CN101535258A - 5ht2a和d3受体的醚衍生物双重调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及血清素5－HT2a和多巴胺D3受体的双重调节剂，其由通式I表示，其中R1、R2和A如说明书中所定义，还涉及其制备方法，以及其与其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆受损、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁症，和精神病，包括偏执狂和妄想。

Description

5HT2A和D3受体的醚衍生物双重调节剂
具体而言，本发明涉及通式I的化合物：
其中：
A是芳基，或5至12元杂芳基，其任选被以下取代：
卤素，
氰基，
C1-6-烷基，任选被氰基或C1-6-烷氧基取代，
C1-6-烷氧基，
-S(O)2-C1-6-烷基，
R1是C1-6-烷基，任选被以下取代：一个或多个卤素、C1-6-烷氧基或任选被卤素取代的芳基，
或是C3-10-环烷基，任选被一个或多个Ra取代，
或是5至12元杂环烷基，任选被一个或多个Ra取代，
或是芳基，任选被一个或多个Ra取代，
或是5至12元杂芳基，任选被一个或多个Ra取代，
或是-NRbRc，其中Rb是H或C1-6-烷基，且其中Rc是H、C1-6-烷基或任选被一个或多个Ra取代的芳基，
其中Ra选自：
卤素，
-S(O)2-C1-6-烷基，
氰基，
氧代，
C1-6-烷基，任选被芳基取代，所述芳基任选被卤素取代，
C1-6-卤代烷基，
C1-6-卤代烷氧基，
C1-6-烷氧基，任选被5至6元杂芳基取代，所述杂芳基任选被C1-6-烷基取代，
-NH(CO)-C1-6-烷基，
5至6元杂环烷基，或
5至6元杂芳基，任选被C1-6-烷基或氧代取代；
R2是H或OH；
以及其药学可接受的盐。
已经令人惊讶地发现：根据本发明的式I化合物是血清素5-HT2a和多巴胺D3受体的双重调节剂。
本发明化合物对多巴胺D3和血清素(5-羟基色胺；5-HT)5-HT2A受体具有高亲和性，被认为可有效治疗精神障碍，以及其他疾病如抑郁和焦虑、药物依赖、痴呆和记忆受损。精神障碍包括多种疾病，其包括精神分裂症、情感性分裂症(schizoaffective disorders)、双相精神障碍(bipolar disease)、躁狂、精神病性抑郁和其他精神病，包括偏执狂和妄想。
具体而言，精神分裂症的特征为复杂症状，包括正性症状(即妄想和幻觉)和负性症状(即兴趣缺失、思想和语言表达的流利度和产量受限)。此外，现已充分认识到，认知损伤是精神分裂症的第三个主要的诊断类型，特征在于工作记忆丧失以及其他缺陷。其他症状包括攻击性、抑郁和焦虑(Stahl，S.M.(2000)“基础精神压力学：神经科学基础和实践应用”，牛津大学出版社，第2板，Cambridge，UK)。该障碍的不同类别和临床特征在诊断方案如DSM-IV(“精神障碍的诊断和统计手册”，第4版)或ICD-10(“国际疾病分类”，第10版)中定义。目前用于治疗精神分裂症、双相型躁狂和其他精神病的药物包括典型(D2/D3优先)或更近期的非典型抗精神病药，其显示在多个受体相互作用的多重药理学(例如D1、D2、D3、D4、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、H1、M1、M2、M4等；Roth，B.L等人(2004)Magic shotgunsversus magic bullets：selectively non-selective drugs for mood disordersand schizophrenia.Nat.Rev.Drug Discov.3，353-359)。这些抗精神病药尽管在治疗精神分裂症的正性症状中较为成功(一些患者显示治疗抗性)，但是在治疗负性症状、认知缺陷和相关的抑郁和焦虑中效果较差，所有这些均导致患者的生活质量降低和社会经济问题(Lieberman J.A.等人，Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE)Investigators.(2005)“抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性”，N.Engl.J.Med.353，1209-1223)。此外，患者顺应性因明显的副作用如体重增加、椎体外症状(EPS)和心血管作用(Lieberman J.A等人，ClinicalAntipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE)Investigators.(2005)“抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性”，N.Engl.J.Med.353，1209-1223)而大打折扣。在本发明中，描述了对D3和5-HT2A受体具有高亲和性和更高选择性的化合物，且建议用于治疗精神病和其他疾病，具有较少的相关副作用。
多巴胺是一种主要的儿茶酚胺神经递质，其涉及于调节多种功能，包括情感、认知、运动功能和正强化(positive reinforcement)(Purves，D.等人，(2004)Neuroscience.Sinauer，第3版，Sunderland，Massachusetts)。多巴胺的生物学活性通过G蛋白-偶联的受体(GPCRs)介导，在人类中，已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D1-D5，其中D2-样受体(D2、D3和D4)偶联至G-蛋白GαI(Missale，C.等人.(1998)“多巴胺受体：从结构到功能”，Physiol.Rev.78，189-225)。D3多巴胺受体最高度表达于伏核(Gurevich，E.V.，Joyce，J.N.(1999)“人前脑中多巴胺D3受体表达神经元的分布：与D2受体表达神经元的比较”，Neuropsychopharmacology 20，60-80)，且建议用于调节边缘叶通路，其由自腹侧被盖区、海马和杏仁核至伏核的神经元凸起组成，其伸向额叶前和扣带皮层以及各种丘脑核。边缘环路被认为对于情绪性行为很重要，因此D3受体拮抗剂建议用于调节精神病症状如幻觉、妄想和思考障碍(Joyce，J.N.和Millan M.J.，(2005)“作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂”，Drug Discovery Today，{Drug-Discov-Today}，7月1日，Vol.10，No.13，P.917-25，Issn：1359-6446)，同时这些拮抗剂不涉及(spare)D2调节的纹状体椎体外系统(与EPS诱导相关)。此外，已经报道：未经药物治疗(drug naive)的精神分裂症患者显示出D3受体表达(Gurevich，E.V.等人(1997)“边缘叶多巴胺D3受体和抗精神病药在精神分裂症患者中的应用：死后研究”，Arch.Gen.Psychiatry 54，225-232)和多巴胺释放(Laruelle，M.(2000)“精神分裂症中的多巴胺失调：对治疗的意义”，Presented atWorkshop Schizophr.：Pathol.Bases and Mech.Antipsychotic Action，Chicago)的水平改变，表明多巴胺内稳态受扰在精神分裂症症状的病因学中扮演重要角色。
神经递质血清素牵涉于若干精神病病症中，包括精神分裂症(Kandel，E.R.等人(eds.；2000)Principles of Neural Science，第3版，Appleton&Lange，Norwalk，CT)。多项研究提示了血清素涉及于精神障碍，包括用精神治疗药物麦角酸(LSD；血清素激动剂)治疗患者，其可诱导精神分裂症样症状如幻觉(Leikin，J.B.等人(1989)“由致幻觉药所致中毒的临床特征和控制”，Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.4，324-350)。此外，血清素受体的脑分布改变以及血清素能性张力效应改变已经在精神分裂症患者中检测到(Harrison，P.J.(1999)“影响非典型抗精神病药推定受体靶点的精神分裂症的神经化学改变：多巴胺(D1，D3，D4)和5-HT2A受体专论”，Br.J.PsychiatrySuppl.38，12-22)。在哺乳动物中，血清素通过14个5-HT GPCRs的家族发挥其生物学活性(Barnes，N.M.，Sharp，T.(1999)“中枢5-HT受体及其功能综述”，Neuropharmacology 38，1083-1152)。5-HT2A受体最突出表达于额前皮质，较低水平表达于人脑中的基底神经节和海马(Pompeiano，M.等人(1994)“血清素5-HT2受体家族mRNAs的分布：5-HT2A和5-HT2C受体的比较”，Brain Res.Mol.Brain Res.23，163-178；Pazos，A.，Probst，A.，Palacios，J.M.(1987)“人脑中的血清素受体-IV：血清素-2受体的放射自显影成像”，Neuroscience 21，123-139)，且绝大部分偶联至G-蛋白Gαq(Roth，B.L.等人(1998)“5-羟基色胺2家族受体(5-羟色胺2A、5-羟色胺2B、5-羟色胺2C)：结构和功能”，Pharmacol.Ther.79，231-257)。5-HT2A多态性与精神分裂症的遗传连锁研究(Spurlock，G.等人(1998)“5HT2A和精神分裂症中T102C多态性的基于家族的相关性研究以及鉴定启动子中的新多态性”，Mol.Psychiatry 3，42-49)以及抗精神病药物响应性(Arranz，M.J.等人(2000)“氯氮平响应的遗传药理学预测”，Lancet 355，1615-1616)，进一步提示5-HT2A受体在精神病的治疗和病理学中均发挥作用。此外，多巴胺能神经传递似乎受到5-HT2A受体的传入性调节(Porras，G.等，“5-HT2A和5-HT2C/2B受体亚型调节大鼠伏核和纹状体中苯丙胺和吗啡于体内诱导的多巴胺释放”，Neuropsychopharmacology 26，311-324-2002)。总体而言，5-HT2A受体拮抗剂被建议适合于治疗与多巴胺能系统功能障碍有关的病症。此外，5-HT2A受体拮抗已经公认有益于精神病的治疗(综述于de Angelis，L.(2002)“精神障碍中的5-HT2A拮抗剂”，Curr.Opin.Investig.Drugs 3，106-112)，且的确是以对5-HT2A-相对于D2受体具有较高亲和性为特征的所谓非典型抗精神病药物的确定性特征之一(Meltzer，H.Y.等人(1989)“基于多巴胺D-1、D-2和血清素2pKi值的典型和非典型抗精神病药分类”，J.Pharmacol.Exp.Ther.251，238-246)。
如前文所述，本发明化合物对多巴胺D3和血清素5-HT2A受体具有高亲和性，有望有效治疗精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和其他精神病，包括偏执狂和妄想(Reavill-C等人(2000)“新的、高亲和性、选择性人多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011-A的药理学作用”，JPET 294：1154—1165；Harrison，P.J.(1999)“影响非典型抗精神病药物推定受体靶点的精神分裂症的神经化学改变-多巴胺(D1，D3，D4)和5-HT2A受体专论”，Br.J.Psychiatry Suppl.38，12-22；de Angelis，L.(2002)“精神病障碍中的5-HT2A拮抗剂”，Curr.Opin.Investig.Drugs 3，106-112；Joyce，J.N.和Millan M.J.，(2005)“作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂”，Drug Discovery Today，{Drug-Discov-Today}，7月1日，Vol.10，No.13，P.917-25，Issn：1359-6446)；药物依赖和滥用和戒断(Vorel，S.R.等人，E.L(2002)“多巴胺D3受体拮抗抑制大鼠中可卡因寻求和可卡因增强的大脑奖赏”，J.Neurosci.，22，9595—9603；Campos，A.C.等人(2003)“多巴胺D3受体拮抗剂SB277011A拮抗大鼠中尼古丁增强的大脑刺激奖赏”，Soc.Neurosci.Abstr.，322.8；Ashby，C.R.等人(2003)“急性施用选择性D3受体拮抗剂SB-277011-A阻断雄性大鼠对海洛因的条件性位置偏好响应的习得和表达”，Synapse，48，154-156)；焦虑和抑郁(Reavill-C等人(2000)“新的、高亲和性、选择性人多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011-A的药理学作用”，JPET 294：1154—1165；Drescher，K等人(2002)“选择性多巴胺D3受体拮抗剂A-437203的体内作用”，Am.Soc.Neurosci.894.6)。
式(I)化合物可以与酸形成酸加成盐，如常规药学可接受的酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。优选盐酸盐。此外，式I化合物及其盐的溶剂合物和水合物形成本发明的一部分。
式(I)化合物可具有一个或多个不对称碳原子，可以存在光学纯对映体、对映体混合物如外消旋物、光学纯非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋物或非对映外消旋物混合物形式。旋光形式可以例如通过拆分外消旋物、通过不对称合成和不对称色谱(手性吸附剂和洗脱剂的色谱)获得。本发明包括所有这些形式。
应该理解，本发明的通式(I)化合物可以在官能团处衍生化，提供在体内能够转化回母体化合物的衍生物。能够在体内生成通式I的母体化合物的生理可接受和代谢不稳定的衍生物也处于本发明范围内。
“芳基”表示单价环状芳族烃部分，由单-、二-或三环芳族环组成。芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、pentalenyl、薁基、氧联二苯基、联苯基、亚甲二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基和二苯基异亚丙基，以及下文实施例具体示例的那些基团。优选的芳基是苯基和萘基，仍然更优选苯基。
本发明的芳基部分进一步可被一、二或三个如下文实施例具体实例的那些取代基取代。优选地，另外的环是含有两个氧原子的5-至6-元环。这类取代的芳基部分的实例包括但不限于2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基以及下文实施例具体示例的那些。
“C1-6-烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链碳链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基以及下文实施例具体示例的那些。
“C1-6-卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的C1-6-烷基。C1-6-卤代烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代，以及下文实施例具体示例的那些。优选的C1-C7-卤代烷基是二氟-或三氟-甲基或乙基。
“C1-6-烷氧基”表示其中烷基如上所定义且烷基部分经由氧原子连接的基团。
“C1-6-卤代烷氧基”表示被一个和多个卤素取代的如上所定义的C1-6-烷氧基。C1-6-卤代烷氧基的实例包括但不限于甲氧基或乙氧基，被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代，以及下文实施例具体示例的那些基团。优选的C1-C7卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
“C3-10-环烷基”表示单价饱和部分，由具有3至10个碳原子作为环成员的1、2或3个碳环组成，且包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和多螺基团如双环[3.2.1]辛烷或金刚烷，以及下文实施例具体示例的那些基团。
“5至12元杂芳基”表示5至12个环原子的单环或双环基团，具有至少一个芳族环，含有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是碳，条件是连接点在含杂原子的芳族环部分上。杂芳基环可以任选如本文所定义被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，以及下文实施例具体示例的那些。优选的5至12杂芳基是5至6杂芳基，例如[1，2，4]噁二唑基、吲哚基、噻吩基、吡啶基以及下文实施例具体实例的那些。
“5至12杂环烷基”表示单价饱和或部分不饱和部分，由一至三个环组成，包含一、二、三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)，条件是连接点在杂环、饱和或部分不饱和部分上。优选地，所述环是三至七元环。杂环可以任选如本文所定义被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，以及下文实施例具体示例的那些基团。优选的5至12杂环烷基是5至10杂环烷基，例如四氢呋喃基和四氢吡喃基。
“氧代”表示基团＝O。
“药学可接受的”表示可用于制备药物组合物、通常安全、无毒且在生物学方面和其他方面均不是不可取的，包括对兽医以及人药用可接受的。
化合物的“药学可接受的盐”指的是这类盐，其如本文所定义是药学上可接受的，且具有所需的母体化合物的药理学性质。这类盐包括与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸，以及本文以下实施例所具体示例的那些基团。
在根据本发明的式I化合物中，独立于R1和R2，A优选是芳基，任选被一个或多个卤素、氰基或被氰基取代的C1-6-烷基取代，或5或6元杂芳基，例如吡啶基。
在本发明的某一实施方案中，R1是C1-6-烷基，任选被一个或多个卤素或C1-6-烷氧基取代，例如以下化合物：
N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；
反式N-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，3，4-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；和
N-(反式-4-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
在本发明另一实施方案中，R1是C3-10-环烷基，任选被一个或多个Ra取代，其中Ra是C1-6-烷基，例如以下化合物：
环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
2-甲基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
2-甲基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。
在本发明另一实施方案中，R1是5至12元杂环烷基，例如以下化合物：
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。
在本发明另一实施方案中，R1是芳基，任选被一个或多个Ra取代，其中Ra选自卤素、C1-6-烷氧基、-S(O)2-C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5至6元杂芳基，例如以下化合物：
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；和
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-乙氧基苯甲酰胺。
在本发明另一实施方案中，R1是5至12元杂芳基，例如以下化合物：
1H-吲哚-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-6-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[(3S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。
在本发明另一实施方案中，R1是-NRbRc，其中Rb是H且Rc是H、任选被一个或多个Ra取代的芳基，其中Ra是卤素或C1-6-烷基，例如以下化合物：
1-(4-氯-苯基)-3-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲；
1-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-对甲苯基-脲；
1-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-对甲苯基-脲；和
1-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-氯-苯基)-脲。
本发明的另一方面是制备本文以上所定义式I化合物的方法，该方法包括：
a)使式II化合物：
其中A、R1和R2如上所定义，
或者与式III的酸：
HOOCR1           (III)
在偶联剂如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)存在下、在适合的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下反应，得到式(I)化合物：
Figure A200780040897D00242
其中R1是C1-6-烷基，任选被一个或多个卤素、C1-6-烷氧基、任选被卤素取代的芳基取代，
或是C3-10-环烷基，任选被一个或多个Ra取代，
或是5至12元杂环烷基，任选被一个或多个Ra取代，
或是芳基，任选被一个或多个Ra取代，
或是5至12元杂芳基，任选被一个或多个Ra取代；
或者与异氰酸酯或反应性中间体如对硝基氨基甲酸酯在适合的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下反应，获得式(I)化合物：
其中R1是-NRbRc，其中Rb是H或C1-6-烷基，其中Rc是任选被一个或多个Ra取代的芳基；
且如果需要，将所得化合物转化为药学可接受的酸加成盐。
本发明式(I)化合物的制备可以以顺序或汇集式合成路线进行。本发明的合成示于以下方案中。进行反应和所得产物纯化所需的技术为本领域技术人员熟知。以下方法描述中所用的取代基和标识具有上文所给出的含义，除非相反指示。
更详细而言，式(I)化合物可通过以下给出的方法、通过实施例给出的方法和通过类似方法制备。对于各个反应步骤适合的反应条件为本领域技术人员所熟知。原料市售可得，或可通过类似于下文给出的方法制备，或通过说明书或实施例中所引用文献所述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
在以下方案中，除非另外指出，A、R1和R2如上文所述。
方案1
Figure A200780040897D00252
哌啶-4-基氧基-芳基或杂芳基化合物可按照方案1制备。醚的合成在文献中广为描述，工艺为本领域技术人员已知(对于文献所述影响这类反应的反应条件，参见例如：“综合有机转化：官能团制备指南”，第2版，RichardC.Larock.John Wiley & Sons，纽约，1999)。转化可通过应用通常用于本领域技术人员已知且广为描述的所谓“Mitsunobu反应”的反应条件进行(Hughes，David L.The Mitsunobu reaction.Organic Reactions，John Wiley& Sons，纽约，1992，42，335-656)。已经发现可方便地在以下条件下偶联市售可得的4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和式B的芳基或杂芳基醇(市售可得或酌情可通过文献所述方法或通过本领域已知方法获得)：应用膦如三烷基膦如三丁基膦((n-Bu)3，P)或三芳基膦如三苯基膦(Ph3P)等和重氮化合物如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)(任选聚合物结合的)、四甲基偶氮二甲酰胺等、在通常用于这类转化的溶剂如四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷等中。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应和所涉及的试剂没有不利作用，且其至少一定程度上可溶解试剂。反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明而言并不关键。已经发现可在环境温度方便地进行反应。反应所需时间也可能有较大变化，这取决于许多因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，数小时至一天的时间通常足以生成式C化合物。保护基可以在本领域技术人员已知的条件下除去(例如用酸如三氟乙酸在适合的溶剂如二氯甲烷中处理)，如方案1所述。
方案2
Figure A200780040897D00261
R2＝OH的芳基或杂芳基哌啶-4-基氧基化合物可按照方案2制备，其中使用芳基或杂芳基羟基衍生物B在氢氧化钠存在下、在溶剂如二噁烷中加热，打开外消旋-顺-7-氧杂-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯。在方案1所述的条件下除去保护基，得到R2＝OH的式D化合物。
方案3
Figure A200780040897D00271
在邻位或对位含有吸电子基团如腈的结构D的芳基或杂芳基哌啶-4-基氧基化合物可按照方案3如下制备：用碱如NaH在极性溶剂如DMF中脱质子后，用4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯亲核芳族取代相应的氟芳基化合物。在方案1所述条件下除去保护基，得到式D化合物。
方案4
Figure A200780040897D00272
式(I)的(杂芳基或苯氧基-哌啶-1-基)反式-乙基-环己基-酰胺或反式-1，4-环己基乙基衍生物可如方案4所述制备，从4-硝基-苯基乙酸开始，使用阮内镍作为催化剂进行氢化。镍氢化优先形成所需反式-异构体(根据Wustrow等人.J of Med.Chem.，1998，41，760-771)。乙基酯可按照本领域技术人员已知且在所述文献中描述的方法制备(例如用乙醇在酸如HCl存在下处理)，所需的纯非对映异构体可从顺/反混合物通过结晶为盐酸盐而拆分。获得反式-氨基酯盐酸盐G。与二碳酸叔丁基酯在碱如三乙胺和催化剂如二甲基氨基吡啶存在下反应，用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)在适合的溶剂如甲苯中在-78℃还原，得到醛H，其未经纯化可用于下一步骤。醛H与市售可得或可通过文献所述方法、通过本专利所述方法或通过本领域已知方法获得的式D的芳基或杂芳基哌啶-4-基氧基化合物在溶剂如1，2-二氯乙烷和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行还原性胺化，得到中间体J。在酸性条件如三氟乙酸、在适合的溶剂如THF中除去Boc保护基，得到反式-氨基环己基乙基中间体K(通常为TFA盐)。胺中间体K与羧酸(市售可得或可通过文献所述方法或本领域已知方法获得)的偶联在文献中广为描述(例如“综合有机转化：官能团制备指南”，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)，且可如下完成：应用偶联剂如N，N-羰基二咪唑(CDI)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、在适合的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下，得到式(I)化合物。在其他情况下，也可以在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下、在溶剂如二氯甲烷中使用酰氯。
方案5
Figure A200780040897D00291
在其他实施方案中，中间体K也可以与异氰酸酯(当Rc＝H)或反应性中间体(Rc≠H)如适合的酰氯或通过本领域已知方法制备的对硝基氨基甲酸酯在适合的溶剂如乙腈或二氯甲烷存在下、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下反应，得到以上方案5所述的式(Ia)化合物。
方案6
在一些实施方案中，可将式D的芳基或杂芳基哌啶-4-基氧基化合物在还原性胺化步骤中与更复杂的醛N根据方案6偶联。在一些情况下，使用喹啉-4-甲酸[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺。喹啉-4-甲酸[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺N的制备描述于方案6，从4-硝基-苯基乙酸F开始，如方案3所述使用阮内镍将其氢化，如方案3所述制备反式-氨基乙基酯盐酸盐G。在该情况下，不同于G与二碳酸叔丁基酯反应，可使胺盐酸盐与喹啉-4-羰基氯在碱如三乙胺存在下、在溶剂如二氯甲烷中反应，获得反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸乙酯。在酸性或碱性条件下如氢氧化锂、在溶剂混合物如THF：水中水解酯官能团，得到相应的羧酸L。为了进行还原的酸衍生物的制备为文献已知(例如T.Fukuyama等人，Synthesis 2000，8，1121-1123)。在这种情况下，羧酸与先前自乙硫醇和碱如丁基锂在溶剂如二甲氧基乙烷中制备的乙硫醇钠反应，得到反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-硫代乙酸S-乙酯M，其可用披钯碳和三乙基硅烷在溶剂混合物如丙酮/二氯甲烷(1:1)中还原，得到所需反式-喹啉-4-甲酸[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺N，其可用于还原性胺化，使用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠在溶剂如二氯甲烷中，直接得到反式-喹啉-4-甲酸(4-{2-[(杂芳基或苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺(Ib)。
方案7
Figure A200780040897D00311
结构(Ic)的乙酸酰胺衍生物可从化合物G开始，按照方案7方便地制备。该反应序列在第一步涉及用AcCl在碱如Et3N存在下、在溶剂如CH2Cl2中处理化合物G，得到式O化合物。用试剂如LiAlH4在溶剂如CH2Cl2中、在0℃还原，得到式P化合物。在文献已知的若干氧化条件中，醇P的Swern氧化(A.Mancuso，D.Swern，Synthesis 1981，165-185)得到中间体Q。醛Q与适当取代的哌啶在还原剂如Na(AcO)3BH存在下、在溶剂如1，2-二氯乙烷中反应，得到式(Ic)化合物。
本发明化合物结合5-HT2A、D3和D2受体的能力使用选择性表达于HEK-293EBNA细胞中的克隆受体的放射性配体结合来确定。
人D 2 、人D 3 和人5-HT 2A 受体的膜制备物
将HEK-293EBNA细胞分别用编码人D2或D3多巴胺-或人5-HT2A血清素受体的表达质粒瞬时转染。转染后48小时收集细胞，用冷PBS洗涤三次，储存在-80℃待用。将沉淀悬浮于含有10mM EDTA的冷50mMTris-HCl缓冲液中(pH7.4)，用Polytron(Kinematica AG，Basel，瑞士)于12.000rpm均化20-30秒。在48.000Xg、4℃离心30分钟后，将沉淀重悬于含有0.1mM EDTA的冷10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)，均化，如上离心。将该沉淀进一步重悬于较小体积的含有0.1mM EDTA的冰冷的10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)，用Polytron在12.000rpm均化20-30秒。该均化物的蛋白含量用Bio-Rad(Bradford)Protein Assay(BioradLaboratories GmbH，München，德国)、按照生产商的指示、使用γ球蛋白作为标准测定。将该均化物以等分试样储存在-80℃，临用前熔化。
放射性配体结合测定条件
将膜制备物的等分试样在室温熔化，重悬于测试缓冲液(D2，D3：50mMTris-HCl，120mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，5mM KCl，1.5mMCaCl2，pH＝7.4；5-HT2A：50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，1mM EGTA，pH＝7.4)中，用Polytron在12.000rpm均化20-30秒，分别调节至约7.5μg蛋白/孔(D2，D3)和15μg蛋白/孔(5-HT2A)的终浓度。
使用放射性配体结合测定化合物的结合亲和性(Ki)。将膜在总体积200μl中与固定浓度的放射性配体(对于D2终浓度约0.7nM[3H]-螺哌隆，对于D3终浓度为0.5nM[3H]-螺哌隆，对于5-HT2A终浓度为1.1nM[3H]-螺哌隆)和10μM-0.1nM范围内的十个浓度的供试化合物在室温孵育1小时。在孵育结束时，将反应混合物用Filtermate 196收集器(PackardBioScience)过滤至联合有GF/C滤纸的unifilter 96-孔白色微量板上(Packard BioScience，Zürich，瑞士；用含0.1％聚乙烯亚胺(PEI)的测试缓冲液预温育1小时)，用冷的测试缓冲液洗涤三次。用相同组成的反应混合物在10μM未标记螺哌隆存在下测定非特异性结合。加入每孔45μlMicroscint 40(Perkin Elmer，Schwerzenbach，瑞士)，密封各板，振荡20分钟，在淬灭校正的Topcount Microplate闪烁计数仪(Canberra PackardSA，Zürich，瑞士)上计数3分钟。
数据计算
将竞争化合物每一浓度一式两份的CPM值平均(y1)，然后根据公式(((y1-非特异性)/(总结合-非特异性))x100)计算特异性结合％。使用Xlfit以特异性结合％绘图，Xlfit是一种曲线拟合程序，其使用LevenburgMarquardt算法迭代绘制数据。所用单一位点竞争分析方程是y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是特异性结合％，A是最小y，B是最大y，C是IC50，x是竞争化合物浓度的log10，D是曲线的斜率(Hill系数)。由这些曲线，确定IC50(放射性配体的50％特异性结合被置换的抑制浓度)和Hill系数。使用Cheng-Prusoff方程Ki＝(IC50/1+([L]/Kd)计算亲和常数(Ki)，其中[L]是放射性配体的浓度，Kd是放射性配体在受体处的解离常数，如饱和等温线所测定。
本发明化合物是血清素5-HT2a和多巴胺D3受体的选择性双重调节剂，如下文活性表所示，其给出了本发明化合物某些实例的以nM计的对血清素5-HT2a、多巴胺D3和多巴胺D2受体的Ki值。
活性表
 
实施例 3 11 18 51
Ki(nM)D3/5HT2A/D2 48/22/1474 17/2/321 5/2/604 29/36/638
实施例 8 13 19 62
Ki(nM)D3/5HT2A/D2 50/31/843 14/3/790 12/3/683 100/43/3323
实施例 9 15 21 72
Ki(nM)D3/5HT2A/D2 14/13/574 17/2/556 3/2/697 5/9/319
实施例 10 16 24 74
Ki(nM)D3/5HT2A/D2 16/22/592 11/5/553 8/3/453 208/60/3004
式I化合物和其药学可接受的盐可用作药物，例如药物制剂形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明教胶囊、溶液、乳剂或悬剂形式。但是，施用也可以经直肠、例如以栓剂形式或经胃肠外、例如以注射溶液形式进行。
式I化合物和其药学可接受的盐可以用药学惰性的无机或有机载体加工以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、硬脂酸或其盐等，例如作为这类载体用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。适合用于软明胶胶囊的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；取决于活性成分的性质，可能在软明胶胶囊情况下通常不需要载体。适合于制备溶液和糖浆的载体有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物水溶性盐的水性注射液，但是通常不是必须的。适合的栓剂载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
如前所提及，含有式I化合物或其药学可接受盐和治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，还有制备这类药物的方法，包括将一种或多种式I化合物或其药学可接受的盐在需要时和一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂型。
剂量可在宽限度内变化，当然将适合于每一具体情况的个体要求。通常，对于所有所述适应症，口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天的剂量。重70kg的成人日剂量相应地为0.7-1400mg每天，优选7至700mg每天。
以下实施例进一步阐明本发明：
实施例1
1H-吲哚-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰 胺
中间体C
1.1 4-(4-氟-苯氧基)-哌啶1-甲酸叔丁基酯
向三苯基膦(7.7g，29mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入偶氮二甲酸二乙酯(5.12g，29mmol)，将溶液搅拌20分钟。加入4-氟苯酚(3g，27mmol)，将混合物在0℃再搅拌20分钟。加入溶于四氢呋喃(20mL)中的N-Boc-4-羟基哌啶(5.9g，29mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。加入水，将溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物经使用己烷:乙酸乙酯(1:0至1:1)的硅胶快速色谱纯化，得到4.8g(60％)产物，为白色固体。MS(m/e)：296.3(M-H+)。
中间体D
1.2 4-(4-氟-苯氧基)-哌啶
将2g(7mmol)4-(4-氟-苯氧基)-哌啶1-甲酸叔丁基酯溶于二氯甲烷(12mL)，在0℃加入三氟乙酸(6.17mL，54mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。缓慢加入NaHCO3，直至pH9，将混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取三次。蒸发溶剂，得到1.81g(58.5mmol，85％)白色固体，其未经纯化用于下一步骤。MS(m/e)：196.3(M+H+)。
1.3 反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁基 酯
中间体G
反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯
步骤1.
将(4-硝基-苯基)-乙酸(50g，276mmol)加至搅拌的22.08g50％氢氧化钠溶液在450mL去离子水中的溶液。将澄清的黄色溶液转移至高压釜中，该高压釜盛有30g(511mmol)水润湿的海绵镍催化剂。将高压釜密封，用氮气冲洗，然后用氢气加压至115巴。将反应混合物搅拌并加热至125℃达48小时。此时，将高压釜冷却，换气并在氮气下加入另外30g(511mmol)海绵镍催化剂。将高压釜再次用氮气冲洗，然后加压至115巴，将容器加热至130℃，同时搅拌(观察到130巴的最大压力)。将氢化作用继续5天至130℃。然后将高压釜冷却，换气，用氮气冲洗，除去内容物，经助滤器过滤以除去催化剂。除去溶剂后，得到74g粗物质。中间体未经纯化直接用于下一步骤。MS(m/e)：158.3(M+H+)。
步骤2
将反式-(4-氨基-环己基)-乙酸(74g，476mmol)的溶液用25％HCl调节至pH 5。将混合物蒸发至干，在真空下干燥过夜。将残余物悬于146mL6.5N HCl的乙醇溶液中，加入0.6L乙醇至混合物中。回流4小时后，将混合物冷却，过滤，将滤液在真空下浓缩至干。将残余物溶于乙醇，用醚处理，在冰箱中冷却过夜，得到反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐(19.7g，两步32％)，为白色固体，将其过滤，在真空下干燥。MS(m/e)：186.1(M+H+)。
中间体H
步骤1
反式-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-乙酸乙酯
向反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯(1.28g，7mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁基酯(2，26g，10mmol)、三乙胺(0.699mL，7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.042mL，0.35mmol)。将混合物搅拌8小时，直至TLC显示反应完全。加入水，将溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物经使用己烷:乙酸乙酯(4:2至3:2)的硅胶快速色谱纯化，得到1.2g(60％)产物，为白色固体。MS(m/e)：284.4(M-H+)。
步骤2
反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯
向反式-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-乙酸乙酯(1.04g，4mmol)在甲苯(10mL)中的-78℃溶液加入1.2M DIBAL-H(5.1mL，6mmol)在甲苯中的溶液。将混合物在-78℃搅拌，直至0.5小时后TLC显示反应完全。加入水，将溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(m/e)：242.3(M+H+)。
中间体J
反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯
将4-(4-氟苯氧基)哌啶(0.150g，0.485mmol)、反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.117g，0.48mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)和甲醇(0.500mL)中的混合物在室温搅拌4小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.175g，0.829mmol)，将所得溶液搅拌12小时，直至TLC显示反应完全。将混合物过滤，浓缩至干，经使用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1-9:1)的硅胶柱色谱纯化。将产物级分浓缩，得到0.176g(0.45mmol，92.5％产率)淡黄色固体。MS(m/e)：393.4(M+H+)。
中间体K
1.4 反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸盐
将0.155g(0.368mmol)反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯溶于二氯甲烷(2mL)，在0℃加入三氟乙酸(0.230mL，3mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。缓慢加入NaHCO3，直至pH9，将混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取三次。蒸发溶剂，得到0.160g(0.368mmol，100％)白色固体，其未经进一步纯化用于以后的步骤。MS(m/e)：321.4(M+H+)。
1.5 1H-吲哚-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)- 酰胺
将1H-吲哚-2-甲酸(0.006g，0.037mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.011g，0.034mmol)和(0.02mL，0.102mmol)N-乙基二异丙基胺在0.5mL DMF中于室温搅拌0.5小时，加入反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸盐(0.015g，0.034mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物浓缩至干，残余物溶于甲醇，经使用乙腈/水洗脱的制备型反相HPLC纯化。将合并的含产物级分在减压下蒸发，得到0.009g灰白色固体(0.019mmol，52.4％)。MS(m/e)：464.2(M+H+)。
根据对实施例1合成所述的工艺，已经由各个反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和相应的酸合成了其他衍生物。它们包括实施例1至7。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
1 1H-吲哚-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺          463.5 反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和1H-吲哚-2-甲酸      464.2
2 四氢-吡喃-4-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺          432.6 反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和四氢-吡喃-4-甲酸    433.4
3 N-(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺                 406.53 反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和3-甲氧基-丙酸       407.4
4 4-氯-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺       459.0 反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和4-氯苯甲酸          459.4
5 N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酰胺                   506.6 反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯甲酸        507.2
6 环丙烷甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧 388.5 反式4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙 
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺          基}-环己基胺和环丙烷甲酸             389.3
7 N-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺                502.6 反式4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和4-甲磺酰基-苯甲酸        503.1
实施例8
反式N-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
将反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(中间体K，实施例1.4)(0.120g，0.276mmol)混悬于二氯甲烷(2.4mL)，加入三乙胺(0.964mL，0.690mmol)，继而加入乙酰氯(0.021mL，0.303mmol)，将混合物在室温搅拌2小时，直至TLC显示反应结束。除去溶剂，加入DMF(0.8mL)，溶液经制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水(0.05％ Et3N)洗脱。将合并的产物级分在减压下蒸发，得到0.016g灰白色固体(0.045mmol，16.3％)。MS(m/e)：363.3(M+H+)。
实施例9
反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲
将反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸盐(中间体K，实施例1.4)(0.030g，0.07mmol)混悬于乙腈(0.600mL)中，加入4-氯苯基异氰酸酯(0.012g，0077mmol)，将混合物在室温搅拌2小时，直至TLC显示反应结束。除去溶剂，粗品经色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(1/0至9/1)洗脱。将合并的产物级分在减压下蒸发，得到0.020g白色固体(0.042mmol，60％)。MS(m/e)：474.1(M+H+)。
根据对实施例9合成所述的工艺，已经由各个反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和相应的异氰酸酯合成了其他衍生物。它们包括实施例9至10。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
9 1-(4-氯-苯基)-3-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲                  474.02 反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和4-氯苯基异氰酸酯        474.1
10 1-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-对甲苯基-脲   453.6 反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和对甲苯基-异氰酸酯         454.5
实施例11
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰 胺
中间体J
11.3 反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸 叔丁基酯
根据中间体J，实施例1的合成，自4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶(中间体D，实施例1.2)(0.600g，1.7mmol)、反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.506g，2mmol)(中间体H，实施例1)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.666g，3mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中制备标题化合物。将混合物过滤，浓缩至干，经使用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1-9:1)的硅胶柱色谱纯化。将产物级分浓缩，得到0.696g(1.53mmol，87.5％产率)淡黄色固体。MS(m/e)：467.3(M+H+)。
中间体K
11.4 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸 盐
根据中间体K实施例1.4的合成，自0.695g(1.48mmol)反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯在二氯甲烷(8mL)和三氟乙酸(1.05mL，14mmol)中制备标题化合物，得到0.603g(1.3mmol，84.1％)标题化合物，为白色固体，其未经进一步纯化用于以后的步骤。MS(m/e)：355.3(M+H+)。
11.5 喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己 基)-酰胺
将喹啉-4-甲酸(0.020g，0.115mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.035g，0.106mmol)和(0.05mL，0.318mmol)N-乙基二异丙基胺在0.5mL DMF中于室温搅拌0.5小时，加入反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸盐(0.050g，0.106mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物浓缩至干，残余物溶于甲醇，经使用乙腈/水洗脱的制备型反相HPLC纯化。将合并的产物级分在减压下蒸发，得到0.054g灰白色固体(0.101mmol，54.9％)。MS(m/e)：510.2(M+H+)。
根据对实施例11.5合成所述的工艺，已经由各个反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸盐和相应的酸合成了其他衍生物。它们包括实施例11至18。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
11 喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺       510.2 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和喹啉-4-甲酸                510.4
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
12 N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺            537.09 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和4-甲磺酰基-苯甲酸          538.2
13 N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺               440.9 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和3-甲氧基-丙酸              441.0
14 4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺                  493.45 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和4-氯苯甲酸                 493.1
15 四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺       467.02 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和四氢-吡喃-4-甲酸           467.0
16 N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酰胺                 541.06 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸         541.1
17 环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙    422,9 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和环丙   423.3
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
基}-环己基)-酰胺 烷甲酸
18 N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺    410.9 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和丙酸   411.0
实施例19
N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
根据N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺(实施例8)的合成，自反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和乙酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：397.0(M+H+)。
实施例20
反式1-(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-氯-苯 基)-脲
根据反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲(实施例9)的合成，自反式1-(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和4-氯苯基异氰酸酯，制备标题化合物。MS(m/e)：508.3(M+H+)。
根据对实施例20合成所述的工艺，已经由各个反式-1-(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和相应的异氰酸酯合成了其他衍生物。它们包括实施例20至21。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
20 1-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-氯-苯基)-脲                508.4 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和4-氯苯基异氰酸酯   508.3
21 1-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-对甲苯基-脲                 488.05 反式-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和对甲苯基-异氰酸酯         488.2
实施例22
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己 基)-酰胺
中间体J
22.3 反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸 叔丁基酯
根据反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(中间体J，实施例1.3)的合成，自(2，4--二氟-苯氧基)-哌啶和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯和三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中制备标题化合物。MS(m/e)：439.4(M+H+)。
中间体K
22.4 反式4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺与三氟乙 酸的复合物
根据反式4-{2-[4-(4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(实施例1.4)的合成，自反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯和三氟乙酸，制备标题化合物。MS(m/e)：339.3(M+H+)。
22.5 四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环 己基)-酰胺
根据1H-吲哚-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺(实施例1)的合成，自反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸盐和四氢-吡喃-4-甲酸，使用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和N-乙基二异丙基胺在DMF中，制备标题化合物。将残余物溶于甲醇，经制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水洗脱。MS(m/e)：451.3.(M+H+)。
根据对实施例39合成所述的工艺，已经由各个反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和相应的酸合成了其他衍生物。它们包括实施例22至24。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
22 四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺               450.5 反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸盐和四氢-吡喃-4-甲酸           451.3
23 喹啉-6-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺               493.6 反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸盐和喹啉-6-甲酸               494.5
24 喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧 493.5 反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-    494.4
 
基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺              基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸盐和喹啉-4-甲酸           
实施例25
N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
根据N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺(实施例8)的合成，自反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺三氟乙酸盐和乙酰氯，制备标题化合物。MS(m/e)：381.3(M+H+)。
实施例26
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)- 酰胺
中间体C
26.1 4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温将2，5-二氟苯甲腈(1.00g，7.2mmol)加至氩气下搅拌的氢化钠(55％，207mg，9mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。分批加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.32g，17mmol)。将所得混合物在50℃搅拌若干小时，然后在H2O和EtOAc之间分配。有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到2.24g(97.2％，7mmol)淡棕色固体。MS(m/z)：321.1(M+H+)。
中间体D
26.2 5-氟-2-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐
将4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.2g，0.7mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液用HCl在Et2O中的饱和溶液(10mL)处理。3小时后，过滤收集所形成的固体，用Et2O洗涤，得到1.7g(95％，0.68mmol)淡棕色固体。MS(m/z)：221.3(M+H+)。
26.3 反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氢基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲 酸叔丁基酯
类似于实施例1(1.3)制备，从5-氟-2-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯开始，使用三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中进行。MS(m/e)：446.3(M+H+)。
26.4 反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈与三 氟乙酸的复合物
类似于实施例1(1.4)制备，从反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯和三氟乙酸开始。MS(m/e)：346.2(M+H+)。
26.5 环丁烷甲酸(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)- 酰胺
类似于实施例1(1.5)制备，自反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈三氟乙酸盐和环丁烷甲酸开始，使用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和N-乙基二异丙基胺在DMF中进行。将残余物溶于甲醇，经制备型反相HPLC纯化，使用乙腈/水洗脱。MS(m/e)：428.0.(M+H+)。
使用相同的工艺，已经由各个反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈和相应的酸合成了其他衍生物。它们包括实施例26至33。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
26 环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺     427.5 反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈和环丁烷甲酸          428.0
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
27 四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺                    457.5 反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈和四氢-吡喃-4-甲酸    458.3
28 4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺                     484.0 反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈和4-氯苯甲酸          484.3
29 N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲氧基苯甲酰胺                   479.6 反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈和4-甲氧基-苯甲酸     480.3
30 N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺  413.5 反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈和3-甲氧基-丙酸       414.3
31 环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺     431.5 反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈和环丙烷甲酸          432.2
32 2-甲基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4- 427.5 反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4- 428.4
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺                   基氧基}-5-氟-苯甲腈和2-甲基-环丙烷甲酸
33 噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺     455.6 反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈和噻吩-2-甲酸         456.3
实施例34
反式N-(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
根据N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺(实施例8)的合成，自反式2-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈三氟乙酸盐和乙酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：381.3(M+H+)。
实施例35
反式N-(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2，2，2-三氟- 乙酰胺
标题化合物作为反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺三氟乙酸盐和乙酰氯反应(实施例34)的副产物获得。MS(m/e)：442.3(M+H+)。
实施例36
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
根据1H-吲哚-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺(实施例1)的合成，自反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和环丁烷甲酸，使用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和N-乙基二异丙基胺在DMF中制备标题化合物。将残余物溶于甲醇，经制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水洗脱。MS(m/e)：453.0.(M+H+)。
使用相同的工艺，已经由各个反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和相应的酸合成了其他衍生物。它们包括实施例36至39。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
36 环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺             453.4 反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和环丁烷甲酸          453.0
37 反式N-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺               457.4 反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和3-甲氧基-丙酸       457.2
38 噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺             481.4 反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和噻吩-2-甲酸         481.1
39 四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺             483.4 反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和四氢-吡喃-4-甲酸    483.3
实施例40
N-反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
根据N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺(实施例8)的合成，自反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和乙酰氯的反应，制备标题化合物。MS(m/e)：415.3(M+H+)。
实施例41
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)- 酰胺
根据实施例1的合成，自反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和环丁烷甲酸制备标题化合物。经制备型反相HPLC处理，用乙腈/水洗脱，得到标题化合物。MS(m/e)：471.0(M+H+)。
使用相同的工艺，已经合成了其他衍生物。它们包括实施例41至45。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
41 环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺       471.4 反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和环丁烷甲酸.   471.0
42 四氢-呋喃-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺                    487.4 反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和四氢-呋喃-2-甲酸               487.2
43 四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺                    501.4 反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和四氢-吡喃-4-甲酸               501.4
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
44 N-反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺   475.4 反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和3-甲氧基-丙酸                    475.1
45 噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺                     499.4 反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和噻吩-2-甲酸   499.4
实施例46
N-反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
根据N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺(实施例8)的合成，自反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和乙酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：432.3(M+H+)。
实施例47
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰 胺
根据实施例19的合成，自反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和环丁烷甲酸制备标题化合物。经制备型反相HPLC处理，用乙腈/水洗脱，得到标题化合物。MS(m/e)：439.0(M+H+)。
使用相同的工艺，已经合成了其他衍生物。它们包括实施例47至50。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
47 环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺             438.5 反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和环丁烷甲酸             439.0
48 四氢-呋喃-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺          454.5 反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和四氢-呋喃-2-甲酸       455.4
49 4-甲氧基-N-反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺       490.5 反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和4-甲氧基苯甲酸         491.2
50 4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺       494.9 反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和4-氯苯甲酸             495.2
实施例51
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己 基)-酰胺
根据实施例19的合成，自反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和四氢-吡喃-4-甲酸制备标题化合物。经制备型反相HPLC处理，用乙腈/水洗脱，得到标题化合物。MS(m/e)：469.5(M+H+)。
使用相同的工艺，已经合成了其他衍生物。它们包括实施例51至56。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
51 四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺          468.5 反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和四氢-吡喃-4-甲酸       469.5
52 环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺          438.5 反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和环丁烷甲酸             439.0
53 2-甲基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺          438.5 反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和2-甲基-环丙烷甲酸      439.5
54 4-甲氧基-N-反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺       490.5 反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和4-甲氧基苯甲酸         491.2
55 4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺       494.9 反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和4-氯苯甲酸             495.2
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
56 噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺          466.5 反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和噻吩-2-甲酸            467.2
实施例57
N-反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
根据N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺(实施例8)的合成，自反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和乙酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：399.3(M+H+).
实施例58
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)- 酰胺
根据实施例1的合成，自反式4-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-3-氟-苯甲腈和噻吩-2-甲酸制备标题化合物。经制备型反相HPLC处理，用乙腈/水洗脱，得到标题化合物。MS(m/e)：456.3(M+H+)。
实施例59
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
59.1 4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温将2-氟苯甲腈(2.00g，17mmol)加至氩气下搅拌的NaH(60％，793mg，20mmol)在DMF(20mL)中的混合物。分批加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.32g，17mmol)。将所得混合物在50℃搅拌若干小时，然后在H2O和EtOAc之间分配。有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到5.65g(定量0.17mmol)黄色油。MS(m/z)：303.1(M+H+)。
59.2 2-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐
将4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.14g，17mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液用饱和HCl的Et2O(20mL)溶液处理。2小时后，过滤收集所形成的固体，用E2O洗涤，得到3.38g(83％，14mmol)白色粉末。MS(m/z)：202.2(M++)。
59.3 反式-4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔 丁基酯
将2-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐(255mg，1.07mmol)和[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯(284mg，1.18mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。加入Na(AcO)3BH(340mg，1.60mmol)，继续搅拌24小时。使混合物在H2O和EtOAc之间分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂，产物经色谱法纯化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 9:1)，得到315mg(69％，0.74mmol)灰白色固体。MS(m/z)：428.4(M+H+)。
59.4 2-{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈盐酸盐
将反式-4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(305mg，0.71mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液用饱和的HCl的Et2O溶液(2mL)处理。2小时后，过滤收集所形成的固体，用Et2O洗涤，得到249mg(96％，0.68mmol)白色粉末。MS(m/z)：328.2(M+H+)。
59.5 N-(反式-4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
向AcOH(21mg，0.34mmol)在DMF(3mL)中的溶液相继加入TBTU(111mg，0.34mmol)和Et3N(100mg，0.98mmol)。在室温搅拌90分钟后，加入2-{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈盐酸盐(120mg，0.33mmol)。继续搅拌过夜，然后蒸发溶剂，使残余物在H2O和EtOAc之间分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到102mg(84％，0.28mmol)灰白色固体。MS(m/z)：370.2(M+H+)。
使用相同的工艺，已经合成了其他衍生物。它们包括实施例59至60。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
59 N-(反式-4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺                  369.5 2-{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈盐酸盐和乙酸              370.2
60 喹啉-4-甲酸(反式-4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺          482.6 2-{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈盐酸盐和喹啉-4-甲酸       483.3
61 N-(反式-4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-乙氧基苯甲酰胺        475.63 2-{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲腈盐酸盐和4-乙氧基-苯甲酸   476.1
实施例62
N-反式-(4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
62.1 2-{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氯-苯甲腈盐 酸盐
类似于实施例59.4制备，从5-氯-2-氟苯甲腈开始。MS(m/z)：362.3(M+H+)。
62.1 N-(反式-4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙 酰胺
类似于实施例59.5，自2-{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氯-苯甲腈盐酸盐和乙酸制备。MS(m/z)：404.5(M+H+)。
使用相同的工艺，已经合成了其他衍生物。它们包括实施例62至64。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
62 N-(反式-4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺        2-{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氯-苯甲腈盐酸盐和乙酸                  404.5
63 环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺    2-{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氯-苯甲腈盐酸盐和环丙烷甲酸            430.5
64 四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺                  2-{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氯-苯甲腈盐酸盐和四氢-吡喃-4-甲酸      474.3
实施例65
N-反式4-{2-[4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
中间体O
(反式-4-乙酰基氨基-环己基)-乙酸乙酯
将(反式-4-氨基-环己基)-乙酸乙酯(10.0g，45mmol)溶于CH2Cl2(150mL)，加入Et3N和AcCl(3.89g，50mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂，得到8.42g(82％，37mmol)白色固体。MS(m/z)：228.3([M+H]+)。
中间体P
N-[反式-4-(2-羟基-乙基)-环己基]-乙酰胺
将LiAlH4(2.10g，55mmol)和THF(150mL)置于干球形玻璃容器中。冷却该混合物至0℃后，滴加(反式-4-乙酰基氨基-环己基)-乙酸乙酯(8.42g，37mmol)在少量THF中的溶液。将反应物搅拌1小时，然后小心用H2O(5.6mL)、1N NaOH(3 x 5.6mL)和更多的H2O(5.6mL)中和。将所得混合物搅拌过夜，然后滤出固体。蒸发溶剂，在高真空下干燥，得到5.25g(76％，28mmol)淡棕色固体。MS(m/z)：186.4([M+H+]).
中间体Q
N-[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙酰胺
在-78℃将含DMSO(3.68g，47mmol)的CH2Cl2(20mL)加至搅拌的草酰氯(2.9g，23mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。在-78℃搅拌1小时后，加入N-[反式-4-(2-羟基-乙基)-环己基]-乙酰胺(2.18g，12mmol在CH2Cl2(80mL)中的溶液，2小时后，继而加入Et3N(7.14g，71mmol)。使混合物达到室温，然后用水稀释，用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到粗产物。色谱处理(CH2Cl2/MeOH 95:5)，得到1.75g(81％，9.5mmol)淡棕色固体。MS(m/z)：184.3([M+H]+)。
65.1 2-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐
2-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐类似于实施例59.2，自2-氯-6-氟-苯甲腈和4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备。白色固体。MS(m/z)：237.0([M+H]+)。
65.2 N-反式(4-{2-[4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰 胺
将N-[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙酰胺(中间体Q，111mg，0.60mmol)加至2-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐(131mg，0.48mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的混合物中。在室温搅拌8小时后，加入Na(AcO)3BH(152mg，0.72mmol)。将反应混合物再搅拌7小时，然后用饱和NaHCO3水溶液处理。用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂，色谱处理(氨基修饰的硅胶，庚烷至EtOAc)，得到114mg(59％，0.28mmol)产物，为白色固体。MS(m/z)：404.5([M+H]+)。
实施例66
N-反式(4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
66.1 4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将DEAD(214mg，1.2mmol)滴加至冷却的(0℃)4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(206mg，1.0mmol)、3-氯-4-氟苯酚(150mg，1.0mmol)和PPh3(332mg，1.3mmol)在THF(5mL)中的混合物中。将黄色混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物经色谱纯化(庚烷至庚烷:EtOAc 4:1)，得到205mg(61％，0.62mmol)产物。黄色粘稠油。MS(m/z)：330.3([M+H]+).
66.2 N-反式(4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
类似于实施例65.2制备标题化合物，从4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始。白色固体。MS(m/z)：397.1([M+H]+)。
实施例67
N-反式(4-{2-[4-(2，3，4-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
类似于实施例66制备标题化合物，从2，3，4-三氟苯酚开始。白色固体。MS(m/z)：399.3([M+H]+)。
实施例68
喹啉-4-甲酸(4-{2-[反式4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己 基)-酰胺
中间体C
68.1 反式4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将外消旋-顺-7-氧杂-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(1g，5mmol)溶于二噁烷(5mL)，加入2-氯-4-氟苯酚(1.471g，10mmol)和氢氧化钠(0.401g，10mmol)。20小时回流后，将混合物冷却，加入氯化铵，将混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相经硫酸镁干燥，在真空下浓缩。经使用庚烷/AcOEt 1:1至1:2庚烷/AcOEt的快速色谱处理后，得到固体标题化合物(0.778g，45％产率)。MS(m/e)：404.5(M+AcO-)。
中间体D
68.2 反式4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-3-醇三氟乙酸盐
将0.126g(0.36mmol)反式4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于二氯甲烷(1.5mL)，在0℃加入三氟乙酸(0.25mL，3mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。缓慢加入NaHCO3，直至pH9，将混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取三次。蒸发溶剂，得到0.093g(0.26mmol，71％)白色固体，其未经进一步纯化用于以后的步骤。MS(m/e)：246.2(M+H+)。
中间体J
68.3 反式(4-{2-[(4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨 基甲酸叔丁基酯
根据实施例1的合成，自反式4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-3-醇三氟乙酸盐、反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯和三乙酰氧基硼氢化钠，制备标题化合物。(MS(m/e)：471.4(M+H+)。
中间体K
68.4 反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺
根据中间体K实施例1的合成，自反式(4-{2-[(4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯在二氯甲烷和三氟乙酸中，制备标题化合物。MS(m/e)：371.3(M+H+)。
68.5 喹啉-4-甲酸(4-{2-[反式4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}- 环己基)-酰胺
类似于实施例1，自反式4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和喹啉-4-甲酸制备，用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.035g，0.106mmol)和N-乙基二异丙基胺在DMF中进行。MS(m/e)：527.3(M+H+)。
实施例69
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙 基}-环己基)-酰胺
69.1 (3R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使用10％EtOH/庚烷，在Chiralpak AD中分离0.700g反式4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例68.1)，得到0.323g(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。MS405.4(M+AcO-)。
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙 基}-环己基)-酰胺
类似于实施例69，自(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和喹啉-4-甲酸制备，用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.035g，0.106mmol)和N-乙基二异丙基胺在DMF中进行。MS(m/e)：526.3(M+H+)。
实施例70
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[(3S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙 基}-环己基)-酰胺
70.1(3S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使用10％EtOH/庚烷，在Chiralpak AD中分离0.700g反式4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例69.1)，得到0.322g(3S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。MS405.4(M+AcO-)。
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[(3S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙 基}-环己基)-酰胺
类似于实施例69，自(3S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-胺和喹啉-4-甲酸制备，用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.035g，0.106mmol)和N-乙基二异丙基胺在DMF中进行。MS(m/e)：526.3(M+H+)。
实施例71
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
中间体G
反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯
步骤1
将(4-硝基-苯基)-乙酸(0.005g，276mmol)加至搅拌的22.08g50％氢氧化钠溶液在450mL去离子水中的溶液中。将澄清的黄色溶液转移至高压釜，其中盛有30g(511mmol)水润湿海绵镍催化剂。将高压釜密封，用氮气冲洗，然后用氢气加压至115巴。将反应混合物搅拌，加热至125℃达48小时。此时，将高压釜冷却，换气，在氮气下加入另30g(511mmol)海绵镍催化剂。将高压釜再次用氮气冲洗，然后加压至115巴，将容器加热至130℃，同时搅拌(观察到130巴的最高压力)。氢化继续5天至130℃。然后将高压釜冷却，换气，用氮气冲洗，除去内容物，经助滤器过滤以除去催化剂。除去溶剂后，得到粗品。中间体未经纯化直接用于下一步骤。。MS(m/e)：158.3(M+H+)。
步骤2
将所得反式-(4-氨基-环己基)-乙酸(74g，476mmol)的溶液用25％HCl调节至pH5。将混合物蒸发至干，在真空下干燥过夜。将残余物悬于146mL6.5N HCl的乙醇溶液中，加入0.6L乙醇至混合物。4小时回流后，将混合物冷却，过滤，滤液在真空下浓缩至干燥。将残余物溶于乙醇，用醚处理，在冰箱中冷却过夜，将其过滤，在真空下干燥，得到反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐(19.7g，32％两步)，为白色固体。S(m/e)：186.1(M+H+)。
中间体L
反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸
步骤1
{反式-4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸乙酯盐酸盐
将反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐混合物(63g，17mmol)混合物溶于二氯甲烷(115mL)，加入喹啉-4-碳酰氯盐酸盐(4.184g，18mmol)，继而在0℃缓慢加入三乙胺(11.3mL，81mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，过滤除去所得的盐，萃取滤液。有机层用NaHCO3和盐水洗涤。干燥有机相，浓缩，得到3.8g粗品。经使用庚烷/AcOEt 4:1至AcOEt的快速色谱后，得到固体，将其用EtOAc和正庚烷重结晶，得到标题化合物，为粉色固体(2.72g，42％产率)。MS(m/e)：341.3(M+H+)。
步骤2
反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸
使4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸乙酯盐酸盐(2.7g，8mmol)与氢氧化锂单水合物(3.33g，79mmol)在水(65mL)和THF(130mL)的混合物中反应，将混合物在回流下加热5小时。蒸发2/3的混合物，加入HCl37％，直至pH7。然后将混合物蒸发至干，加入30mL水，过滤悬液，得到固体，将其用甲苯重结晶(2.2g，88.6％产率)。MS(m/e)：313.1(M+H+)。
中间体M
反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-硫代乙酸S-乙酯
将2.19g反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸(7mmol)加至1300mL二氯甲烷中。然后加入1.8mL草酰氯(21mmol)。将悬液加热至回流达3小时，然后将浑浊的混合物在真空下浓缩。将残余物溶于500mL二氯甲烷中为悬液，加入(1.28g，21mmol)乙硫醇钠，其在0℃自1.45mL乙硫醇和12.07mL丁基锂(1.6M甲苯溶液)、在二甲氧基乙烷(20mL)中于室温搅拌1小时而新鲜制备。将反应混合物搅拌过夜。加入NaHCO3，有机相用二氯甲烷萃取三次。干燥有机相，浓缩，残余物用庚烷/AcOEt 1:1至AcOEt色谱处理，得到标题化合物，为固体(1.97g，78.9％产率)。MS(m/e)：357.3(M+H+)。
中间体N
喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺
将反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-硫代乙酸S-乙酯(1.87g，5mmol)溶于丙酮/二氯甲烷(40/40mL)，加入0.8g分子筛至混合物中，将溶液搅拌0.5小时。然后加入0.558g(1mmol)披钯活性炭10％，继而加入1.25mL(8mmol)三乙基硅烷。将反应物在室温搅拌1.5小时，加入另外0.558g(1mmol)披钯活性炭10％和1.25mL(8mmol)三乙基硅烷，再继续搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤，浓缩母液，用庚烷/AcOEt 1:1至AcOEt1.1色谱处理后，得到(37.1mmol，70.8％产率)最终化合物。MS(m/e)：297.3(M+H+)。
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
将4-(4-氟-苯氧基)-哌啶(中间体D，实施例1)_(0.015g，0.076mmol)溶于1.2-二氯甲烷(0.300mL)，加入喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺(0.025g，0.084mmol)。加入甲醇(0.100mL)以提高溶解度，将混合物搅拌过夜。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.029，0.137mmol)加至澄清溶液中，将其在室温搅拌10小时。将混合物浓缩至干，残余物溶于甲醇，经制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水洗脱。将合并的产物级分在减压下蒸发，得到0.034g白色固体(0.07mmol，93％)。MS(m/e)：476.2(M+H+)。
根据对实施例71合成所述的工艺，已经由各个喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺和通过本专利所解释的方法获得的相应的哌啶-4-基氧基-苯基或杂芳基化合物，合成了其他衍生物。
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
71 喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺                475.6 喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺和4-(4-氟-苯氧基)-哌啶             476.2
72 喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺             526.5 喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺和4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶          526.5
73 喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氯-苯氧 505.06 喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己 505.3
 
Ex.No  系统名称 MW 原料 MW实测值(M+H)+
基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺          基]-酰胺和4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶         
实施例74
喹啉-4-甲酸(反式-4-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
类似于实施例59制备标题化合物，从4-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(CAS#224178-65-8)开始，用喹啉-4-甲酸进行酰胺偶联反应。橙色晶体。MS(m/z)：459.3([M+H]+)。
实施例75
N-(反式-4-{2-[4-(吡啶-3-基oxy)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
类似于实施例59制备标题化合物，从3-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(CAS#310881-48-2)开始，用乙酸进行酰胺偶联反应。灰白色固体。MS(m/z)：346.2([M+H]+)。
实施例A
含有以下成分的薄膜包衣片可以以常规方式制备。
 
成分 每片
核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮K30 12.5mg 15.0mg
羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
 
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化肽 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混和，压制，分别得到120或350mg的核。将核用上述薄膜包衣水溶液或悬液涂层。
实施例B
含有以下成分的胶囊可以以常规方式制备：
成分                                每胶囊
式(I)化合物                         25.0mg
乳糖                                150.0mg
玉米淀粉                            20.0mg
滑石                                  5.0mg
将各组分过筛，混和，填充至2号胶囊中。
实施例C
注射溶液可以具有以下组成：
式(I)化合物                                3.0mg
明胶                                       150.0mg
苯酚                                       4.7mg
碳酸钠                                     得到最终pH7
注射液用水                                 加至1.0mL
实施例D
含有以下成分的软明胶胶囊可以以常规方式制备：
胶囊内容物
式(I)化合物                                5.0mg
黄蜡                                      8.0mg
氢化大豆油                                8.0mg
部分氢化的植物油                          34.0mg
大豆油                                    110.0mg
胶囊内容物重量                            165.0mg
明胶胶囊
明胶                                      75.0mg
甘油85％                                  32.0mg
Karion 83                                 8.0mg(干物质)
二氧化肽                                  0.4mg
氧化铁黄                                  1.1mg
将活性成分溶于其他成分的温热熔融物中，将混合物填充至适合尺寸的软明教胶囊中。根据常规方法处理所填充的软明胶胶囊。
实施例E
含有以下成分的囊剂可以以常规方式制备：
式(I)化合物                                50.0mg
乳糖，精细粉末                             1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)                  1400.0mg
羧甲基纤维素钠                             14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K 30                         10.0mg
硬脂酸镁                                   10.0mg
调味添加剂                                 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和，填充至囊剂中。

Claims (19)

1.通式I的化合物：
Figure A200780040897C00021
其中：
A是芳基，或5至12元杂芳基，其任选被以下取代：
卤素，
氰基，
C1-6-烷基，任选被氰基或C1-6-烷氧基取代，
C1-6-烷氧基，
-S(O)2-C1-6-烷基，
R1是C1-6-烷基，任选被以下取代：一个或多个卤素、C1-6-烷氧基或任选被卤素取代的芳基，
或是C3-10-环烷基，任选被一个或多个Ra取代，
或是5至12元杂环烷基，任选被一个或多个Ra取代，
或是芳基，任选被一个或多个Ra取代，
或是5至12元杂芳基，任选被一个或多个Ra取代，
或是-NRbRc，其中Rb是H或C1-6-烷基，且其中Rc是H、C1-6-烷基或任选被一个或多个Ra取代的芳基，
其中Ra选自：
卤素，
-S(O)2-C1-6-烷基，
氰基，
氧代，
C1-6-烷基，任选被芳基取代，所述芳基被卤素取代，
C1-6-卤代烷基，
C1-6-卤代烷氧基，
C1-6-烷氧基，任选被5至6元杂芳基取代，所述杂芳基任选被C1-6-烷基取代，
-NH(CO)-C1-6-烷基，
5至6元杂环烷基，或
5至6元杂芳基，任选被C1-6-烷基或氧代取代；
R2是H或OH；
以及其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物或根据权利要求2的式Ia化合物，其中A是任选被一个或多个卤素、氰基或被氰基取代的C1-6-烷基取代的芳基，或A是5或6元杂芳基。
3.根据权利要求1或2任一项的式I化合物，其中R1是任选被一个或多个卤素或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基。
4.根据权利要求3的式I化合物，其中它们选自：
N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；
反式N-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，3-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2，3，4-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；和
N-(反式-4-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺。
5.根据权利要求1或2任一项的式I化合物，其中R1是任选被一个或多个Ra取代的C3-10-环烷基，其中Ra是C1-6-烷基。
6.根据权利要求5的式I化合物，其中它们选自：
环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
2-甲基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
2-甲基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。
7.根据权利要求或2任一项的式I化合物，其中R1是5至12元杂环烷基。
8.根据权利要求7的式I化合物，其中它们选自：
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-呋喃-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。
9.根据权利要求1或2任一项的式I化合物，其中R1是任选被一个或多个Ra取代的芳基，其中Ra选自卤素、C1-6-烷氧基、-S(O)2-C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5至6元杂芳基。
10.根据权利要求9的式I化合物，其中它们选自：
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2，4，6-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)苯甲酰胺；和
N-反式(4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-乙氧基-苯甲酰胺。
11.根据权利要求1或2任一项的式I化合物，其中R1是5至12元杂芳基。
12.根据权利要求11的式I化合物，其中它们选自：
1H-吲哚-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-6-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸(4-{2-[反式4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[(3S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
喹啉-4-甲酸(反式-4-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。
13.根据权利要求1或2任一项的式I化合物，其中R1是-NRbRc，其中Rb是H且Rc是H、任选被一个或多个Ra取代的芳基，其中Ra是卤素或C1-6-烷基。
14.根据权利要求13的式I化合物，其中它们选自：
反式1-(4-氯-苯基)-3-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲；
反式1-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-对甲苯基-脲；
反式1-(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-对甲苯基-脲；和
反式1-(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-氯-苯基)-脲。
15.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，包括以下步骤：
a)使式II化合物
或者与式III的酸：
HOOCR1              (III)
在偶联剂存在下反应，得到式(I)化合物：
Figure A200780040897C00091
其中A和R2如权利要求1所定义，且
其中R1是C1-6-烷基，任选被一个或多个卤素、C1-6-烷氧基、任选被卤素取代的芳基取代，
或是C3-10-环烷基，任选被一个或多个Ra取代，
或是5至12元杂环烷基，任选被一个或多个Ra取代，
或是芳基，任选被一个或多个Ra取代，
或是5至12元杂芳基，任选被一个或多个Ra取代；
或者与异氰酸酯或对硝基氨基甲酸酯反应，获得式(I)化合物：
Figure A200780040897C00092
其中R1是-NRbRc，其中Rb是H或C1-6-烷基，其中Rc是任选被一个或多个Ra取代的芳基；
其中Ra如权利要求1所定义，
且如果需要，将所得化合物转化为药学可接受的酸加成盐。
16.包含一种或多种如权利要求1至14任一项所述化合物和药学可接受赋形剂的药物，用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆受损、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁症，和精神病，包括偏执狂和妄想。
17.根据权利要求1至14任一项所述化合物及其药学可接受的盐，用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆受损、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁症，和精神病，包括偏执狂和妄想。
18.根据权利要求1至14任一项的化合物及其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆受损、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁症，和精神病，包括偏执狂和妄想。
19.如上所述的本发明。
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