KR20070094949A - 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 및 그것을함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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가쯔노리 곤도
가오루 마스모토
히토시 고하야까와
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

미토콘드리아형 벤조디아제핀 수용체에 선택적으로 작용하여, 불안장애, 조울증, 간질, 치매질환 등의 치료약 및 예방약으로서 유용한 하기식(I)로 나타내어지는 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로:
Figure 112007056020622-PCT00045
여기서, A는 (1-A)로 나타내어지는 기이고:
Figure 112007056020622-PCT00046
식 중, X는 산소 원자 또는 유황 원자이고, R4는 수소 원자, C1 -6 알킬기 등이고, R5는 수소 원자 등이고; 또는 임의로 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시기 등으로 치환된 헤테로아릴기 등이고; R1 및 R2는 같거나 또는 다르고, 수소 원자, C1 -6 알킬기 등을 나타내고; R3은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기 등이고; Ra 및 Rb는 같거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고; n은 0~5의 정수를 나타낸다.
2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체, 벤조디아제핀 수용체, 항불안장애 약제, 항우울증 약제

Description

2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물 {2-(CYCLIC AMINOCARBONYL)INDOLINE DERIVATIVE AND MEDICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은, 미토콘드리아형 벤조디아제핀 수용체에 선택적으로 작용하는 신규한 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
미토콘드리아형 벤조디아제핀(benzodiazepine) 수용체(이하, 임의로 "MBR"로 기재된다)는 말초형 벤조디아제핀 수용체 또는 ω3 수용체로도 불리는바, γ-아미노부티르산(이하, "GABA"로 칭하는 일이 있음) A 수용체 및 염소 이온 채널과 복합체를 형성하고 있는 중추형 벤조디아제핀 수용체(이하, 임의로 "CBR"로 기재된다)와는 기능적으로도 구조적으로도 다르다는 것이 알려져 있다. MBR은 중추신경계, 말초조직(부신, 정소, 신장, 심장, 폐, 간장, 평활근 등) 및 혈구(적혈구, 백혈구, 혈소판)에 널리 존재하고 있는바, 특히 선형조직 및 분비조직에서의 발현 수준이 높다. MBR의 생리기능은 해명되어 있지 않은 부분도 있으나, 스테로이드 합성, 세포자멸사(apoptosis), 세포증식·분화, 면역조절, 미토콘드리아 기능 조절 등에 관 여한다고 보고되어 있다. 또, MBR은 18kDa의 이소퀴놀린-결합(isoquinoline-binding) 단백으로서, 미토콘드리아에서 전위 의존성 음이온 채널, 아데닌 뉴크레오티드 수송체와 함께 복합체를 형성하고 있는바, 이 복합체는 미토콘드리아의 침투성전이공(permeability transition pore)이라 불리고 있다.
중추신경계에서 MBR은 아교 세포의 미토콘드리아 외막 상에 많이 존재하여, 콜레스테롤의 미토콘드리아 내막으로의 이행에 관여하고 있다. 장소가 바뀐 콜레스테롤은 미토콘드리아 내막에 존재하는 시토크롬(Cytochrome) P450 콜레스테롤 측쇄절단효소에 의해 프레그네놀론(pregnenolone)으로 대사되고, 또 여러 가지 신경스테로이드로 변환된다. 시토크롬 P450 콜레스테롤 측쇄절단효소의 활성은 콜레스테롤의 공급량에 의존하고 있어서, MBR은 신경스테로이드 합성 조절기능을 갖고 있다고 말할 수 있다. 즉, MBR 기능을 조절할 수 있는 물질은 신경스테로이드의 합성을 조절하는 것이 가능하게 된다.
신경스테로이드(neurosteroids)는 여러 가지 수용체에 작용한다는 것이 알려져 있는바, 다양한 생리기능에 관여하고 있다. 예를 들면, 알로프레그나놀론(allopregnanollone)은 GABA A 수용체 복합체를 자극함으로써 세포의 흥분성을 저하시켜 항불안작용, 항경련작용이나 진정작용 등을 발현하고, 황산 디히드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone)은 시그마 수용체를 자극하여 항우울작용을 발현한다. 또, 황산 프레그네놀론은 NMDA 수용체에 작용하여 기억학습에 영향을 미친다는 것과, 프로게스테론(pregesterone) 등의 신경스테로이드(neurosteroid)가 수초발생(myelinogenesis)을 촉진한다는 것도 보고되어 있다.
또, 신경스테로이드의 수준은 여러 가지 병태나 생리적 조건 하에서 변동한다는 것이 알려져 있다. 만성적 완화 스트레스인 장기 격리 사육 스트레스를 래트에 부여함으로써 복수의 신경스테로이드는 감소하게 된다. MBR 작용약인 CB34는, 비스트레스 부하 래트 보다 이 스트레스 부하 래트에서 신경스테로이드 농도를 높인다는 것이 보고되어 있고, 만성 스트레스에서 MBR 작용 약의 반응성이 높아질 가능성이 시사되어 있다. 또, 우울증 환자의 뇌척수액 중의 알로프레그나놀론(allopregnanolone) 농도가 감소되고, 항우울약에 의해 증상의 개선이 인정된 환자에게서는 감소된 신경스테로이드 수준이 회복되었다는 보고도 있다.
한편, 선택적 MBR 작용약으로 알려진 FGIN-1-27(화학명 : N,N-디-n-헥실-2-(4-플루오로페닐)인돌-3-아세타미드)은, 신경스테로이드발생(neurosteroidgenesis0을 증강시킴으로써, 여러 가지 동물 모델에서, 항불안작용, 항경련작용, 항우울작용 또는 기억장애 개선작용이 있음이 인정되고 있다. 그리고, MBR에 높은 친화성을 나타내고, 신경스테로이드 발생을 증강하는 SSR180575(화학명 : 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드)는 허혈 재환류 모델에서의 세포 죽음을 억제한다는 것, 관절 류머티즘의 질환 모델에서 치료효과가 인정되고 있다는 것, 또 안면신경 절단에 의한 운동신경 변성에 대해 신경 보호 작용이나 신경 재생 작용을 갖는다는 것이 보고되어 있다. 따라서, MBR에 작용하는 화합물은, 불안장애(패닉장애, 전반성 불안장애, 사회불안장애, 강박성 장애, 외상 후 스트레스 장애 등), 우울증·기분장애, 간질, 치매성 질환(알츠하이머병, 혈관성 치매 등)의 치료약으로서 유용하다. 그리고, 이들에 더해, MBR 에 작용하는 화합물은, 불안·억울증상, 수면장애, 신경질환(헌팅턴병, 다발성 경화증, 말초신경 질환 등), 스트레스와 관련된 소화기계 질환(위·십이지장궤양, 과민성 장증후군 등), 염증성 질환(관절 류머티즘 등), 암 등의 치료약 및 예방약으로서의 용도도 시사되어 있다.
W096/32383에는, MBR에 작용하는 아세트아미드 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 본원 발명의 화합물은 이들 아세트아미드 유도체와는 화학구조가 기본적으로 다르다.
또 W099/43672에는, 포스포리파제(phospholipase) A2의 저해 활성을 가진 인돌린 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 이 인돌린 화합물의 측쇄의 화학구조는 본원 발명의 화합물의 그것과는 전혀 다르다.
발명이 해결하려고 하는 과제
발명이 해결하고자 하는 과제는, MBR에 선택적으로 또한 강력하게 작용하여 불안장애 등의 치료약으로서 유용한 화합물을 제공함에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 이상과 같은 과제에 대해 예의 연구를 거듭한 결과, 다음 식 (Ⅰ)로 나타내어지는 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체가 이 목적에 부합한다는 것을 알게 되어, 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 의하면, 하기 식 (Ⅰ)로 나타내어지는 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 및 그 약제학적으로 허용되는 산부가염(이하, 임의로 "본 발명의 화합물"이라 부른다)이 제공된다:
Figure 112007056020622-PCT00001
여기서,
A는, 하기 식 (I-A)의 기
Figure 112007056020622-PCT00002
여기서, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, R4는 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬-C1 -6 알킬기, 아릴-C1 -6-알킬기, 아릴카르보닐 C1-6 알킬기, 히드록시-C1 -6 알킬기 또는 모노 또는 디-플루오로-C1 -6 알킬기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, 또는
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 임의로 할로겐 원자, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 니트로기 또는 아미노기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는, 같거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 히드록시 C1 -6 알킬기, 히드록시기, 아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1 -6 알킬카르보닐아미노기, (C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬카르보닐)아미노기, C1 -6 알킬옥시카르보닐아미노기 또는 아릴기를 나타내고;
R3는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C1 -6 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 아릴-C1-6 알킬아미노기 또는 아릴기를 나타내고;
Ra 및 Rb는, 같거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고; 그리고,
n은 0 ~ 5의 정수를 나타낸다.
식 (I)로 나타내어지는 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염이라 함은, 산부가염을 형성하기에 충분한 염기도를 가진 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 의미하는바, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 옥살산염, 말론산염, 말레인산염, 푸마르산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 트리플루오로 아세트산염, 아세트산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로 메탄술폰산염 등의 유기산 염, 글루타민산 염 및 아스파라긴산 염 등의 아미노산 염을 들 수 있다.
식 (I)의 화합물 및 그들의 산부가염은, 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 그러므로 이들의 수화물 및/또는 용매화물도 또한 본 발명의 화합물에 포함된다. 또, 식 (I)의 화합물은, 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖기 때문에, 여러 종류의 입체이성질체로 존재할 수도 있다. 또, 식 (I)의 화합물은 호변이성체로 존재할 수도 있다. 이들 입체이성질체, 그들의 혼합물 및 라세미체는 본 발명의 화합물에 포함된다. 동위원소로 치환된 식 (I)의 화합물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 명세서에서의 용어에 대해 이하에서 설명한다.
"C1 -6 알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들의 구체적인 예로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸 기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등을 포함한다.
"C2 -6 알케닐기"란, 직쇄 또는 분지쇄이고, 적어도 1개의 이중결합을 갖는 것을 의미하고, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-, 2- 또는 3-부테닐기, 2-, 3- 또는 4-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐 기, 5-헥세닐기 등을 포함한다.
"C3 -6 시클로알킬기"의 예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸 기, 시클로헥실기 등을 포함한다.
"C3 -6 시클로알킬 C1 -6 알킬기"는 "C3 -6 시클로알킬기"로 치환된 "C1 -6 알킬기"를 의미하고, 예를 들면, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등을 포함한다.
"아릴기"는, 벤젠고리를 포함하는, 페닐기 및 융합된 폴리시클릭 방향족 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기 등을 포함한다.
"아릴-C1 -6 알킬기"는 "아릴기"로 치환된 "C1 -6 알킬기"를 의미하고, 예를 들면, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기 등을 포함한다.
"아릴카르보닐 C1 -6 알킬기"는 "아릴카르보닐기"로 치환된 "C1 -6 알킬기"를 의미하고, 예를 들면, 페닐카르보닐메틸기, 페닐카르보닐에틸기, 나프틸카르보닐메틸기 등을 포함한다.
"C1 -6 알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
"히드록시 C1 -6 알킬"은 히드록시기로 치환된 "C1 -6 알킬기"를 의미하고, 예를 들면, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 히드록시펜틸기, 히드록시이소펜틸기, 히드록시헥실기 등을 포함한다.
"모노- 또는 디-플루오로-C1 -6 알킬기"는 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 "C1-6 알킬기"를 의미하고, 예를 들면, 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 디플루오로메틸기, 2,2-디플루오로에틸기 등을 포함한다.
"디(C1-6 알킬)아미노기"는, 같거나 또는 다른 2개의 "C1 -6 알킬기"로 치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 에틸메틸아미노기 등을 포함한다.
"C1 -6 알킬카르보닐아미노기"는 "C1 -6 알킬카르보닐기"로 치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면, 아세틸아미노기, 에틸카르보닐아미노기, 이소프로필카르보닐아미노기 등을 포함한다.
"(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬카르보닐)아미노기"는 "C1 -6 알킬기" 및 "C1 -6 알킬카르보닐기"로 치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면, 아세틸메틸아미노기, 아세틸에틸아미노기 등을 포함한다.
"아릴 C1 -6 알킬아미노기"는 "아릴 C1 -6 알킬기"로 치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면, 벤질아미노기, 페네틸아미노기, 페닐-프로필아미노기, 나프틸메틸아미노기 등을 포함한다.
"C1 -6 알킬옥시카르보닐아미노기"는 "C1 -6 알킬옥시카르보닐"로 치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면, 메틸옥시카르보닐아미노기, 에틸옥시카르보닐아미노기, 프로필옥시카르보닐아미노기, tert-부틸옥시카르보닐아미노기 등을 포함한다.
"N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5원 또는 6원의 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 헤테로아릴기"는, 5원(員) 또는 6원의 모노시클릭 불포화탄화수소기 또는 그들의 웅합된 폴리시클릭 불포화탄화수소기의 1 ~ 4개의 탄소 원자를 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자로 치환되어 생기는 헤테로아릴기를 의미하고, 예를 들면, 퓨릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아조릴기, 이소티아조릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴노릴기, 이소퀴노릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 나프티리디닐기, 이미다조피리다지닐기, 트리아졸로피리다지닐기 등을 포함한다. 바람직한 구체적인 예로는, 티아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1,3-벤즈옥사졸릴기, 1,3-벤조티아졸릴기, 1,2-벤즈이소티아졸릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 이미다조[1,2-b]피리다지닐기 및 트리아졸로[4,3-b]피리다지닐기를 들 수 있고, 더 바람직한 구체적인 예로는, 2-티아졸릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피라지닐기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 3-피리다지닐기, 1,3-벤즈옥사졸-2-일기, 1,3-벤조티아졸-2-일기, 1,2-벤즈이소티아졸-3-일기, 1-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 6-이미다조[1,2-b]피리다지닐기 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일기를 들 수 있다. 2-피라지닐기, 2-피리미디닐기, 3-피리다지닐기 및 1,3-벤즈옥사졸-2-일기, 6-이미다조[1,2-b]피리다지닐기 및 6-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐기가 한층 더 바람직하고, 2-피라지닐기, 3-피리다지닐기 및 1,3-벤즈옥사졸-2-일기, 6-이미다조[1,2-b]피리다지닐기 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일기가 더 한층 바람직하다.
"할로겐 원자"라 함은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명의 화합물 중에서 양호한 화합물은, 식 (Ⅰ)의 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염이고, 여기서, R1 및 R2는 같거나 또는 다르고, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고; R3는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기 또는 C1 -6 알콕시기이고; Ra은 수소 원자이고; A, Rb 및 n은 상기 정의와 같다.
더욱 바람직한 화합물은 식 (Ⅰ)의 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로,
여기서,
A는 하기 식 (I-A1)으로 나타내어지는 기이고:
Figure 112007056020622-PCT00003
여기서, R41은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬-C1 -6 알킬기, 아릴-C1 -6 알킬기, 아릴카르보닐-C1 -6 알킬기 또는 모노 또는 디-플루오로-C1-6 알킬기이고, 또는
퓨릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴 기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 시놀리닐기, 나프티리디닐기, 이미다조피리다지닐기 또는 트리아졸로피리다지닐기이고
여기서, 각 기는 임의로 할로겐 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 같거나 또는 다르고, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고;
R3는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
Ra는 수소 원자이고;
Rb는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고; 그리고
n은 1 ~ 4의 정수이다.
더욱 바람직한 화합물은 식 (Ⅰ)의 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로,
여기서
A는 하기 식 (I-A2)으로 나타내어지는 기이고:
Figure 112007056020622-PCT00004
여기서, R42는 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬-C1 -6 알킬기, 아릴-C1 -6 알킬기, 아릴카르보닐-C1 -6 알킬기 또는 모노- 또는 디-플루오로-C1-6 알킬기이고, 또는
하기 식 (I-A3) 로 나타내어지는 기이고:
Figure 112007056020622-PCT00005
여기서, R42는 상기 정의와 같고;
R1 및 R2는 같거나 또는 다르고, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고;
R3는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알콕시기이고;
Ra는 수소 원자이고;
Rb는 수소 원자 또는 메틸기이고; 그리고,
n이 1 ~ 4의 정수이다.
더욱 바람직한 화합물은 하기 식 (Ia)을 갖는, 식(Ⅰ)의 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그 약제학적으로 허용가능한 산부가염이다:
Figure 112007056020622-PCT00006
여기서, R1a는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 트리플루오로메틸 기이고, 이것은 시클릭 아미노기의 3-위치에서 결합되고;
R2a는 수소 원자 또는 메틸기이고, 이것은 시클릭 아미노의 3-위치 또는 5-위치에서 결합되고;
R3a는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 메톡시기이고, 이것은 인돌린 고리의 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에서 결합되고;
R4a는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실메틸기, 벤질기, 페닐카르보닐메틸기, 2-플루오로에틸기 또는 2,2-디플루오로에틸기이고;
Rba는 수소 원자 또는 메틸기이고; 그리고
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
여전히 더욱 바람직한 화합물은 식 (I)의 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로,
여기서,
A는 티아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1,3-벤즈옥사졸릴기, 1,3-벤조티아졸릴기, 1,2-벤조이소티아졸릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 이미다조[1 2-b]피리다지닐기 또는 1,2,4 트리아졸로[4,3-b]피리다지닐이고, 여기서 각각의 기는 임의로 할로겐 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 같거나 또는 다르고, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 트리플루오로메틸 기이고;
R3는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알콕시기이고;
Ra는 수소 원자이고;
Rb는 수소 원자 또는 메틸기이고; 그리고
n은 1 ~ 4의 정수이다.
여전히 더욱 바람직한 화합물은 식 (Ⅰ)의 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로,
여기서,
A는 2-티아졸릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피라지닐기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 3-피리다지닐기, 1,3-벤족사졸-2-일기, 1,3-벤조티아졸-2-일기, 1,2-벤즈이소티아졸-3-일기, 1-이소퀴노릴기, 2-퀴녹살리닐기 또는 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일이고, 여기서 각각의 기는 임의로 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 메톡시로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 같거나 또는 다르고, 수소 원자, 메틸기, 또는 트리플루오로메틸 기이고, 여기서 R1은 시클릭 아미노기의 3-위치에 결합되고, R2는 시클릭 아미노기의 3-위치 또는 5-위치에 결합되고;
R3는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 메톡시이고, 이것은 인돌린 고리의 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에 결합하고;
Ra는 수소 원자이고;
Rb는 수소 원자 또는 메틸기이고; 그리고
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직한 화합물은 인돌린 고리의 2-위치의 비대칭 탄소의 입체배치가 (S)인 식 (Ⅰ)의 화합물이다.
식 (Ⅰ)의 화합물의 바람직한 예는 이하의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염이다:
(S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (실시예 17의 화합물),
(S)-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(2-피리미디닐)인돌린 (실시예 23의 화합물),
(S)-2-(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐-1-(2-피리미디닐)인돌린 (실시예 24의 화합물),
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (실시예 40의 화합물),
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린 (실시예 41의 화합물),
(S)-2-(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐-1-(3-피리다지닐)인돌린 (실시예 57의 화합물),
(S)-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(2-피라지니닐)인돌린 (실시예 60의 화합물),
(S)-2-(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐-1-(2-피라디닐)인돌린 (실시예 61의 화합물),
(S)-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(3-피리다지닐)인돌린 (실시예 63의 화합물),
(S)-1-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (실시예 129의 화합물)
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(1-퍼히드로아제피닐)카르보닐]인돌린 (실시예 118의 화합물),
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(1-퍼히드로아조시닐)카르보닐]인돌린 (실시예 119의 화합물),
(S)-1-(3-클로로-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (실시예 79의 화합물),
(S)-1-[1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (실시예 128의 화합물),
(S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(3-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)인돌린 (실시예 80의 화합물),
(S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)인돌린 (실시예 154의 화합물), 및
(S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린 (실시예 143의 화합물).
식 (Ⅰ)의 화합물은, 예를 들면 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
제법 A
Ra가 수소 원자인 식 (Ⅰ)의 화합물(단, A가 아미노기 또는 히드록시로 치환된 헤테로아릴기인 화합물, R1 또는 R2가 히드록시 C1 -6 알킬기, 히드록시기, 아미노기 또는 C1 -6 알킬옥시카르보닐아미노기인 화합물, 그리고 R3이 히드록시기 또는 아미노기인 화합물은 제외한다)은, 하기 식 (II)
Figure 112007056020622-PCT00007
(여기서, Rll 및 R21은 같거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1 -6 알킬카르보닐-아미노기, (C1-6 알킬)(C1 -6 알킬카르보닐)-아미노기 또는 아릴기이고; R31은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 아릴기이고; Rb1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고; n은 0 ~ 6의 정수이다)의 화합물과 하기 식 (III)
A1-Z (III)
(여기서, Al은, 상기 식 (I-A)로 나타내어지는 기(단, R4가 히드록시-C1 -6 알킬기인 기는 제외한다); 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 헤테로아릴기(여기서 헤테로아릴기는 임의로 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 니트로로 치환될 수 있다)이고; Z는 할로겐 원자이다)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (II)의 화합물과 식 (III)의 화합물과의 반응은, 염기의 존재 하에 적당한 용매 중에서 실행할 수 있다. 또, 이 반응은, 파라듐 촉매, 포스핀류 및 염기의 존재 하에 적당한 용매 중에서 실행할 수도 있다. 파라듐 촉매는, 예를 들면 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 아세트산 파라듐(II) 등을 포함하고, 바람직하기는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다. 포스핀류는, 예를 들면, 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐 등을 포함한다. 염기는, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산바륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 무기염기; 소듐 tert-부톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 리튬-tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 이소프로폭시드, 수소화 나트륨, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 소듐 헥사메틸 디실라지드, 포다슘 헥사메틸 디실라지드, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸리튬, sec- 부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기금속염기; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱(undec)-7-엔(ene), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논(non)-5-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 등의 유기염기를 포함한다. 염기의 바람직한 예는, 소듐 헥사메틸디실라지드, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 무기염기 또는 유기금속염기를 이용하는 경우는, 18-크라운-6 등의 크라운에테르류를 첨가하는 경우도 있다. 용매로는, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등의 저급 알코올류; 아세트산에틸, 아세톤, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 슬폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸필롤리돈을 포함한다. 이들 용매는 각각 단독으로, 혹은 2종류 이상의 혼합용매로 쓰이게 된다. 반응온도는 통상 약 -20℃ ~ 약 150℃이고, 바람직하기는 약 0℃ ~ 약 100℃이다.
Rb1이 수소 원자인 식 (II)의 화합물은, 예를 들면 아래에 나타내어진 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007056020622-PCT00008
여기서, Boc는 tert-부톡시카르보닐이고; R6는 수소 원자 또는 저급알킬기이고; R11, R21, R31 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
(단계 1)
식 (Ⅴ)의 화합물은 식 (IV)의 화합물과 Boc 시약[예를 들면, tert-부톡시카르보닐 클로라이드, 디-tert-부틸 디카보네이트, N-(tert-부톡시카르보닐옥시)프탈이미드, 1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,4-트리아졸, 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴 등)을 필요에 따라 염기를 가하고 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 용매로는, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, tert-부탄올, 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 각각 단독으로, 혹은 2종류 이상의 혼합용매로 쓰인다. 반응온도는 통상 -20℃ ~ 약 100℃이고, 바람직하기는 약 0℃ ~ 약 40℃이다.
(단계 2)
식 (Ⅶ)의 화합물은 식 (V)의 화합물과 식 (Ⅵ)의 화합물 또는 그 산부가염을 탈수-축합반응을 통해 제조될 수 있다. 이 탈수-축합반응은 공지의 2차 아민류와 카르복실산 등의 탈수-축합반응에 준하여 실행된다. 예를 들면, 식 (V)의 화합물과 식 (Ⅵ)의 화합물을, 적당한 용매 중에서, 활성화제(1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, 1,1'-카르보닐-비스-1H-이미다졸(별명:N,N'-카르보닐디이미다졸), N,N'-카르보닐-디숙신이미드, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴노린, 디페닐포스포릴 아지드, 프로판포스폰산 무수물, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄·헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄·헥사플로오로포스페이트, 1-tert-부톡시-2-tert-부톡시카르보닐-1,2-디히드로이소퀴놀린과 같은 축합제를 이용하여 탈수/축합한다. 용매로는, 예를 들면 톨루엔, 크실렌와 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르류; 디클로로메탄과 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에틸아세테이트와 같은 에스테르류; 또는 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 이들 용매는 각각 단독으로, 혹은 2종 이상 혼합하여 쓰인다. 반응 온도는 쓰이는 원료 화합물의 종류 등에 따라 다르나, 통상 약 -30℃ ~ 약 100℃, 바람직하기는 약 -10℃ ~ 약 40℃이다.
(단계 3)
식 (Ⅱa)의 화합물은 적당한 용매 중에서, 식 (Ⅶ)의 화합물과 산을 접촉시킴으로써 제조된다. 산은, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 옥살, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등을 포함한다. 용매는, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌, 에탄올, 메탄올, 에틸아세테이트 및 물을 포함한다. 이들 용매는 각각 단독으로, 혹은 2종류 이상의 혼합용매로 사용될 수 있다. 반응온도는 통상 약 -30℃ ~ 약 100℃이고, 바람직하기는 약 0℃ ~ 약 40℃이다.
식 (Ⅱ)의 화합물은, 예를 들면 아래에 나타낸 방법으로도 제조할 수 있다:
Figure 112007056020622-PCT00009
여기서, R11, R21, R31, Rb1 및 n은 상기 정의와 같다.
상기 식 (XIX)의 화합물은, 앞에서 설명한 식 (Ⅶ)의 화합물의 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 식 (Ⅱ)의 화합물은, 식 (XIX)의 화합물을 메탄올을 용매로 하여 마그네슘으로 환원하는 방법; 아세트산과 트리플루오로아세트산을 용매로 하여 소듐 보로하이드라이드와 소듐 시아노하이드라이드와 같은 환원제로 환원하는 방법; 또는 적당한 용매 중에서 백금, 팔라듐, 래니(Raney) 니켈과 같은 촉매의 존재 하에, 수소를 상압 또는 가압 하에 반응시키는 방법으로 제조된다.
광학 활성인 식 (I)의 화합물은, 출발물질로서, 각각 광학 활성인 식 (Ⅲ)의 화합물, 식 (Ⅳ)의 화합물 및 식 (Ⅵ)의 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
식 (Ⅲ)의 화합물은 시판되고 있으나, 자체 공지의 방법, 혹은 이들에 준한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 2-알킬-6-클로로-2H-피리다진-3-온은 Chem. Pharm. Bull., 35, 350-356(1987) 또는 Heterocycles, 29, 67-77(1989)에 기재된 방법, 혹은 이들에 준한 방법으로 제조할 수 있다. 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진은 Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2249-2252(2004)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
식 (Ⅳ)의 화합물은 시판되고 있으나, 자체 공지의 방법, 혹은 이들에 준한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, J. Med. Chem., 26, 394-403(1983), Bull. Korean Chem. Soc., 8, 434-435(1987), JP-A-2-191251, W099/33801 등에 기재된 방법, 혹은 이들에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
식 (Ⅵ)의 화합물은 시판되고 있으나, 자체 공지의 방법, 혹은 이들에 준한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성인 3-메틸피페리딘은 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 315, 203-209(1981)에 기재된 방법; 3,5-cis- 디메틸피페리딘 염산염은 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1972, 1846-1853에 기재된 방법; 알킬기로 치환된 피롤리딘, 피페리딘 및 헥사메틸렌이민은 Tetrahedron Lett., 35, 2529-2532(1994)에 기재된 방법, 혹은 이들에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
식 (XⅧ)의 화합물은 시판되고 있으나, 자체 공지의 방법, 혹은 이들에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
제법 B
식 (Ⅰ)의 화합물(단, A가 아미노로 치환된 헤테로아릴기인 화합물, R1 또는 R2 중 적어도 한쪽이 아미노기인 화합물 및 R3 이 히드록시기 또는 아미노기인 화합물을 제외한다)은, 하기 식 (Ⅷ)
Figure 112007056020622-PCT00010
(여기서, A2는 식 (I-A)로 나타내어지는 기 ; 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 헤테로아릴기(여기서, 상기 헤테로아릴기는 임의로 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다)를 나타내고; R32는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C1 -6 알콕시기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기 또는 아릴기를 나타내고; 그리고, Ra2 및 Rb2는 같거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타낸다)
로 나타내어지는 화합물과 하기 식 (Ⅸ)
Figure 112007056020622-PCT00011
(여기서, R12와 R22 는 같거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 히드록시-C1 -6 알킬기, 히드록시기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1 -6 알킬카르보닐아미노기, (C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬카르보닐)아미노기, C1 -6 알킬옥시카르보닐아미노기 또는 아릴기를 의미하고; n은 0 ~ 5의 정수를 의미한다)
로 나타내어지는 화합물 또는 그 산부가염을 탈수-축합하여 제조할 수 있다.
식 (Ⅷ)의 화합물과 식 (Ⅸ)의 화합물의 반응은, 제법 A의 제2 단계와 같이하여 제조할 수 있다.
식 (Ⅸ)의 화합물은 상기의 식 (Ⅵ)의 화합물과 마찬가지로, 시판되고 있으나, 자체 공지의 방법 또는 이들에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
Ra2가 수소 원자인 식 (Ⅷ)의 화합물은, 예를 들면 제법 A로 제조되는 하기 식 (Ⅹ)
Figure 112007056020622-PCT00012
(여기서, A2, Rll, R21, R32, Rb2 및 n은 상기 정의와 같다)의 화합물을 통상적인 방법에 따라 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
A2가 상기 식 (I-A2)인, 식 (Ⅷ)의 화합물은, 예를 들면 하기 방법(경로 A 및 경로 B)에 의하여도 제조할 수 있다.
Figure 112007056020622-PCT00013
(여기서, R32, R4 및 Rb2는 상기 정의와 같다)
(단계 A)
식 (XⅡ)의 화합물은, 앞에서 설명한 제법 A에 준하여, 식 (XI)의 화합물과 3,6-디클로로피리다진을 반응시켜 제조할 수 있다. 반응온도는 통상 약 -20℃ ~ 약 100℃이고, 바람직하기는 약 0℃ ~ 약 60℃이다.
(경로 A/단계 B)
식 (Ⅷa)의 화합물은, 식 (XⅡ)의 화합물 또는 식 (XⅢ)의 화합물과 알킬화제의 반응에서 얻어진 4급 염을 적당한 알칼리 수용액 중에서 반응시킨 후, 적당한 산으로 반응 혼합물을 산성이 되도록 함으로써 제조된다. 알킬화제는, 예를 들면 요오드화메틸, 요오드화에틸 등의 할로겐화 알킬; 디메틸 황산, 디에틸 황산, 디프로필 황산 등의 황산 디알킬; 메틸 트리플루오로메탄술포네이트, 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트, 트리메틸술폭소늄 아이오다이드, 디메틸카보네이트 등을 들 수 있다. 용매로는, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 부탄올, tert-부탄올과 같은 저급 알콜; 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 슬폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸필로리돈을 포함한다. 이들 용매는 각각 단독으로, 또는 2종류 이상의 혼합용매로 사용된다. 반응 온도는 통상 약 -20℃ ~ 약 100℃이고, 바람직하기는 약 0℃ ~ 약 70℃이다. 알칼리성 수용액은, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 탄산칼륨 수용액, 탄산나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 탄산수소칼륨 수용액, 암모니아수 등을 포함한다. 산은 염산, 황산, 시트르산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등을 들 수 있다.
(경로 B)
식 (XⅢ)의 화합물의 피리다진 고리의 가수분해와 알킬화 반응을 통해 제조한 식 (XV)의 화합물을 통상적인 방법으로 가수분해함으로써 식 (Ⅷa)의 화합물을 제조할 수 있다.
식 (XI)의 화합물은, 시판되고 있으나, 자체 공지의 방법 또는 이들에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
Ra2 가 C1 -6 알킬기인 식 (Ⅷ)의 화합물은, 앞에서 설명한 1-치환된 인돌린-2-카르복실산의 제조방법에 따라 제조되는 식 (XⅥ)의 화합물을 출발물질로 하여 아래 경로로 나타낸 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112007056020622-PCT00014
(여기서, Ra3는 C1 -6 알킬기이고; A3는 식 (I-A)의 기이고; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 헤테로아릴기(여기서, 상기 헤테로아릴기는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 니트로기로 치환될 수 있다)이고; R33은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C1 -6 알콕시기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 1-피롤리디닐 기, 1-피페리디닐 기 또는 아릴기이고; 그리고 Rb2는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고; Z는 할로겐 원자이다)
A가 상기 식 (I-A2)인 식 (Ⅰ)의 화합물은, 식 (Ⅰ)의 A에 대응하는 6-클로로피리다진-3-일기인 화합물을 출발원료로 하여, 상기 (경로 A/단계 B)에 기재된 방법과 같이 제조할 수 있다.
A의 치환기 상에 아미노기가 있는 식 (Ⅰ)의 화합물은, 대응하는 위치에 니트로 기를 갖는 식 (Ⅰ)의 화합물을 통상의 환원방법으로 환원함으로써 제조할 수 있다. 이 환원반응은, 니트로 기를 갖는 식 (Ⅰ)의 화합물과 수소를, 촉매의 존재 하에, 상압 또는 가압 하에 반응시킴으로써 실행된다. 촉매는, 예를 들면, 백금, 팔라듐, 래니 니켈 등을 포함한다. 용매는, 예를 들면 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 물 또는 이들의 혼합용매를 포함한다. 반응온도 통상 약 0℃ ~ 약 60℃이다.합물 및 그 중간체의 벤젠고리 또는 헤테로아릴이 할로겐 원자로 치환되어 있는 경우, 할로겐 원자는 통상적인 환원방법으로 수소 원자로 변환될 수 있다. 이 환원반응은 앞에서 설명한 니트로 기의 환원과 유사한 방법으로 실행될 수 있으나, 염기의 존재 하에 실행하는 것이 바람직하다. 염기는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 포함한다.
R3이 할로겐 원자인 식 (I)의 화합물은, R3이 수소 원자인 식(I)의 화합물을 적당한 용매 중에서, 할로겐화제(브롬, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1 및 R2 중 적어도 하나가 아미노기인 식 (Ⅰ)의 화합물은, 상당하는 위치가 tert-부틸옥시카르보닐아미노기인 화합물을 제법 A의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
A의 치환기 상에 히드록실 기가 있는 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 R3 가 히드록시기인 식 (Ⅰ)의 화합물은, 상당하는 위치의 치환기가 메톡시기인 화합물을 보론 트리브로마이드 또는 수소화브롬산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R3이 아릴기 또는 알케닐기인 식 (Ⅰ)의 화합물은, R3이 브로모기인 화합물과 상당하는 아릴 붕소산, 알케닐 붕소산 또는 그들의 에스테르를 테트라키스 트리페닐포스핀 등의 파라듐 촉매, 탄산세슘, 탄산나트륨과 같은 염기 존재 하에, 톨루엔, 디메톡시에탄, 물 등의 용매 또는 이들의 혼합용매 중에서, 약 20℃ ~ 약 120℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R3이 디(C1 -6 알킬) 아미노기, 1-피로리디닐기, 1-피페리디닐 기 또는 아릴-C1-6 알킬아미노기인 식 (I)의 화합물은, R3이 브로모기인 화합물을 여러 가지 아민화합물과 제법 A와 동일하게 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 각 제법에 의해 생성되는 식 (Ⅰ)의 화합물은, 크로마토그래피, 재결정, 재침전 등의 통상적인 방법으로 단리·정제할 수 있다. 식 (I)의 화합물은, 구조식 중에 존재하는 작용기의 종류, 출발물질의 선정, 반응 처리조건에 따라, 유리 염기 또는 산부가염의 형태로 얻어지지만, 통상적인 방법으로 식 (Ⅰ)의 화합물로 변환제조할 수 있다. 산부가염을 형성하기에 충분한 염기도를 가진 경우의 식 (Ⅰ)의 화합물은, 통상적인 방법으로 각종 산으로 처리함으로써 산부가염으로 유도할 수 있다. 또, 식 (Ⅰ)의 화합물이 라세미체인 경우는, 광학 활성 칼럼을 이용한 크로마토그래피에 의한 광학분할 방법, 산 또는 염기의 합성 키랄 분할제에 의한 광학분할 방법, 우선결정화법, 부분입체이성질체법 등의 통상적인 방법으로, 각각의 광학 활성체로 분리·정제할 수 있다. 또, 중간체의 식 (II)의 화합물 및 식 (Ⅷb)의 화합물도 마찬가지로 하여 광학분할 할 수가 있는바, 이들 화합물을 원료로 하여 앞에서 설명한 방법으로 광학 활성인 식 (Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 대표적 화합물에 관련한 약리시험 결과 및 약리작용에 대해 설명하는바, 본 발명은 이들 시험 예로 한정되는 것은 아니다.
시험 예 1: 중추형 및 미토콘드리아형 벤조디아제핀 수용체 결합시험
중추형 벤조디아제핀 수용체(CBR) 결합시험 및 수용체 막 표본(preparation)의 조제는, Braestrup, C. 등의 방법[Br. J. Psychiatry, 133, 249-260(1978) 참조]에 약간의 변경을 가하고, 미토콘드리아형 벤조디아제핀 수용체(MBR) 결합시험 및 수용체 막 표본의 조제는, Schoemaker, H의 방법 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69(1983) 참조]에 약간의 변경을 가하여 실행하였다.
CBR 및 MBR 막 표본은 위스터계 수컷 래트의 전뇌(CBR) 및 신장(MBR)으로부터 각각 이하와 같이 조작함으로써 조제하였다. 래트의 전뇌에 조직 습식-중량의 20배 용량인 빙냉시킨 0.32M 슈크로스액을 가하고서 동질화한 후, 900×g에서 10분간 원심분리하였다. 상청(上淸)은 11,500×g에서 20분간 원심분리하고, 얻어진 침전물은 결합시험용 완충액 I(50mM 트리스-염산 완충액, pH7.5)를 가하여 동질화한 후, 30,000×g에서 10분간 원심분리하였다. 얻어진 침전물을 마찬가지 조작으로 다시 3회 세정한 후, 완충액 I에 현탁시키고(조직 습식-중량 1g/10㎖) CBR 막 표본으로 결합시험에 이용하였다. 한편, CBR 막 표본 사용시까지 -80℃로 보존해 놓고, 시험 실시일에 용해·현탁하여 이용하였다. 한편, 래트의 신장에 조직 습식-중량의 20배 용량의 빙냉시킨 결합시험용 완충액 II(100mM 염화 나트륨을 함유한 50mM 인산 나트륨-인산 칼륨 완충액, pH7.4)를 가하고 동질화한 후, 4겹으로 겹친 가제로 여과시킨 여과액을 40,0001×g에서 20분간 원심분리하였다. 얻어진 침전물을 완충액 II에 현탁시키고(조직 습식-중량 1g/50㎖), MBR막 표본으로서 결합시험에 이용하였다.
표지된 리간드 및 비표지 리간드로서, CBR 결합시험에는 [3H] 플루니트라제팜(최종 농도:1nM)과 디아제팜(최종 농도 20μM)을 각각 사용하고, MBR 결합시험에는 [3H]4'-클로로디아제팜(Ro5-4864, 화학명:7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-(4-클로로페닐)-2H-1,4-디아제핀-2-원)(최종 농도: 0.5nM)과 디아제팜(최종 농도: 50μM)을 각각 사용하였다. CBR 결합시험은 0℃에서 30분간 인큐베이트하는 것으로, MBR 결합시험은 0℃에서 150 분간 인큐베이트하는 것으로 실행하였다.
수용체 결합시험은 아래의 조작 순서로 실행하였다. 96-웰 마이크로플레이트에 농도가 알려진 시험화합물, 트리티움 표지 리간드, 수용체 막 표본 및 결합시험용 완충액 I 또는 II를 첨가하여 총량 0.2㎖의 반응액으로 하고, 수용체 막 표본을 첨가함에 의해 반응을 개시하였다. 인큐베이션 후, 수용체에 결합된 표지 리간드를 셀 하베스터(미국 PerkinElmer)를 이용하여, 필터 플레이트(UNI FILTER-96GF/B, 미국 PerkinElmer)상에 여과함으로써 반응을 정지시켰다. 여과물을 즉시, 빙냉시킨 완충액[50mM 트리스-염산 완충액(pH7.7)] 0.3㎖로 6회 세정하였다. 방사활성은 건조시킨 필터 플레이트에 액체 신틸레이션 칵테일(MICROSCINTI 20, 미국 PersinElmer) 30μl를 각 웰에 첨가한 후, 탑카운트(TopCount)로 측정하였다. 특이적 결합량은, 비표지 리간드 존재 하에 동시에 측정된 비특이적 결합량을 총 결합량으로부터 제함으로써 구하였다. 한편, 시험화합물이 표지 리간드의 특이적 결합량을 50% 억제하는 농도(IC50 치)는 비선형성 최소 2제곱법으로 구하였다. MBR 결합시험의 결과를 표 1에 나타내었다. 한편, 표 1에 나타낸 시험화합물에 대하여는, CBR에 대한 IC50 치가 모두 1000nM 이상이었다.
표 1
Figure 112007056020622-PCT00015
표 1에 나타낸 본 발명의 화합물은 MBR에 강력하게 결합한다. 따라서, 이들 화합물의 CBR에 대한 IC50 값이 l000 nM 이상이기 때문에, 본 발명의 화합물이 MBR에 선택적이고 또한 강력하게 결합하는 것은 확실하였다.
시험 예 2 : 사회적 상호작용 시험( 항불안작용에 대한 연구)
본 시험은 시험장치에 넣은 2마리의 동물(마우스나 래트 등) 사이에서 일어나는 사회적 상호작용의 시간을 불안의 지표로 한 행동약리학적 시험방법이다(File, S.E., J. Neurosci. Methods, 2, 219-238(1980) 참조]. 마우스나 래트에게 있어서는 불쾌한 환경조건인 밝고 신기한 시험장치하에서는 사회적 상호작용이이 억제되고, 이와 같은 억제된 사회적 상호작용은 벤조디아제핀계 약제 등과 같은 항불안약에 의해 회복되는 것이 알려져 있다.
젖빛 유리판 상에 엎어놓은 유리 비이커에 조도 약 1200룩스의 조명을 한 것을 시험장치로 이용하였다. 다른 케이지에서 사육한 2마리의 마우스 (ddY계 수컷, 체중 22 ~ 32g)에 시험화합물을 경구투여하고, 각각의 사육 케이지로 되돌렸다. 경구투여 1시간 후에, 이들 2마리의 마우스를 1조로 하여 시험장치로 옮기고, 그 후 15분간에 2마리의 마우스 사이에서 일어나는 사회적 상호작용 시간을 측정하였다. 사회적 상호작용은 다른 쪽 마우스의 털 고르기, 냄새 맡기, 성기 주변의 탐색, 신체 위에 오르기, 또는 아래로 기어드는 동작으로 하였다. 그룹 당 4 ~ 5쌍(8 ~ 10마리)의 마우스를 사용하였다.
시험화합물의 항불안작용 효과는, 용매 대조군과의 비교에서 통계학적으로 의미가 있는 사회적 상호작용 시간의 증가(Dunnett's test, 유의수준 5%)가 인정된 최소 유효용량으로 나타내었다. 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2
Figure 112007056020622-PCT00016
본 발명의 화합물은 본 시험에서 1mg/kg 이하의 투여량에서 의미 있는 사회적 상호작용 시간의 증가를 나타내었고, 항불안작용을 갖는 것이 확실하였다.
시험 예 3 : 강제 수영시험(항우울작용에 대한 연구)
도망갈 수 없는 수조에서 수영을 강제 당한 동물(마우스나 래트)은, 심하게 헤엄을 친 후 절망상태를 반영한다고 생각되는 무동 상태(無動狀態)를 나타낸다. 행동 절망모델인 강제수영시험은, 많은 항우울약이 강제수영에서 야기되는 무동 상태를 단축시켜줌으로써, 항우울작용 평가에 빈번히 이용되고 있다. 시험화합물의 항우울작용은 Parsalt R.D. 등의 방법[Eur.J. Pharmacol., 47, 379-391(1978) 참조]를 기준으로 한 강제수영시험으로 평가하였다.
시험에는 순치훈련을 하여 선택한 체중 110 ~ 150g의 Std-Wistar 계 수컷 래트을 1그룹 5마리를 이용하였다. 동물의 선택기준은 23 ~ 25℃의 수조(투명 아크릴제 실린더, 내경 : 24.5cm, 높이 : 33cm, 수심 : 15cm)에 1일 1회, 10분간 넣어주는 순치훈련을 4회 시행하고, 4번째 시행 시에 입수 후 6분간의 무동 시간이 180 초를 넘은 것을 이용하였다. 5일째에 재차 10분간의 순치훈련을 실행하고, 7일째에 시험을 실행하였다.
시험 화합물(실시예 40의 화합물)을 시험 24시간 전, 4시간 전 및 1시간 전의 3회 경구투여를 하였다. 최종 경구투여 1시간 후에 래트를 수조 내에 넣어 6분간의 시험 중에 인정되는 무동 시간을 측정하였다. 시험화합물 투여 군의 무동 시간 단축 작용은 용매 대조군과의 Dunnett 다중 비교시험을 실행하여 판정하였다.
실시예 40의 화합물은 1mg/kg의 투여량에서, 28%까지 무동시간을 상당히 감소시켰다(p < 0.0l).
상기의 약리시험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은, 인 비트로 시험에서 MBR에 대해 선택적으로, 또한 현저한 친화성을 나타냄과 동시에, 동물시험에서 뛰어난 항불안작용 및 항우울작용을 나타내기 때문에, 불안장애(패닉장애, 전반성 불안장애, 사회불안장애, 강박성 장애, 외상 후 스트레스 장애 등), 우울증기분 장애, 간질, 치매성 질환(알츠하이머병, 혈관성 치매 등), 불안·억울증상, 수면장애, 신경질환(헌팅턴병, 다발성 경화증, 말초신경 질환 등), 스트레스에 관련된 소화기계 질환(위십이지장 궤양, 과민성 장증후군 등), 염증성 질환(관절 류마티즘 등), 암 등의 치료약 및 예방약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 투여경로로는, 경구투여 또는 직장 내 투여와 경피투여 등의 비경구투여 어느 것이어도 좋다. 투여량은 투여방법, 환자의 증상, 환자의 연령, 처치 형식 (예방 또는 치료) 등에 따라 다르나, 통상 0.01 ~ 50mg/kg/일, 바람직하기는 0.03 ~ 10mg/kg/일이고, 더 바람직하기는 0.1 ~ 4mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 화합물을 약제학적 담체와 혼합하여 조제한 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 약제학적 조성물의 담체로는, 제제분야에서 상용되고, 또한 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 물질이 쓰인다. 구체적으로는, 예를 들면 락토스, 이노시톨, 글루코스, 만니톨, 덱스트란, 시클로덱스트린, 솔비톨, 전분, 부분 알파화 전분, 슈가, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 결정 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 이온교환 수지, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 아라비아 고무, 히드록시프로필 셀룰로오스, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피로리돈, 폴리비닐 알코올, 알긴산, 알긴산 나트륨, 경질 무수규산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 카르복시비닐 폴리머, 산화 티탄, 솔비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세린, 지방산의 글리세롤 에스테르, 정제 라놀린, 글리세롤젤라틴, 폴리솔베이트, 마크로골, 식물유, 왁스, 프로피렌글리콜, 물, 에탄올, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(HCO), 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산, 인산 1수소 나트륨, 인산 2수소 나트륨, 시트르산, 글루타민산, 벤질 알코올, 메틸 p-옥시벤조에이트, 에틸 p-옥시벤조에이트, 백색 바셀린, 플라스티베이스(plastibase), 표백 밀랍, 마크로골 등을 들 수 있다.
본 발명의 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 시럽제, 현탁제, 좌제, 주사제, 연고제, 습포제 등을 포함한다. 이들 제제는 통상적인 방법에 따라 조제된다. 한편, 액체 제제는 이용할 때, 물 또는 다른 적당한 용매에 약물을 녹이거나 또는 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 정제 및 과립제는 공지의 방법으로 코팅될 수 있다. 주사제는 본 발명의 화합물을 물에 용해시켜 제조될 수 있고; 필요에 따라 제제를 용해시키기 위해 등장화제나 용해보조제를 사용할 수 있고, pH 조절제, 완충제 또는 보존제를 첨가할 수 있다.
이들 제형은 본 발명의 화합물을 0.01 중량% 이상, 바람직하기는 0.1 ~ 70 중량%으로 함유할 수 있다. 이들 제형은 임의로 치료상 유효한 다른 성분을 함유할 수 있다.
그리고, 적절히 동위원소로 표지화된 본 발명(즉, 식 (I)로 나타내어지는 화합물)의 약제는, MBR의 선택적 표지화를 위한 조직병리학적 표지화제, 조영제 및/또는 바이오마커(이하 "마커" 라 칭함)로서 유용하였다. 또는, 본 발명의 약제는, 인 비트로 또는 인 비보에서의 MBR을 표지화하는 마커로서도 유용하다.
특히, 적절히 동위원소로 표지화된 본 발명의 화합물은, 인 비트로 또는 인 비보 연구에서 MBR을 영상화하기 위한 리간드로서 유용하다. 본 발명의 약제에 병합될 수 있는 적당한 방사성 핵종은 3H, llC, 13N, 15O, 18F, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 99 mTc, 및 211At 이다. 식 (I)로 나타내어지는 화합물에 조립되는 방사성 핵종의 선택은, 개별의 분석적 또는 약학적인 용도에 의존한다. 따라서, MBR의 인 비트로 표지화 및 화합물의 경합시험에는, 3H, 125I, 또는 77Br 을 병합하는 화합물이 바람직하다. 진단약 및 연구용 조영제(PET 또는 SPECT)로는, 11C, 18F, 123I, 또는 76Br로부터 선택되는 방사성 핵종이 병합된 화합물이 바람직하다.
본 발명의 약제는, 예를 들면 MBR에 작용하는 약제의 수용체 점거율의 결정 이나, 또는 MBR의 평형 이상 또는 기능 부전에 기인하는 질환의 진단목적, 또는 그와 같은 질환의 약물요법의 효과의 관찰에 유용하다.
앞에서 설명한 바에 의하면, 본 발명은 신경영상검사(neuroimaging)를 위한 마커로서의 사용을 목적으로 하는 약제를 제공한다.
다른 측면에서는, 본 발명은, 본 발명의 약제를 포함하는 인 비트로 및 인 비보에서의 MBR을 포함한 뇌 및 말초신경계의 구조를 표지화하기 위한 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서는, 본 발명은, 뇌조직을 본 발명의 약제로 접촉시키는 것을 포함하는, 인 비트로 및 인 비보에서의 MBR을 포함한 뇌 및 말초신경계의 구조를 표지화하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은, 본 발명의 약제가 표적구조를 표지화하였는지 여부를 측정하는 것을 목적으로 하는 다른 방법도 포함한다. 상기해 방법은, 양전자 방사 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)을 이용하여 표적구조를 관찰하는 행위, 또는 방사선의 검출을 가능하게 하는 어떤 장치에 의해 실시될 수 있다.
실시예
이하, 본 발명은 참고예 및 실시예에 의해 더 구체적으로 설명되지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 화합물의 동정은 원소 분석, 질량 스펙트럼, IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼 등을 사용하여 실행하였다. 광학 활성인 화합물의 광학 순도는 HPLC법으로 측정하였다.
본 명세서의 참고예 및 실시예의 표 중에서 기재의 간략화를 위해 다음의 약호를 사용하기로 한다.
EtOH : 에탄놀, AcEt : 에틸아세테이트, i-PrOH : 이소프로판올, Et20 : 디에틸에테르, (i-Pr)20 : 디이소프로필에테르, Boc : tert-부톡시카르보닐, Ac : 아세틸, Ph : 페닐.
참고예 1
1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-2-카르복실산의 제조:
인돌린-2-카르복실산 80g에 1,4-디옥산 400㎖, 0.5mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 980㎖를 가하고, 계속하여 0℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트 118g과 1,4-디옥산 150㎖의 혼합물을 천천히 적가하였다. 이를 실온에서 14시간 교반한 후, 헥산 300㎖를 첨가하였다. 수층을 10% 시트르산 수용액으로 산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조·여과시켰다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸아세테이트로부터 재결정하여 목적물 86g을 얻었다. 녹는점 127-128℃
참고예 2
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-2-카르복실산의 제조:
(R)-인돌린-2-카르복실산을 출발물질로 하여 참고예 1과 마찬가지로 반응·처리하여 목적물을 얻었다. 녹는점 126-129℃
참고예 3
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-2-카르복실산의 제조:
(S)-인돌린-2-카르복실산을 출발물질로 하여 참고예 1과 마찬가지로 반응·처리하여 목적물을 얻었다. 녹는점 131-133℃
참고예 4
tert-부틸-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린-1-카르복실산의 제조:
1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-2-카르복실산 85g, cis-3,5-디메틸피페리딘 염산염 48.3g을 테트라히드로퓨란 600㎖에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 47.5g을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 54.6g을 천천히 적가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 테트라히드로퓨란을 증류하여 제거한 후, 나머지를 에틸아세테이트로 용해하고, 용액을 10% 시트르산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조·여과시켰다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 교반하고, 수집한 결정을 건조시켜 목적물 112g을 얻었다. 녹는점 148-149℃
참고예 5~11
1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-2-카르복실산과 여러가지 시클릭 아민류를 이용하여 참고예 4와 마찬가지로 반응·처리하여 이하의 화합물을 제조하였다.
참고예 5
Tert-부틸-2-[(1-피페리디닐)카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 (녹는점 131-133℃)
참고예 6
Tert-부틸-(R)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 (녹는점 133-134℃)
참고예 7
Tert-부틸-(S)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 (녹는점 134-135℃)
참고예 8
Tert-부틸-(S)-2-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트
참고예 9
Tert-부틸-2-[(3-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 (녹는점 133-135℃)
참고예 10
Tert-부틸-(S)-2-[[(R)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 (녹는점 127-130℃)
참고예 11
Tert-부틸-(S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 (녹는점 116-119℃)
참고예 12
2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린의 제조:
Tert-부틸-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 ll0g을 디클로로메탄 200㎖에 용해하고, 트리플루오로 아세트산 200㎖를 가해, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후, 에틸아세테이트를 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조·여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물 75g을 얻었다. 녹는점 131-133℃
참고예 13~19
참고예 5~11의 화합물을 참고예 12와 유사한 방법으로 반응·처리하고, 생성물을 임의로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여, 이하의 화합물을 제조하였다.
참고예 13
2-[(1-피페리디닐)카르보닐]인돌린 (녹는점 121-123℃)
참고예 14
(R)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린 (녹는점 93-95℃)
참고예 15
(S)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린 (녹는점 100-102℃)
참고예 16
(S)-2-[(trans-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린
참고예 17
2-[(3-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린 (녹는점 111-113℃)
참고예 18
(S)-2-[[(R)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (녹는점 92-94℃)
참고예 19
(S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린(녹는점 119-121℃)
참고예 20
1-(2-피리미디닐)인돌린-2-카르복실산의 제조 :
2-[(1-피페리디닐)카르보닐]-1-(2-피리미디닐)인돌린 15g에 2mol/ℓ 염산 100㎖를 첨가하고, 3시간 가열 환류하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리화 한 후, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 진한 염산을 첨가하고, 침전된 결정을 여과하고, 물로 세정하고, 가열건조시켜 목적물 9.0g을 얻었다. 녹는점 249-250℃
참고예 21
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시인돌린-2-카르복실산의 제조 :
메틸-4-메톡시인돌린-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여 참고예 1과 유사한 방법으로 반응·처리하여 목적물을 얻었다. 녹는점 148-150℃
참고예 22
1-(tert-부톡시카르보닐)-6-메톡시인돌린-2-카르복실산의 제조 :
메틸-6-메톡시인돌린-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여 참고예 1과 유사한 방법으로 반응·처리하여 목적물을 얻었다. 녹는점 154-156℃
참고예 23~26
참고예 2, 참고예 21 또는 참고예 22의 화합물과 여러가지 시클릭 아민류를 이용하여 참고예 4와 유사한 방법으로 반응·처리하여, 이하의 화합물을 제조하였다.
참고예 23
Tert-부틸-(R)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 (녹는점 132-136℃)
참고예 24
Tert-부틸-(R)-2-[[(R)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 (녹는점 118-121℃)
참고예 25
Tert-부틸-4-메톡시-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 (녹는점 156-158℃)
참고예 26
Tert-부틸-6-메톡시-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린-1-카르복실레이트 (녹는점 146-148℃)
참고예 27~30
참고예 23~26의 화합물을 참고예 12와 유사한 방법으로 반응·처리하고, 생성물을 임의로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여, 이하의 화합물을 제조하였다.
참고예 27
(R)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (녹는점 94-95℃)
참고예 28
(R)-2-[[(R)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (녹는점 120-122℃)
참고예 29
4-메톡시-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린
참고예 30
6-메톡시-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (녹는점 92-94℃)
참고예 31
5-메톡시-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌의 제조 :
5-메톡시인돌-2-카르복실산 50g, (S)-3-메틸피페리딘 31.1g을 디메틸포름아이미드 500㎖에 용해시키고 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 65.3g을 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 500㎖를 참가하고, 침전된 결정을 여과하였다. 결정을 건조시켜 목적물 60g을 얻었다. 녹는점 189-192℃
참고예 32~33
5-플루오로인돌-2-카르복실산 또는 5-브로모-3-메틸인돌-2-카르복실산을 반응시키고 출발물질로 하여 참고예 31과 유사한 방법으로 반응·처리하여 이하의 화합물을 얻었다.
참고예 32
5-플루오로-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌 (녹는점 162-164℃)
참고예 33
5-브로모-3-메틸-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌 (녹는점 190-192℃)
참고예 34
3-메틸-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌의 제조 :
5-브로모-3-메틸-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌 12.7g을 에탄올 200㎖에 현탁하고, 1mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 19.4㎖, 10% 팔라듐 탄소 1.0g을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 수소대기 하의 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 그리고 나서 여과액을 감압 농축하고, 잔류물에 에틸아세테이트을 첨가하였다. 용액을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조·여과시켰다. 여과액을 감압 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 목적물 7.8g을 얻었다. 녹는점 198-200℃
참고예 35
5-메톡시-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린의 제조:
5-메톡시-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌 20g을 메탄올 400㎖에 현탁하고, 여기에 0℃에서 마그네슘 12.5g을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 4시간 실온에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 1mol/ℓ 염산 400㎖에 첨가하고, 메탄올을 증류 제거 후 물을 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 추출물을 물과 포화식염수로 세정하였다. 추출물을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 헥산:에틸아세테이트=3:1로 용출된 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일상의 목적물 11g을 얻었다.
참고예 36~37
5-플루오로-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌 또는 3-메틸-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌을 출발물질로 하여 참고예 35와 유사한 방법으로 반응·처리하여, 이하의 화합물을 제조하였다.
참고예 36
5-플루오로-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (녹는점 104-107℃)
참고예 37
3-메틸-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 (녹는점 115-117℃)
참고예 38
(S)-1-(6-클로로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산의 제조 :
소듐 tert-부톡시드 14.1g을 테트라히드로퓨란 100㎖에 현탁시키고, 질소 대기하에, 실온에서 테트라히드로퓨란 50㎖ 중의 (S)-인돌린-2-카르복실산 10g의 현탁액을 첨가하고, 계속하여 THF 40㎖ 중의 3,6-디클로로피리다진 9.6g 용액을 적가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 빙냉 하에서 물 500㎖를 첨가하였다. 그리고 나서, 혼합물에 1mol/ℓ 염산을 첨가하여 산성(pH3-4)이 되도록 하였다. 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적물 13.7g을 얻었다. 녹는점 211-212℃
참고예 39
(R)-1-(6-클로로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산의 제조 :
(R)인돌린-2-카르복실산을 출발물질로 하여 참고예 38과 유사한 방법으로 반응·처리하여 목적물을 얻었다. 녹는점 213-214℃
참고예 40
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산의 제조 :
(S)-1-(6-클로로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산 11g을 1,4-디옥산 200㎖에 현탁하고, 여기에 빙냉 하에 디메틸 황산 25.2g을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 교반한 후, 50℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세정하여, 황색 고체를 얻었다. 이 황색 고체를 물 120㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 1mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 120㎖를 적가하였다. 실온으로 가온하고 2시간 교반한 후, 빙냉 하에서 염산을 적가하여 산성(pH1~2)으로 만들었다. 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜, 목적물을 9.9g 얻었다. 녹는점 245-247℃
참고예 41
(R)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산의 제조:
(R)-1-(6-클로로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산을 출발물질로 하여 참고예 40과 유사한 방법으로 반응·처리하여 목적물을 얻었다. 녹는점 240- 243℃
참고예 42
메틸 (S)-1-(6-클로로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실레이트의 제조 :
(S)-1-(6-클로로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산 60g을 디메틸포름아미드 600㎖에 용해하고, 여기에 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 58.3㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수 2.4L에 따른 후, 침전물을 여과하였다. 얻어진 침전물을 물로 세척하고 건조시켜, 목적물 47.9g을 얻었다. 녹는점 133-134℃
참고예 43
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산의 제조 :
참고예 42에서 얻어진 화합물 20g과 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 60.8g을 N-메틸피로리돈 100㎖에 첨가하고, 이 혼합물을 95℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙냉시킨 1mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 500㎖에 적가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 다시 빙냉하고, 2mol/ℓ 염산을 첨가하여 산성(pH4)으로 하고, 침전된 결정을 여과하였다. 침전물을 물과 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켜, 목적물 15.3g을 얻었다.
참고예 44
메틸 (S)-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실레이트의 제조:
메틸 (S)-1-(6-클로로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실레이트 42g을 아세트산 400㎖에 용해하고, 15시간 가열시켜 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수 1.6L 중에 따른 후, 침전물을 여과하였다. 얻어진 침전물을 물로 세척하고 건조시켜, 목적물 34.5g을 얻었다. 녹는점 220℃(분해)
참고예 45
메틸 (S)-1-(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실레이트의 제조 :
메틸 (S)-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실레이트 0.44g을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해하고, 벤질 브로마이드 0.33g 및 탄산 칼륨 0.67g을 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 빙수 50㎖ 중에 따른 후, 침전물을 여과하였다. 얻어진 침전물을 물로 세척하고 건조시켜 목적물 0.59g을 얻었다. 녹는점 163-165℃
참고예 46~50
메틸 (S)-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실레이트를 여가지 할로겐화 화합물과 참고예 45와 유사한 방법으로 반응·처리하여, 이하의 화합물을 제조하였다.
참고예 46
메틸 (S)-1-(1-시클로펜틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실레이트
참고예 47
메틸 (S)-1-(1-시클로부틸메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실레이트
참고예 48
메틸 (S)-1-[6-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일]인돌린-2-카르복실레이트
참고예 49
메틸 (S)-1-[1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]인돌린-2-카르복실레이트 (녹는점 168-170℃)
참고예 50
메틸 (S)-1-[1-(2,2-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]인돌린-2-카르복실레이트
참고예 51
(S)-1-(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산의 제조 :
메틸 (S)-1-(1-벤질 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실레이트 0.59g을 테트라히드로프란 8㎖에 용해하고, 여기에 물 4㎖와 수산화리튬 1수화물 0.1g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 pH 1로 조정한 후, 침전물을 물로 세척하고 건조시켜, 목적물을 0.32g 얻었다. 녹는점 245℃(분해)
참고예 52~56
참고예 46~50의 화합물을 참고예 51과 유사한 방법으로 반응·처리하여, 이하의 화합물을 제조하였다.
참고예 52
(S)-1-(1-시클로펜틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산
참고예 53
(S)-1-(1-시클로부틸메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산 (녹는점 243℃(분해))
참고예 54
(S)-1-[6-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일]인돌린-2-카르복실산 (녹는점 243℃(분해))
참고예 55
(S)-1-[1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]인돌린-2-카르복실산 (녹는점 179℃(분해))
참고예 56
(S)-1-[1-(2,2-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]인돌린-2-카르복실산(녹는점 207℃(분해))
참고예 57
메틸 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-메틸인돌린-2-카르복실레이트의 제조 :
테트라히드로퓨란 30㎖ 중의 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 0.73㎖의 용액에, -78℃에서 질소 대기하에, 헥산 중의 1.6mol/ℓ의 n-부틸리튬 용액 2.18㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그리고 나서, 테트라히드로퓨란 15㎖ 중의 메틸 (S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실레이트 0.50g의 용액을 -78℃에서 적가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 그리고 나서, -78℃에서 요오드화 메틸 0.22㎖를 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 0℃로 가온하고 다시 1시간 교반하였다. 0℃에서 2mol/ℓ 염산 13㎖를 적가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로, 건조·여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 클로로포름:메탄올(50:1)로 용출시킨 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무정형의 목적물 0.50g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ:7.48(1H, d, J=10.0Hz), 7.2-7.1(2H, m), 6.95(1H, d, J= 10.0Hz), 6.9-6.8(2H, m), 3.87(3H, s), 3.84(3H, s), 3.43(1H, d, J=16.0Hz), 3.13(1H, d, J=16.0Hz), 1.74(3H, s)
참고예 58
1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-메틸인돌린-2-카르복실산의 제조 :
테트라히드로퓨란 30㎖ 중의 참고예 57의 화합물 0.50g의 용액에 물 5㎖ 및 수산화리튬·1수화물 0.21g을 첨가하고, 30분간 가열 환류하였다. 0℃에서 2mol/ℓ 염산 2.5㎖를 적가하고, 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름/메탄올(10:1)로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무정형의 목적물 0.34g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ:7.50(1H, d, J=10.0Hz), 7.2-7.0(3H, m), 7.0-6.8(2H, m), 3.67(3H, s), 3.58(1H, d, J=16.0Hz), 3.14(1H, d, J=16.0Hz), 1.74(3H, s)
실시예 1
2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(2-피리디닐)인돌린의 제조 :
질소 대기 하에, 2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린 1.0g, 2-클로로피리미진 0.44g, 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 0.18g, 소듐 tert-부톡시드 0.48g 및 트리-tert-부틸포스핀 31mg을 무수 톨루엔에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 헥산:에틸아세테이트(3:1)로 용출되는 실리카겔 카럼 크로마토그래피로 정제하고, 이소프로판올로부터 재결정하여 목적물 0.40g 얻었다. 녹는점 194-196℃
실시예 2
(S)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(1,3-티아졸-2-일)인돌린의 제조 :
질소 대기 하에, (S)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린-1.0g, 2-브로모티아졸 0.63g을 톨루엔 10㎖에 용해하고, 여기에 0℃에서 소듐 tert-부톡시드 0.48g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 에틸아세테이트을 첨가하고, 혼합물을 물과 포화식염수로 세정하였다. 혼합물을 무수황산나트륨으로 건조·여과하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(3:1)로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 이소프로판올로부터 재결정하여 목적물 0.28g 얻었다. 녹는점 172-174℃
실시예 3
(S)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(3-니트로피리딘-2-일)인돌린의 제조:
(S)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린 0.7g, 2-클로로-3-니트로피리딘 0.43g, 트리에틸아민 0.27g을 톨루엔 10㎖에 용해하고, 이 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 잔류물을 헥산:에틸아세테이트(3:1)로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무정형의 목적물 0.7g 얻었다.
1H NMR(CDC13)δ:8.45-8.33(2H, m), 7.19(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, t, J=8.0Hz), 6.97-6.90(2H, m), 6.51(1H, d, J=8.0Hz), 5.70-5.67(1H, m), 4.50(1H, d, J=12.9Hz), 3.91(1H, d, J=13.2Hz), 3.61-3.52(1H, m), 3.13(1H, dd, J=15.2, 5.7Hz) 2.75-2.61(1H, m), 2.10-1.45(4H, m), 1.14-0.83(7H, m)
실시예 4~42
참고예 12~19의 화합물과 여러 가지 할로겐화 헤테로 방향족 화합물을 이용하여, 실시예 1(제법 I), 실시예 2(제법 II) 또는 실시예 3(제법 III)과 유사한 방법으로 반응·처리하여, 표 3, 표 4 및 표 5에 도시된 실시예 4~42의 화합물을 얻었다. 실시예 24 및 실시예 42의 화합물의 광학 순도는 모두 > 99.5% ee 였다,
표 3
Figure 112007056020622-PCT00017
Figure 112007056020622-PCT00018
표 4
Figure 112007056020622-PCT00019
Figure 112007056020622-PCT00020
표 4(계속)
Figure 112007056020622-PCT00021
표 4 (계속)
Figure 112007056020622-PCT00022
* 소듐 tert-부톡시드 대신 소듐 헥사메틸디실라지드를 사용하였다.
** 실시예 29:1H NMR(CDCl3)δ:9.03(1H, s), 8.50(1H, d, J=5.9Hz), 7.5-6.8(5H, m), 5.38-5.31(1H, m), 4.43-4.40(1H, m), 3.8-3.5(2H, m), 3.21-3.17(1H, m), 2.63-2.53(1H, m), 2.1-1.5(4H, m), 0.97-0.77(7H, m).
실시예 33: 1H NMR(CDCl3)δ:8.49(1H, dd, J=16.3, 2.7Hz), 8.23(1H, d, J=4.6Hz), 7.58-7.54(1H, m), 7.26-7.22(1H, m), 7.16-7.11(3H, m), 6.84-6.79(1H, m), 5.10-5.05(1H, m), 4.54(1H, d, J=12.9Hz), 3.85-3.80(1H, m), 3.66-3.57(1H, m), 3.13-3.06(1H, m), 2.57(1H, t, J=12.6Hz), 2.04(1H, q, J=12.0Hz), 1.84-1.41(3H, m), 0.91-0.73(7H, m).
실시예 55:1H NMR(CDCl3)δ:7.82-7.79(1H, m), 7.11-6.96(4H, m), 6.72(1H, t, J=7.3Hz), 6.23(1H, t, J=7.6Hz), 5.73-5.30(1H, m), 4.6-4.3(3H, m), 3.95-3.80(1H, m), 3.59-3.42(1H, m), 3.25-3.15(1H, m), 2.57-2.49(1H, m), 2.1-1.4(5H, m), 0.95-0.73(7H, m).
실시예 56:1H NMR(CDCl3)δ:8.19(1H, s), 7.97(1H, d, J=5.2Hz), 7.13-6.96(3H, m), 6.76(1H, t, J=7.2Hz), 6.28(1H, dd, J=7.7,13.5Hz), 5.14-5.09(1H, m), 4.6-4.2(3H, m), 3.8-3.5(2H, m) 3.25-3.15(1H, m), 2.56-2.45(1H, m), 2.1-1.4(5 H, m), 0.96-0.72(7H, m).
실시예 76:1H NMR(CDCl3) 6 :7.42-7.39(1H, m), 7.3-7.1(2H, m), 6.94(1H, d, J=10.0Hz), 6.9-6.8(1H, m), 5.4-5.2(1H, m), 5.1-5.0(1H, m), 4.6-4.2(1H, m), 4.0-3.7(1H, m), 3.2-2.1(3H, m), 2.0-0.7(16H, m).
표 5
Figure 112007056020622-PCT00023
Figure 112007056020622-PCT00024
실시예 43
1-(2-피리미디닐)-2-(1-피롤리디닐카르보닐)인돌린의 제조 :
1-(2-피리미디닐)인돌린-2-카르복실산 0.30g과 피롤리딘 0.088g을 테트라히드로퓨란 5㎖에 용해하고, 여기에 1-히드록시벤조트리아졸 0.18g을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 0.21g을 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 테트라히드로퓨란을 증류 제거한 후, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 용액을 10% 시트르산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수황산나트륨으로 건조·여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(3:1)로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸아세테이트로부터 재결정하여 목적물 0.21g을 얻었다. 녹는점 220-223℃
실시예 44~54
1-(2-피리미디닐)인돌린-2-카르복실산을 여러가지 시클릭 아민류와 실시예 43과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 표 6에 도시된 실시예 44~54의 화합물을 얻었다.
표 6
Figure 112007056020622-PCT00025
Figure 112007056020622-PCT00026
실시예 55
(S)-1-(3-아미노피리딘-2-일)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린의 제조 :
(S)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(3-니트로피리딘-2-일)인돌린 0.6g을 에탄올 10㎖에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 60mg을 0℃에서 첨가하고, 수소 대기하에 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(3:1)로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무정형의 목적물 0.38g 얻었다.
실시예 56
(S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린의 제조 :
(S)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(3-니트로피리딘-4-일)인돌린을 실시예 55와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 무정형의 목적물을 얻었다.
실시예 57
(S)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(3-피리다지닐)인돌린의 제조 :
(S)-1-(6-클로로피리다진-3-일)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린 3.6g을 에탄올 50㎖에 현탁하고, 여기에 0.5mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 19.4㎖과 10% 팔라듐 탄소 0.4g을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 그리고 나서 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸아세테이트을 첨가하고, 혼합물을 물과 포화식염수로 세정하였다. 에틸아세테이트 용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름/메탄올(100: 1)로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 이소프로판올-디이소프필에테르로부터 재결정하여 목적물 1.2g 얻었다. 녹는점 159-160℃
실시예 58-63
실시예 9, 19, 20, 21, 34, 35의 화합물을 실시예 57과 유사한 방법으로 q반응시키고 처리하여 표 7에 나타낸 실시예 58~63의 화합물을 얻었다.
표 7
Figure 112007056020622-PCT00027
Figure 112007056020622-PCT00028
실시예 64
(S)-5-브로모-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(2-피리미디닐)인돌린의 제조 :
(S)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(2-피리미디닐)인돌린 0.5g을 디메틸포름아미드 5㎖에 용해하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-브로모스크신이미드 0.26g을 가하였다. 혼합물을 3시간동안 0℃에서 교반한 후, 물을 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하였다. 결정을 가열 건조 후, 이소프로판올로부터 재결정하여 목적물 0.35g을 얻었다. 녹는점 142-144℃
실시예 65
2-[[(R)-3-아미노피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(2-피리미디닐)인돌린 2염산염의 제조 :
2-[[(R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(2-피리미디닐)인돌린 1.0g을 에탄올 5㎖에 용해하고, 여기에 에탄올 중의 30% 염산 1㎖ 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 생성된 결정을 여과하였다. 에탄올로부터 재결정하여 목적물 0.68g을 얻었다. 녹는점 205-209℃
실시예 66
2-[[(S)-3-아미노피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(2-피리미디닐)인돌린 2염산염의 제조:
실시예 47의 화합물을 실시예 65과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 목적물을 얻었다. 녹는점 207-210℃
실시예 67~82
참고예 19, 27~30, 35, 36의 화합물을 여러가지 할로겐화 헤테로 방향족 화합물과, 실시예 1(제법 I) 또는 실시예 2(제법 II)와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 표 3, 표 4 및 표 5에 나타낸 실시예 67~82의 화합물을 얻었다.
실시예 83~89
대응하는 화합물을 실시예 57과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 표 7에 나타낸 실시예 83~89의 화합물을 얻었다.
실시예 90~94
대응하는 화합물을 N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드와, 실시예 64과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여, 표 8에 나타낸 실시예 90~94의 화합물을 얻었다.
표 8
Figure 112007056020622-PCT00029
Figure 112007056020622-PCT00030
실시예 95
(R)-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(3-피리다지닐)-5-비닐인돌린의 제조:
(R)-5-브로모-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(3-피리다지닐)인돌린 2.0g을 1,2-디메톡시에탄 30㎖에 용해하고, 여기에, 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 1.0g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.17g 및 탄산나트륨 수용액(1mol/ℓ) 7.5㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하에, 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과 후, 여과액에 에틸아세테이트 30㎖를 첨가하고, 혼합물을 물과 포화식염수로 세정하였다. 에틸아세테이트 용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(100:1)에 의해 용츨되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸아세테이트로부터 재결정하여 목적물 0.81g 얻었다. 녹는점 206-209℃
실시예 96
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]-5-페닐인돌린의 제조 :
실시예 93의 화합물을 페닐보론산과, 실시예 95과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 목적물을 얻었다. 녹는점 204-206℃
실시예 97
(R)-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(3-피리다지닐)-5-(1-피페리디닐)인돌린의 제조 :
질소 대기하에, 실시예 92의 화합물 700mg, 피페리딘 190mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 80mg, 소듐 tert-부톡시드 220mg 및 트리-tert-부틸포스핀 14mg을 무수 톨루엔에 용해하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축시키고, 잔류물을 클로로포름/메탄올(100:1)에 의해 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 이소프로판올로부터 재결정하여 목적물 80mg 얻었다. 녹는점 226-228℃
실시예 98~103
대응하는 인돌린 유도체를 실시예 95~97과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 표 9에 나타낸 실시예 98~103의 화합물을 얻었다.
표 9
Figure 112007056020622-PCT00031
Figure 112007056020622-PCT00032
실시예 104
(R)-5-에틸-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(3-피리다지닐)인돌린의 제조:
실시예 95의 화합물 1.0g을 에탄올 20㎖에 용해하고, 여기에 0℃에서 10% 팔라듐 탄소 0.1g을 가하고, 수소기류 하에, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름/메탄올(100:1)에 의해 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였고, 에틸아세테이트로부터 재결정하여 목적물을 0.63g 얻었다. 녹는점 183-188℃
실시예 105
(S)-5-에틸-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(3-피리다지닐)인돌린의 제조:
실시예 98의 화합물을 실시예 104와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 목적물을 얻었다. 녹는점 96-99℃
실시예 106
(S)-아미노-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(3-피리다지닐)인돌린의 제조:
실시예 103의 화합물을, 촉매로서 10% 팔라듐 탄소 대신 20% 수산화 팔라듐 탄소를 이용하여, 실시예 104와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 목적물을 얻었다. 녹는점 196-198℃
실시예 107
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-(1-피페리디닐카르보닐)인돌린의 제조:
테트라히드로퓨란 2.0㎖ 중의 (S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산 0.lg의 현탁액에, CDI(1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸) 76mg을 첨가하고, 그리고 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 실온에서, 피페리딘 39mg을 적가하고, 이 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 물 2.0㎖를 첨가하고 혼합물을 빙냉시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 침전물을 아세토니트릴로부터 재결정하여 목적물 30mg을 얻었다.
실시예 108~122
1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산을 여러 가지 시클릭 아민류와, 실시예 107과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여, 표 10에 나타낸 실시예 108~122의 화합물을 얻었다.
표 10
Figure 112007056020622-PCT00033
Figure 112007056020622-PCT00034
* 실시예 108:1H NMR(CDC13)δ:7.55-7.35(1H, m), 7.3-7.1(3H, m), 7.0-6.8(2H, m), 5.4-5.2(1H, m), 4.7-4.3(1H, m), 4.1-3.8(1H, m), 3.7-3.5(1H, m), 3.66(3H, s), 3.3-3.0(2H, m), 2.9-2.6(1H, m), 2.3-1.1(5H, m).
실시예 110:1H NMR(CDC13)δ:7.5-7.1(4H, m), 7.0-6.8(2H, m), 5.3-5.2(1H, m), 4.52(1H, t, J=11.4Hz), 3.93(1H, d, J=13.4Hz), 3.68(3H, s), 3.6-3.4(1H, m), 3.3-3.0(2H, m), 2.7-2.5(1H, m), 1.9-1.7(3H, m), 1.4-0.9(5H, m).
실시예 123
(S)-1-(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린의 제조:
(S)-1-(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산 0.2g을 피리딘 5㎖에 용해하고, 여기에 (S)-3-메틸피페리딘 0.070g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 0.13g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수 30㎖에 따르고, 그리고 나서 침전물을 여과하였다. 얻어진 침전물을 물로 세척하고 건조시킨 후, 에탄올로부터 재결정하여 목적물 0.090g을 얻었다. 녹는점 183-188℃
실시예 124-128
참고예 52~56에서 얻어진 여러 가지 1-위치상에서 치환된 인돌린-2-카르복실산을 (S)-3-메틸피페리딘과, 실시예 123과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 표 11에 나타낸 실시예 124~128의 화합물을 얻었다.
표 11
Figure 112007056020622-PCT00035
Figure 112007056020622-PCT00036
*실시예 126:1H NMR(CDCl3)δ:7.5-7.4(1H, m), 7.3-7.1(3H, m), 7.0-6.8(2H, m), 5.5-5.2(2H, m), 4.6-4.2(1H, m), 4.0-3.4(2H, m), 3.2-2.3(3H, m), 2.1-1.3(12H, m), 1.3-1.0(1H, m), 1.0-0.8(3H, m).
실시예 129
(S)-1-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린의 제조 :
실시예 35의 화합물 2.0g을 테트라히드로퓨란 30㎖에 용해하고, 여기에 0℃에서 디에틸 황산 11㎖를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과하였다. 이 결정을 물 50㎖에 현탁하고, 0℃에서 1mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 17㎖를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(100:1)로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올로부터 재결정하여 목적물 0.25g을 얻었다. 녹는점 197-199℃
실시예 130~135
대응하는 1-(6-클로로피리다진-3-일)인돌린을 디메틸 황산, 디프로필 황산, 또는 1,3,2-디옥사티올란-2,2-디옥시드와, 실시예 129와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하여 표 12에 나타낸 실시예 130~135의 화합물을 얻었다.
표 12
Figure 112007056020622-PCT00037
Figure 112007056020622-PCT00038
실시예 136
5-히드록시-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린의 제조 :
실시예 134의 화합물 0.2g을 디클로로메탄 5㎖에 용해하고, 여기에 0℃에서디클로로메탄 (1mol/ℓ)중의 3브롬화 붕소 3.2㎖를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 20㎖에 첨가하였다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름/메탄올(50:1)에 의해 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올로부터 재결정하여 목적물 58mg을 얻었다. 녹는점 253-256℃
실시예 137~138
실시예 133 및 실시예 135의 화합물을 실시예 136과 유사한 방법으로 반응시키고 정제하여 표 12에 나타낸 실시예 137 및 실시예 138의 화합물을 얻었다.
실시예 139
(S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(1-메틸-6-티옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린의 제조:
실시예 35의 화합물 0.8g을 테트라히드로퓨란 15㎖에 용해하고, 여기에 0℃에서 디메틸 황산 3.2㎖를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 교반한 후, 생성된 결정을 여과하였다. 이 결정을 디클로로메탄 10㎖에 현탁하고, 티오우레아 0.16g을 첨가하고서 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 암모니아수 10㎖를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(100:1)에 의해 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올-아세토니트릴로부터 재결정하여 목적물 0.28g을 얻었다. 녹는점 249-252℃
실시예 140
1-(6-클로로피리다진-3-일)-3-메틸-2[[(S)-3 메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린의 제조:
참고예 37의 화합물을 3,6-디크로로피리다진과, 실시예 2와 유사한 방버브ㅇ로 반응시키고 처리하고, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 169-171℃
실시예 141
3-메틸 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린의 제조 :
실시예 140의 화합물을 디메틸 황산과, 실시예 129와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하고, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 165-170℃
실시예 142
2-메틸-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린의 제조 :
1,4-디옥산 10㎖ 중의 참고예 58의 화합물 0.34g의 용액에, (S)-3-메틸피페리딘 148mg 및 BBDI(1-t-부톡시-2-t-부툭시카르보닐-1,2-디히드로이소퀴놀린) 0.45g을 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름/메탄올(50:1)에 의해 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무정형의 목적물 12mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ:7.8-7.5(1H, m), 7.3-7.1(3H, m), 7.1-6.8(2H, m), 4.7-4.3(1H, m), 3.8-3.4(2H, m), 3.74(3H, s), 3.2-2.2(3H, m), 1.8-1.2(7H, m), 1.1-0.8(4H, m).
실시예 143
(S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린의 제조:
실시예 73에서 얻어진 (S)-1-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린 0.25g을 디클로로메탄 5㎖에 용해하고, 여기에, 0℃에서 디클로로메탄 (1mol/ℓ)중의 3브롬화붕소의 용액 4.3㎖를 적가하였다. 실온에서 12시간동안 교반시킨 후, 반응혼합물을 빙수 20㎖에 첨가하였다. 이 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로, 알칼리성(pH 12)으로 하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 그리고 나서, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물 30mg을 얻었다. 녹는점 228-231℃
실시예 144
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린의 제조 :
참고예 40의 화합물을 (S)-3-메틸피페리딘과, 실시예 107과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였고, 에탄올로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 231-233℃
실시예 145
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(2-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린의 제조 :
참고예 40의 화합물을 2-메틸피페리딘과, 실시예 142와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였고, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 96-98℃
실시예 146
(S)-2-[(3-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린의 제조 :
참고예 40의 화합물을 3-에틸피페리딘과, 실시예 142와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였고, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 150-154℃
실시예 147
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(3-프로필피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린의 제조 :
참고예 40의 화합물을 3-프로필피페리딘과, 실시예 142와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였고, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 106-110℃
실시예 148
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(3-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]인돌린의 제조 :
참고예 40의 화합물을 3-메틸피롤리딘과, 실시예 142와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였고, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 150-154℃
실시예 149
(S)-2-[(3-에틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린의 제조 :
참고예 40의 화합물을 3-에테르피롤리딘과, 실시예 142와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였고, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 170-174℃
실시예 150
(S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(3-메틸퍼히드로아제핀-1-일)카르보닐]인돌린의 제조:
참고예 40의 화합물을 3-메틸퍼히드로아제핀과, 실시예 142와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였고, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 109-112℃
실시예 151
(S)-2-[(3에텔펠히드로아제핀 1 일)카르보닐]-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린의 제조:
참고예 40의 화합물을 3-에틸퍼히드로아제핀과, 실시예 142와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였고, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 90-95℃
실시예 152
(S)-2-[(3,3-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린의 제조 :
참고예 40의 화합물을 3,3-디메틸피페리딘과, 실시예 142와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였고, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 125-129℃
실시예 153
(S)-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(1,3-티아졸-2-일)인돌린의 제조:
참고예 19의 화합물을 2-브로모티아졸과, 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였고, 에탄올로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 167-169℃
실시예 154
(S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)인돌린의 제조 :
실시예 79의 화합물을 실시예 57과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하고, 에탄올로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 > 300℃
실시예 155
4-플루오로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린의 제조 :
(1) 4-플루오로인돌린-2-카르복실산을 참고예 38과 유사한 방법으로 반응 처리하여, 1-(6-클로로피리다진-3-일)-4-플루오로인돌린-2-카르복실산을 얻었다.
(2) 1-(6-클로로피리다진-3-일)-4-플루오로인돌린-2-카르복실산을 참고예 40과 유사한 방법으로 반응 처리하여, 4-플루오로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산을 얻었다.
(3) 4-플루오로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산을 (S)-3-메틸피페리딘과, 실시예 107과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하고, 디이소프로필에테르/ 이소프로판올로부터 재결정하여 목적물을 부분입체이성질체 혼합물(2R:2S=1:4, 실시예 155a의 화합물; 녹는점 197-199℃)로서 얻었다. 이에 더하여, 모액을 농축시킨 후, 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정하여, 목적물을 부분입체이성질체 혼합물(2R:2S=3:2, 실시예 155b의 화합물; 녹는점 174-175℃)로서 얻었다.
실시예 156
4-플루오로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(1-퍼히드로아제피닐)카르보닐]인돌린의 제조 :
4-플루오로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산을 헥사메틸렌 이민과, 실시예 107과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하고, 에틸아세테이트로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 211-213℃
실시예 157
6-플루오로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린의 제조:
(1) 6-플루오로인돌린-2-카르복실산을 참고예 38과 유사한 방법으로 반응 처리하고, 1-(6-클로로피리다진-3-일)-6-플루오로인돌린-2-카르복실산을 얻었다.
(2) 1-(6-클로로피리다진-3-일)-6-플루오로인돌린-2-카르복실산을 참고예 40과 유사한 방법으로 반응 처리하고, 6-플루오로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산을 얻었다.
(3) 6-플루오로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산을 (S)-3-메틸피페리딘과, 실시예 107과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하고, 이소프로판올로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 219-222℃
실시예 158
6-플루오로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(1-퍼히드로아제피닐)카르보닐]인돌린의 제조 :
6-플루오로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린-2-카르복실산을 헥사메틸렌 이민과, 실시예 107과 유사한 방법으로 반응시키고 처리하고, 이소프로판올로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 녹는점 204-207℃
실시예 159
cis-3-히드록시-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(3-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린의 제조 :
실시예 35의 화합물 400g을 디메틸 황산 1570㎖과, 실시예 129와 유사한 방법으로 반응시키고 처리하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(100:1)에 의해 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물의 조결정 1.5g 및 실시예 40의 화합물 345g을 얻었다. 목적물의 조결정을 다시 클로로포름/메탄올(50:1)에 의해 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올로부터 2회 재결정하여 목적물 5.0mg을 얻었다. 녹는점 274-277℃
이상으로 설명한 바와 같이, 식 (I)로 나타내어지는 화합물 및 그 약제학적으로 허용되는 산부가염은, MBR에 대해 선택적으로 현저한 친화성을 나타냄과 더불어, 동물시험에서도 항불안작용, 항우울작용 등의 뛰어난 약리작용을 갖기 때문에, 불안장애(패닉 장애, 전반성 불안장애, 사회불안장애, 강박성 장애, 외상 후 스트레스 장애 등), 조울병·기분 장애, 간질, 치매성 질환(알츠하이머병, 혈관성 치매 등), 불안·억울증상, 수면장애, 신경질환(헌팅턴병, 다발성 경화증, 말초신경 질 환 등), 스트레스에 관련된 소화기계 질환(위십이지장 궤양, 과민성 장증후군 등), 염증성 질환(관절 류머티즘 등), 암 등의 치료약 및 예방약으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 식 (I)로 나타내어지는 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염:
    Figure 112007056020622-PCT00039
    여기서,
    A는 하기 식 (I-A)의 기:
    Figure 112007056020622-PCT00040
    여기서, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, R4는 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬-C1 -6 알킬기, 아릴-C1 -6-알킬기, 아릴카르보닐 C1-6 알킬기, 히드록시-C1 -6 알킬기, 또는 모노- 또는 디-플루오로-C1 -6 알킬기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, 또는
    N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 임의로 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 니트로기 또는 아미노기로 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는, 같거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 트리플루오로메틸 기, 히드록시 C1 -6 알킬기, 히드록시기, 아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1 -6 알킬카르보닐아미노기, (C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬카르보닐)아미노기, C1 -6 알킬옥시카르보닐아미노기 또는 아릴기를 나타내고;
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C1 -6 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 아릴-C1-6 알킬아미노기 또는 아릴기를 나타내고;
    Ra 및 Rb는, 같거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고; 그리고
    n은 0 ~ 5의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는, 같거나 또는 다르고, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 트리플루오로메틸 기이고;
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기 또는 C1 -6 알콕시기이고; 그리고
    Ra는 수소 원자인 것을 특징으로 하는, 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  3. 제1항에 있어서, A는 하기식 (I-A1)로 나타내어지는 기:
    Figure 112007056020622-PCT00041
    여기서, R41은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬 C1 -6 알킬기, 아릴 C1 -6 알킬기, 아릴카르보닐-C1 -6 알킬기, 또는 모노- 또는 디-플루오로-C1 -6 알킬기를 나타내고, 또는
    퓨릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤조티아조릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴노릴기, 이소퀴노릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 나프티리디닐기, 이미다조피리다지닐기 또는 트리아졸로피리다지닐이고,
    여기서 각각의 기는 임의로 할로겐 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시로 치 환될 수 있고;
    R1 및 R2는, 같거나 또는 다르고, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
    Ra는 수소 원자이고;
    Rb는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고; 그리고
    n은 1 ~ 4의 정수인 것을 특징으로 하는, 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  4. 제1항에 있어서, A는 하기식 (I-A2)로 나타내어지는 기:
    Figure 112007056020622-PCT00042
    여기서, R42는 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C3 -6 시클로알킬-C1 -6 알킬기, 아릴-C1 -6 알킬기, 아릴카르보닐-C1 -6 알킬기, 또는 모노- 또는 디-플루오로-C1 -6 알킬기를 나타내고, 또는
    하기식 (I-A3) 로 나타내어지는 기:
    Figure 112007056020622-PCT00043
    여기서, R42는 상기 정의된 바와 같고;
    R1 및 R2가, 같거나 또는 다르고, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고;
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알콕시기이고;
    Ra는 수소 원자이고;
    Rb는 수소 원자 또는 메틸기이고; 그리고
    n은 1 ~ 4의 정수인 것을 특징으로 하는, 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  5. 제1항에 있어서, 하기식 (Ia)로 나타내어지는, 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염:
    Figure 112007056020622-PCT00044
    여기서, R1a는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 플로필기 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고, 여기서 R1a는 시클릭 아미노기의 3-위치에 결합되고;
    R2a는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, 여기서 R2a는 시클릭 아미노기의 3-위치 또는 5-위치에 결합되고;
    R3a는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 메톡시기를 나타내고, 여기서 R3a는 인돌린 고리의 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에 결합되고;
    R4a는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실메틸기, 벤질기, 페닐카르보닐메틸 기, 2-플루오로에틸기 또는 2,2-디플루오로에틸기를 나타내고;
    Rba는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고; 그리고
    m은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서, A는 티아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피 리다지닐기, 1,3-벤즈옥사졸릴기, 1,3-벤조티아조릴기, 1,2-벤즈이소티아졸릴기, 이소퀴노릴기, 퀴녹살리닐기, 이미다조[1,2-b]피리다지닐기 또는 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐기이고, 여기서, 각각의 기는 임의로 할로겐 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시로 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는, 같거나 또는 다르고, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이고;
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알콕시기이고;
    Ra는 수소 원자이고;
    Rb는 수소 원자 또는 메틸기이고; 그리고,
    n은 1 ~ 4의 정수인 것을 특징으로 하는, 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  7. 제1항에 있어서, A는 2-티아졸릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피라지닐기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 3-피리다지닐기, 1,3-벤즈옥사졸-2-일기, 1,3-벤조티아졸-2-일기, 1,2-벤즈이소티아졸-3-일기, 1-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기 또는 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일기이고, 여기서 각각의 기는 임의로, 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 메톡시로 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는, 같거나 또는 다르고, 수소 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메틸 기이고, 여기서 R1은 시클릭 아미노기의 3-위치에 결합되고, R2는 시클릭 아미노기의 3-위치 또는 5-위치에 결합되고;
    R3이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 메톡시기이고, 여기서 R3은 인돌린 고리의 4-위치, 5-위치, 또는 6-위치에 결합되고;
    Ra는 수소 원자이고;
    Rb는 수소 원자 또는 메틸기이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는, 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  8. 제1항에 있어서, 인돌린 고리의 2-위치의 비대칭 탄소의 입체 배치가 (S)인 것을 특징으로 하는, 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  9. 제1항에 있어서,
    (S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린,
    (S)-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(2-피리미디닐)인돌린,
    (S)-2-(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐-1-(2-피리미디닐)인돌린,
    (S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린,
    (S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]인돌린,
    (S)-2-(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐-1-(3-피리다지닐)인돌린,
    (S)-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(2-피라지닐)인돌린,
    (S)-2-(cis-3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐-1-(2-피라지닐)인돌린,
    (S)-2-[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐-1-(3-피리다지닐)인돌린,
    (S)-1-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린,
    (S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(1-퍼히드로아제피닐)카르보닐]인돌린,
    (S)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-[(1-퍼히드로아조시닐)카르보닐]인돌린,
    (S)-1-(3-클로로-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린,
    (S)-1-[1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]인돌린,
    (S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(3-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)인돌린,
    (S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(1,2,4-트리아졸로[4,3-b]-피리다진-6 일)인돌린, 및
    (S)-2-[[(S)-3-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)인돌린으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 활성성분으로 포함하는 불안장애 또는 우울증 치료용 의약.
  12. 불안장애 또는 우울증을 치료하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 용도.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 불안장애 또는 우울증의 치료방법.
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