CN101553231A - 毒蕈碱受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供包含该类调节剂的组合物，和用其治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。

Description

毒蕈碱受体调节剂
优先权要求
本申请要求2006年8月15日提交的美国临时申请序列号60/837,786的权益，其通过引用结合到本文。
发明技术领域
本发明涉及毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供包含这样的调节剂的组合物和用其治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
发明背景
神经递质乙酰胆碱与两种类型的胆碱能受体相结合：离子型烟碱性受体家族和代谢型毒蕈碱受体家族。毒蕈碱受体属于胞膜G蛋白偶联受体(GPCRs)的大超家族。迄今为止，已对不同物种的五种亚型的毒蕈碱受体(M1-M5)克隆并测序，此五种亚型的毒蕈碱受体显示出跨物种和受体亚型的高度显著的同源性。这些M1-M5毒蕈碱受体主要在副交感神经系统内表达，副交感神经系统对中枢和外周组织进行兴奋性和抑制性调控并参与许多生理功能，包括心率、唤醒、认知、感觉处理、以及运动控制。
人类知道毒蕈碱激动剂诸如毒蕈碱和毛果芸香碱及拮抗剂诸如阿托品已有一个多世纪，但是在发现受体亚型选择性化合物方面几乎没有进展，因此很难指定各个受体的特定功能。参见例如DeLapp，N.等，“Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the CentralNervous System(中枢神经系统中有关毒蕈碱受体的治疗机会)”，J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353页(2000)；Hulme，E.C.等，“Muscarinic Receptor Subtypes(毒蕈碱受体亚型)”，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673页(1990)；Caulfield，M.P.等，“Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function(毒蕈碱受体的表征、偶联及功能)”，Pharmacol.Ther.，58，第319-379页(1993)；Caulfield，M.P.等，“国际药理学联合会XVII.毒蕈碱乙酰胆碱受体的分类(International Union of Pharmacology.XVII.Classificationof Muscarinic Acetylcholine Receptors)”，Pharmacol.Rev.，50，第279-290页(1998)，这些文献的内容通过引用结合到本文中。
毒蕈碱受体家族为许多药物制剂的靶点，这些药物制剂为用于治疗多种疾病包括COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿尔茨海默氏病(AchE抑制剂)的领军药物。尽管该家族药物的治疗价值巨大，但由于这类制剂缺乏选择性，且具有显著的副交感神经自主系统激活作用和较高的不良反应的发生率使得胆碱能药物受到限制。对毒蕈碱受体的分子克隆以及利用基因敲除小鼠对特定同工型的生理作用的识别，最近已经为选择性的毒蕈碱配体提供了新的机会，并有助于限定功效增强和副作用降低所需要的选择性特性。
需要毒蕈碱受体M1-M5的调节剂。还需要治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱受体调节剂。
发明概述
本发明提供利用式I化合物或其药学上可接受的盐调节毒蕈碱受体(例如M1、M2、M3、M4、M5或其组合)活性的方法：
Figure A20078003845900351
其中R1、R2、R3、X和n如下所述。
本发明还提供包含式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物的组合物及用式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
发明详述
I.定义
对于本发明目的来讲，化学元素根据CAS版元素周期表(Handbook of Chemistry and Physics，第75版)确认。此外，有机化学的普遍原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999，和“March′s advanced OrganicChemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.编辑，John Wiley & Sons，New York：2001，它们的全部内容通过引用结合到本文中。
术语“毒蕈碱受体”在没有指明受体亚型的前缀时，是指5种受体亚型M1-M5中的一种或多种。
本文使用的术语“调节”是指例如将活性提高或降低可检测量。通过增加毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为激动剂。通过降低毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为拮抗剂。激动剂与毒蕈碱受体相互作用，从而提高该受体响应内源性配体结合转导胞内信号的能力。拮抗剂与毒蕈碱受体相互作用，并与内源性配体或底物竞争受体上的结合位点，从而降低受体响应内源性配体结合转导胞内信号的能力。
短语“治疗毒蕈碱受体介导的疾病或减轻其严重程度”是指治疗由毒蕈碱活性直接引起的疾病以及减轻不是由毒蕈碱活性直接引起的疾病的症状。例如，其症状可能受到毒蕈碱活性影响的疾病的实例包括，但不限于CNS衍生的疾病，包括认知障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默氏病、各种痴呆(例如血管性痴呆)、精神病(包括精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍)、疼痛性病症(包括急性和慢性综合征)、亨廷顿氏舞蹈病、氟里德赖希(Friederich′s)共济失调、吉累斯·德拉图雷特(Gilles de la Tourette′s)综合征、唐氏综合征(Downs Syndrome)、皮克病(Pick disease)、临床抑郁症、帕金森氏病；外周障碍，例如降低青光眼的眼内压以及治疗干眼症和干眼症和口干症包括斯耶格伦综合征(
Figure A20078003845900371
Syndrome)、心动过缓(bradhycardia)、胃酸分泌、哮喘、胃肠道失调以及伤口愈合。
如本文所描述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基为例如本文概括说明的取代基，或者在本文描述的本发明的具体类别、子类以及具体种类举例说明的取代基。
文中使用的术语“脂族基团”包括术语烷基、烯基、炔基，所述基团如下所述任选被取代。
本文使用的“烷基”基团是指含1-8个(例如1-6或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基。烷基可为直链或支链。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个如下取代基取代(即任选取代)：卤素、脂环基[例如环烷基或环烯基]、杂脂环基[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(脂环基)羰基或(杂脂环基)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、脂环基氨基或杂脂环基氨基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-]、亚磺酰基、硫基、磺酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺(sulfamide)、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环基氧基、杂脂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。并非加以限制，一些取代烷基的实例包括羧基烷基(如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(脂环基)烷基或卤代烷基。
本文使用的“烯基”基团是指含2-8个(例如2-6或2-4个)碳原子并且至少一个双键的脂族烃基。如同烷基一样，烯基可为直链或支链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可被一个或多个如下取代基任选取代：卤素、脂环基[例如环烷基或环烯基]、杂脂环基[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(脂环基)羰基或(杂脂环基)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、脂环基氨基、杂脂环基氨基或脂族基团磺酰基氨基]、磺酰基[例如烷基-SO2-、脂环基-SO2-或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环基氧基、杂脂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。并非加以限制，一些取代烯基的实例包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(脂环基)烯基或卤代烯基。
本文使用的“炔基”基团是指含2-8个(例如2-6或2-4个)碳原子并且具有至少一个三键的脂族烃基。炔基可为直链或支链。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可被一个或多个如下的取代基任选取代：芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基(sulfo)、巯基、硫基[例如脂族基团硫基或脂环基硫基]、亚磺酰基[例如脂族基团亚磺酰基或脂环基亚磺酰基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-、脂族基团氨基-SO2-或脂环基-SO2-]、酰氨基[例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、酰基[例如(脂环基)羰基或(杂脂环基)羰基]、氨基[例如脂族基团氨基]、磺酰氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、(脂环基)氧基、(杂脂环基)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本文使用的“酰氨基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。当单独使用或与其他基团联合使用时这些术语是指酰氨基如-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2(当在末端使用时)和是指-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-(当在内部使用时)，其中RX和RY定义如下。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂脂环基)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
本文使用的“氨基”是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立为氢、脂族基团、脂环基、(脂环基)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环基、(杂脂环基)脂族基团、杂芳基、羧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(脂环基)羰基、((脂环基)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂脂环基)羰基、((杂脂环基)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基团)羰基，所述基团各自如文中定义并任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不为末端基团(例如烷基羰基氨基)时，其用-NRX-表示。RX具有与以上定义相同的含义。
本文使用的“芳基”基团，单独使用或作为较大基团“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分，指单环环系(例如，苯基)；二环环系(例如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环环系(例如，芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)，其中单环环系为芳族或在二环或三环环系中至少一个环为芳族。二环和三环基团包括苯稠合的2-3元碳环。例如，苯稠合基团包括与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基包括脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；脂环基；(脂环基)脂族基团；杂脂环基；(杂脂环基)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环基)氧基；(杂脂环基)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯稠合的二环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如脂族基团羰基；(脂环基)羰基；((脂环基)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂脂环基)羰基；((杂脂环基)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如脂族基团-S(O)-或脂环基-S(O)-]；硫基[例如脂族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，芳基可为未取代。
取代芳基的非限定性实例包括卤代芳基[例如单-、二(如p，m-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环基)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；p-氨基-o-烷氧基羰基芳基；p-氨基-m-氰基芳基；p-卤代-m-氨基芳基；或(m-(杂脂环基)-o-(烷基))芳基。
本文使用的“芳脂族基团”如“芳烷基”是指被芳基取代的脂族基团(例如，C1-4烷基)。“脂族基团”、“烷基”和“芳基”为文中所定义。芳脂族基团如芳烷基的实例为苄基。
本文使用的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。“烷基”和″芳基”均已在上文定义。芳烷基的实例为苄基。芳烷基被一个或多个如下基团任选取代：脂族基团[例如烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基如三氟甲基]、脂环基[例如环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰氨基[例如氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
本文使用的“二环环系”包括形成两个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共同的原子(例如2个共同的原子)。二环环系包括二环脂族基团(例如二环烷基或二环烯基)、二环杂脂族基团、二环芳基和二环杂芳基。
本文使用的“脂环基”包括“环烷基”和“环烯基”，其各自如下所述任选被取代。
本文使用的“环烷基”是指含3-10(例如5-10)个碳原子的饱和碳环单-或二(稠合的或桥接的)环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基(norbornyl)、cubyl(立方烷基)、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。本文使用的“环烯基”是指含3-10(例如4-8)个碳原子并具有一个或多个双键的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1，4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可被一个或多个如下基团任选取代：脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、脂环基、(脂环基)脂族基团、杂脂环基、(杂脂环基)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环基)氧基、(杂脂环基)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如(脂族基团)羰基氨基、(脂环基)羰基氨基、((脂环基)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂脂环基)羰基氨基、((杂脂环基)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环基)羰基、((脂环基)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂脂环基)羰基、((杂脂环基)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亚磺酰基[例如烷基-S(O)-]、硫基[例如烷基-S-]、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
本文使用的“环状部分”包括脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基，所述基团已在上文定义。
本文使用的术语“杂脂环基”包括杂环烷基和杂环烯基，所述基团如以下所述任选被取代。
本文使用的“杂环烷基”是指3-10元单-或二环的(稠合或桥接的)(例如5-至10-元单环-或二环的)饱和环结构，其中一个或多个环原子为杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环戊烷基、1，4-二硫杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢氮茚基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合如四氢异喹啉。本文使用的“杂环烯基”是指具有一个或多个双键的单-或二环(例如5-至10-元单-或二环)非芳族环结构，且其中一个或多个环原子为杂原子(例如N、O或S)。单环和二环杂脂族基团根据标准化学命名法编号。
杂环烷基或杂环烯基可被一个或多个如下取代基任选取代：脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、脂环基、(脂环基)脂族基团、杂脂环基、(杂脂环基)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环基)氧基、(杂脂环基)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂族基团)氧基、(杂芳脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如(脂族基团)羰基氨基、(脂环基)羰基氨基、((脂环基)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂脂环基)羰基氨基、((杂脂环基)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环基)羰基、((脂环基)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂脂环基)羰基、((杂脂环基)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如烷基亚磺酰基]、硫基[例如烷基硫基]、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
本文使用的“杂芳基”是指具有4-15个环原子的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环原子为杂原子(例如N、O、S或其组合)且其中单环环系为芳族或在二环或三环环系中至少一个为芳环。杂芳基包括具有2-3个环的苯稠合环系。例如苯稠合基团包括与一个或两个4-8元杂脂环基部分稠合的苯(例如中氮茚基(indolizyl)、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合。一些杂芳基的实例为氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、硫代呫吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹喔啉基、苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。
并非加以限制，单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(triazyl)。单环杂芳基根据标准化学命名法编号。
并非加以限制，二环杂芳基包括中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌啉基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或蝶啶基。二环杂芳基根据标准化学命名法编号。
杂芳基被一个或多个如下取代基任选取代：脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；脂环基；(脂环基)脂族基团；杂脂环基；(杂脂环基)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环基)氧基；(杂脂环基)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在二环或三环杂芳基的非芳族碳环上或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如脂族基团羰基；(脂环基)羰基；((脂环基)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂脂环基)羰基；((杂脂环基)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如脂族基团亚磺酰基]；硫基[例如脂族基团硫基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，杂芳基可为未取代。
取代的杂芳基的非限定性实例包括(卤代)杂芳基[例如单-和二-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环基)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂脂环基)杂芳基；(脂环基)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。
本文使用的“杂芳脂族基团”(如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如，C1-4烷基)。“脂族基团”、“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。
本文使用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。杂芳烷基被一个或多个如下取代基任选取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
本文使用的“酰基”是指甲酰基或RX-C(O)-(如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)其中RX和“烷基”在此前已被定义。乙酰基和特戊酰基为酰基实例。
本文使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如前定义任选被取代。
本文使用的“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中“烷基”在此前已被定义。
本文使用的“氨基甲酰基”基团是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY已在上文定义和RZ可为脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环基、杂芳基或杂芳脂族基团。
本文使用的“羧基”基团当作为末端基团使用时是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或当作为内部基团使用时是指-OC(O)-或-C(O)O-。
本文使用的“卤代脂族基团”是指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
本文使用的“巯基”基团是指-SH。
本文使用的“磺基”基团当在末端使用时是指-SO3H或-SO3RX或当在内部使用时是指-S(O)3-。
本文使用的“磺酰胺(sulfamide)”基团当在末端使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ和当在内部使用时是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上文定义。
本文使用的“磺酰胺(sulfonamide)”基团当在末端使用时是指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或当在内部使用时是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ定义如上。
本文使用的“硫基”基团当在末端使用时是指-S-RX和当在内部使用时是指-S-，其中RX已在上文中定义。硫基实例包括脂族基团-S-、脂环基-S-、芳基-S-或诸如此类。
本文使用的“亚磺酰基”基团当在末端使用时是指-S(O)-RX和当在内部使用时是指-S(O)-，其中RX已在上文中定义。示例性的亚磺酰基包括脂族基团-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环基(脂族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环基-S(O)-、杂芳基-S(O)-或诸如此类。
本文使用的“磺酰基”基团当在末端使用时是指-S(O)2-RX和当在内部使用时是指-S(O)2-，其中RX已在上文中定义。示例性的磺酰基包括脂族基团-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环基(脂族基团))-S(O)2-、脂环基-S(O)2-、杂脂环基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环基(酰氨基(脂族基团)))-S(O)2-或诸如此类。
本文使用的“磺酰氧基”基团当在末端使用时是指-O-SO-RX或-SO-O-RX和当在内部使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已在上文中定义。
本文使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘。
本文使用的“烷氧基羰基”，其包括在术语羧基内，单独使用或与其他基团联合使用是指基团如烷基-O-C(O)-。
本文使用的“烷氧基烷基”是指烷基如烷基-O-烷基-，其中烷基已在上文中定义。
本文使用的“羰基”是指-C(O)-。
本文使用的“氧代”是指＝O。
本文使用的“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。
本文使用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
本文使用的“脲”基团是指结构-NRX-CO-NRYRZ，“硫脲”基团当在末端使用时是指结构-NRX-CS-NRYRZ和当在内部使用时是指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY、和RZ已在上文定义。
本文使用的“胍”基团是指结构-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX和RY已在上文定义。
本文使用的术语“脒基”基团是指结构-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已在上文定义。
一般地，术语“连位的”是指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中取代基连接于邻近的碳原子。
一般地，术语“孪位的”指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中取代基连接同一的碳原子。
术语“末端”和“内部”是指基团在取代基内的位置。当基团出现在取代基的末端不再与化学结构的剩余部分连接时，该基团为末端的。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基为末端使用羧基基团的实例。当基团出现在取代基的中间且与化学结构的剩余部分连接时，该基团为内部的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为内部使用羧基基团的实例。
本文使用的“环状基团”包括单-、二-和三-环环系，包括脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基，所述基团各自已在前文中定义。
本文使用的“桥接二环环系”是指二环杂脂环环系或二环脂环基环系，其中所述环为桥接的。桥接二环环系的实例包括但不限于金刚烷基、降莰烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.2.3]壬基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。桥接二环环系可被一个或多个如下取代基任选取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
本文使用的“脂族链”指支链或直链脂族基团(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-[CH2]v-，其中v为1-6。支链脂族链为被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-[CHQ]v-或-[CQQ]v-，其中Q为氢或脂族基团；然而，在至少一种情况下Q应当为脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基在上文中定义。
短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可相互交换使用。如文中所述，本发明化合物可被一个或多个如以上概括性举例说明或通过本发明的具体类型、亚型和种类来例证的取代基任选取代。如文中所述，式(I、Ia和Ib)中的变量，例如R1、R2和R3和其他包含在其中的其他变量包括具体基团，如烷基和芳基。除非另有说明，否则变量R1、R2和R3和其他包含在其中的其他变量的各具体基团可被一个或多个文中所述取代基任选取代。具体基团的各取代基进一步被1-3个如下基团任选取代：卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。例如，烷基可被烷基硫基取代而所述烷基硫基可被1-3个如下基团任选取代：卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为另一个实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可被1-3个如下基团任选取代：卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基。当两个烷氧基与同一原子或邻近原子连接时，两个烷氧基可与它们连接的一个或多个原子一起形成环。
一般地，术语“取代”，不论其前面有或没有术语“任选”，是指用特定取代基置换给出的结构中的氢基团。具体取代基在以上的定义中和以下的化合物和其实例说明中有描述。除非另有指明，否则任选取代的基团可在基团的各可取代的位置上具有取代基，并且当在任何给出的结构中多于一个位置可被多于一个选自特定基团的取代基取代时，所述取代基在每个位置上或可相同或可不同。环取代基，诸如杂环烷基，可连接另一个环，诸如环烷基，以形成螺二环环系，如，两个环共享一个共同的原子。如本领域普通专业技术人员将会认可的，由本发明构想的取代基的组合为导致形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。
本文使用的短语“稳定的或化学上可行的”，是指当置于以下条件下时而基本不改变的化合物，所述条件适合化合物的制备、检测，以及更适合化合物的回收、纯化和在本文公开的一个或多个目的方面的应用。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物为，当置于40℃或更低的温度下、无水分或其它化学反应条件下至少一周时，而基本不改变的化合物。
本文使用的有效量被定义为对所治疗患者赋予治疗效应所必需的量，并且其通常取决于患者的年龄、表面积、体重和病症。对于动物与人的剂量的相互关系(基于每平方米体表面积毫克数)由Freireich等Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)描述。体表面积可由患者的身高和体重近似确定。参见，如，Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。本文使用的“患者”指哺乳动物，包括人。
除非另有所指，否则本文所述的结构还意欲包括结构的所有异构(例如对映体异构、非对映体异构的和几何(或构象)异构)形式；例如，各不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体和互变异构体。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象))异构体的混合物属本发明范畴内。除非另有所指，否则本发明化合物的所有互变异构形式属本发明范畴内。另外，除非另有所指，否则本文所述的结构还意欲包括这样的化合物，它们的差别仅在于存在一个或多个富含同位素的原子。例如，除了由氘或氚置换氢，或由富13C-或14C-的碳置换碳外具有本结构的化合物均在本发明范畴内。这样的化合物是有用的，例如，在生物检验中作为分析工具或探针。
II.化合物
式I化合物为毒蕈碱受体活性的有效调节剂
A.一般化合物
本发明的化合物包括：
Figure A20078003845900511
或其药学上可接受的盐，其中
X为-NR50-或-O-，其中R50独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基团；
R1为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基；
R2为-ZBR5，其中各ZB独立地为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZB的至多两个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-；各R5独立地为RB、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；且各RB独立地为氢、任选取代的C1-4脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
各R3独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、任选取代的脂族基团、任选取代的(脂族基团)氧基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且
N为0-4。
B.具体实施方案
1.取代基R 1
R1为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。
在多个实施方案中，R1独立地为-ZAR4，其中各ZA独立地为键或任选取代的支链或直链C1-12脂族链，其中ZA的至多两个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-；各R4独立地为RA、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；以及各RA独立地为氢、任选取代的C1-8脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。然而，当ZA为键且R4为RA时，则RA为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。
在多个实施方案中，R1独立地为-ZAR4，其中各ZA独立地为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZA的至多两个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-；各R4独立地为RA、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；以及各RA独立地为氢、任选取代的C1-6脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。然而，当ZA为键且R4为RA时，则RA为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。
在多个备选的实施方案中，R1为任选取代的脂环基。例如，R1为单环、二环或三环脂环基，所述各基团任选被取代。
在多个实例中，R1为任选取代的3-8元单环杂脂环基，该3-8元单环杂脂环基任选被1-3个下列基团取代：卤素、氧代、羟基、硝基、氰基或任选取代的脂族基团、任选取代的肟(例如(脂族基团(氧基))亚氨基)、任选取代的(脂族基团)氧基、任选取代的羧基(例如，(脂族基团(氧基))羰基)、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或其组合。例如，R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，所述各个基团任选被1-3个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、肟(例如(脂族基团(氧基))亚氨基或(芳烷基(氧基))亚氨基)、(脂族基团)羰基、(脂族基团)氧基、羧基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
在多个另外的实例中，R1为桥连二环脂环基、稠合二环脂环基或螺二环脂环基，所述各基团任选被取代。例如，R1为任选取代的6-9元的桥连二环脂环基。在一些实例中，R1为二环[2.1.1]己烷、二环[3.1.0]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷或二环[3.3.1]壬烷，所述各个基团任选被1-3个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、烷氧基羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。在备选实例中，R1为任选取代的6-10元稠合二环脂环基。然而，在多个实例中，R1为八氢并环戊二烯、八氢-1H-茚基或十氢萘基，所述各个基团任选被1-3个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、烷氧基羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
在其他实例中，R1为任选取代的9-12元螺二环脂环基。例如，R1为螺[5.5]十一烷基(undecanyl)、螺[4.5]癸烷基(decanyl)或螺[5.6]十二烷基(dodecanyl)，所述各基团任选被取代。
在一些实施方案中，R1为任选取代的金刚烷基。
在备选实施方案中，R1为任选取代的杂脂环基。在多个实施方案中，R1为具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的单环或二环杂脂环基。
在多个实例中，R1为具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-8元单环杂脂环基。在其他实例中，R1为四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、2-咪唑啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1，4-二氧杂环己烷基、吗啉基、1，4-二硫杂环己烷、硫代吗啉或哌嗪基，所述各个基团任选被1-3个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、羧基、脂环基、杂脂环基、芳基、肟、杂芳基、(脂族基团)杂芳基、(脂族基团)杂脂环基、(脂族基团)羰基或其组合。
在多个实例中，R1为桥连二环杂脂环基、稠合二环杂脂环基或螺二环杂脂环基，所述各基团任选被取代。
在多个另外的实例中，R1为任选取代的6-9元桥连二环杂脂环基。例如，R1为5-氮杂二环[2.1.1]己烷基、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基或8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，所述各个基团任选被1-3个下列基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、烷氧基羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
在多个备选的实例中，R1为任选取代的9-12元螺二环杂脂环基。例如，R1为1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷基；1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷基；1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷基；或6，10-二氧杂螺[4.5]癸烷基；所述各个基团任选被取代。
在一些实施方案中，R1为任选取代的脂族基团。例如，R1为任选取代的直链或支链C1-8脂族基团。在其他实例中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或新己基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、氧代基、肟或任选取代的烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的脂族基团磺酰基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基或其组合。在更多的(still more)实例中，R1为任选被1-2个下列基团取代的甲基：环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或其组合。
在多个实施方案中，R1选自氢；四氢呋喃-3-基-甲基；4-(羟基)环己基；4-(乙氧基(亚氨基)环己基；环己基；环庚基；N-(甲基(羰基))哌啶基；(二环[2.2.1]庚-2-基)甲基；3-(甲基)环己基；二环[2.2.1]庚基；异丙基；四氢-2H-吡喃-3-基；N-(丁-3-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；N-(乙氧基(羰基(哌啶-4-基)甲基；4-丙基环己基；2-甲氧基环己基；4-(苯基(甲基(氧基(亚氨基))))环己基；环庚基；N-(异丙基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；4-(环己烷-基)环己基；(环丙烷-基)甲基；环辛基；4-(甲氧基(亚氨基))环己基；N-(丙氧基(羰基))哌啶-4-基；N-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；4-(叔丁基(氧基(亚氨基)))环己基；(环己基)甲基；4-(乙基)环己基；2，6，6-(三甲基(环己-1，3-二烯-基))甲基；N-(甲氧基(乙氧基(羰基)))哌啶-4-基；十氢萘-2-基；1，1-二甲基丙基；丙基；4-(乙氧基(羰基))环己基；四氢-2H-吡喃-4-基；3-(甲基)环戊基；4-(甲基)环己基；2-(乙基)丁基；4，4-(二甲基)环己-2-烯-基；乙基；二环[2.2.1]庚-2-基；2-(甲基)环己基；1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基；N-(丙-2-炔-基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；哌啶-4-基；二环[2.2.2]辛烷-2-基；甲基；(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基；4-(异丙氧基(亚氨基))环己基；N-(苯基(羰基))哌啶-4-基；苯基甲基；N-(甲氧基(羰基))哌啶-4-基；环戊基；4-(叔丁基)环己基；3，3-二甲基丁基；2，4-(二甲基(环己-3-烯-基))甲基；4-氧代环己基；3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基；4-(乙氧基(亚氨基))环己基；二环[3.2.1]辛烷-3-基；二环[3.2.1]辛烷-2-基；6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基；乙基丙基；N-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基；4-(三氟甲基)环己基；3-甲基丁基；4-(苯基(氧基(亚氨基)))环己基；(环己-1-烯-基)甲基；4-(氰基-4-(苯基))环己基；4-(丙-2-烯-基(氧基(亚氨基)))环己基；四氢-2H-硫代吡喃-4-基；环戊基甲基；环壬基；环丁基；金刚烷基；8-乙氧基羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基；3-(三氟甲基)环己基；二环[3.3.1]壬烷-9-基；N-(环丙基(羰基))哌啶-4-基；4-异丙基；螺[5.5]十一烷-2-基；4-(苯基)环己基；(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基；(二环[2.2.1]庚-2-基)甲基；4-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)环己基；N-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；环己基甲基；和4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)环己基。
2.取代基R 2
R2为-ZBR5，其中各ZB独立地为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZB的至多两个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRASO2NRA-；各R5独立地为RB、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；且各RB独立地为氢、任选取代的C1-4脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在多个实施方案中，R2为氢或任选取代的直链或支链C1-6脂族基团。例如，R2为任选取代的直链或支链C1-6芳基。在其他实例中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或新己基，所述各基团任选被取代。在一些实例中，R2为甲基、乙基或丙基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、氧代基、氰基或任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的烷氧基。在其他实例中，R2为任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基。例如，R2为丙-2-烯-基、丁-2-烯-基、丁-3-烯-基、丁-2-炔-基或丁-3-炔-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、氧代基、氰基或任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的烷氧基。
在多个实施方案中，R2选自氢、丁-2-炔-基、异丙基、丙基、2-(氧代)丙基、乙基、(甲氧基)乙基、2-(甲基)丙基、甲基、(苯基)甲基、丙-2-烯-基、和2-(苯基-2-(氧代))乙基。
3.取代基R 3
各R3独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、任选取代的脂族基团、任选取代的(脂族基团)氧基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在多个实施方案中，R3独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、任选取代的脂族基团、任选取代的(脂族基团)氧基、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。
在多个实施方案中，R3独立地为-ZCR6，其中各ZC独立地为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多2个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-；各R6独立地为RC、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；各RC独立地为氢、任选取代的C1-8脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在多个实施方案中，R3为任选取代的脂族基团，如任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在实例的一个组中，R3为直链或支链的任选取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)。例如，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或新己基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、硝基或烷氧基、酰基、氨基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。在多个实施方案中，R3为氰基。
在实例的另一个组中，R3为直链或支链的任选取代的C2-6烯基；且在实例的另一个组中，R3为直链或支链的任选取代的C2-6炔基。例如，R3为直链或支链的C2-6烯基，该烯基被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、硝基或烷氧基、酰基、氨基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。在其他实例中，R3为直链或支链的C2-6炔基，该炔基被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、硝基或烷氧基、酰基、氨基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
在多个实施方案中，R3为任选取代的(脂族基团)氧基。例如，R3为任选取代的C1-3烷氧基。在其他的实例中，R3为甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述各基团任选被取代。
在多个实施方案中，R3为-ZCR6，ZC为键，R6为氢。
4.n
n为0-4。例如，n为0、1、2、3或4。
5.X
X为-NR50-或-O-，其中R50独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基团。
在多个实施方案中，X为-O-。
C.亚属(subgeneric)化合物
本方面另一方面提供了用于调节一种或多种毒蕈碱受体活性和/或多种活性的式Ia化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20078003845900581
其中X、R2、R3和n如上述式I中定义，
R1a为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。然而，当R1a为取代的脂族基团时，R1a被1-3个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、-NH2、任选取代的烷氧基、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。然而，当R1a为被单环杂脂环基取代的脂族基团时，所述单环杂脂环基不被芳基取代；且当R1a为任选取代的脂环基时，R1a不被取代的单环杂脂环基取代。
本发明的另一个方面提供了用于调节一种或多种毒蕈碱受体活性和/或多种活性的式Ib化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20078003845900582
Ib
其中X、R2、R3和n如上述式I中定义，
R1b为任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。然而，当R1b为任选取代的脂环基时，R1b不被取代的单环杂脂环基取代。
在多个实施方案中，R1b独立地为-ZDR7，其中各ZD独立地为键或任选取代的支链或直链C1-8脂族链，其中ZD的至多两个碳单元任选地且独立地被以下基团取代：-CO-、-CS-、-CONRD-、-CONRDNRD-、-CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、-NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-SO2NRD-、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD-。各R7独立地为RD、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RD独立地为氢、任选取代的C1-8脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。然而，当R1b为任选取代的脂族基团时，R1b不被取代的单环杂脂环基取代。
本发明的另一个方面提供了用于调节一种或多种毒蕈碱受体活性和/或多种活性的式Ic化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20078003845900591
其中R2、R3、R50和n如上述式I中定义，
Rx为R1a或R1b，其中各R1a或R1b在式Ia和Ib中已描述。
在多个实施方案中，其中Rx为R1a，且当R1a为任选取代的脂族基团时，R1a不被芳基、杂芳基或芳基(氧基)取代；当R1a为被单环杂脂环基取代的脂族基团时，该单环杂脂环基不被芳基取代；且当R1a为任选取代的脂环基时，R1a不被取代的单环杂脂环基取代。
在多个实施方案中，其中Rx为R1b，且当R1b为任选取代的脂环基时，R1b不被取代的单环杂脂环基取代。
本发明的另一个方面提供了用于调节一种或多种毒蕈碱受体活性和/或多种活性的式Id化合物或其药学上可接受的盐：
其中Rx在上述式Ic中已描述，R2、R3和n在上述式I中已描述。
D.实施方案的组合
本发明其他实施方案包括R1、R1a、R1b、R2、R3、X和n的任何组合。
E.示例性化合物
式(I、Ia、Ib、Ic和Id)的具体示例性化合物如下表1所示。
表1：本发明的示例性化合物。
Figure A20078003845900611
Figure A20078003845900621
Figure A20078003845900631
Figure A20078003845900641
Figure A20078003845900651
Figure A20078003845900661
Figure A20078003845900671
Figure A20078003845900681
Figure A20078003845900691
III.合成方案
式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物可通过本领域公知的任何方法利用市售的起始原料合成。在一种方法中，式(I、Ia、Ib、Ic和Id)的化合物(其中R1为包含0-3个选自N、O或S的杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和5-10元环系)按照如下所述的方案1-2制备。
方案1：
Figure A20078003845900701
PG为保护基团，X如上述式I中所定义。
来看方案1，如Berkhout，Theo A.等人，″CCR2：Characterizationof the Antagonist Binding Site from a Combined ReceptorModeling/Mutagenesis Approach(CCR2：来自结合受体模型/诱变途径的拮抗剂结合部位的表征)，″J.Med Chem.，46(19)，4070-4086页(2003)；Clark，Robin D.等人，″Synthesis and antihypertensive activity of4′-substituted spiro[4H-3，1-benzoxazine-4，4′-piperidin]-2(1H)-ones(4′-取代的螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮的合成和降压活性)，″J.Med Chem.，26(5)，657-61页(1983)；以及WO 2005/065779 A1″Calcitonin Gene Related Peptide Receptor Antagonists(与降钙素基因相关的肽受体拮抗剂)″中所描述，在酸如多磷酸的存在下，起始原料(1a)(其中Z为-NH2)与N-保护的哌啶-4-酮(1b)加热反应以制备1′H-螺[哌啶-4，4′-喹唑啉]-2′(3′H)-酮(1c)。作为另一种选择，当Z为-OC(CH3)3时，在强碱例如叔丁基锂的存在下，起始原料(1a)与N-保护的哌啶-4-酮(1b)反应以制备螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮(1c)。
保护基团的去除(例如，通过在室温或加热下用甲酸铵、MeOH、Pd/C处理中间体(1c)；通过用Pd/C、MeOH和H2处理中间体(1c)；或通过在0℃至室温下用TFA、CH2Cl2处理中间体(1c))产生游离胺(1d)。胺(1d)的还原胺化提供了本发明的化合物(I)。可在还原胺化条件下使胺(1d)与合适的醛或酮反应(步骤c)提供所需的式I化合物，该反应通常在室温下使用在DCE/AcOH/TEA中NaBH(OAc)3)进行。例如，可在纯净的Ti(OiPr)4溶液中对胺(1d)与酮进行处理，接着用NaBH4/MeOH，用于提供所需的式I化合物。参见Abdel-Magid，A.F.等人，″Reductive amination of Aldehydes and Ketones with SodiumTriacetoxyborohydride，Studies on Direct and Indirect reductive aminationProcedures(用三乙酰氧基硼氢化钠将醛或酮还原胺化，直接或间接还原胺化过程的研究)，″J.Org.Chem.，61，3849-3862页(1996)及其中所引用的参考文献。
在合适的碱的存在下，进一步通过式Ia化合物与烷基卤的反应以提供另外的式I化合物(步骤d)。通常，在室温、加热或微波条件下将仲胺与烷基碘、烷基溴或烷基氯反应。碱可为有机碱如三乙胺，或无机碱如Na2CO3或Cs2CO3。典型的反应溶剂包括但不限于DMF、丙酮和乙腈。
方案2举例说明了式I化合物的合成的备选条件，其中R1为包含受保护官能团或被受保护官能团取代的单环或二环环系，该受保护官能团可以被保留、去保护和保留，或去保护并进一步制备以生成另外的式(I、Ia、Ib、Ic、和Id)化合物。
方案2：
Figure A20078003845900721
来看方案2，制备式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物的备选方法可包括室温下在合适的还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等)在合适的溶剂(例如二氯乙烷等)存在下使R2-、R3-取代的苯并噁嗪酮中间体(2a)与酮或醛反应来制备式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。参考实施例2，其中R1′或R1″之一为氢，且不为氢的R1′或R1″包括被杂脂环基或脂环基取代的烷基。
IV.制剂、给药和用途
本发明包括坐在其范围内的本发明化合物的药学上可接受的前药。“药学上可接受的前药”是指在给予接受者后，能够提供(直接或间接)本发明化合物或者其活性代谢物或其残基的本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯盐或其它衍生物。相对母体化合物，优选的前药为在给予哺乳动物此类化合物后可提高本发明化合物的生物利用度，或者提高母体化合物至生物室的传递的那些前药。
术语“药学上可接受的载体、辅料或媒介物”是指不会破坏与其配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料或媒介物。可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、辅料或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯(partial glyceride)混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机和有机的酸和碱衍生的盐。合适的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐(半硫酸盐)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、巴莫酸盐(palmoate)、果胶酸盐(果胶酯酸盐)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。虽然其它酸如草酸本身不是药学上可接受的，但是它们可用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
由适当的碱衍生的盐包括碱金属盐(如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐)、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还构思可对本文公开化合物的任何含碱性含氮基团进行季铵化。通过这样的季铵化(quaternization)可获得可溶于或分散于水或油的产物。
本发明组合物可以通过口服、胃肠外、喷雾吸入、局部、直肠、经鼻、舌下、阴道或者通过植入的贮库给药。本文使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内的注射或输注技术。优选将组合物经口服、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌注射剂型可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以采用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，按照本领域已知的技术配制。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的溶液剂。在可用的可接受的媒介物和溶剂中，有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌、不挥发油作为溶剂或悬浮介质。
对于该目的而言，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化变体(polyoxyethylated versions)。这些油性溶液剂或混悬剂还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于药学上可接受剂型(包括乳剂和混悬剂)的制剂的类似分散剂。在配制时，还可使用其它常用的表面活性剂如吐温类、司盘类以及在制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型时常用的其它乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明的药学上可接受组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，这样的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在为口服使用的片剂时，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在口服使用需要水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如果需要，还可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以栓剂形式用于直肠给药。栓剂可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化释放出药物。这样的材料包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受组合物还可以局部给药，尤其是在治疗靶点包括通过局部用药很容易进入的部位或器官的时候，包括眼病、皮肤病或下肠道疾病。很容易制备用于这些部位或器官的合适局部用制剂。
对下肠道局部用药可以用直肠栓剂(见上文)或合适的灌肠剂进行。还可以使用局部用透皮贴剂。
对于局部用药，药学上可接受的组合物可以配制为包含悬浮或溶于一种或多种载体中的活性成分的合适软膏剂。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药学上可接受的组合物可以配制为包含活性成分的合适洗剂或乳膏剂，所述活性成分悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、十六/十八(cetearyl)醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼部用药，药学上可接受的组合物可以配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液剂，可以使用或不使用防腐剂(例如苯扎氯铵)。或者，对于眼部用药，药学上可接受的组合物可以配制为软膏剂，例如在凡士林中进行配制。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入给药。这样的组合物可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备，可以制备为盐水溶液剂，使用苄醇或其它合适的防腐剂，吸收促进剂(提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选将本发明的药学上可接受的组合物配制为口服用药。
可与载体物质混合生产单剂量形式的组合物时，本发明化合物的用量将取决于所治疗的宿主、具体的给药方式。优选配制后的组合物使得所述调节剂能够以0.01-100mg/kg体重/天的剂量给予接受这些组合物的患者。
还应当理解的是，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医生的判断以及所治疗具体疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的含量还将取决于组合物中的具体化合物。
根据所治疗或预防的具体病症或疾病，在本发明组合物中还可以给予通常用于治疗或预防上述病症的其它的治疗药物。本文使用的通常给予用来治疗或预防特定或病症的其它治疗药物是已知的“适合所治疗疾病或病症”的治疗药物。
根据一个优选的实施方案，式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物是M1、M2和M4的选择性调节剂。更优选式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物是M1和/或M4的选择性调节剂。还更优选某些式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物是M1的选择性调节剂。或优选某些式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物是M4的选择性调节剂。
申请人认为，本发明化合物调节毒蕈碱受体活性的能力来源于这些化合物对毒蕈碱受体的亲和力。申请人认为，这样的亲和力激活毒蕈碱受体(即激动剂)或抑制毒蕈碱受体的活性。
本文使用的术语“选择性”是指对某一种毒蕈碱受体亚型的调节能力高于对其它毒蕈碱受体亚型的调节能力，并且这种能力差别达到可测定的程度。例如术语“M4的选择性激动剂”是指化合物作为M4激动剂，对M4的激动活性高于对其它毒蕈碱受体亚型的激动活性，并且这种能力差别达到可测定的程度。
根据备选的实施方案，本发明提供治疗哺乳动物如人所患毒蕈碱受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物包含式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物或它的上述实施方案的组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明提供治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物包含式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物或它的上述实施方案的组合物的步骤。优选所述疾病由M1介导，或所述疾病由M4介导。
根据又一个实施方案，本发明提供治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病选自CNS衍生的疾病，包括认知障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默氏病、各种痴呆诸如血管性痴呆、精神病包括精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍、疼痛性病症包括急性和慢性综合征、亨廷顿氏舞蹈病、氟里德赖希共济失调、吉累斯.德拉图雷特综合征、唐氏综合征、皮克病、临床抑郁症、婴儿猝死综合征、帕金森氏病、外周障碍如降低青光眼的眼内压和治疗干眼症和口干症包括斯耶格伦氏综合征，其中所述方法包括使本发明的化合物与所述患者接触的步骤。
根据一个备选的实施方案，本发明提供治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病选自疼痛、精神病(包括精神分裂症、幻觉和妄想症)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、青光眼、心动过缓、胃酸分泌、哮喘或胃肠道失调。
根据一个优选的实施方案，本发明用于治疗以下疾病或减轻其严重程度：精神病、阿尔茨海默氏病、疼痛或帕金森氏病。
本文中所有参考文献都通过引用结合到本文。
V.制备和实施例
为了更全面地了解在本文描述的本发明，给出了以下实施例。应当理解，这些实施例仅用作示例说明目的，不应该解释为是对本发明的任何形式的限制。
制备A：螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮的合成
Figure A20078003845900771
将N-Boc-苯胺(16.12g，83.4mmol)(A1)溶解在无水四氢呋喃(120mL)中并冷却到-70℃。-70℃下在氮气气氛下，将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(110mL，187mmol)逐滴加到该溶液中。在-70℃下30分钟后，将该溶液加热到-20℃并在此温度维持2小时。将该溶液再次冷却到-70℃并滴加N-Boc-4-哌啶酮的无水四氢呋喃(50mL)溶液(15.98g，80.2mmol)(A2)进行处理。将该溶液缓慢加热到室温，用叔丁醇钾(25mg)处理并在氮气气氛、室温下搅拌过夜。溶液用乙醚(300mL)稀释，冰水浴中冷却并用1.0N HCl(水溶液)调节到pH 7。分层并用乙醚(100mL)萃取水层一次。用水及饱和盐水洗合并的有机层，然后经Na2SO4干燥并过滤。减压下将滤液浓缩，以得到粘稠的浅黄色油状粗品。通过硅胶快速层析(25-50％乙酸乙酯的己烷溶液)将粗品纯化以得到浅黄色固体状的2-氧代-1，2-二氢螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(A3)。LC/MS m/z 319.0[M+H]+，保留时间2.72分钟(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(br s，1H)，7.28(m，1H)，7.12(m，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，4.12(br d，J＝9.9Hz，2H)，3.36(br t，J＝12.4Hz，2H)，2.13(br d，J＝13.1Hz，2H)，1.98(m，2H)，1.51(s，9H).
将2-氧代-1，2-二氢螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(6.71g，21.1mmol)(A3)溶解在二氯甲烷(50mL)中，用三氟乙酸(20mL)处理并在室温下搅拌45分钟。将反应物减压浓缩，再溶解于乙腈并减压再浓缩。将粗品TFA盐在冰水浴中冷却，溶解在经冰冷的饱和盐水(20mL)和H2O(50mL)中，并用经冰冷的35％NaOH(水溶液)碱化。将少量的产物(通过用50mL乙酸乙酯萃取获得)加到水层以引发结晶。在冰水浴中将所得的悬浮液冷却、过滤、用冰冷却的水洗并干燥，得到白色结晶固体状的螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(A4)游离碱。通过用乙酸乙酯(10x50mL)萃取母液，获得额外的游离碱并随后将粗品游离碱与乙腈一起研磨(总产率＝84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(br s，1H)，7.23(m，2H)，7.02(m，1H)，6.87(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，2.89(m，2H)，2.82(m，2H)，1.84(m，4H).
制备B：4-甲酰哌啶-1-甲酸乙酯的合成
Figure A20078003845900781
将4-哌啶甲醇(10.00g，86.8mmol)(B1)溶解在二氯甲烷(350mL)中，在冰水浴中冷却并滴加氯甲酸乙酯(9.89g，91.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液、接着滴加三乙胺(8.78g)的二氯甲烷(50mL)溶液进行处理。在0℃下将反应物搅拌15分钟，然后在室温下搅拌10分钟。用二氯甲烷(250mL)溶解反应物，依次用水(2×150mL)、0.1N HCl(2x150mL)、饱和盐水(2×150mL)洗，然后经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到粘稠的浅蓝绿色油状的4-(羟基甲基)-哌啶-1-甲酸乙酯(B2)(15.60g，产率96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(br m，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，2.72(brt，J＝12.4Hz，2H)，2.07(s，1H)，1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(m，2H)；LC/MSm/z 188.0[M+H]+，
保留时间1.56分钟(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
将草酰氯(12.69g，0.10mol)的二氯甲烷(150mL)溶液冷却至约-78℃并在氮气气氛下滴加无水二甲基亚砜(15.63g，0.20mol)的二氯甲烷(50mL)溶液进行处理。添加完成15分钟后，逐滴加入4-(羟基甲基)-哌啶-1-甲酸乙酯(15.60g，83.3mmol)(B2)的二氯甲烷(50mL)溶液。添加完成30分钟后，逐滴加入三乙胺(25.30g，0.25mol)的二氯甲烷(50mL)溶液并将反应物加热到室温。室温下将反应物搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠(500mL)猝灭。分层并用二氯甲烷(200mL)萃取水层一次。用水(3×100mL)、饱和碳酸氢钠(1×100mL)和饱和盐水(1×100mL)洗合并的有机层，然后经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到粘稠的琥珀色油状的4-甲酰哌啶-1-甲酸乙酯(B3)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(br m，2H)，2.97(m，2H)，2.40(m，1H)，1.87(brm，2H)，1.54(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H).
制备C：5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑的合成
在5℃下将干燥氯气鼓泡通入搅拌的CS2(C1)(1000mL，添加了约1.0g碘)48小时。将过量的CS2(C1)蒸发掉并将残留物分馏，得到Cl3CSCl(C2)(沸点144-145℃/1大气压，300g，10％)。13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ96.69(1C)。
在-5℃下向Cl3CSCl(C2)(60g，323mmol)和盐酸乙脒(30.6g，323mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中逐滴添加NaOH(64.8g在水(200mL)中的溶液。在-5℃下，将所得的混合物搅拌30分钟，然后将其加热至室温。分离有机层，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取水相。用水(50mL×2)和盐水(100mL)洗合并的有机层，经Na2SO4干燥并除去溶剂。将残余物减压蒸馏，得到5-氯代-3-甲基-1，2，4-噻二唑(C3)(沸点70℃/0.85Mpa，18g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.59(s，3H)。
制备D：1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮的合成
Figure A20078003845900801
向哌啶-4-酮HCl盐(C3)(4.08g，30mmol)和Et3N(20mL，78.6mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中添加5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(4.05g，30mmol)。将该混合物加热回流1.5小时，然后浓缩至干。用EtOAc溶解残留物。该溶液用水(30mL×3)和盐水(30mL)洗，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。残留物用乙醚再结晶，得到1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(D1)(510mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(t，J＝6.3Hz，4H)，2.62(t，J＝6.3，Hz，4H)，2.44(s，3H)。
实施例1：4-((2-氧代-1，2-二氢螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-1′-基)甲基)哌啶-1-甲酸乙酯(化合物编号13)的合成
将螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(A4)(22mg，0.10mmol)、4-甲酰哌啶-1-甲酸乙酯1b(ia)(19mg)和无水1，2-二氯乙烷(1.0mL)装入闪烁瓶，用三乙酰氧基硼氢化钠(30mg)处理。室温下将反应物搅拌2小时，然后用甲醇(1.0mL)猝灭并搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，将所得残留物溶解在DMSO/甲醇(1.5mL，1∶1v/v)中，过滤(Whatman 0.2μm PTFE)并通过反相HPLC纯化[2-99％CH3CN梯度洗脱，经13分钟，含0.1％TFA(水溶液)，35mL/min，注入(injected)1.0mL]，得到4-((2-氧代-1，2-二氢螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-1′-基)甲基)哌啶-1-甲酸乙酯(化合物编号13)的TFA盐。LC/MS m/z388.2[M+H]+，保留时间1.73分钟(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
实施例2：1′-(二环[3.2.1]辛烷-3-基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号67)的合成
Figure A20078003845900812
在闪烁瓶中装入二环-[3.2.1]辛烷-3-酮(iia)(31mg，0.25mmol)、螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮(A4)(44mg，0.20mmol)和无水二甲氧基乙烷/二氯甲烷(1.0mL，1∶1v/v)。用四异丙醇钛(171mg，0.60mmol)处理混合物。用氮气吹扫小瓶并在室温下搅拌60小时。然后在冰水浴中冷却反应物，用甲醇(1.0mL)猝灭并用硼氢化钠(15mg，0.40mmol)处理。将反应混合物缓慢加热至室温，搅拌1小时，用1.0N NaOH(1.0mL)处理，用甲醇(2.0mL)稀释，在室温下搅拌15分钟。将所得悬浮液离心(3K rpm，10min)，过滤(Whatman 0.2μm PTFE)上清液。将滤液减压浓缩，将所得残留物溶解在DMSO/甲醇(1.5mL，1∶1v/v)中，过滤并通过反相HPLC纯化[2-99％CH3CN梯度洗脱，经13分钟，含0.1％TFA(水溶液)，35mL/min，注入1.0mL]，得到1′-(二环[3.2.1]辛烷-3-基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号67)的TFA盐。LC/MS m/z 327.2[M+H]+，保留时间1.80分钟(RP-C 18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
实施例3：1′-环庚基螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号5)的合成
将螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮(A4)(353mg，1.62mmol)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10mL)中并用环庚酮(iiia)(273mg，2.43mmol)处理，接着用冰醋酸(195mg，3.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(687mg，3.24mmol)处理。在室温及氮气气氛下将反应物搅拌90小时。用二氯甲烷(50mL)将反应物稀释，用1.0N NaOH(20mL)猝灭，并在室温下剧烈搅拌30分钟。分层并用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。用水和饱和盐水(各20mL)洗合并的有机层；经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到米色固体状的粗1′-环庚基螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮。
将上面所得的粗品用无水二氯甲烷(5mL)稀释，在冰水浴中冷却并用异氰酸酯树脂(345mg，加料量＝1.1mmol/g，0.38mmol)处理。然后将悬浮液用三乙胺(38mg，0.38mmol)处理，加热到室温并搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，然后过滤并用二氯甲烷(3×10mL)清洗。依次用水、饱和NaHCO3和饱和盐水(各10mL)洗涤滤液，然后经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到白色固体状的粗游离碱。将该粗游离碱溶解在无水乙醚(20mL)和无水乙醇(4mL)中，滴加1.0N HCl/乙醚(1.7mL，1.7mmol)进行处理。将所得悬浮液用乙醚(10mL)稀释并在室温下剧烈搅拌10分钟。将该悬浮液进一步用己烷(10mL)稀释，在冰水浴中冷却10分钟，然后过滤并用乙醚(2×10mL)和己烷(2×10mL)洗涤。减压下将固体干燥，得到白色粉末状的1′-环庚基螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号5)的盐酸盐。LC/MS m/z 315.0[M+H]+，保留时间1.68分钟。
(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(br s，1H)，10.41(br s，1H)，7.30(m，1H)，7.19(d，J＝7.0Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，3.42(m，2H)，3.23(m，2H)，2.72(m，2H)，2.18(m，4H)，1.70(m，4H)，1.50(m，6H).
实施例4：1′-环庚基-1-甲基螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号65)的合成
Figure A20078003845900831
将1′-环庚基螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮盐酸盐(化合物编号5)(188mg，0.54mmol)悬浮在无水二甲基甲酰胺(4.0mL)中，用氢化钠(48mg，60％在矿物油中的分散体，1.2mmol)处理并在室温及氮气气氛下搅拌10分钟。然后将反应混合物用甲基碘(92mg，0.65mmol)的无水二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液处理并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用二氯甲烷(2×50mL)萃取产物。将合并的萃取物用水(2×10mL)、饱和NaHCO3(2×10mL)和饱和盐水(2×10mL)洗涤；然后经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到无色油状的粗1′-环庚基-1-甲基螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号65)游离碱。
将粗游离碱(801mg)溶解在无水乙醚(5mL)和无水乙醇(0.5mL)中，滴加1.0N HCl/乙醚(600μL，0.60mmol)进行处理。将所得悬浮液进一步用乙醚(5mL)稀释并在室温下剧烈搅拌10分钟。将悬浮液进一步用己烷(5mL)稀释，在冰水浴中冷却10分钟，过滤并用乙醚(5mL)和己烷(5mL)洗涤。减压下将固体干燥，得到白色固体状的1′-环庚基-1-甲基螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号65)的盐酸盐。LC/MS m/z 329.4[M+H]+，保留时间1.88分钟。
(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％ TFA)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(br s，1H)，7.43(m，1H)，7.20(m，3H)，3.39(m，3H)，3.31(s，3H)，3.23(m，2H)，2.71(m，2H)，2.23(br d，J＝14.4Hz，2H)，2.13(m，2H)，1.69(m，4H)，1.51(m，6H).
实施例5：1′-异戊基螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号76)的合成
Figure A20078003845900851
在闪烁瓶中将螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮(A4)(22mg，0.10mmol)在无水1，2-二氯乙烷(750μL)中稀释，用3-甲基丁醛(va)(9mg，0.10mmol)处理，接着用三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)处理。在室温下将反应物搅拌1小时，然后用甲醇(500μL)猝灭反应，在室温下再搅拌30分钟。将反应物过滤(Whatman 0.45μm PTFE)并通过反相HPLC纯化[2-99％CH3CN梯度洗脱，经13分钟，含0.1％TFA(水溶液)，35mL/min，注入1.0mL]，得到1′-异戊基螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号76)。LC/MS m/z 289.0[M+H]+，保留时间1.55分钟(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
实施例6：1′-(哌啶-4-基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号49)的合成
Figure A20078003845900852
将螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮(A4)(410mg，1.88mmol)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10mL)中，用4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(via)(562mg，2.82mmol)、冰醋酸(226mg，3.76mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(797mg，3.76mmol)处理。在室温、氮气气氛下将反应物搅拌72小时。将反应物减压浓缩，将残留物在1.0N HCl(50mL)和乙醚(25mL)之间分配。分离水层并用乙醚(2×25mL)洗涤，用1.0NNaOH(水溶液)碱化并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的萃取物用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到白色结晶状的固体4-(2-氧代-1，2-二氢螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-1′-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(vib)。LC/MS m/z 402.2[M+H]+，保留时间1.84分钟(RP-C 18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
将4-(2-氧代-1，2-二氢螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-1′-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(vib)(432mg，1.08mmol)溶解在3.0N盐酸/甲醇溶液(10mL)中并在室温下搅拌18小时。添加另外的3.0N盐酸/甲醇溶液(10mL)，在60℃下将反应物加热2小时。将反应混合物减压浓缩，用乙腈(约25mL)处理并再次浓缩，得到白色结晶状固体1′-(哌啶-4-基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号49)的二盐酸盐。LC/MS m/z 302.0[M+H]+，保留时间0.34分钟(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
实施例7：1′-(1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号74)的合成
Figure A20078003845900861
将Pd2(dba)3-CHCl3(5mg，0.5mol％)、2′-(二环己基膦基)联苯-2-胺(8mg，2mol％)和叔丁醇钠(13mg，0.14mmol)空气中称量并转移到烧瓶中，接着加入二噁烷(750μL)、1′-(哌啶-4-基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号49)二盐酸盐(37mg，0.10mmol)和碘代吡嗪(viia)(20.6mg，0.10mmol)。用氮气吹扫烧瓶并在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用甲醇(500μL)稀释，过滤(Whatman 0.45μmPTFE)并通过反相HPLC纯化(2-25％CH3CN，梯度洗脱[含0.1％wt的TFA(水溶液)]，经10分钟，注入1.0mL，35mL/min)，得到1′-(1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号74)。LC/MS m/z 380.2[M+H]+，保留时间1.35分钟(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
实施例8：1′-(4-氧代环己基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号64)和1′-(4-(乙氧基亚氨基)环己基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号3)的合成
Figure A20078003845900871
将螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮(A4)(400mg，1.83mmol)悬浮在无水1，2-二氯乙烷(8.0mL)中，用1，4-环己烷二酮单乙二醇缩酮(viia)(429mg，2.75mmol)、冰醋酸(220mg，3.66mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(776mg，3.66mmol)处理。将反应烧瓶用氮气吹扫并在室温下搅拌60小时。用二氯甲烷(25mL)稀释反应物，用1.0NNaOH(10mL)猝灭反应，并在室温下剧烈搅拌30分钟。分层，用二氯甲烷(10mL)萃取水层一次。将合并的有机层用水(1x25mL)和饱和盐水(1x25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到白色固体状的粗1′-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(viiib)。LC/MS m/z 359.2[M+H]+，保留时间1.61分钟(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
将粗1′-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(viiib)(712mg)溶解在80％冰醋酸(水溶液)(25mL)中，并在约110℃下加热5小时。待冷却到室温后，将反应物用水(25mL)稀释，在冰水浴中冷却，用经冰冷的6.0N NaOH(水溶液)缓慢中和(调节到pH约10-11)，得到白色沉淀物。产物萃取在二氯甲烷(2x50mL)中。将合并的萃取物用水(1x25mL)和饱和盐水(1x25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到有光泽的白色针状物1′-(4-氧代环己基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号64)。LC/MS m/z 315.0[M+H]+，保留时间0.76分钟
(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(dt，J＝10.6，3.9Hz，1H)，7.02(dt，J＝10.4，3.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，2.82-2.79(m，3H)，2.60(dt，J＝16.3，5.5Hz，2H)，2.42-2.26(m，4H)，2.06-1.93(m，6H)，1.85-1.75(m，2H).
将1′-(4-氧代环己基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号64)(31mg，0.10mmol)溶解在无水吡啶(500μL)中，用O-乙基羟基胺盐酸盐(7mg，0.12mmol)处理，并在60℃下搅拌30分钟。将反应物冷却到室温，用甲醇(500μL)稀释并经反相HPLC纯化(2-30％CH3CN，梯度洗脱[含0.1％wt的TFA(水溶液)]，经10分钟，注入1.0mL，35mL/min)，得到1′-(4-(乙氧基亚氨基)环己基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮(化合物编号3)。LC/MS m/z 358.0[M+H]+，保留时间1.64分钟(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
已知的合成方法、方案和实施例可用于合成本发明化合物，包括下表2中的化合物。
表2：示例性的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物的物理数据
  化合物编号   LCMS[M+H]+   LCMS保留时间
  1   400   1.73
  2   327.2   1.8
  4   315.2   2.14
  6   388.4   2.05
  7   303.4   0.84
  8   343.2   2.39
  9   341.2   2.18
  10   353.4   2.23
  11   317.4   1.23
  12   315.2   2.03
  14   319   1.34
  15   313   1.61
  16   312.8   1.62
  17   328.8   1.85
  18   342.8   2.02
  19   357.2   2.18
  20   357.5   2.21
  21   371.2   2.36
  22   353.2   2.09
  23   341   2.04
  24   353.2   2.16
  25   303.2   0.73
  26   317   1.23
  27   313   1.83
  28   273.2   1.11
  29   301   1.66
  30   309.2   1.67
  31   273.2   1.01
  32   287.2   1.28
  33   301   1.58
  34   331   1.68
  35   369   1.82
  36   369.2   1.82
  37   315   1.73
  38   315   1.7
  39   315   1.69
  40   328.8   1.92
  41   343.2   2.09
  42   357.2   2.24
  43   371.2   2.35
  44   383.2   2.47
  45   369.2   2.26
  46   355   2.1
  47   377.2   2.14
  化合物编号   LCMS[M+H]+   LCMS保留时间
  48   402.2   2.05
  50   344.2   0.69
  51   406.2   1.67
  52   359.2   1.38
  53   401   1.81
  54   327.2   1.88
  55   327   1.86
  56   329.2   1.86
  57   343   2.04
  58   327.2   1.78
  59   315   0.81
  60   344.2   1.46
  61   358   1.64
  62   372.2   1.83
  63   372.2   1.8
  66   406.2   2.16
  68   317   0.79
  69   355   2.1
  70   367.2   2.19
  71   373.2   1.98
  72   371.2   1.91
  73   405.4   2.39
  75   302   0.34
  77   360   1.25
  78   388.2   1.7
  79   404.4   1.41
  80   384.2   1.52
  81   398.2   1.64
  82   412   1.86
  83   388.2   1.7
  84   370   1.23
  85   219.2   0.58
  86   247   0.52
  87   247   0.72
  88   261.2   0.97
  89   261.2   0.88
  90   289   1.47
  91   303.2   1.76
  92   289   1.54
  93   303.2   1.7
  94   302.4   0.82
  95   288.2   0.7
  96   300.2   0.64
  97   314.2   0.75
  化合物编号   LCMS[M+H]+   LCMS保留时间
  98   314.2   0.82
  99   312.2   0.72
  100   302.2   0.35
  101   316.2   0.42
  102   413.2   0.77
  103   300.2   0.74
  化合物编号   LCMS[M+H]+   LCMS保留时间
  104   326.4   0.89
  105   373.2   0.69
  106   398.2   0.72
  107   412.3   0.84
  108   399.4   0.79
VI.测定
通过如下实施例中所描述的方法评价式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物对毒蕈碱的调节活性
功能性动员胞内钙以测定毒蕈碱受体活性：
在37℃、含5％CO2的潮湿空气中，在组织培养烧瓶内将表达毒蕈碱受体(M1至M5)的CHO细胞单层培养且每3-5天传代一次。生长培养基为Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM，Gibco Cat#12430-054)，含25mM Hepes并加有胎牛血清(Hyclone，Cat#SH30071.03)、0.1mM的MEM非必需氨基酸(GIBCO，Cat#11140-050)、1mM MEM丙酮酸钠(GIBCO Cat# 11360-070)和100单位/ml的青霉素G和100μg/mL的链霉素(GIBCO Cat# 15140-122)。在抗菌压力下，用含有25μg/mL零霉素(zeocin)和500μg/mLG418(M1-CHO)、4μg/ml嘌呤霉素、50μg/ml零霉素和2.5μg/ml杀稻瘟素(M2和M4-CHO)或50μg/ml零霉素和4μg/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)的培养基培养重组毒蕈碱受体细胞系。
在80-90％融合时用Versene(GIBCO Cat# 15040-066)收集细胞，通过离心收集并在进行钙测定前18-24小时将细胞以5,000-10,000细胞/孔的密度在有黑壁透明底的384孔板(BD Biocoat，聚D-赖氨酸，Cat# 356663)上接种。实验当天，将细胞用洗板器(Bioteck Instruments，ELX 405)以含1mM丙磺舒的Bath 1缓冲液(140mM NaCl，4.5mMKCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM Hepes-Na，10mM葡萄糖，用NaOH调至pH 7.4)洗涤。接下来，洗板后，将钙染料Fluo-3(25μl/孔，4μM的Fluo-3AM，分子探针F-1241，在含1mM丙磺舒的Bath1缓冲液中)加到仍留在各孔里的25μl Bath 1中，并在37℃的组织培养培养箱中加入染料并保温60-90分钟。用洗板器以含1mM丙磺舒的Bath 1除去荧光染料，洗涤后保留25μl/孔的该溶液。作为选择，可将细胞与Molecular Devices的钙指示剂(Calcium 3 Assay Reagents，Cat# R7181)，将5μl的含1mM丙磺舒的Bath 1中的5X溶液染料(每个染料瓶10ml，Cat# R7182，以产生20X溶液)加入到20μl相同的缓冲液中。在上样品后60分钟，不必除去染料就可进行实验。
在96孔板(圆底，Costar Corning cat# 3656)中，通过在含1mM丙磺舒的Bath 1中重构预点样(pre-spotted)化合物以2倍浓度配制化合物。DMSO终浓度为0.5％，将分析板的DMSO含量标准化。为了测定化合物对毒蕈碱受体的激动剂作用，利用FLIPR 3仪器多通道自动系统(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)将重构的化合物加入(25μl化合物/孔)到细胞测定板(25μl/孔)中。为了测定化合物对毒蕈碱受体功能的抑制作用，将重构的化合物加(25μl化合物/孔)到细胞测定板中，预温育15分钟，之后加25μl浓度为各毒蕈碱亚型EC80之3倍的碳酰胆碱。作为选择，可将化合物与激动剂共同施用。在两种测定模式中，用FLIPR 3仪器记录荧光(激发波长为488nM且发射波长为540nM)60秒。
通过筛选化合物对整个家族(M1至M5细胞)的活性来评价毒蕈碱化合物的效能、效力和选择性。还对化合物对其他蛋白如其他GPCRs和离子通道的活性进行筛选以测定对M4受体的选择性。
发现本发明的化合物对M1和/或M4毒蕈碱受体的调节选择性高于对其他受体类型的调节选择性
式(I、Ia、Ib、Ic和Id)的毒蕈碱化合物调节M1和M4受体的活性和效力的实例如下表3所示。对于化合物对M1和M4的活性，如果活性的测量结果低于2.0μM则以“+++”表示，如果活性的测量结果为2.0μM至5.0μM则以“++”表示，如果活性的测量结果大于5.0μM则以“+”表示，如果没有获得数据则以“-”表示。对于M1和M4调节的效力，如果计算的效力大于100％则以“+++”表示，如果计算的结果在100％至25％之间则以“++”表示，如果计算的结果小于25％则以″+″表示，如果没有获得数据则以“-”表示。应当注意100％效力为以碳酰胆碱作为对照所获得的最大效力。
表3：式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物的活性和效力
化合物编号   M1活性   M1效力   M2活性   M2效力   M3活性   M3效力   M4活性   M4效力
  1   ++   ++   +   ++   +   +   ++   ++
  2   ++   ++   +   +   +   +   +   ++
  3   +++   ++   +++   ++   +++   ++   +++   ++
  4   +++   ++   ++   ++   +   +   +++   ++
  5   +++   ++   +   ++   +   +   +++   ++
  6   ++   ++   +   +   +   +   +   +
  7   +++   ++   +++   ++   ++   ++   +++   ++
  8   +++   ++   +++   ++   +   ++   +++   ++
  9   +++   ++   ++   ++   +   +   +++   ++
  10   +   +   +   +   +   +   +   +
  11   +++   ++   +   ++   +   +   +++   ++
  12   +++   ++   +   ++   +   +   +++   ++
  13   +++   ++   +++   ++   +++   ++   +++   ++
  14   +++   ++   +++   ++   +++   ++   +++   ++
  15   ++   ++   +   +   +   +   +   +
  16   +++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  17   +++   ++   +   +   +   +   +++   +
  18   +++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  19   +++   ++   +   ++   +   +   +++   ++
  20   +   ++   +   +   +   +   +   ++
  21   +++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  22   +++   ++   +++   ++   +   ++   +++   ++
  23   +   +   +   +   +   +   +   +
  24   +++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  25   +++   ++   +++   ++   +   ++   +++   ++
  26   +++   ++   +   +   +   +   +++   +
  27   +++   ++   ++   ++   +   +   +++   ++
  28   +++   ++   +++   ++   ++   ++   +++   ++
  29   +   +   +   +   +   +   +   +
  30   +++   ++   ++   ++   +   +   +++   ++
  31   ++   ++   +   +   +   +   +++   +
  32   +++   ++   ++   +   +   +   +++   ++
  33   +   +   +   +   +   +   +++   ++
  34   +   ++   +   +   +   +   +   +
  35   +++   ++   +   +   +   +   +   +
  36   +++   ++   +++   ++   ++   ++   +++   ++
  37   +   +   +   +   +   +   +++   ++
  38   ++   ++   +   ++   +   +   ++   ++
  39   +++   ++   ++   +   +   +   +++   ++
  40   +++   ++   ++   +   +   +   +++   ++
  41   +++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  42   +++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  43   +   +   +   +   +   +   +   +
  44   +++   ++   ++   ++   +   +   +++   ++
  45   ++   +   +   +   +   +   +   +
化合物编号   M1活性   M1效力   M2活性   M2效力   M3活性   M3效力   M4活性   M4效力
  46   +++   ++   +++   ++   +   +   +++   ++
  47   +   ++   +   +   +   +   +   +
  48   +++   ++   +++   ++   +   ++   +++   ++
  49   +   ++   +   +   +   +   +   +
  50   +++   ++   +   ++   +   +   +++   ++
  51   +   +   +   +   +   +   +   +
  52   +++   ++   +   +   +   +   ++   ++
  53   +++   ++   +++   ++   +   ++   +++   ++
  54   +++   ++   +   +   +   +   +   +
  55   +   ++   +   +   +   +   +   +
  56   +   ++   +   +   +   ++   +   +
  57   +++   ++   +++   ++   +   +   +++   ++
  58   +++   ++   +   +   +   +   ++   ++
  59   +++   ++   +   +   +   +   +   +
  60   +++   ++   +++   ++   +   ++   +++   ++
  61   +++   ++   +   +   +   +   +   ++
  62   +++   ++   +++   ++   +++   ++   +++   ++
  63   +++   ++   +++   ++   +++   ++   +++   ++
  64   ++   ++   +   ++   +   +   ++   ++
  65   +   +   +   +   +   +   +++   ++
  66   +   ++   +   +   +   +   +   +
  67   +++   ++   +++   ++   +   ++   +++   ++
  68   +++   ++   +   +   +   +   +   +
  69   +++   ++   +++   ++   +   ++   +++   ++
  70   +++   ++   +   +   +   +   +   +
  71   ++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  72   +   +   +   +   +   +   +   +
  73   +   ++   +   +   +   +   +   +
  74   +++   +++   +++   ++   +   ++   +++   ++
  75   +++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  76   +++   ++   +   ++   +   +   +++   ++
  77   +++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  78   ++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  79   +++   ++   +   +   +   +   +   +
  80   +++   ++   +++   ++   +   ++   +++   ++
  81   +++   ++   +   ++   +   +   ++   ++
  82   +++   ++   ++   ++   +   +   +++   ++
  83   +++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  84   +   ++   +   +   +   +   +   +
  85   +++   ++   +++   ++   +   +   +++   ++
  86   +++   +++   +++   ++   +++   ++   +++   ++
  87   +++   ++   +   +   +   +   ++   ++
  88   +++   ++   +   +   +   +   +++   ++
  89   +++   ++   +   ++   +   +   ++   ++
  90   +++   ++   ++   ++   +   +   +   +
化合物编号   M1活性   M1效力   M2活性   M2效力   M3活性   M3效力   M4活性   M4效力
  91   +   +   +   +   +   +   +   +
  92   +++   ++   +   +   +   +   ++   +
  93   +++   ++   ++   ++   ++   ++   +   +
  94   -   -   -   -   -   -   -   -
  95   -   -   -   -   -   -   -   -
  96   -   -   -   -   -   -   -   -
  97   -   -   -   -   -   -   -   -
  98   -   -   -   -   -   -   -   -
  99   -   -   -   -   -   -   -   -
  100   -   -   -   -   -   -   -   -
  101   -   -   -   -   -   -   -   -
  102   -   -   -   -   -   -   -   -
  103   -   -   -   -   -   -   -   -
  104   -   -   -   -   -   -   -   -
  105   -   -   -   -   -   -   -   -
  106   -   -   -   -   -   -   -   -
  107   -   -   -   -   -   -   -   -
  108   -   -   -   -   -   -   -   -
其他实施方案
应该理解，虽已经以详细的说明对本发明进行描述，但此前的描述旨在举例说明而并非限制本发明的范围，本发明的范围由附属的权利要求书限定。其他的方面、优点和改进在下面的权利要求书的范围内。

Claims (81)

1.一种调节毒蕈碱受体活性的方法，所述方法包括使所述受体与式I化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤：
Figure A2007800384590002C1
其中
X为-NR50-或-O-，其中R50独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基团；
R1为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基；
R2为-ZBR5，其中各ZB独立地为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZB的至多两个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-；
各R5独立地为RB、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；且
各RB独立地为氢、任选取代的C1-4脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
各R3独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、任选取代的脂族基团、任选取代的(脂族基团)氧基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且
n为0-4。
2.权利要求1的方法，其中R1独立地为-ZAR4，其中：
各ZA独立地为键或任选取代的支链或直链C1-12脂族链，其中ZA的至多两个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-；
各R4独立地为RA、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；且
各RA独立地为氢、任选取代的C1-8脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
条件是当ZA为键且R4为RA时，则RA为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。
3.权利要求1或2的方法，其中R1为-ZAR4，各ZA独立地为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZA的至多两个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-；
各R4独立地为RA、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；且
各RA独立地为氢、任选取代的C1-6脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基，
条件是当ZA为键且R4为RA时，则RA为任选取代的C1-6脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中R1为任选取代的脂环基。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中R1为单环、二环或三环脂环基，所述各基团任选被取代。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中R1为任选取代的3-8元单环脂环基，所述3-8元单环脂环基被1-3个下列基团任选取代：卤素、氧代基、羟基、硝基、氰基或任选取代的脂族基团、任选取代的肟、任选取代的(脂族基团)氧基、任选取代的羧基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或其组合。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中R1为环丙烷-基、环丁烷-基、环戊烷-基、环己烷-基、环庚烷-基或环辛烷-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、任选取代的肟、(脂族基团)羰基、(脂族基团)氧基、(芳烷基(氧基))亚氨基、(脂族基团(氧基))羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中R1为任选取代的二环脂环基。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中R1为桥连二环脂环基、稠合二环脂环基或螺二环脂环基，所述各基团任选被取代。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中R1为任选取代的6-9元桥连二环脂环基。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中R1为二环[2.1.1]己烷-基、二环[3.1.0]己烷-基、二环[2.2.1]庚烷-基、二环[2.2.2]辛烷-基、二环[3.1.1]庚烷-基、二环[3.2.1]辛烷-基或二环[3.3.1]壬烷-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、烷氧基羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中R1为任选取代的6-10元稠合二环脂环基。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中R1为八氢并环戊二烯-基、八氢-1H-茚-基或十氢萘-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、烷氧基羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中R1为任选取代的9-12元螺二环脂环基。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中R1为螺[5.5]十一烷-基、螺[4.5]癸烷-基或螺[5.6]十二烷-基，所述各基团任选被取代。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中R1为任选取代的金刚烷基。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中R1为任选取代的杂脂环基。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中R1为具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的单环或任选取代的二环杂脂环基。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中R1为具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-8元单环杂脂环基。
20.权利要求1-19中任一项的方法，其中R1为四氢呋喃-基、吡咯啉-基、吡咯烷-基、1，3-二氧杂环戊烷-基、咪唑烷-基、2-咪唑啉-基、吡唑啉-基、吡唑烷-基、四氢吡喃基、哌啶-基、1，4-二氧杂环己烷-基、吗啉-基、1，4-二硫杂环己烷、硫代吗啉或哌嗪-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、羧基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、(脂族基团)杂芳基、(脂族基团)杂脂环基、(脂族基团)羰基或其组合。
21.权利要求1-20中任一项的方法，其中R1为任选取代的6-10元桥连二环杂脂环基、稠合二环杂脂环基或螺二环杂脂环基，所述各基团任选被取代。
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中R1为任选取代的6-9元桥连二环杂脂环基。
23.权利要求1-22中任一项的方法，其中R1为5-氮杂二环[2.1.1]己烷-基、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-基或8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、羧基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
24.权利要求1-23中任一项的方法，其中R1为任选取代的螺二环杂脂环基。
25.权利要求1-24中任一项的方法，其中R1为1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-基；1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-基；1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-基；或6，10-二氧杂螺[4.5]癸烷-基；所述各个基团任选被取代。
26.权利要求1-25中任一项的方法，其中R1为任选取代的脂族基团。
27.权利要求1-26中任一项的方法，其中R1为任选取代的直链或支链C1-8脂族基团。
28.权利要求1-27中任一项的方法，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或新己基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、氧代基或任选取代的烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的脂族基团磺酰基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基或其组合。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中R1选自氢；四氢呋喃-3-基-甲基；4-(羟基)环己基；4-(乙氧基(亚氨基)环己基；环己基；环庚基；N-(甲基(羰基))哌啶基；(二环[2.2.1]庚-2-基)甲基；3-(甲基)环己基；二环[2.2.1]庚基；异丙基；四氢-2H-吡喃-3-基；N-(丁-3-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；N-(乙氧基(羰基(哌啶-4-基)甲基；4-丙基环己基；2-甲氧基环己基；4-(苯基(甲基(氧基(亚氨基))))环己基；环庚基；N-(异丙基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；4-(环己烷-基)环己基；(环丙烷-基)甲基；环辛基；4-(甲氧基(亚氨基))环己基；N-(丙氧基(羰基))哌啶-4-基；N-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；4-(叔丁基(氧基(亚氨基)))环己基；(环己基)甲基；4-(乙基)环己基；2，6，6-(三甲基(环己-1，3-二烯-基))甲基；N-(甲氧基(乙氧基(羰基)))哌啶-4-基；十氢萘-2-基；1，1-二甲基丙基；丙基；4-(乙氧基(羰基))环己基；四氢-2H-吡喃-4-基；3-(甲基)环戊基；4-(甲基)环己基；2-(乙基)丁基；4，4-(二甲基)环己-2-烯-基；乙基；二环[2.2.1]庚-2-基；2-(甲基)环己基；1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基；N-(丙-2-炔-基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；哌啶-4-基；二环[2.2.2]辛烷-2-基；甲基；(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基；4-(异丙氧基(亚氨基))环己基；N-(苯基(羰基))哌啶-4-基；苯基甲基；N-(甲氧基(羰基))哌啶-4-基；环戊基；4-(叔丁基)环己基；3，3-二甲基丁基；2，4-(二甲基(环己-3-烯-基))甲基；4-氧代环己基；3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基；4-(乙氧基(亚氨基))环己基；二环[3.2.1]辛烷-3-基；二环[3.2.1]辛烷-2-基；6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基；乙基丙基；N-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基；4-(三氟甲基)环己基；3-甲基丁基；4-(苯基(氧基(亚氨基)))环己基；(环己-1-烯-基)甲基；4-(氰基-4-(苯基))环己基；4-(丙-2-烯-基(氧基(亚氨基)))环己基；四氢-2H-硫代吡喃-4-基；环戊基甲基；环壬基；环丁基；金刚烷基；8-乙氧基羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基；3-(三氟甲基)环己基；二环[3.3.1]壬烷-9-基；N-(环丙基(羰基))哌啶-4-基；4-异丙基；螺[5.5]十一烷-2-基；4-(苯基)环己基；(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基；(二环[2.2.1]庚-2-基)甲基；4-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)环己基；N-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；环己基甲基；和4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)环己基。
30.权利要求1-29中任一项的方法，其中R2为氢或任选取代的直链或支链C1-6脂族基团。
31.权利要求1-30中任一项的方法，其中R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基。
32.权利要求1-31中任一项的方法，其中R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或新己基，所述各基团任选被取代。
33.权利要求1-32中任一项的方法，其中R2为甲基、乙基或丙基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、氧代基、氰基或任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的烷氧基。
34.权利要求1-33中任一项的方法，其中R2为任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基。
35.权利要求1-34中任一项的方法，其中R2为丙-2-烯-基、丁-2-烯-基、丁-3-烯-基、丁-2-炔-基或丁-3-炔-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、氧代基、氰基或任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的烷氧基。
36.权利要求1-35中任一项的方法，其中R2选自氢、丁-2-炔-基、异丙基、丙基、2-(氧代)丙基、乙基、(甲氧基)乙基、2-(甲基)丙基、甲基、(苯基)甲基、丙-2-烯-基和2-(苯基-2-(氧代))乙基。
37.权利要求1-36中任一项的方法，其中R3独立地为-ZCR6，其中各ZC独立地为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-；各R6独立地为RC、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；且各RC独立地为氢、任选取代的C1-8脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
38.权利要求1-37中任一项的方法，其中R3为-ZCR6，ZC为键，R6为氢。
39.权利要求1-38中任一项的方法，其中X为-O-。
40.一种调节毒蕈碱受体活性的方法，所述方法包括使所述受体与选自以下的化合物接触的步骤：
Figure A2007800384590009C1
Figure A2007800384590010C1
Figure A2007800384590011C1
Figure A2007800384590012C1
Figure A2007800384590013C1
Figure A2007800384590014C1
Figure A2007800384590015C1
Figure A2007800384590017C1
41.式Ia的化合物
Figure A2007800384590018C1
或其药学上可接受的盐，其中
X为-NR50-或-O-，
R50独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基团；
R1a为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基；
R2为-ZBR5，其中各ZB独立地为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZB的至多两个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-；
各R5独立地为RB、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；且
各RB独立地为氢、任选取代的C1-4脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
各R3独立地为氢、卤素、任选取代的脂族基团、任选取代的(脂族基团)氧基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且
n为0-4，
条件是
当R1a为取代的脂族基团时，R1a被1-3个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、-NH2、任选取代的烷氧基、任选取代的脂环基或任选取代的杂脂环基；
当R1a为被单环杂脂环基取代的脂族基团时，所述单环杂脂环基不被芳基取代；且
当R1a为任选取代的脂环基时，R1a不被取代的单环杂脂环基取代。
42.权利要求41的化合物，其中R1a为任选取代的脂环基。
43.权利要求41或42的化合物，其中R1a为单环、二环或三环脂环基，所述各基团任选被取代。
44.权利要求41-43中任一项的化合物，其中R1为任选取代的3-8元单环杂脂环基，所述3-8元单环杂脂环基被1-3个下列基团任选取代：卤素、氧代基、肟、羟基、硝基、氰基或任选取代的脂族基团、任选取代的(脂族基团)氧基、任选取代的(脂族基团(氧代))羰基、任选取代的脂环基、未取代的单环杂脂环基、任选取代的二环杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或其组合。
45.权利要求41-44中任一项的化合物，其中R1a为环丙烷-基、环丁烷-基、环戊烷-基、环己烷-基、环庚烷-基或环辛烷-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、肟、(脂族基团)羰基、(脂族基团)氧基、羧基、脂环基、未取代的单环杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
46.权利要求41-45中任一项的化合物，其中R1a为桥连二环脂环基、稠合二环脂环基或螺二环脂环基，所述各基团任选被取代。
47.权利要求41-46中任一项的化合物，其中R1a为任选取代的6-9元桥连二环脂环基。
48.权利要求41-47中任一项的化合物，其中R1a为二环[2.1.1]己烷-基、二环[3.1.0]己烷-基、二环[2.2.1]庚烷-基、二环[2.2.2]辛烷-基、二环[3.1.1]庚烷-基、二环[3.2.1]辛烷-基或二环[3.3.1]壬烷-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、烷氧基羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
49.权利要求41-48中任一项的化合物，其中R1a为任选取代的6-10元稠合二环脂环基。
50.权利要求41-49中任一项的化合物，其中R1a为八氢并环戊二烯-基、八氢-1H-茚-基或十氢萘-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、烷氧基羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
51.权利要求41-50中任一项的化合物，其中R1a为任选取代的9-12元螺二环脂环基。
52.权利要求41-51中任一项的化合物，其中R1a为螺[5.5]十一烷-基、螺[4.5]癸烷-基或螺[5.6]十二烷-基，所述各基团任选被取代。
53.权利要求41-52中任一项的化合物，其中R1a为任选取代的金刚烷基。
54.权利要求41-53中任一项的化合物，其中R1a为任选取代的杂脂环基。
55.权利要求41-54中任一项的化合物，其中R1a为具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的单环或二环杂脂环基。
56.权利要求41-55中任一项的化合物，其中R1a为具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-8元单环杂脂环基。
57.权利要求41-56中任一项的化合物，其中R1a为四氢呋喃-基、吡咯啉-基、吡咯烷-基、1，3-二氧杂环戊烷-基、咪唑烷-基、2-咪唑啉-基、吡唑啉-基、吡唑烷-基、四氢吡喃基、哌啶-基、1，4-二氧杂环己烷-基、吗啉-基、1，4-二硫杂环己烷、硫代吗啉或哌嗪-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、(脂族基团(氧基))羰基、脂环基、杂脂环基、杂芳基、(脂族基团)杂芳基、(脂族基团)杂脂环基、(脂族基团)羰基或其组合。
58.权利要求41-57中任一项的化合物，其中R1a为任选取代的6-9元桥连二环杂脂环基。
59.权利要求41-58中任一项的化合物，其中R1a为5-氮杂二环[2.1.1]己烷-基、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-基或8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、脂族基团、烷氧基羰基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基或其组合。
60.权利要求41-59中任一项的化合物，其中R1a为任选取代的9-12元螺二环杂脂环基。
61.权利要求41-60中任一项的化合物，其中R1a为1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-基；1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-基；1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-基；或6，10-二氧杂螺[4.5]癸烷-基；所述各基团任选被取代。
62.权利要求41-61中任一项的化合物，其中R1a为任选取代的脂族基团。
63.权利要求41-62中任一项的化合物，其中R1a为任选取代的直链或支链C1-8脂族基团。
64.权利要求41-63中任一项的化合物，其中R1a为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或新己基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、氧代基或任选取代的烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的脂族基团磺酰基、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基或其组合。
65.权利要求41-64中任一项的化合物，其中R1选自氢；四氢呋喃-3-基-甲基；4-(羟基)环己基；4-(乙氧基(亚氨基)环己基；环己基；环庚烷；N-(甲基(羰基))哌啶基；(二环[2.2.1]庚-2-基)甲基；3-(甲基)环己基；二环[2.2.1]庚基；异丙基；四氢-2H-吡喃-3-基；N-(丁-3-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；N-(乙氧基(羰基(哌啶-4-基)甲基；4-丙基环己基；2-甲氧基环己基；4-(苯基(甲基(氧基(亚氨基))))环己基；环庚基；N-(异丙基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；4-(环己烷-基)环己基；(环丙烷-基)甲基；环辛基；4-(甲氧基(亚氨基))环己基；N-(丙氧基(羰基))哌啶-4-基；N-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；4-(叔丁基(氧基(亚氨基)))环己基；(环己基)甲基；4-(乙基)环己基；2，6，6-(三甲基(环己-1，3-二烯-基))甲基；N-(甲氧基(乙氧基(羰基)))哌啶-4-基；十氢萘-2-基；1，1-二甲基丙基；丙基；4-(乙氧基(羰基))环己基；四氢-2H-吡喃-4-基；3-(甲基)环戊基；4-(甲基)环己基；2-(乙基)丁基；4，4-(二甲基)环己-2-烯-基；乙基；二环[2.2.1]庚-2-基；2-(甲基)环己基；1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基；N-(丙-2-炔-基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；哌啶-4-基；二环[2.2.2]辛烷-2-基；甲基；(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基；4-(异丙氧基(亚氨基))环己基；N-(苯基(羰基))哌啶-4-基；苯基甲基；N-(甲氧基(羰基))哌啶-4-基；环戊基；4-(叔丁基)环己基；3，3-二甲基丁基；2，4-(二甲基(环己-3-烯-基))甲基；4-氧代环己基；3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基；4-(乙氧基(亚氨基))环己基；二环[3.2.1]辛烷-3-基；二环[3.2.1]辛烷-2-基；6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基；乙基丙基；N-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基；4-(三氟甲基)环己基；3-甲基丁基；4-(苯基(氧基(亚氨基)))环己基；(环己-1-烯-基)甲基；4-(氰基-4-(苯基))环己基；4-(丙-2-烯-基(氧基(亚氨基)))环己基；四氢-2H-硫代吡喃-4-基；环戊基甲基；环壬基；环丁基；金刚烷基；8-乙氧基羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基；3-(三氟甲基)环己基；二环[3.3.1]壬烷-9-基；N-(环丙基(羰基))哌啶-4-基；4-异丙基；螺[5.5]十一烷-2-基；4-(苯基)环己基；(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基；(二环[2.2.1]庚-2-基)甲基；4-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)环己基；N-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；环己基甲基；和4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)环己基。
66.权利要求41-65中任一项的化合物，其中R2为氢或任选取代的直链或支链C1-6脂族基团。
67.权利要求41-66中任一项的化合物，其中R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基。
68.权利要求41-67中任一项的化合物，其中R2为任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或新己基。
69.权利要求41-68中任一项的化合物，其中R2为甲基、乙基或丙基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、氧代基、氰基或任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的烷氧基。
70.权利要求41-69中任一项的化合物，其中R2为任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基。
71.权利要求41-70中任一项的化合物，其中R2为丙-2-烯-基、丁-2-烯-基、丁-3-烯-基、丁-2-炔-基或丁-3-炔-基，所述各个基团被1-3个下列基团任选取代：卤素、羟基、氧代基、氰基或任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的烷氧基。
72.权利要求41-71中任一项的化合物，其中R2选自氢、丁-2-炔-基；异丙基、丙基、2-(氧代)丙基、乙基、(甲氧基)乙基、2-(甲基)丙基、甲基、(苯基)甲基、丙-2-烯-基和2-(苯基-2-(氧代))乙基。
73.权利要求41-72中任一项的化合物，其中R3独立地为-ZCR6，其中各ZC独立地为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单元任选地且独立地被下列基团置换：-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-；各R6独立地为RC、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；各RC独立地为氢、任选取代的C1-8脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
74.权利要求41-73中任一项的化合物，其中R3为-ZCR6，ZC为键，且R6为氢。
75.权利要求41-74中任一项的化合物，其中X为-O-。
76.一种化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800384590025C1
Figure A2007800384590026C1
Figure A2007800384590028C1
Figure A2007800384590029C1
Figure A2007800384590030C1
Figure A2007800384590031C1
Figure A2007800384590032C1
。
77.一种治疗哺乳动物所患由毒蕈碱受体介导的疾病或降低其严重程度的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物如权利要求41-76中任一项所述的化合物的步骤。
78.权利要求77的方法，其中所述毒蕈碱受体为M4。
79.权利要求77的方法，其中所述毒蕈碱受体为M1。
80.一种治疗患者所患疾病或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病选自CNS衍生的疾病，包括认知障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默氏病、各种痴呆诸如血管性痴呆、与CNS紊乱相关的精神病包括精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍、疼痛性病症包括急性和慢性综合征、亨廷顿氏舞蹈病、氟里德赖希共济失调、吉累斯·德拉图雷特综合征、唐氏综合征、皮克病、临床抑郁症、帕金森氏病、外周障碍诸如降低青光眼的眼内压和治疗干眼症和口干症包括斯耶格伦氏综合征、心动过缓、胃酸分泌、哮喘、胃肠道失调和伤口愈合，其中所述方法包括使权利要求41-76中任一项所述的化合物与所述患者接触的步骤。
81.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求41-76中任一项的化合物和药用载体。
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