CN101103019A - 2-（环状氨基羰基）二氢吲哚衍生物及含有其的药物组合物 - Google Patents

2-（环状氨基羰基）二氢吲哚衍生物及含有其的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供选择性地作用于线粒体型苯并二氮受体，作为焦虑障碍、抑郁症、癫痫、痴呆性疾病等的治疗药和预防药有用的下式(I)所示的化合物或其可药用的酸加成盐，式中，A表示下式(I-A)所示的基团(式中，X表示氧原子或硫原子，R4表示氢原子、C1-6烷基，R5表示氢原子等。)；或者表示可以被卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基等取代的杂芳基等，R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基等，R3表示氢原子、卤原子、C1-6烷氧基等，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，n表示0～5的整数。

Description

2－（环状氨基羰基）二氢吲哚衍生物及含有其的药物组合物
技术领域
本发明涉及选择性地作用于线粒体型苯并二氮受体的新型2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物及含有该衍生物的药物组合物。
背景技术
线粒体型苯并二氮受体(以下有时简称为“MBR”)还被称作外周型苯并二氮受体或ω3受体，与形成γ-氨基丁酸(以下有时称作“GABA”)A受体和氯离子通道的复合体的中枢型苯并二氮受体(以下有时简称“CBR”)在功能上和结构上均不同。MBR广泛存在于中枢神经系统、末梢组织(肾上腺、睾丸、肾脏、心脏、肺、肝、平滑肌等)和血球(红血球、白血球、血小板)中，在腺组织和分泌组织中的表达水平特别高。MBR的生理功能虽然还有不明确的部分，但有报告指出其与类固醇生成、凋亡、细胞增殖及分化、免疫调节、调节线粒体功能等有关。另外，MBR是18kDa的异喹啉结合蛋白，在线粒体中与电位依赖性阴离子通道、腺嘌呤核苷酸移位酶一起形成复合体，该复合体被称作线粒体膜通透性转运孔。
在中枢神经体系中，MBR多存在于神经胶质细胞的线粒体外膜上，与胆固醇向线粒体内膜的转运有关。摄入的胆固醇通过存在于线粒体内膜的细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶而代谢成孕烯醇酮，转变成各种神经甾体。细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶的活性依赖于胆固醇的供给量，MBR可以说具有调节神经甾体产生的功能。即，可调节MBR功能的物质能够调整神经甾体的产生量。
已知，神经甾体作用于各种受体，与多种生理功能有关。例如，四氢孕酮通过刺激GABA A受体复合体，表现降低细胞兴奋性的抗焦虑作用、抗惊厥作用或镇静作用等，硫酸脱氢表雄酮刺激σ受体表现抗抑郁作用。另外，有报告指出孕烯醇酮硫酸盐作用于NMDA受体影响学习记忆，和促进黄体酮等神经甾体的髓鞘形成。
已知神经甾体的水平在各种病态或生理条件下会变动。通过给与大鼠作为慢性缓和应激的长期隔离饲养应激，多个神经甾体减少。有报告指出作为MBR激动剂的CB34在该应激大鼠中比非应激大鼠更能提高神经甾体浓度，暗示着在慢性应激中，MBR激动剂的反应性有增高的可能。另外，还有报告指出抑郁患者的脑脊髓液中的四氢孕酮浓度减少，在利用抗抑郁药其症状有所改善的患者中，减少的神经甾体水平恢复。
另一方面，作为选择性MBR激动剂已知的FGIN-1-27[化学名：N，N-二正己基-2-(4-氟代苯基)吲哚-3-乙酰胺]增加了神经甾体产生，在各种动物模型中确证了抗焦虑作用、抗惊厥作用或抗抑郁作用或记忆障碍改善作用。另外有报告指出，对MBR显示了很高的亲和性、具有增强神经甾体产生的SSR180575(化学名：7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺)抑制缺血再灌注模型的细胞死亡，在类风湿性关节炎的病理模型中具有治疗效果，对于面部神经切断导致的运动神经变性具有神经保护作用和神经再生作用。因此，作用于MBR的化合物作为焦虑性障碍(惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、强迫症、外伤后应激障碍等)、抑郁症/情感障碍、癫痫、痴呆(阿尔茨海默病、血管性痴呆等)的治疗药有效。而且，除此之外，作用于MBR的化合物还可作为与焦虑/抑郁症状、睡眠障碍、神经疾病(亨廷顿病、多发性硬化症、末梢神经疾病等)、应激相关的消化器官疾病(胃和十二指肠溃疡、肠易激综合征等)、炎症性疾病(类风湿性关节炎等)、癌症等的治疗药和预防药。
WO96/32383中公开了作用于MBR的乙酰胺衍生物。但是，本申请发明的化合物与这些乙酰胺衍生物的化学结构基本上不同。
WO99/43672中公开了具有磷脂酶A2抑制活性的二氢吲哚化合物。但是，该二氢吲哚化合物的侧链的化学结构与本申请发明的化合物完全不同。
发明内容
发明所要解决的技术问题
发明所要解决的技术问题在于提供选择性地且有力地作用于MBR作为焦虑障碍等治疗药有效的化合物。
用于解决技术问题的方法
本发明人对该技术问题进行了深入研究，结果发现下式(I)所示的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物符合该目的，进而完成了本发明。通过本发明提供了下式(I)所示的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐(以下有时称为“本发明的化合物”)。
Figure A20068000225300091
式中，A表示下式(I-A)所示的基团
Figure A20068000225300092
式中，X表示氧原子或硫原子，R4表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单或二氟代C1-6烷基，R5表示氢原子或卤原子。)；或者表示含有选自N、O和S中的1～4个杂原子的、5元或6元的单环或稠合多环的芳香性杂芳基，其中该杂芳基还可以被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或氨基取代，
R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、三氟甲基、羟基C1-6烷基、羟基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基氧羰基氨基或芳基，
R3表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、芳基C1-6烷基氨基或芳基，
Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，
n表示0～5的整数。
式(I)所示化合物的可药用酸加成盐是指具有可形成酸加成盐的充分碱度时的式(I)化合物的可药用酸加成盐，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟醋酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐等有机酸盐，谷氨酸盐和天冬氨酸盐等氨基酸盐。
式(I)的化合物及其酸加成盐有时还以水合物和/或溶剂合物的形式存在，这些水合物和/或溶剂合物也包含在本发明中。式(I)的化合物由于具有1个以上的手性碳原子，因此可以作为多种立体异构体存在。另外，式(I)化合物还可以作为互变异构体存在。这些立体异构体、它们的混合物和外消旋体包含在本发明的化合物中。被同位素取代的式(I)化合物也包含在本发明中。
以下说明本说明书中的用语。
“C1-6烷基”可为直链状或支链状，作为其具体例子可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基及其类似物。
“C2-6烯基”可为直链状或支链状，具有至少一个双键，例如可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基及其类似物。
作为“C3-6环烷基”的具体例子，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其类似物。
“C3-6环烷基C1-6烷基”是指被“C3-6环烷基”取代的“C1-6烷基”，作为具体例子可以举出环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基及其类似物。
“芳基”是指苯基或含有苯环的稠合多环式芳香烃基，作为具体例子可以举出苯基、萘基及其类似物。
“芳基C1-6烷基”是指被“芳基”取代的“C1-6烷基”，作为具体例子可以举出苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基及其类似物。
“芳羰基C1-6烷基”是指被“芳羰基”取代的“C1-6烷基”，作为具体例子可以举出苯羰基甲基、苯羰基乙基、萘羰基甲基及其类似物。
“C1-6烷氧基”可为直链状或支链状，作为其具体例子可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及其类似物。
“羟基C1-6烷基”是指被羟基取代的“C1-6烷基”，作为具体例子可以举出羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟异戊基、羟己基及其类似物。
“单或二氟代C1-6烷基”是指被1个或2个氟原子取代的“C1-6烷基”，作为具体例子可以举出氟代甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、二氟甲基、2，2-二氟乙基及其类似物。
“二(C1-6烷基)氨基”是指被2个相同或不同的“C1-6烷基”取代的氨基，作为具体例子可以举出二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基甲基氨基及其类似物。
“C1-6烷基羰基氨基”是指被“C1-6烷基羰基”取代的氨基，作为具体例子可以举出乙酰氨基、乙基羰基氨基、异丙基羰基氨基及其类似物。
“(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基”是指被“C1-6烷基”和“C1-6烷基羰基”取代的氨基，作为具体例子可以举出乙酰甲基氨基、乙酰乙基氨基及其类似物。
“芳基C1-6烷基氨基”是指被“芳基C1-6烷基”取代的氨基，作为具体例子可以举出苄基氨基、苯乙基氨基、苯丙基氨基、萘甲基氨基及其类似物。
“C1-6烷基氧羰基氨基”是指被“C1-6烷基氧羰基”取代的氨基，作为具体例子可以举出甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基及其类似物。
“含有选自N、O和S中的1～4个杂原子的、5元或6元的单环或稠合多环的芳香性杂芳基”是指5元或6元的单环式不饱和烃基或它们的稠合多环式不饱和烃基的1～4个碳原子被选自N、O和S的杂原子取代后产生的杂芳基，作为具体例子可以举出呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、咪唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基及其类似物。优选的具体例子可以举出噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，3-苯并唑基、1，3-苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、异喹啉基、喹啉基基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、三唑并[4，3-b]哒嗪基；更优选2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡嗪基、1，3-苯并唑-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1，2-苯并异噻唑-3-基、1-异喹啉基、2-喹喔啉基、6-咪唑并[1，2-b]哒嗪基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基；进一步优选2-吡嗪基、2-嘧啶基、3-嘧啶基、1，3-苯并唑-2-基、6-咪唑并[1，2-b]哒嗪基、6-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪基；最优选2-吡嗪基、3-哒嗪基、1，3-苯并唑-2-基、6-咪唑并[1，2-b]哒嗪基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明化合物中优选的化合物是式(I)所示的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中，R1和R2相同或不同，为氢原子、C1-6烷基或三氟甲基，R3为氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基，Ra为氢原子，A、Rb和n如上定义。
更优选式(I)所示的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中A表示下式(I-A1)所示的基团
Figure A20068000225300121
式中，R41表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、或者单或二氟代C1-6烷基，或者
呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、咪唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基，其中每个基团还可以被卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代；
R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R3表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基，
Ra为氢原子；
Rb为氢原子或C1-6烷基；
n为1～4的整数。
进一步优选式(I)所示的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中，A表示下式(I-A2)所示的基团
Figure A20068000225300131
式中，R42表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、或者单或二氟代C1-6烷基，或者
下式(I-A3)所示的基团
Figure A20068000225300132
式中，R43如上定义；
R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R3表示氢原子、卤原子或C1-6烷氧基；
Ra为氢原子；
Rb为氢原子或甲基；
n为1～4的整数。
进一步优选下式(Ia)所示的式(I)的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，
Figure A20068000225300133
式中，R1a表示氢原子、甲基、乙基、丙基或三氟甲基，这里R1a键合于环状氨基的3位；
R2a表示氢原子或甲基，这里R2a键合于环状氨基的3位或5位；
R3a表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或甲氧基，这里R3a键合于二氢吲哚环上的4位、5位或6位；
R4a为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环戊基、环己基、苄基、苯基羰基甲基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基；
Rba为氢原子或甲基；
m表示0、1、2或3。
进一步优选式(I)所示的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中，
A为噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，3-苯并唑基、1，3-苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、异喹啉基、喹喔啉基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、或1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基，其中每个基团还可以被卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代；
R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R3表示氢原子、卤原子或C1-6烷氧基；
Ra为氢原子；
Rb为氢原子或甲基，
n为1～4的整数。
进一步优选式(I)所示的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中，
A为2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-哒嗪基、1，3-苯并唑-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1，2-苯并异噻唑-3-基、1-异喹啉基、2-喹喔啉基、或1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基，其中每个基团可以被氟原子、氯原子、甲基、乙基或甲氧基任选取代；
R1和R2相同或不同，表示氢原子、甲基或三氟甲基，这里R1键合于环状氨基的3位，R2键合于环状氨基的3位或5位；
R3为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或甲氧基，这里R3键合于二氢吲哚环上的4位、5位或6位；
Ra为氢原子；
Rb为氢原子或甲基；
n为1、2、3或4。
优选二氢吲哚环的2位手性碳的立体构型为(S)的式(I)化合物。
优选的式(I)的化合物的具体例子可以举出下述化合物或其可药用的酸加成盐。
(S)-1-(1，3-苯并唑-2-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚(实施例17的化合物)
(S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(2-嘧啶基)二氢吲哚(实施例23的化合物)
(S)-2-(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基-1-(2-嘧啶基)二氢吲哚(实施例24的化合物)
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚(实施例40的化合物)
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚(实施例41的化合物)
(S)-2-(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基-1-(3-哒嗪基)二氢吲哚(实施例57的化合物)
(S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(2-吡嗪基)二氢吲哚(实施例60的化合物)
(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基)-1-(2-吡嗪基)二氢吲哚(实施例61的化合物)
(S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-哒嗪基)二氢吲哚(实施例63的化合物)
(S)-1-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚(实施例129的化合物)
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(1-全氢化氮杂基)羰基]二氢吲哚(实施例118的化合物)
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(1-全氢化吖辛因基)羰基]二氢吲哚(实施例119的化合物)
(S)-1-(3-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚(实施例79的化合物)
(S)-1-(1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚(实施例128的化合物)
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(3-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)二氢吲哚(实施例80的化合物)
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)二氢吲哚(实施例154的化合物)
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-二氢吲哚(实施例143的化合物)。
式(I)的化合物例如可以通过以下方法制造。
制法A
Ra为氢原子的式(I)化合物(除了A为被氨基或羟基取代的杂芳基的化合物，R1或R2为羟基C1-6烷基、羟基、氨基或C1-6烷基氧羰基氨基的化合物和R3为羟基或氨基的化合物)可以通过使下式(II)所示的化合物与下式(III)所示的化合物反应而制得，
Figure A20068000225300161
式中，R11和R21相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、三氟甲基，二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基或芳基；R31表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基，Rb1表示氢原子或C1-6烷基，n为0～5的整数，
A1-Z    (III)
式中，A1表示上述式(I-A)定义的基团(除了R4为羟基C1-6烷基的基团。)或者含有选自N、O和S的1个～4个杂原子的5元或6元单环或稠合多环芳香性杂芳基(其中该杂芳基还可以被卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基任选取代)，Z表示卤原子。
式(II)的化合物和式(III)的化合物的反应可以在碱的存在下、适当的溶剂中进行。该反应可以在钯催化剂、膦类和碱的存在下在适当的溶剂中进行。作为钯催化剂的具体例子，例如可以举出三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二(二亚苄基丙酮)钯(0)、醋酸钯(II)等，优选三(二亚苄基丙酮)二钯。作为膦类的具体例子，例如可以举出三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯等。作为碱的具体例子，例如可以举出碳酸钾、碳酸钠、碳酸钡、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等无机酸盐，叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、氢化钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二异丙氨基锂、二异丙氨基锂钠、二异丙氨基锂钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等有机金属碱，三乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等有机碱。作为优选的碱，可以举出六甲基二硅基氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、二异丙基乙胺。使用无机碱或有机金属碱时，有时还可以加入18-冠-6等冠醚类。作为溶剂，可以举出甲苯、二甲苯等芳香烃类，四氢呋喃、1，4-二烷、二乙二醇二甲基醚(1，2-二甲氧基乙烷)等醚类，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇等低级醇类，醋酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。这些溶解单独使用或者作为2种以上的混合溶剂使用。反应温度通常为约-20℃～约150℃，优选为约0℃～约100℃。
Rb1为氢原子的式(II)的化合物例如可以通过下述方法制造。
Figure A20068000225300171
各式中，Boc表示叔丁氧羰基；R6表示氢原子或低级烷基；R11、R21、R31和n如上定义。
(工序1)
在适当的溶剂中任选地加入碱，使式(IV)的化合物和Boc化试剂[例如叔丁氧甲酰氯、二碳酸二叔丁酯、N-(叔丁氧羰基氧基)酞酰亚胺、1-(叔丁氧羰基)-1，2，4-三唑、2-(叔丁氧羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈等]反应，从而制造式(V)的化合物。作为碱可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺等。作为溶剂可以举出1，4-二烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮、氯仿、二氯甲烷、叔丁醇、水等。这些溶剂单独使用或者作为2种以上的混合溶剂使用。反应温度通常为约-20℃～约100℃，优选为约0℃～约40℃。
(工序2)
式(VII)的化合物通过将式(V)的化合物和式(VI)的化合物或其酸加成盐脱水缩合而得到。该脱水缩合反应根据公知的仲胺类和羧酸类的脱水缩合反应进行。例如，在适当的溶剂中，在活化剂(1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等)的存在下或非存在下，使用N，N’-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺氯化氢、1，1’-羰基-双-1H-咪唑(又名：N，N’-羰基二咪唑)、N，N’-羰基二琥珀酰亚胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、二苯基磷酰基叠氮化物、丙烷膦酸酐、苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷·六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧代-三(吡咯烷基)磷·六氟磷酸盐、1-叔丁氧基-2-叔丁氧羰基-1，2-二氢异喹啉之类的缩合剂使式(V)的化合物和式(IV)的化合物发生脱水缩合。作为溶剂，例如可以举出甲苯、二甲苯之类的芳香烃类，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二烷之类的醚类，二氯甲烷、氯仿之类的卤代烃类，醋酸乙酯之类的酯类或者二甲基甲酰胺等，这些溶剂单独使用或者混合2种以上使用。反应温度随着所用原料化合物的种类等而不同，通常为约-30℃～约100℃，优选为约-10℃～约40℃。
(工序3)
式(IIa)的化合物可以在适当溶剂中使式(VII)的化合物与酸接触而产生。作为酸可以举出三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、草酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。作为溶剂，例如可以举出氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二烷、甲苯、二甲苯、乙醇、甲醇、醋酸乙酯或水。这些溶解分别单独使用或者作为2种以上的混合溶剂使用。反应温度通常为约-30℃～约100℃，优选为约0℃～约40℃。
式(II)的化合物还可以通过下述方法制造。
Figure A20068000225300191
各式中，R11、M、R21、R31、Rb1和n如上定义。
上式(XIX)的化合物可以根据上述式(VII)化合物的制造方法制造。上式(II)的化合物可以通过以下方法制得：将甲醇作为溶剂利用镁将式(XIX)化合物还原的方法；将乙酸、三氟乙酸作为溶解利用硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂还原的方法；在适当溶剂中在铂、钯、雷尼镍等催化剂的存在下，在常压或加压下使氢反应的方法。
光学活性的式(I)化合物可以分别将光学活性的式(III)化合物、式(IV)化合物和式(VI)化合物作为原料制造。
式(III)的化合物可以是市售的，或者根据本身公知的方法或类似方法制造。例如，2-烷基-6-氯-2H-哒嗪-3-酮可以通过Chem.Pharm.Bull.，35，350-356(1987)或Heterocycles，29，67-77(1989)记载的方法或者类似方法制造。6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪可以通过Bioorg.Med.Chem.Lett.，14，22492252(2004)记载的方法制造。
式(IV)的化合物可以是市售的，或者根据本身公知的方法或类似方法制造。还可以根据J.Med.Chem.，26，394-403(1983)、Bull.Korean Chem.Soc.，8，434-435(1987)、日本特开平2-191251号公报、WO99/33801记载的方法或者类似方法制造。
式(VI)的化合物可以是市售的，或者根据本身公知的方法或类似方法制造。例如，光学活性的3-甲基哌啶可以通过Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，315，203-209(1981)记载的方法或类似方法制造，3，5-顺式二甲基哌啶盐酸盐可以通过J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1972，1846-1853记载的方法或类似方法制造，被烷基取代的吡咯烷、哌啶、六亚甲基亚胺可以通过Tetrahedron Lett.，35，2529-2532(1994)记载的方法或类似方法制造。
式(XVIII)的化合物可以是市售的，或者根据本身公知的方法或类似方法制造。
制法B
式(I)化合物(除了A为被氨基取代的杂芳基的化合物，R1或R2的至少一个为氨基的化合物和R3为羟基或氨基的化合物)可以通过使下式(VIII)所示的化合物与下式(IX)所示的化合物或其酸加成盐发生脱水缩合反应而制得。
Figure A20068000225300201
式中，A2表示式(I-A)所示的基团或者含有选自N、O和S的1个～4个杂原子的5元或6元单环或稠合多环芳香性杂芳基(其中该杂芳基还可以被卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基任选取代)，R32表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或芳基，Ra2和Rb2相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基。
Figure A20068000225300202
式中，R12和R22相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、三氟甲基，羟基C1-6烷基、羟基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基氧羰基氨基或芳基，n为0～5的整数。
式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物的反应可以与制法A的第2工序同样地进行制造。
式(IX)的化合物与上述式(VI)的化合物同样，可以是市售的，或者根据本身公知的方法或类似方法制造的。
Ra2为氢原子的式(VIII)的化合物可以通过使通过制法A制造的下式(X)所示的化合物利用常规方法水解而制得。
Figure A20068000225300211
式中，A2、R11、R21、R31、Rb2和n如上定义。
在式(VIII)中，A2为上式(I-A2)所示的化合物例如可以通过下述方法(路线A和路线B)制造。
Figure A20068000225300212
式中，R32、R4和Rb2如上定义。
(工序A)
式(XII)的化合物可以根据上述制法A，使式(XI)的化合物与3，6-二氯哒嗪反应而制造。反应温度通常为约-20℃～约100℃，优选为约0℃～约60℃。
(路线A/工序B)
式(VIIIa)的化合物可以如下制造：在适当的碱水溶液中使通过式(XII)化合物或式(XIII)化合物与碱化试剂反应而获得的季盐反应后，利用适当的酸调整至酸性而制造。作为碱化剂的具体例子，例如可以举出碘甲烷、碘乙烷等卤代烃，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丙酯等硫酸二烷基酯，三氟甲磺酸甲酯、三甲基四氟硼酸盐、三甲基氧化锍碘、碳酸二甲酯等。作为溶剂可以举出甲苯、二甲苯等芳香烃类，四氢呋喃、1，4-二烷、二乙二醇二甲基醚等醚类，甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇等低级醇类，乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。这些溶剂单独使用或者作为2种以上的混合溶剂使用。反应温度通常为约-20℃～约100℃，优选为约0℃～约70℃。作为碱水溶液，可以举出氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、氨水等。作为酸，可以举出盐酸、硫酸、柠檬酸、三氟乙酸、醋酸等。
(路线B)
通过利用常规方法将进行式(XIII)化合物的哒嗪环的水解和烷基化反应而制造的式(XV)化合物水解，可以制造式(VIIIa)的化合物。
式(XI)化合物可以是市售的，或者根据本身公知的方法或类似方法制造。
Ra2为C1-6烷基的式(VIII)的化合物可以将根据上述1-取代二氢吲哚-2-羧酸类的制造方法制造的式(XVI)化合物为原料，通过常规方法按照下述路线制造。
Figure A20068000225300221
式中，Ra3表示C1-6烷基，A3表示式(I-A)所示的基团或者含有选自N、O和S的1个～4个杂原子的5元或6元单环或稠合多环芳香性杂芳基(其中该杂芳基还可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基取代)，R33表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶或芳基，Rb2表示氢原子或C1-6烷基，Z表示卤原子。
式(I)化合物的A为上式(I-A2)所示的化合物可以通过将式(I)的A为6-氯哒嗪-3-基的化合物作为起始原料，通过与上述(路线A/路线B)所记载的方法相同的方法制造。
在式(I)化合物的A的取代基上有氨基的化合物，可以通过利用通常进行的还原方法将其相应位置具有硝基的(式I)化合物还原而制造。该还原反应通过在催化剂的存在下、常压或加压下使具有硝基的式(I)的化合物和氢反应而进行。作为催化剂，例如可以举出铂、钯、雷尼镍等。作为溶剂例如可以举出乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水或它们的混合溶剂。反应温度通常为约0℃～约60℃。
当式(I)的化合物及其中间体的苯环或杂芳基被卤原子取代时，该卤原子可以通过通常的还原方法转变为氢原子。该还原反应可与上述硝基的还原同样地进行，但优选在碱的存在下进行。作为碱，例如可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺等。
式(I)中R3为卤原子的化合物，可以通过在适当溶剂中使式(I)中R3为氢原子的化合物与卤化剂(溴、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺等)反应来制造。
式(I)的化合物中R1和R2的至少一个为氨基的化合物可以通过利用与制法A的工序3相同的方法使相应位置为叔丁氧羰基氨基的化合物反应而制造。
式(I)化合物的A的取代基上具有羟基的化合物或者式(I)中R3为羟基的化合物，可以通过利用三溴化硼或溴化氢处理相应位置为甲氧基的化合物而制造。
式(I)中R3为芳基或烯基的化合物可以通过在四(三苯基膦)钯等催化剂，碳酸铯、碳酸钠等碱存在下，在甲苯、二甲氧基乙烷、水等溶剂或它们的混合溶剂中，约20℃～约120℃下使R3为溴基的化合物与相应的芳基硼酸、烯基硼酸或它们的酯反应，从而制造。
式(I)中R3为二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或芳基C1-6烷基氨基的化合物，可以通过与制法A同样地使R3为溴基的化合物与各种胺化合物反应而制造。
通过上述各制法生成的式(I)化合物可以通过色谱法、重结晶、再沉淀等常规方法分离/精制。式(I)的化合物根据结构式中存在的官能团的种类、原料化合物的选择、反应处理条件以游离碱基或酸加成盐的形式获得，还可以通过常规方法转变为式(I)的化合物。具有形成酸加成盐的充分碱度的式(I)化合物可以根据常规方法通过与各种酸的处理而成为酸加成盐。当式(I)的化合物为外消旋体时，可以通过利用使用了光学活性柱的色谱法的光学拆分方法、利用酸或碱的合成手性拆分剂的光学拆分方法、优先结晶法、非对映体法等常规方法分离/精制成各个光学活性体。另外，中间体的式(II)化合物和式(VIIIb)化合物也可以同样地进行光学拆分，将这些化合物作为原料，通过上述方法可以制造光学活性的式(I)化合物。
以下，说明本发明代表化合物的药理试验结果和药理作用，但本发明并不局限于这些试验例。
试验例1：中枢型和线粒体型苯并二氮受体结合试验
中枢型苯并二氮受体(CBR)结合试验和受体膜标准品的制备在Braestrup，C.等方法“参照Br.J.Psychiatry，133，249-260(1978)”上加以若干变更后进行，线粒体型苯并二氮受体(MBR)结合试验和受体膜标准品的制备在Schoemaker，H.的方法“参照J.Pharmacol.Exp：Ther.，225，61-69(1983)”上加以若干变更后进行.
CBR和MBR膜标准品可以从Wister雄性大鼠的前脑(CBR)和肾脏(MBR)分别通过下述操作制备。在大鼠前脑中加入组织湿重量的20倍容量的冰冷却0.32M蔗糖液进行均化后，在900×g下离心10分钟。在11,500×g下离心上清液20分钟，所得残渣加入结合试验用缓冲液I(50mM Tri-HCl缓冲液、pH 7.5)均化后，在30,000×g下离心10分钟。通过同样的操作洗涤所得残渣3次后，将在缓冲液I中混悬(1g组织湿重量/10ml)的产物作为CBR膜标准品用于结合试验中。需要说明的是，CBR膜标准品在使用前保存在-80℃下，在试验实施日溶解并混悬后使用。另一方面，在大鼠肾脏中加入组织湿重量的20倍容量的冰冷却结合试验用缓冲液II(含有100mM氯化钠的50mM磷酸钠-磷酸钾缓冲液、pH 7.4)均化后，利用折叠了4折的纱布过滤，将滤液在40,000×g下离心20分钟。将所得残渣加入混悬在缓冲液II中(1g组织湿重量/50ml)，作为MBR膜标准品用于结合试验中。
作为标记配体和非标记配体，在CBR结合试验中使用[3H]氟硝西泮[最终浓度(1nM)]和地西泮(最终浓度20μM)，在MBR结合试验中使用[3H]4’-氯地西泮(Ro5-4864、化学名：7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-二氮杂-2-酮)(最终浓度0.5nM)和地西泮(最终浓度50μM)。孵育条件为CBR结合试验中为0℃下30分钟，MBR结合试验中为0℃下150分钟。
受体结合试验按以下操作顺序进行。在96孔板中加入浓度已知的供试化合物、氚标记的配体、受体膜标准品和结合试验用缓冲液I或II，制成总量0.2ml的反应液，添加受体膜标准品开始反应。孵育后，使用细胞收集器(PerkinElmer公司生产、美国)将结合在受体上的标记配体抽滤至滤板(UNI FILTER 96GF/B、PerkinElmer公司生产、美国)上以终止反应。然后，立即用0.3ml冰冷却的缓冲液[50mM Tri-HCl缓冲液、(pH 7.7)]洗涤6次。在干燥的滤板的各孔中加入30μl液体闪烁体(MICROSCINTI 20、PerkinElmer公司生产、美国)中后，利用TopCount计数仪测定放射活性。特异性结合量通过从总结合量中减去同时测定的非标记配体存在下的非特异性结合量而求得。需要说明的是，供试化合物抑制标记配体的特异性结合量50％的浓度(IC50值)通过非线性最小2乘法求得。MBR结合试验的结果示于表1中。需要说明的是，表1所示的供试化合物相对于CBR的IC50值均在1000nM以上。
表1
实施例 IC50值(nM) 实施例 IC50值(nM) 实施例 IC50值(nM) 实施例 IC50值(nM)
    1   1.98     36   1.28   75   2.77   129   5.56
    4   3.90     37   3.23   76   3.04   130   4.04
    5   2.28     38   1.88   77   3.15   132   10.1
    6   2.92     39   1.71   78   2.53   133   3.95
    7   123     40   6.05   79   1.76   134   33.8
    8   2.05     41   2.41   83   9.33   135   13.5
    10   1.14     42   14.3   84   5.58   136   67.0
    11   1.84     48   77.0   85   3.69   139   7.15
    12   1.37     49   3.98   90   6.54   140   3.84
    13   2.08     50   92.6   91   2.31   141   12.3
    14   0.823     51   21.2   93   5.81   143   8.69
    15   1.46     54   6.50   94   16.7   145   31.0
    16   1.17     55   55.1   98   44.3   146   4.91
    17   0.638     57   2.03   105   80.7   147   3.80
    18   1.47     58   4.31   107   28.5   148   44.7
    21   1.23     59   12.9   108   17.7   149   5.35
    22   19.3     60   1.54   110   30.9   150   5.36
    23   0.949     61   1.42   111   13.3   151   3.59
    24   0.851     62   12.2   118   4.22   152   7.29
    25   6.73     63   2.51   119   3.98   153   1.13
    26   0.851     67   1.56   122   26.8   154   5.00
    27   1.66     68   1.67   123   1.45   155a   4.36
    28   5.72     69   4.51   124   2.39   155b   8.69
    30   1.29     70   2.45   125   1.33   156   2.76
    32   0.727     72   0.659   126   2.69   158   28.5
    33   1.99     73   3.35   127   1.97   159   61.5
    35   1.19     74   2.44   128   3.91
表1所示的本发明化合物有力地结合在MBR上。由于这些化合物对CBR的IC50值均在1000nM以上，因此说明本发明的化合物选择性且有力地结合在MBR上。
试验例2：社会性互动(social interaction)试验(抗焦虑作用的研究)
本试验是将放入在试验装置中的2只动物(小鼠或大鼠等)之间发生的社会性互动的时间作为焦虑指标的行为药理学试验方法(参照File，S.E.的文献  “J.Neurosci.Methods，2，219-238(1980)”)。已知，在所谓的明亮新奇试验装置的对于小鼠和大鼠为不愉快环境条件下，社会性互动会被抑制，苯并二氮类药剂等抗焦虑药对该被抑制的社会性互动具有恢复作用。
在毛玻璃上倒置的玻璃制烧杯上照明，使得照度达到约1200勒克司，将其作为试验装置。对在不同笼子中饲养的2只ddY系雄性小鼠(体重22～32g)口服给药供试化合物，放回到各自的饲养笼子中。口服给药1小时后，将该2只小鼠作为1组移至试验装置中，之后测定15分钟在2只小鼠间发生社会性互动的时间。社会性互动定义为对另一只小鼠的理毛行为、闻气味、在性器官周围徘徊，爬到其身上或在其身下的动作。每组使用4～5对(8～10只)小鼠。
供试化合物的抗焦虑作用效力利用在与溶剂对照组的比较中可见统计学上有意义的社会性互动时间的增加(杜纳法、显著性水平5％)的最小有效用量表示。结果示于表2中。
表2
实施例   最小有效用量(mg/kg)
    1     0.001
    23     0.01
    24     0.001
    40     1
    41     0.01
    57     0.1
    63     0.01
    129     1
本申请发明的化合物在本试验中以1mg/kg以下的给药量即可显著增加社会性互动时间，具有抗焦虑作用。
试验例3：强制游泳试验(抗抑郁作用的研究)
被强制在不能逃避的水槽中游泳的动物(小鼠或大鼠)在剧烈游泳后，呈现出一种认为是反映绝望状态的不动状态。由于多数抗抑郁药可以缩短由于强制游泳引起的不动状态，因此作为绝望模型的强制游泳试验常用于抗抑郁作用评价中。供试化合物的抗抑郁作用通过根据Porsolt R.D等方法“参照Eyr.J.Pharmacol.，47，379-391(1978)”的强制游泳试验进行评价。
每组使用5只经过训练课后选择的体重110～150g的Std-Wistar系雄性大鼠。动物的选择标准是选择在23～25℃的水槽内{透明丙烯制量筒(内径：24.5cm、高：33cm、水深15cm)}进行4次每日1次、每次10分钟的放入训练课，使用在第4次课中入水后6分钟内的不动时间超过180秒钟的动物。第5天再次进行10分钟训练课，第7天进行试验。
供试化合物(实施例40的化合物)在试验的24小时前、4小时前和1小时前口服给药3次。最终口服给药1小时后将大鼠放入在水槽中测定在6分钟的试验中可见的不动时间。供试化合物给药组的不动时间缩短作用通过与溶剂对照组进行杜纳法的多重比较检验进行判定。
实施例40的化合物在1mg/kg的给药量下有28％的显著的(p＜0.01)不动时间的缩短作用。
由上述药理试验结果可知，本发明的化合物在体外试验中对于MBR显示了选择且显著的亲和性，同时在动物试验中显示了优异了抗焦虑作用和抗抑郁作用，因此作为与焦虑障碍(惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、强迫症、外伤后应激障碍等)、抑郁症/情感障碍、癫痫、痴呆性障碍(阿尔茨海默病、血管性痴呆等)、焦虑/抑郁症状、睡眠障碍、神经疾病(亨廷顿病、多发性硬化症、末梢神经疾病等)、与应激有关的消化器官疾病(胃和十二指肠溃疡、肠易激综合征等)、炎症性疾病(类风湿性关节炎等)、癌症等的治疗药和预防药有效。
作为本发明化合物的给药途径，可以是口服给药、直肠内给药、经皮给药等非口服给药的任一种。给药量随着给药方法、患者的症状、患者的年龄、处置形式(预防或治疗)等不同，通常为0.01～50mg/kg/天、优选0.03～10mg/kg/天、更优选0.1～4mg/kg/天。
本发明的化合物通常以与制剂用载体混合所制备的药物组合物的形式给药。作为药物组合物的载体，可以使用在制剂领域中通常使用的且不与本发明的化合物反应的物质。具体地说，例如可以举出乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、环糊精、山梨糖醇、淀粉、部分预胶化淀粉、白糖、硅酸镁铝、合成硅酸铝、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸、藻酸钠、轻质硅酸酐、硬脂酸镁、滑石、羧基乙烯基聚合物、氧化钛、山梨糖醇酐脂肪酸酯、硫酸月桂酯钠、甘油、脂肪酸甘油酯、精制羊毛脂、甘油明胶、聚山梨醇酯、聚乙二醇、植物油、蜡、丙二醇、水、乙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO)、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、磷酸-氢化钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、谷氨酸、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、白色凡士林、液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质(plastibase)、白色蜂蜡、聚乙二醇等。
作为剂型，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混悬剂、栓剂、注射剂、软膏剂、贴剂等。这些制剂可以通过常规方法制备。需要说明的是，在液体制剂中，还可以是使用时溶解或混悬在水或其他适当溶剂中的形式。片剂、颗粒剂可以通过公知的方法包衣。注射剂的情况，是将本发明的化合物溶解在水中制备而成，但可以根据需要使用等张剂或助溶剂使其溶解，或者还可以添加pH调节剂、缓冲剂或保存剂。
这些制剂可以以0.01％以上、优选0.1～70％的比例含有本发明的化合物。这些制剂还可以含有治疗上有效的其他成分。
适当地用同位素标记的本发明化合物(即式(I)所示的化合物)的药剂作为用于选择性标记MBR的组织病理学标记化剂、造影剂和/或生物标记(以下简称为“标记”)有用。本发明的药剂作为标记体外或体内的MBR的标记有用。
也就是说，适当地用同位素标记的本发明化合物在体外或体内的研究中作为用于图像化MBR的配体有用。可以掺入在本发明药剂中的适当放射性核素有3H、11C、13N、15O、18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、82Br、99mTc和211At。掺入在式(I)所示化合物中的放射性核素的选择依赖于个别分析或药学用途。因此，在MBR的体外标记化和化合物的竞争试验中，优选掺入3H、125I或77Br。作为诊断制剂和研究用造影剂(PET或SPECT)，优选掺入有选自11C、18F、123I或76Br的放射性核素的化合物。
本发明的药剂对于决定作用于MBR的药剂的受体占据率或者诊断由于MBR的平衡异常或功能不全所导致的疾病、甚至观察这种疾病的药物疗法的效果有用。
通过上述说明，本发明提供以作为神经图像的标记使用为目的的药剂。
从另一个侧面出发，本发明提供包含本发明的药剂、用于对体外或体内的含有MBR的脑和末梢神经系统进行标记化的组合物。
从另一个侧面出发，本发明提供包括使脑组织和本发明的药剂相接触的，用于对体外或体内的含有MBR的脑和末梢神经系统进行标记化的方法。
本发明的方法还可以包括以测定本发明的药剂是否将靶结构标记化为目的的方法。该方法通过使用正电子发射断层摄显像(PET)或单光子发射电子计算机断层显像(SPECT)观察靶结构的行为或者通过能够检测放射线的任何装置进行实施。
具体实施方式
以下举出参考例和实施例，进一步具体地说明本发明，但本发明并不局限于这些实施例。化合物的鉴定通过元素分析值、质谱、IR光谱、NMR光谱等进行。光学活性的化合物的光学纯度利用HPLC法测定。
本说明书的参考例和实施例为了在表中记载的简便，有时还使用以下符号。
EtOH：乙醇、AcOEt：乙酸乙酯、i-PrOH：异丙醇、Et2O：二乙醚、(i-Pr)2O：二异丙醚、Boc：叔丁氧羰基、Ac：乙酰基、Ph：苯基。
参考例1：
1-(叔丁氧羰基)二氢吲哚-2-羧酸的制造
在80g二氢吲哚-2-羧酸中加入400ml 1，4-二烷、980ml的0.5mol/l氢氧化钠水溶液，接着在0℃下缓慢滴加118g二碳酸二叔丁酯和150ml的1，4-二烷的混合物。在室温下搅拌14小时后，加入300ml己烷。利用10％柠檬酸水溶液使水层为酸性后，利用乙酸乙酯提取，利用饱和食盐水洗涤提取物。利用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，将残留物从己烷-乙酸乙酯中重结晶，获得86g目标物。熔点为127-128℃
参考例2：
(R)-1-(叔丁氧羰基)二氢吲哚-2-羧酸的制造
使用(R)-二氢吲哚-2-羧酸作为原料，与参考例1同样地反应和处理，获得目标物。熔点为126-129℃。
参考例3：
(S)-1-(叔丁氧羰基)二氢吲哚-2-羧酸的制造
使用(S)-二氢吲哚-2-羧酸作为原料，与参考例1同样地反应和处理，获得目标物。熔点为131-133℃。
参考例4：
2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制造：
将85g 1-(叔丁氧羰基)二氢吲哚-2-羧酸、48.3g顺式-3，5-二甲基哌啶盐酸盐溶解在600ml四氢呋喃中，加入47.5g 1-羟基苯并三唑。冷却至0℃后，缓慢滴加54.6g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，在室温下搅拌15小时。蒸馏除去四氢呋喃后，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤溶液。利用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，在残留物中加入二异丙醚后搅拌，干燥滤取的结晶，获得112g目标物。熔点为148-149℃。
参考例5-11
使用1-(叔丁氧羰基)二氢吲哚-2-羧酸和各种环状胺类，与参考例4同样地反应和处理，制造以下化合物。
(参考例5)
2-[(1-哌啶基)羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔点131-133℃)
(参考例6)
(R)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔点133-134℃)
(参考例7)
(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔点134-135℃)
(参考例8)
(S)-2-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯
(参考例9)
2-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔点133-135℃)
(参考例10)
(S)-2-[[(R)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔点127-130℃)
(参考例11)
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔点116-119℃)
(参考例12)
2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚的制造：
将110g的2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯溶解在200ml二氯甲烷中，加入200ml三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯，利用氢氧化钠水溶液中和。利用饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，将残留物从异丙醚中重结晶，获得75g目标物。熔点为131-133℃。
参考例13-19
与参考例12同样地反应和处理参考例5-11的化合物，根据需要进行硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，制造以下化合物。
(参考例13)
2-[(1-哌啶基)羰基]二氢吲哚(熔点121-123℃)
(参考例14)
(R)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚(熔点93-95℃)
(参考例15)
(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚(熔点100-102℃)
(参考例16)
(S)-2-[(反式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚
(参考例17)
2-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚(熔点111-113℃)
(参考例18)
(S)-2-[[(R)-3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚(熔点92-94℃)
(参考例19)
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚(熔点119-121℃)
参考例20
1-(2-嘧啶基)二氢吲哚-2-羧酸的制造：
在15g的2-[(1-哌啶基)羰基]-1-(2-嘧啶基)二氢吲哚中加入100ml2mol/l盐酸，加热回流3小时。冷却至0℃后，加入氢氧化钠水溶液，变为碱性后，用二乙醚洗涤。在水层中加入浓盐酸，滤取析出的结晶，水洗、加热干燥，获得9.0g目标物。熔点为249-250℃。
参考例21
1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基二氢吲哚-2-羧酸的制造：
将4-甲氧基二氢吲哚-2-羧酸甲酯作为原料，与参考例1同样地反应和处理，获得目标物。熔点为148-150℃。
参考例22
1-(叔丁氧羰基)-6-甲氧基二氢吲哚-2-羧酸的制造：
将6-甲氧基二氢吲哚-2-羧酸甲酯作为原料，与参考例1同样地反应和处理，获得目标物。熔点为154-156℃。
参考例23-26
使用参考例2、参考例21或参考例22的化合物和各种环状胺类，与参考例4同样地反应和处理，获得以下化合物。
(参考例23)
(R)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔点132-136℃)
(参考例24)
(R)-2-[[(R)-3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔点118-121℃)
(参考例25)
4-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔点156-158℃)
(参考例26)
6-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(熔点146-148℃)
参考例27-30
与参考例12同样地反应和处理参考例23-26的化合物，根据需要进行硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，制造以下化合物。
(参考例27)
(R)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚(熔点94-95℃)
(参考例28)
(R)-2-[[(R)-3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚(熔点120-122℃)
(参考例29)
4-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚
(参考例30)
6-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚(熔点92-94℃)
参考例31
5-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚的制造：
将50g的5-甲氧基吲哚-2-羧酸、31.1g(S)-3-甲基哌啶溶解在500ml二甲基甲酰胺中，冷却到0℃后，缓慢加入65.3g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入500ml水，滤取析出的结晶、干燥，获得60g目标物。熔点为189-192。
参考例32-33
将5-氟吲哚-2-羧酸或5-溴-3-甲基吲哚-2-羧酸作为原料，与参考例31同样地反应和处理，获得以下化合物。
(参考例32)
5-氟-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚(熔点162-164℃)
(参考例33)
5-溴-3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚(熔点190-192℃)
(参考例34)
3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚的制造：
将12.7g的5-溴-3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚混悬在200ml乙醇中，在0℃下加入19.4ml的1mol/l氢氧化钠水溶液、1.0g的10％钯炭，在氢气流、室温下搅拌4小时。对反应进行硅藻土过滤后，减压浓缩滤液，在残留物中加入乙酸乙酯。利用水、饱和食盐水洗涤溶液，利用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，将残留物从乙醇中重结晶，获得7.8g目标物。熔点为198-200℃。
参考例35
5-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚的制造：
将20g的5-甲氧基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚混悬在400ml甲醇中，在0℃下加入12.5g镁，在氮气氛、室温下搅拌4小时。在0℃下将反应混合物加入到400ml 1mol/l盐酸中，蒸馏除去甲醇后，加入水，利用氢氧化钠水溶液中和。利用乙酸乙酯提取混合物候，利用水、饱和食盐水洗涤提取物，利用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，将残留物附于硅胶色谱柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1进行洗脱、精制，得到11g油状的目标物。
参考例36-37
将5-氟-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚或3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]吲哚作为原料，与参考例35同样地反应和处理，制造以下化合物。
(参考例36)
5-氟-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚(熔点104-107℃)
(参考例37)
3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚(熔点115-117℃)
参考例38
(S)-1-(6-氯哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸的制造：
将14.1g叔丁醇钠混悬在100ml四氢呋喃中，在氮气氛、室温下加入10g(S)-二氢吲哚-2-羧酸和50ml四氢呋喃的混悬液，接着滴加9.6g3，6-二氯哒嗪的THF(40ml)溶液。在室温下搅拌30分钟后，在冰冷却下加入500ml水，接着加入1mol/l盐酸成为酸性(pH3-4)，滤取析出的结晶、洗涤、干燥，获得13.7g目标物。熔点211-212℃。
参考例39
(R)-1-(6-氯哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸的制造：
将(R)-二氢吲哚-2-羧酸作为原料，与参考例38同样地反应和处理，获得目标物。熔点213-214℃。
参考例40
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸的制造：
将11g(S)-1-(6-氯哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸混悬在200ml 1，4-二烷中，在冰冷却下滴加25.2g硫酸二甲酯。在室温下搅拌6小时后，在50℃下搅拌2小时。返回至室温，滤取析出物，用二乙醚洗涤，得到黄色固体。将该黄色固体溶解在120ml水中，在冰冷却下加入120ml的1mol/l氢氧化钠水溶液。返回至室温，搅拌2小时，在冰冷却下滴加盐酸成为酸性(pH1-2)，滤取析出的结晶、洗涤、干燥，获得9.9g目标物。熔点245-247℃。
参考例41
(R)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸的制造：
将(R)-1-(6-氯哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸作为原料，与参考例40同样地反应和处理，获得目标物。熔点240-243℃。
参考例42
(S)-1-(6-氯哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯的制造：
将60g(S)-1-(6-氯哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸溶解在600ml二甲基甲酰胺中，加入58.3ml二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在室温下搅拌15小时。反应结束后，将反应混合物注入到2.4L冰水中，之后滤取析出的沉淀。将所得沉淀水洗干燥后，获得47.9g目标物。熔点133-134℃。
参考例43
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸的制造：
将20g参考例42的化合物和60.8g三甲基碘化亚砜加入在100ml N-甲基吡咯烷酮中，在96℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，滴加到500ml冰冷却的1mol/l氢氧化钠水溶液中，在室温下搅拌10分钟。再次冰冷却，加入2mol/l盐酸达到酸性(pH4)，滤取析出的结晶。利用水、乙酸乙酯洗涤后进行干燥，获得15.3g目标物。
参考例44
(S)-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯的制造：
将42g(S)-1-(6-氯哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯溶解在400ml乙酸中，加热回流15小时。反应结束后，将反应混合物注入到1.6L冰水中，滤取析出的沉淀。将所得沉淀水洗、干燥，获得34.5g目标物。熔点220℃(分解)。
参考例45
(S)-1-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯的制造：
将0.44g(S)-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.33g溴化苄和0.67g碳酸钾，在室温下搅拌3小时。反应结束后将反应混合物注入到50mL冰水中，滤取析出的沉淀。将所得沉淀水洗、干燥，获得0.59g目标物。熔点163-165℃。
参考例46-50
使用(S)-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯和各种卤化化合物，与参考例45同样地反应和处理，制造以下化合物。
(参考例46)
(S)-1-(1-环戊基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯
(参考例47)
(S)-1-(1-环丁基甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯
(参考例48)
(S)-1-[6-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯
(参考例49)
(S)-1-[1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯(熔点168-170℃)
(参考例50)
(S)-1-[1-(2，2-二氟乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯
参考例51
(S)-1-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸的制造：
将0.59g(S)-1-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯溶解在8ml四氢呋喃中，加入4ml水、0.1g氢氧化锂1水合物，在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入稀盐酸，调整至pH1后，对析出的沉淀进行水洗、干燥，获得0.32g目标物。熔点245℃(分解)。
参考例52-56
使用参考例46-50的化合物，与参考例51同样地反应和处理，制造以下化合物。
(参考例52)
(S)-1-(1-环戊基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸
(参考例53)
(S)-1-(1-环丁基甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸(熔点243℃(分解))
(参考例54)
(S)-1-[6-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]二氢吲哚-2-羧酸(熔点243℃(分解))
(参考例55)
(S)-1-[1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]二氢吲哚-2-羧酸(熔点179℃(分解))
(参考例56)
(S)-1-[1-(2，2-二氟乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]二氢吲哚-2-羧酸(熔点207℃(分解))
(参考例57)
1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-甲基二氢吲哚-2-羧酸甲酯的制造：
在1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氨烷0.73ml的四氢呋喃30ml溶液中，在氮气氛下、-78℃下加入2.18ml 1.6mol/l正丁基锂的己烷溶液，在室温下搅拌30分钟。接着，在-78℃下滴加0.5g(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸甲酯的15ml四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌1小时。接着，在-78℃下加入0.22ml碘甲烷，在该温度下搅拌1小时后，加温至0℃，进而搅拌1小时。在0℃下滴加13ml 2mol/l盐酸，利用乙酸乙酯提取混合物，利用饱和食盐水洗涤提取物后，利用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液。将残渣附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝50∶1进行洗脱、精制，得到0.50g无定形目标物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.48(1H，d，J＝10.0Hz)，7.2-7.1(2H，m)，6.95(1H，d，J＝10.0Hz)，6.9-6.8(2H，m)，3.87(3H，s)，3.84(3H，s)，3.43(1H，d，J＝16.0Hz)，3.13(1H，d，J＝16.0Hz)，1.74(3H，s)
(参考例58)
1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-甲基二氢吲哚-2-羧酸的制造：
在0.50g参考例57化合物的30ml四氢呋喃溶液中加入5ml水和0.21g氢氧化锂一水合物，加热回流30分钟。在0℃下滴加2.5ml 2mol/l盐酸，减压浓缩，将残渣附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝10∶1进行洗脱、精制，得到0.34g无定形目标物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.50(1H，d，J＝10.0Hz)，7.2-7.0(3H，m)，7.0-6.8(2H，m)，3.67(3H，s)，3.58(1H，d，J＝16.0Hz)，3.14(1H，d，J＝16.0Hz)，1.74(3H，s)
实施例1
2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]1-(2-嘧啶基)二氢吲哚的制造：
在氮气流下，将1.0g 2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚、0.44g 2-氯嘧啶、0.18g三(二亚苄基丙酮)二钯、0.48g叔丁醇钠、31mg三叔丁基磷溶解在无水甲苯中，在室温下搅拌2小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，将残渣附于硅胶色谱柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1进行洗脱、精制，从异丙醇中进行重结晶，获得0.40g目标物。熔点194-196℃。
实施例2
(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]1-(1，3-噻唑-2-基)二氢吲哚的制造：
在氮气流下，将1.0g(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚、0.63g 2-溴噻唑溶解在10ml甲苯中，在0℃下加入0.48g叔丁醇钠。在室温下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯，利用水、饱和食盐水洗涤混合物。利用无水硫酸钠对混合物进行干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残渣附于硅胶色谱柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1进行洗脱、精制，从异丙醇中进行重结晶，获得0.28g目标物。熔点172-174℃。
实施例3
(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]1-(3-硝基吡啶-2-基)二氢吲哚的制造：
将0.7g(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚、0.43g2-氯-3-硝基吡啶、0.27g三乙胺溶解在10ml甲苯中，加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩后，将残渣附于硅胶色谱柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1进行洗脱、精制，获得0.7g非晶质的目标物。
1H NMR(CDCl3)δ：8.45-8.33(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，6.97-6.90(2H，m)，6.51(1H，d，J＝8.0Hz)，5.70-5.67(1H，m)，4.50(1H，d，J＝12.9Hz)，3.91(1H，d，J＝13.2Hz)，3.61-3.52(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝15.2，5.7Hz)2.75-2.61(1H，m)，2.10-1.45(4H，m)，1.14-0.83(7H，m)
实施例4-42
使用参考例12-19的化合物和各种卤化杂芳香族化合物，与实施例1(制法I)、实施例2(制法II)或实施例3(制法III)同样地反应和处理，获得表3、表4和表5所示的实施例4-42的化合物。实施例24和实施例42的化合物的光学纯度均＞99.5％ee。
表3
Figure A20068000225300411
Figure A20068000225300412
表4
Figure A20068000225300421
Figure A20068000225300431
表4(续)
表4(续)
Figure A20068000225300451
*使用六甲基二硅基氨基钠代替叔丁醇钠。
**实施例29：1H NMR(CDCl3)δ：9.03(1H，s)，8.50(1H，d，J＝5.9Hz)，7.5-6.8(5H，m)，5.38-5.31(1H，m)，4.43-4.40(1H，m)，3.8-3.5(2H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.63-2.53(1H，m)，2.1-1.5(4H，m)，0.97-0.77(7H，m).
实施例33：1H NMR(CDCl3)δ：8.49(1H，dd，J＝16.3，2.7Hz)，8.23(1H，d，J＝4.6Hz)，7.58-7.54(1H，m)，7.26-7.22(1H，m)，7.16-7.11(3H，m)，6.84-6.79(1H，m)，5.10-5.05(1H，m)，4.54(1H，d，J＝12.9Hz)，3.85-3.80(1H，m)，3.66-3.57(1H，m)，3.13-3.06(1H，m)，2.57(1H，t，J＝12.6Hz)，2.04(1H，q，J＝12.0Hz)，1.84-1.41(3H，m)，0.91-0.73(7H，m).
实施例55：1H NMR(CDCl3)δ：7.82-7.79(1H，m)，7.11-6.96(4H，m)，6.72(1H，t，J＝7.3Hz)，6.23(1H，t，J＝7.6Hz)，5.73-5.30(1H，m)，4.6-4.3(3H，m)，3.95-3.80(1H，m)，3.59-3.42(1H，m)，3.25-3.15(1H，m)，2.57-2.49(1H，m)，2.1-1.4(5H，m)，0.95-0.73(7H，m).
实施例56：1H NMR(CDCl3)δ：8.19(1H，s)，7.97(1H，d，J＝5.2Hz)，7.13-6.96(3H，m)，6.76(1H，t，J＝7.2Hz)，6.28(1H，dd，J＝7.7，13.5Hz)，5.14-5.09(1H，m)，4.6-4.2(3H，m)，3.8-3.5(2H，m)3.25-3.15(1H，m)，2.56-2.45(1H，m)，2.1-1.4(5H，m)，0.96-0.72(7H，m).
实施例76：1H NMR(CDCl3)δ：7.42-7.39(1H，m)，7.3-7.1(2H，m)，6.94(1H，d，J＝10.0Hz)，6.9-6.8(1H，m)，5.4-5.2(1H，m)，5.1-5.0(1H，m)，4.6-4.2(1H，m)，4.0-3.7(1H，m)，3.2-2.1(3H，m)，2.0-0.7(16H，m).
表5
Figure A20068000225300461
实施例43
1-(2-嘧啶基)-2-(1-吡咯烷基羰基)二氢吲哚的制造：
将0.30g 1-(2-嘧啶基)二氢吲哚-2-羧酸、0.088g吡咯烷溶解在5ml四氢呋喃中，加入0.18g 1-羟基苯并三唑。冷却至0℃后，缓慢滴加0.21g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，在室温下搅拌15分钟。蒸馏除去四氢呋喃，将残渣溶解在乙酸乙酯中，利用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤溶液。利用无水硫酸钠干燥并过滤溶液。将滤液减压浓缩，将残渣附于硅胶色谱柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1进行洗脱、精制，从乙酸乙酯中进行重结晶，获得0.21g目标物。熔点220-223℃。
实施例44-54
使用1-(2-嘧啶基)二氢吲哚-2-羧酸和各种环状胺类，与实施例43同样地反应和处理，获得表6所示实施例44-54的化合物。
表6
Figure A20068000225300481
实施例 n R1 R2 R3 熔点(℃) 重结晶溶剂   二氢吲哚环的2位的立体
    43   1     H   H     H   220-223     AcOEt     外消旋
44 2 (R)-3-NHBoc H H 261-263     CH3CN+MeOH 外消旋
    45   2     (R)-3-OH   H     H   198-201     (i-Pr)2O     R*
    46   2     (R)-3-OH   H     H   189-192     (i-Pr)2O     S*
47 2 (S)-3-NHBoc H H 261-263     CH3CN+MeOH 外消旋
    48   2     3-F   3-F     H   172-174     (i-Pr)2O     外消旋
    49   2     3-CF3   H     H   159-163     (i-Pr)2O     外消旋
    50   2     3-CH2OH   H     H   124-128     (i-Pr)2O     外消旋
    51   2     3-Ph   H     H   145-151     (i-Pr)2O     外消旋
52 2 2-CH3 H H 166-168     i-PrOH+(i-Pr)2O 外消旋
    53   2     4-CH3   H     H   183-185     AcOEt     外消旋
    54   3     H   H     H   176-177     i-PrOH     外消旋
实施例55
(S)-1-(3-氨基嘧啶-2-基)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚的制造：
将0.6g(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(3-硝基嘧啶-2-基)二氢吲哚溶解在10ml乙醇中，在0℃下加入60mg 10％钯碳，在氢气流下、室温下搅拌2小时。对反应混合物进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，将残渣附于硅胶色谱柱，利用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1进行洗脱、精制，获得0.38g非晶质的目标物。
实施例56
(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-2-[(顺式-3，5-甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚的制造：
使用(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(3-硝基吡啶-4-基)二氢吲哚，与实施例55同样地反应和处理，获得非晶质的目标物。
实施例57
(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(3-哒嗪基)二氢吲哚的制造：
将3.6g(S)-1-(6-氯哒嗪-3-基)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚混悬在50ml乙醇中，在0℃下加入19.4ml 0.5mol/l氢氧化钠水溶液、0.4g 10％钯碳，在氢气流下、室温下搅拌4小时。对反应混合物进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，在残留物中加入乙酸乙酯，利用水、饱和食盐水洗涤。利用无水硫酸镁干燥并过滤乙酸乙酯溶液。将滤液减压浓缩，将残留物附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1进行洗脱、精制，从异丙醇-二异丙醚中进行重结晶，获得1.2g目标物。熔点159-160℃。
实施例58-63
与实施例57同样地反应处理实施例9、19、20、21、34、35的化合物，获得表7所示实施例58-63的化合物。
表7
Figure A20068000225300501
Figure A20068000225300502
实施例64
(S)-5-溴代-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(2-嘧啶基)二氢吲哚的制造：
将0.5g(S)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(2-嘧啶基)二氢吲哚溶解在5ml二甲基甲酰胺中，冷却至0℃后，加入0.26g N-溴代琥珀酰亚胺。在0℃下搅拌3小时后，加入水产生结晶，滤取该结晶，进行水洗。加热干燥结晶后，从异丙醇中进行重结晶，获得0.35g目标物。熔点142-144℃。
实施例65
2-[[(R)-3-氨基哌啶-1-基]羰基]-1-(2-嘧啶基)二氢吲哚二盐酸盐的制造：
将1.0g 2-[[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]羰基]-1-(2-嘧啶基)二氢吲哚溶解在5ml乙醇中，加入1ml 30％盐酸乙醇，在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩后，向残留物中加入二乙醚，产生结晶，滤取该结晶。从乙醇中进行重结晶，获得0.68g目标物。熔点205-209℃。
实施例66
2-[[(S)-3-氨基哌啶-1-基]羰基]-1-(2-嘧啶基)二氢吲哚二盐酸盐的制造：
与实施例65同样地反应和处理实施例47的化合物，获得目标物。熔点207-210℃。
实施例67-82
使用参考例19、27-30、35、36的化合物和各种卤化杂芳香族化合物，与实施例1(制法I)或实施例2(制法II)同样地反应和处理，获得表3、表4和表5所示实施例67-82的化合物。
实施例83-89
与实施例57同样地反应处理对应的化合物，获得表7所示实施例83-89的化合物。
实施例90-94
与实施例64同样地反应和处理对应化合物和N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺，获得表8所示实施例90-94的化合物。
表8
Figure A20068000225300521
Figure A20068000225300522
实施例95
(R)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-哒嗪基)-5-乙烯基二氢吲哚的制造：
将2.0g(R)-5-溴-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-哒嗪基)二氢吲哚溶解在30ml二甲氧基乙烷中，加入1.0g 4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二杂氧戊硼烷、0.17g四(三苯基膦)钯、7.5ml碳酸钠水溶液(1mol/l)，在氮气氛下加热回流5分钟。将反应物硅藻土过滤后，在滤液中加入30ml乙酸乙酯，利用水、饱和食盐水洗涤混合物。利用无水硫酸钠干燥并过滤乙酸乙酯溶液。将滤液减压浓缩，将残留物附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1进行洗脱、精制，从乙酸乙酯中进行重结晶，获得0.81g目标物。熔点206-209℃。
实施例96
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-5-苯基二氢吲哚的制造：
使用实施例93的化合物和苯基硼酸，与实施例95同样地反应和处理，获得目标物。熔点204-206℃。
实施例97
(R)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-哒嗪基)-5-(1-哌啶基)二氢吲哚的制造：
在氮气流下，将700mg实施例92的化合物、190mg哌啶、80mg三(二亚苄基丙酮)二钯、220mg叔丁醇钠、14mg三叔丁基磷溶解在无水甲苯中，在室温下搅拌5小时。将反应物硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，将残留物附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1进行洗脱、精制，从异丙醇中进行重结晶，获得80mg目标物。熔点226-228℃。
实施例98-103
使用对应的二氢吲哚衍生物，与实施例95-97同样地反应和处理，获得表9所示实施例98-103的化合物。
表9
Figure A20068000225300541
实施例104
(R)-5-乙基-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-哒嗪基)二氢吲哚的制造：
将1.0g实施例95的化合物溶解在20ml乙醇中，在0℃下加入0.1g10％钯碳，在氢气流下、室温下搅拌4小时。将反应混合物硅藻体过滤后，将滤液减压浓缩，将残留物附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1进行洗脱、精制，从乙酸乙酯中进行重结晶，获0.63g目标物。熔点183-188℃。
实施例105
(S)-5-乙基-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-哒嗪基)二氢吲哚的制造：
与实施例104同样地反应和处理实施例98的化合物，获得目标物。熔点96-99℃。
实施例106
(S)-5-氨基-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-哒嗪基)二氢吲哚的制造：
使用20％氢氧化钯碳代替10％钯碳作为催化剂，与实施例104同样地反应和处理实施例103的化合物，获得目标物。熔点196-198℃。
实施例107
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(1-哌啶基羰基)二氢吲哚的制造：
在0.1g(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸的四氢呋喃(2.0ml)混悬液中加入76mg的CDI(1，1’-羰基二-1H-咪唑)后，在室温下搅拌30分钟。在室温下滴加39mg哌啶，搅拌12小时。加入2.0ml水，冷冻，滤取析出物，水洗、干燥。从乙腈中将析出物重结晶，获得30mg目标物。
实施例108-122
使用1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸和各种环状胺类，与实施例107同样地反应处理，获得表10所示实施例108-122的化合物。
表10
Figure A20068000225300561
实施例 n R1 R2 熔点(℃) 重结晶溶剂 二氢吲哚环的2位的立体
  107   2     H     H   225-227     CH3CN     S
  108*   2     2-CF3     H     油状物     S
109 2 3-CH2OH H 182-185     EtOH+H2O S
  110   2     4-CH3     H     油状物*     S
  111   2     4-CH2CH3     H   204-208     (i-Pr)2O     S
  112   2     4-NHAc     H   213-216     (i-Pr)2O     S
113 1 H H 224-229     EtOH+H2O S
114 1 3-NHAc H 194-198     (i-Pr)2O+CH3COCH3 S
115 1 3-NMe2 H 192-195     CH3CN+(i-Pr)2O S
  116   1     3-N(CH3)Ac     H   91-95     (i-Pr)2O     S
  117   0     3-F     3-F   204-207     (i-Pr)2O     S
118 3 H H 198-199     EtOH+H2O S
119 4 H H 179-182     EtOH+H2O S
  120   2     (S)-3-CH3     H   192-194     EtOH     R
  121   2     (R)-3-CH3     H   234-235     EtOH     R
122 2 (R)-3-CH3 H 191-193     EtOH+(i-Pr)2O S
*实施例108：1H NMR(CDCl3)δ：7.55-7.35(1H，m)，7.3-7.1(3H，m)，7.0-6.8(2H，m)，5.4-5.2(1H，m)，4.7-4.3(1H，m)，4.1-3.8(1H，m)，3.7-3.5(1H，m)，3.66(3H，s)，3.3-3.0(2H，m)，2.9-2.6(1H，m)，2.3-1.1(5H，m).
实施例110：1H NMR(CDCl3)δ：7.5-7.1(4H，m)，7.0-6.8(2H，m)，5.3-5.2(1H，m)，4.52(1H，t，J＝11.4Hz)，3.93(1H，d，J＝13.4Hz)，3.68(3H，s)，3.6-3.4(1H，m)，3.3-3.0(2H，m)，2.7-2.5(1H，m)，1.9-1.7(3H，m)，1.4-0.9(5H，m).
实施例123
(S)-1-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚的制造：
将0.2g(S)-1-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸溶解在5ml嘧啶中，加入0.070g(S)-3-甲基哌啶和0.13g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌15小时。反应结束后，将反应混合物注入到30ml冰水中，滤取析出的沉淀。将所得沉淀水洗干燥后，利用EtOH重结晶，获得0.090g目标物。熔点183-188℃。
实施例124-128
使用在参考例52-56中获得的各种1位取代的二氢吲哚-2-羧酸类和(S)-3-甲基哌啶，与实施例123同样地反应和处理，获得表11所示实施例124-128的化合物。
表11
Figure A20068000225300581
*实施例126：1H NMR(CDCl3)δ：7.5-7.4(1H，m)，7.3-7.1(3H，m)，7.0-6.8(2H，m)，5.5-5.2(2H，m)，4.6-4.2(1H，m)，4.0-3.4(2H，m)，3.2-2.3(3H，m)，2.1-1.3(12H，m)，1.3-1.0(1H，m)，1.0-0.8(3H，m).
实施例129
(S)-1-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚的制造：
将2.0g实施例35的化合物溶解在30ml四氢呋喃中，在0℃下加入11ml硫酸二乙酯。在室温下搅拌14小时，滤取生成的结晶。将该结晶混悬在50ml水中，在0℃下加入17ml 1mol/l氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。利用氯仿提取反应混合物，用水、饱和食盐水洗涤有机层，利用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残留物附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1进行洗脱、精制，从乙醇中进行重结晶，获得0.25g目标物。熔点197-199℃。
实施例130-135
使用对应的1-(6-氯代哒嗪-3-基)二氢吲哚类和硫酸二甲酯、硫酸二丙酯或1，3，2-二氧硫杂戊烷-2，2-二氧化物，与实施例129同样地反应和处理，获得表12所示实施例130-135的化合物。
表12
Figure A20068000225300601
Figure A20068000225300602
实施例136
5-羟基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基)二氢吲哚的制造：
将0.2g实施例134的化合物溶解在5ml二氯甲烷中，在0℃下滴加3.2ml三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/l)。在室温下搅拌6小时后，将反应混合物加入到20ml冰水中。利用氢氧化钠水溶液中和后，利用二氯甲烷提取。利用水、饱和食盐水洗涤提取物，利用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残留物附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝50∶1进行洗脱、精制，从乙醇中进行重结晶，获得58mg目标物。熔点253-256℃。
实施例137-138
与实施例136同样地反应和处理实施例133和实施例135的化合物，进行精制，获得表12所示实施例137和实施例138的化合物。
实施例139
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚的制造：
将0.8g实施例35的化合物溶解在15ml四氢呋喃中，在0℃下滴加3.2ml硫酸二甲酯。在室温下搅拌14小时后，滤取所产生的结晶。将该结晶混悬在10ml二氯甲烷中，加入0.16g硫脲加热回流2小时。冷却至室温后，加入10ml氨水，搅拌30分钟。利用二氯甲烷提取混合物。利用水、饱和食盐水洗涤提取物，利用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残留物附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1进行洗脱、精制，从乙醇-乙腈中进行重结晶，获得0.28g目标物。熔点249-252℃。
实施例140
1-(6-氯哒嗪-3-基)-3-甲基-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚的制造：
使用参考例37的化合物和3，6-二氯哒嗪，与实施例2同样地反应和处理，从二异丙醚中进行重结晶，获得目标物。熔点169-171℃。
实施例141
3-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚的制造：
使用实施例140的化合物和硫酸二甲酯与实施例129同样地反应和处理，从异丙醚中重结晶，获得目标物。熔点165-170℃。
实施例142
2-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚的制造：
在0.34g参考例58化合物的1，4-二烷10ml溶液中加入148mg(S)-3-甲基哌啶和0.45g的BBDI(1-叔丁基-2-叔丁氧羰基-1，2-二氢异喹啉)，加热回流2小时。浓缩反应混合物，将残渣附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝50∶1进行洗脱、精制，获得12mg无定形目标物。1H NMR(CDCl3)δ：7.8-7.5(1H，m)，7.3-7.1(3H，m)，7.1-6.8(2H，m)，4.7-4.3(1H，m)，3.8-3.4(2H，m)，3.74(3H，s)，3.2-2.2(3H，m)，1.8-1.2(7H，m)，1.1-0.8(4H，m).
实施例143
(S)-2-[[(S)3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚的制造
将0.25g在实施例73中获得的(S)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚溶解在5ml二氯甲烷中，在0℃下滴加4.3ml三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/l)。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物加入到20ml冰水中。利用氢氧化钠水溶液变为碱性(pH12)，利用二氯甲烷洗涤，在水层中加入饱和氯化铵水，利用氯仿提取。利用水、饱和食盐水洗涤氯仿层，利用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。从二异丙醚中将残留物重结晶，获得30mg目标物。熔点228-231℃。
实施例144
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚的制造：
使用参考例40的化合物和(S)-3-甲基哌啶，与实施例107同样地反应、处理，从乙醇中进行重结晶，获得目标物。熔点231-233℃。
实施例145
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(2-甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚的制造：
使用参考例40的化合物和2-甲基哌啶，与实施例142同样地反应、处理，从二异丙醚中进行重结晶，获得目标物。熔点96-98℃。
实施例146
(S)-2-[(3-乙基哌啶-1-基)羰基]-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚的制造：
使用参考例40的化合物和3-乙基哌啶，与实施例142同样地反应、处理，从二异丙醚中进行重结晶，获得目标物。熔点150-154℃。
实施例147
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(3-丙基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚的制造：
使用参考例40的化合物和3-丙基哌啶，与实施例142同样地反应、处理，从二异丙醚中重结晶，获得目标物。熔点106-110℃。
实施例148
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(3-甲基吡咯烷-1-基)羰基]二氢吲哚的制造：
使用参考例40的化合物和3-甲基吡咯烷，与实施例142同样地反应处理，从二异丙醚中进行重结晶，获得目标物。熔点150-154℃。
实施例149
(S)-2-[(3-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-二氢吲哚的制造：
使用参考例40的化合物和3-乙基吡咯烷，与实施例142同样地反应、处理，从二异丙醚中进行重结晶，获得目标物。熔点170-174℃。
实施例150
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)2-[(3-甲基全氢化氮杂-1-基)羰基]-二氢吲哚的制造：
使用参考例40的化合物和3-甲基全氢化氮杂，与实施例142同样地反应、处理，从二异丙醚中进行重结晶，获得目标物。熔点109-112℃。
实施例151
(S)-2-[(3-乙基全氢化氮杂-1-基)羰基]-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚的制造：
使用参考例40的化合物和3-乙基全氢化氮杂，与实施例142同样地反应、处理，从二异丙醚中进行重结晶，获得目标物。熔点90-95℃。
实施例152
(S)-2-[(3，3-二甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚的制造：
使用参考例40的化合物和3，3-二甲基哌啶，与实施例142同样地反应处理，从二异丙醚中进行重结晶，获得目标物。熔点125-129℃。
实施例153
(S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(1，3-噻唑-2-基)二氢吲哚的制造：
使用参考例19的化合物和2-溴代噻唑，与实施例1同样地反应、处理，从乙醇中进行重结晶，获得目标物。熔点167-169℃。
实施例154
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)二氢吲哚的制造：
与实施例57同样地反应处理实施例79的化合物，从乙醇中进行重结晶，获得目标物。熔点＞300℃。
实施例155
4-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚的制造：
(1)使用4-氟代二氢吲哚-2-羧酸，与参考例38同样地反应处理，获得1-(6-氯代哒嗪-3-基)-4-氟代二氢吲哚-2-羧酸。
(2)使用1-(6-氯代哒嗪-3-基)-4-氟代二氢吲哚-2-羧酸，与参考例40同样地反应处理，获得4-氟代-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸。
(3)使用4-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸和(S)-3-甲基哌啶，与实施例107同样地反应、处理，从二异丙醚-异丙醇中重结晶，作为非对映体混合物(2R∶2S＝1∶4、实施例155a的化合物：熔点197-199℃。)获得目标物。浓缩母液后，从二异丙醚中将残渣重结晶，作为非对映混合物(2R∶2S＝3∶2、实施例155b的化合物：熔点174-175℃)获得目标物。
实施例156
4-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(1-全氢化氮杂基)羰基]二氢吲哚的制造：
使用4-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸和六亚甲基亚胺，与实施例107同样地反应、处理，从乙酸乙酯中进行重结晶，获得目标物。熔点211-213℃。
实施例157
6-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚的制造：
(1)使用6-氟代二氢吲哚-2-羧酸，与参考例38同样地反应处理，获得1-(6-氯代哒嗪-3-基)-6-氟代二氢吲哚-2-羧酸。
(2)使用1-(6-氯代哒嗪-3-基)-6-氟代二氢吲哚-2-羧酸，与参考例40同样地反应处理，获得6-氟代-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸。
(3)使用6-氟代-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸和(S)-3-甲基哌啶，与实施例107同样地反应、处理，从异丙醇中重结晶，获得目标物。熔点219-222℃。
实施例158
6-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(1-全氢化氮杂基)羰基]二氢吲哚的制造：
使用6-氟-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-羧酸和六亚甲基亚胺，与实施例107同样地反应、处理，从异丙醇中重结晶，获得目标物。熔点204-207℃。
实施例159
顺式-3-羟基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚的制造：
使用400g实施例35的化合物和1570ml硫酸二甲酯，与实施例129同样地反应、处理。将残留物附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝100∶1进行洗脱，获得1.5g目标物的粗结晶和345g实施例40的化合物。再次将目标物的粗结晶附于硅胶色谱柱，利用氯仿∶甲醇＝50∶1进行洗脱、精制，从乙醇中进行重结晶2次，获得5.0mg目标物。熔点274-277℃。
产业实用性
如上说明，式(I)所示的化合物或其可药用的酸加成盐对于MBR显示选择且显著的亲和性，同时在动物试验中也具有抗焦虑作用、抗抑郁作用等优异的药理作用，因此作为与焦虑障碍(惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、强迫症、外伤后应激障碍等)、抑郁症/情感障碍、癫痫、痴呆性障碍(阿尔茨海默病、血管性痴呆等)、焦虑/抑郁症状、睡眠障碍、神经疾病(亨廷顿病、多发性硬化症、末梢神经疾病等)、与应激有关的消化器官疾病(胃和十二指肠溃疡、肠易激综合征等)、炎症性疾病(类风湿性关节炎等)、癌症等的治疗药和预防药有效。

Claims (13)

1.下式(I)所示的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，
Figure A2006800022530002C1
式中，A表示下式(I-A)所示的基团：
Figure A2006800022530002C2
式中，X表示氧原子或硫原子，R4表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单或二氟代C1-6烷基，R5表示氢原子或卤原子，或者
含有选自N、O和S中的1～4个杂原子的、5元或6元单环或稠合多环的芳香性杂芳基，其中该杂芳基还可以被卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或氨基任选取代；
R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、三氟甲基、羟基C1-6烷基、羟基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基氧羰基氨基或芳基；
R3表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、芳基C1-6烷基氨基或芳基；
Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基；
n表示0～5的整数。
2.权利要求1的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；R3表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基；Ra为氢原子。
3.权利要求1的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中A表示下式(I-A1)所示的基团
式中，R41表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、或者单或二氟代C1-6烷基，或者
呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、咪唑并哒嗪基或三唑并哒嗪基，其中每个基团还可以被卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代；
R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R3表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基；
Ra为氢原子；
Rb为氢原子或C1-6烷基；
n为1～4的整数。
4.权利要求1的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中A表示下式(I-A2)所示的基团：
Figure A2006800022530003C2
式中，R42表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、或者单或二氟代C1-6烷基，或者
式(I-A3)所示的基团：
Figure A2006800022530003C3
式中，R43如上定义；
R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R3表示氢原子、卤原子或C1-6烷氧基；
Ra为氢原子；
Rb为氢原子或甲基；
n为1～4的整数。
5.下式(Ia)所示的权利要求1的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，
Figure A2006800022530004C1
式中，R1a表示氢原子、甲基、乙基、丙基或三氟甲基，这里R1a键合于环状氨基的3位；
R2a表示氢原子或甲基，这里R2a键合于环状氨基的3位或5位；
R3a表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或甲氧基，这里R3a键合于二氢吲哚环上的4位、5位或6位；
R4a为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环戊基、环己基甲基、苄基、苯基羰基甲基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基；
Rba表示氢原子或甲基；
m表示0、1、2或3。
6.权利要求1的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中，
A为噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，3-苯并唑基、1，3-苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、异喹啉基、喹啉基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、或1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基，其中每个基团还可以被卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代；
R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R3表示氢原子、卤原子或C1-6烷氧基；
Ra为氢原子；
Rb为氢原子或甲基；
n为1～4的整数。
7.权利要求1的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中，
A为2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡嗪基、1，3-苯并唑-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1，2-苯并异噻唑-3-基、1-异喹啉基、2-喹喔啉基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基，其中每个基团可以被氟原子、氯原子、甲基、乙基或甲氧基任选取代；
R1和R2相同或不同，表示氢原子、甲基或三氟甲基，这里，R1键合于环状氨基的3位，R2键合于环状氨基的3位或5位；
R3表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或甲氧基，这里R3键合于吲哚环上的4位、5位或6位；
Ra为氢原子；
Rb为氢原子或甲基；
n为1、2、3或4。
8.权利要求1的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其中二氢吲哚环的2位手性碳的立体构型为(S)。
9.权利要求1的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，其选自：
(S)-1-(1，3-苯并唑-2-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚
(S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(2-嘧啶基)二氢吲哚
(S)-2-(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基-1-(2-嘧啶基)二氢吲哚
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]二氢吲哚
(S)-2-(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基-1-(3-哒嗪基)二氢吲哚
(S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(2-吡嗪基)二氢吲哚
(S)-2-(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基-1-(2-吡嗪基)二氢吲哚
(S)-2-[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基-1-(3-哒嗪基)二氢吲哚
(S)-1-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(1-全氢化氮杂基)羰基]二氢吲哚
(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[(1-全氢化吖辛因基)羰基]二氢吲哚
(S)-1-(3-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚
(S)-1-(1-(2-氟乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]二氢吲哚
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(3-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)二氢吲哚
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)二氢吲哚
(S)-2-[[(S)-3-甲基哌啶-1-基]羰基]-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-二氢吲哚。
10.含有权利要求1～9中任一项所述的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐的药物组合物。
11.含有权利要求1～9中任一项所述的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐作为有效成分的焦虑障碍或抑郁症的治疗药。
12.权利要求1～9中任一项所述的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐在焦虑障碍或抑郁症治疗中的使用。
13.将权利要求1～9中任一项所述的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐的有效量给予需要治疗的患者，治疗焦虑障碍或抑郁症的方法。
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