 (10 mg, 2 %)을 검으로서 얻었다.
실시예 10-12 이성질체 1 및 실시예 10-12 이성질체 2에 대한 데이터는 표 3에 있다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
생물학적 활성
실시예 A
Phospho-ERK1/2 분석
Alphascreen Surefire phospho-ERK1/2 분석을 사용하여 기능 분석을 수행했다 (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). ERK1/2 인산화는 Gq/11 및 Gi/o 단백질 결합 수용체 활성화의 다운 스트림 결과로, 다른 수용체 하위 유형에 대해 다른 분석 형식을 사용하는 것보다 M1, M3 (Gq/11 결합) 및 M2, M4 수용체 (Gi/o 결합) 평가에 매우 적합하다. 인간 무스카린성 M1, M2, M3 또는 M4 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 MEM- 알파 + 10 % 투석된 FBS에서 96-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다(25K/웰). 일단 부착되면, 세포는 밤새 혈청-결핍되었다. 작용제 자극은 5 분 (37 ℃) 동안 세포에 5μL 작용제를 첨가하여 수행되었다. 배지를 제거하고 50 μL의 용해 완충액을 첨가했다. 15 분 후, 4μL 샘플을 384 웰 플레이트로 옮기고 7μL의 검출 혼합물을 첨가했다. 플레이트를 어둠 속에서 부드럽게 교반하면서 2 시간 동안 배양한 다음 PHERAstar 플레이트 판독기에서 읽었다. pEC50 및 Emax 수치는 각 수용체 하위 유형에 대한 결과 데이터로부터 계산되었으며 결과는 아래 표 4에 나와 있다.
대부분의 실시예에 대해 적어도 2 개의 부분 입체 이성질체가 존재 하고 이들은 달리 언급되지 않는 한 역상 HPLC, 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC의 기술을 사용하여 분리되었다. 이성질체 할당 (이성질체 1, 이성질체 2 등)은 최종 정제 단계에서 수행된 분리 기술을 사용하여 화합물의 체류시간을 기반으로 한다. 암시적으로 이것은 역상 HPLC, 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 체류 시간일 수 있으며 이는 화합물마다 다를 수 있다. 활성 이성질체에 대한 분석 데이터는 표 3에 보고되어 있다. 몇 가지 약한 활성 화합물에 대한 데이터는 절대 입체 화학에 대한 선호도를 강조하기 위해 표 4에 포함되어 있다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
동등물
상기 실시예는 본발명을 예시하기 위한 목적이고 본발명의 범위에 대한 제한을 부과하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본발명의 원칙을 벗어남 없이 상기한 및 실시예에서 예시된 특정의 구체예에 대한 수많은 변형 및 변조가 행해질 수 있음은 쉽고 명백하다. 모든 그러한 변형 및 변조는 본출원에 포함되는 것으로서 의도된다.

Claims (27)

  1. 식(1)의 화합물
    Figure pct00092
    (1)
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
    X1 및 X2는 함께 총 5 내지 9 탄소 원자 및 제로 또는 1 산소 원자를 함유하고 모이어티가:
    Figure pct00093

    모노시클릭 또는 바이시클릭 링 시스템을 형성하도록 함께 연결하는 포화 탄화수소 기이고;
    X3 및 X4는 함께 총 3 내지 6 탄소 원자를 함유하고 모이어티가:
    Figure pct00094

    모노시클릭 또는 바이시클릭 링 시스템을 형성하도록 함께 연결하는 포화 탄화수소 기이고;
    R1는 NR5R6; CONR5R6; COOR7; O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 링 및 그의 산화된 형태로부터 선택되고; 또는 R1은 R2에 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성하고;
    R2는 수소; 불소; 시아노; 히드록시; 아미노; 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환되고 여기서 탄화수소 기의 탄소 원자 중 하나는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 C1-3 탄화수소 기 및 그의 산화된 형태로부터 선택되고, 또는 R2은 R1에 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성하고;
    R4은 H, 할로, OH, CN, C1-6 알킬 기 또는 C3-6 시클로알킬 기이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬 기는 1 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환되고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 기 중 어느 한 원자는 O 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    R5는 수소, COCH3, C1-10 탄화수소 기 중 어느 한 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-10 탄화수소 기, n은 0-3인 기 -(CH2)n-아릴로부터 선택되고, 또는 R5는 R6와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있고;
    R6는 수소, COCH3, C1-10 탄화수소 기 중 어느 한 원자 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-10 탄화수소 기, n은 0-3인 기 -(CH2)n-아릴로부터 선택되고, 또는 R6는 R5와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있고; 그리고
    R7는 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-6 탄화수소 기임.
  2. 제 1항에 있어서, 식 1a의 화합물
    Figure pct00095
    (1a)
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
    X1 및 X2는 함께 총 5 내지 9 탄소 원자 및 제로 또는 1 산소 원자를 함유하고 모이어티:
    Figure pct00096

    는 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 시스템을 형성하도록 함께 연결하는 포화 탄화수소 기이고;
    X3 및 X4는 함께 총 3 내지 5 탄소 원자를 함유하고 모이어티:
    Figure pct00097

    는 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 시스템을 형성하도록 함께 연결하는 포화 탄화수소 기이고;
    R1는 NR5R6; CONR5R6; COOR7; O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 링 및 그의 산화된 형태로부터 선택되고; 또는 R1은 R2에 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성하고;
    R2는 수소; 불소; 시아노; 히드록시; 아미노; 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환되고 여기서 탄화수소 기의 탄소 원자 중 하나는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 C1-3 탄화수소 기 및 그의 산화된 형태로부터 선택되고, 또는 R2은 R1에 연결되어 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성하고;
    R4는 -H 또는 C1-3 알킬 기이고;
    R5는 수소, COCH3,1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-6 탄화수소 기로부터 선택되고, 또는 R5는 R6와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있고;
    R6는 수소, 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-6 탄화수소 기로부터 선택되고, 또는 R6는 R5와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있고;
    R7는 1 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-6 탄화수소 기임.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서 R1는 NR5R6; CONR5R6; COOR7; 0, 1, 또는 2 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 링으로부터 선택되고; 또는 R1은 R2에 연결되어 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링을 형성하는 화합물.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서 R1은 R2에 연결되어 O 또는 N로부터 선택된 0, 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링을 형성하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서 R1은 R2에 연결되어 O 또는 N로부터 선택된 0, 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링을 형성하고, 여기서 임의의 치환체는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실, 아미노 또는 기 -(CH2)n-아릴, 여기서 n은 0-3임, 로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 또는 2항에 있어서, 여기서 R1는 NR5R6; CONR5R6; 또는 COOR7H, C1-6-로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1항 또는 2항에 있어서 R1은 0, 1 또는 2 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 링이고, 여기서 임의의 치환체는, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, CONR5R6, 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실, 아미노 또는 O 또는 N로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 링으로부터 선택되고 여기서 임의의 치환체는 C1-C3 알킬인 화합물.
  8. 제 6 또는 7항에 있어서, 여기서 R2는 H 또는 시아노인 화합물.
  9. 제 1항 또는 2항에 있어서 R1는 NR5R6; CONR5R6; 또는 COOR7로부터 선택되고 R5는 COCH3, 비-방향족 C1-6 탄화수소 기로부터 선택되고, 또는 R5는 R6와 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 링 및 그의 산화된 형태를 형성할 수 있는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서 R5는 COCH3, 비-방향족 C1-6 탄화수소 기로부터 선택되고 또는 R5는 R6와 함께 결합하여 임의로 치환된 모노시클릭 링을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 치환체는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실 또는 아미노로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 9 또는 10 항에 있어서 R6는 수소, 비-방향족 C1-6 탄화수소 기로부터 선택되고, 또는 R6는 R5와 함께 결합하여 임의로 치환된 모노시클릭 링을 형성할 수 있고 여기서 임의의 치환체는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실 또는 아미노로부터 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록실 또는 아미노로부터 선택된 임의의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
  12. 제 1 또는 2항에 있어서, R1은 COOR7 이고 R7은 C1-C3 알킬인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R1은 다음으로부터 선택되는 화합물
    Figure pct00098

    Figure pct00099
  14. 제 4 또는 5항에 있어서, R1은 R2에 연결되어 다음으로부터 선택되는 모이어티를 형성하는 화합물:
    Figure pct00100
  15. 제 1항에 있어서, R4는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필인 화합물.
  16. 제 1 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 모이어티:
    Figure pct00101

    에 의해 형성된 링 시스템은 다음으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00102
  17. 제 1 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 모이어티:
    Figure pct00103

    에 의해 형성된 링 시스템은 다음으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00104
    Figure pct00105
    Figure pct00106
  18. 제 1항에 있어서 식 (2)의 화합물:
    Figure pct00107
    (2)
    또는 그의 염, 여기서:
    X1, X2, R1, R2 및 R4은 제 1 내지 16항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음.
  19. 제 1항에 있어서 식 (3)의 화합물:
    Figure pct00108
    (3)
    또는 그의 염, 여기서:
    X1, X2, R1, R2 및 R4은 제 1 내지 16항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음.
  20. 제 1항에 있어서 식 (4)의 화합물:
    Figure pct00109
    (4)
    또는 그의 염, 여기서:
    X1, X2, R1, R2 및 R4은 제 1 내지 16항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음.
  21. 제 1 또는 2항에 있어서, 여기서 R2는 다음으로부터 선택되는 화합물:
    2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄;
    1-[6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴;
    에틸 (1R,5S,6r)-3-[6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트;
    2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    1'-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(1H-피라졸-1-일)-1,4'-비피페리딘;
    3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄;
    8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    8-[8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-[8-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-[8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    N-(1-메틸시클로부틸)-1-[8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피페리딘-4-카르복사미드;
    2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄;
    9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-9-아자비시클로[3.3.1]노난;
    8-[9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]비-3-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-[9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]비-3-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    N-(1-메틸시클로부틸)-1-[9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]비-3-일]피페리딘-4-카르복사미드;
    9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난;
    (1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-[9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]비-7-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]아제판;
    8-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    4-에틸-8-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    4,4-디메틸-8-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    1'-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    [(2R,4R)-4-플루오로-1-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-2-일]메탄올;
    [(2R)-4,4-디플루오로-1-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-2-일]메탄올;
    (5S)-5-에틸-1-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-2-온;
    1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}아제판;
    N-에틸-N-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}아세트아미드;
    (2S)-N-메틸-2-{1-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-1-카르복사미드;
    6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    8-[6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-[6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    8-(8-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-(8-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    (1R,5S,6r)-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-N-(1-메틸시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피페리딘-4-카르복사미드;
    N-(1-에틸시클로부틸)-1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-카르복사미드;
    N-(1-이소프로필시클로부틸)-1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-카르복사미드;
    1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸시클로펜틸)피페리딘-4-카르복사미드;
    1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-3-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    N-(1-메틸시클로부틸)-1-(8-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-카르복사미드;
    1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-N-(1-메틸시클로부틸)피페리딘-4-카르복사미드;
    1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-카르복사미드;
    N-(1-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
    N-(1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
    N-(1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
    N-벤질-N-(1-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    ((1R,5S,6r)-3-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)(1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)메탄온;
    (1R,5S,6r)-N-이소프로필-N-메틸-3-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(9-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N-에틸-N-메틸-3-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N-에틸-N-메틸-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    N,N-디에틸-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)피페리딘-4-카르복사미드;
    8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
    8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.6]운데칸-2-온;
    8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
    8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.6]운데칸-2-온;
    8-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
    8-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.6]운데칸-2-온;
    ((1R,5S,6r)-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)(1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)메탄온;
    (1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N-에틸-N-이소프로필-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N-이소프로필-N-메틸-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N-에틸-N-메틸-3-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    8-(1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-(1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
    8-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
    8-(1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    8-(8-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    8-(6-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    4-메틸-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    (1R,5S,6r)-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-N-(1-메틸시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    N-(1-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
    N-(1-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
    N-(1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)아세트아미드;
    (1R,5S,6r)-N-이소프로필-N-메틸-3-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N-에틸-N-메틸-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-N-에틸-N-메틸-3-(9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    8-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    8-(1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-(1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    8-(8-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-(8-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-(8-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    4-벤질-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    1-이소프로필-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    4-이소프로필-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    1-시클로프로필-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-(8-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    8-(8-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    N-벤질-N-(1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (1R,5S,6r)-N,N-디에틸-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    ((1R,5S,6r)-3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)(1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)메탄온;
    아제판-1-일(1-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)메탄온;
    1-(시클로프로필메틸)-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    4-(시클로프로필메틸)-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    4-시클로프로필-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    1-벤질-8-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    4-벤질-8-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    1-벤질-8-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제판-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.6]운데칸-3-온;
    1-벤질-8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.6]운데칸-2-온;
    (1R,5S,6r)-3-(8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    (1R,5S,6r)-3-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드;
    또는 그의 염.
  22. 제 1 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서 약제로서의 사용의 위한 화합물.
  23. 제 1 내지 21 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제 1 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서 무스카린성 M1 수용체 및/또는 M4 수용체 작용제 활성을 가지는 화합물.
  25. 제 1 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서 인지 장애 또는 정신병 장애의 치료 또는 급성, 만성, 신경병, 또는 염증성 통증의 치료 또는 중증도 경감에서의 사용을 위한 화합물.
  26. 제 25항에 있어서 인지 장애는 알츠하이머병인 화합물.
  27. 제 25항에 있어서 인지 장애는 루이체 치매인 화합물.
KR1020217001748A 2018-06-22 2019-06-24 무스카린성 m1 및/또는 m4 수용체의 작용제로서의 옥사디아졸 KR20210024036A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1810245.9A GB201810245D0 (en) 2018-06-22 2018-06-22 Pharmaceutical compounds
GB1810245.9 2018-06-22
PCT/GB2019/051778 WO2019243850A1 (en) 2018-06-22 2019-06-24 Oxadiazoles as agonists of the muscarinic m1 and/or m4 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210024036A true KR20210024036A (ko) 2021-03-04

Family

ID=63042556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217001748A KR20210024036A (ko) 2018-06-22 2019-06-24 무스카린성 m1 및/또는 m4 수용체의 작용제로서의 옥사디아졸

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10858352B2 (ko)
EP (1) EP3810607A1 (ko)
JP (2) JP7389762B2 (ko)
KR (1) KR20210024036A (ko)
CN (1) CN112585135B (ko)
AU (1) AU2019289216B2 (ko)
BR (1) BR112020026437A2 (ko)
CA (1) CA3104085A1 (ko)
GB (1) GB201810245D0 (ko)
MX (1) MX2020014156A (ko)
SG (1) SG11202012570TA (ko)
TW (1) TW202019918A (ko)
WO (1) WO2019243850A1 (ko)
ZA (1) ZA202007986B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9187451B2 (en) 2011-11-18 2015-11-17 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic M1 receptor agonists
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810245D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) * 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
AU2020361735B2 (en) * 2019-10-09 2024-04-18 Novartis Ag 2-azaspiro(3.4)octane derivatives as M4 agonists
CN114555606B (zh) * 2019-10-09 2024-10-01 诺华股份有限公司 作为m4激动剂的5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷衍生物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2307899A (en) 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
AU2006330866A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
ATE517106T1 (de) * 2006-02-22 2011-08-15 Vertex Pharma Kondensierte spiropiperidine als modulatoren muskarinartiger rezeptoren
CN101553231A (zh) 2006-08-15 2009-10-07 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
WO2008117229A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
MX2013003034A (es) * 2010-09-17 2013-08-15 Array Biopharma Inc Lactamas piperidinilo-substituidas como moduladores de gpr119.
WO2014045031A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Heptares Therapeutics Limited Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists
US9593106B2 (en) 2013-02-07 2017-03-14 Heptares Therapeutics Limited Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic M4 receptor agonists
RS65894B1 (sr) * 2014-02-06 2024-09-30 Nxera Pharma Uk Ltd Biciklična aza jedinjenja kao agonisti muskarinskog receptora
GB201404922D0 (en) * 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201513743D0 (en) * 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201513742D0 (en) * 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810245D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP3810607A1 (en) 2021-04-28
JP2021528447A (ja) 2021-10-21
US20190389849A1 (en) 2019-12-26
CN112585135A (zh) 2021-03-30
SG11202012570TA (en) 2021-01-28
MX2020014156A (es) 2021-03-09
TW202019918A (zh) 2020-06-01
WO2019243850A1 (en) 2019-12-26
CN112585135B (zh) 2024-08-02
GB201810245D0 (en) 2018-08-08
US20210101893A1 (en) 2021-04-08
BR112020026437A2 (pt) 2021-03-23
CA3104085A1 (en) 2019-12-26
AU2019289216A1 (en) 2021-01-14
JP2023164721A (ja) 2023-11-10
US11319312B2 (en) 2022-05-03
JP7389762B2 (ja) 2023-11-30
US10858352B2 (en) 2020-12-08
AU2019289216B2 (en) 2023-04-06
ZA202007986B (en) 2021-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6880260B2 (ja) ムスカリン受容体アゴニスト
JP7389762B2 (ja) ムスカリンｍ１および／またはｍ４受容体のアゴニストとしてのオキサジアゾール
AU2018284052B9 (en) Pharmaceutical compounds
CN108025004B (zh) 毒蕈碱激动剂
JP7317054B2 (ja) ムスカリンｍ１および／またはｍ４受容体のアゴニストとしての架橋化合物
EP3271358A1 (en) Spirocyclic compounds as agonists of the muscarinic m1 receptor and/or m4 receptor
WO2020115505A1 (en) Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 and/or m4 receptor agonists
RU2817018C2 (ru) Оксадиазолы в качестве агонистов мускаринового рецептора m1 и/или m4

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal