CN102164914A - 用作多巴胺D3受体调节剂的苯并[d]异*唑-3-基-哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对多巴胺D3受体具有亲和性和选择性的通式(I)的化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物及它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗认知障碍。

Description

用作多巴胺D3受体调节剂的苯并[d]异唑-3-基-哌嗪衍生物
本发明涉及通式(I)的化合物以及其可药用盐：
Figure BPA00001331807200012
其中：
X 彼此独立地是氟或氯；
n 是1或2；
Z 是-NH-或-O-；
R 是C1-6-烷基，其中C1-6-烷基任选地被-CONH2、3至6元的单环环烷基或4至6元的单环杂环烷基取代；
C1-6-羟基烷基；
C1-6-烷氧基；
3至6元的单环环烷基；或
4至6元的单环杂环烷基；
其中3至6元的单环环烷基和4至6元的单环杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基和C1-6-烷氧基。
已经令人惊讶的发现，式(I)化合物对多巴胺D3受体具有亲和性，因而可用于治疗其中D3受体的调节、尤其是拮抗/抑制有利于例如治疗药物依赖的病症，或者可用作抗精神病药物。
背景技术
多巴胺是一种主要的儿茶酚胺神经递质，其涉及于调节多种功能，包括情感、认知、运动功能和正强化(positive reinforcement)(Purves，D.等人，(2004)Neuroscience.Sinauer，第3版，Sunderland，Massachusetts)。
多巴胺的生物学活性通过G蛋白-偶联的受体(GPCR)介导，在人类中，已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D1-D5，其中D2-样受体(D2、D3和D4)偶联至G-蛋白GαI(Missale，C.等人.(1998)“多巴胺受体：从结构到功能”，Physiol.Rev.78，189-225)。D3多巴胺受体最高度表达于伏核(Gurevich，E.V.，Joyce，J.N.(1999)“人前脑中多巴胺D3受体表达神经元的分布：与D2受体表达神经元的比较”，Neuropsychopharmacology 20，60-80)，且被提出调节边缘叶通路，其由自腹侧被盖区、海马和杏仁核至伏核的神经元凸起组成，其投射至额叶前和扣带皮层以及各种丘脑核。边缘环路被认为对于情绪性行为很重要，因此D3受体拮抗剂建议用于调节精神病症状如幻觉、妄想和思考障碍(Joyce，J.N.和Millan M.J.，(2005)“作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂”，Drug Discovery Today，7月1日，第10卷，第13期，P.917-25)，同时这些拮抗剂不涉及(spare)D2调节的纹状体椎体外系统(与EPS诱导相关)。此外，已经报道：未经药物治疗(drug naive)的精神分裂症患者显示出D3受体表达(Gurevich，E.V.等人(1997)“边缘叶多巴胺D3受体和抗精神病药在精神分裂症患者中的应用：死后研究”，Arch.Gen.Psychiatry 54，225-232)和多巴胺释放(Laruelle，M.(2000)“精神分裂症中的多巴胺失调：对治疗的意义”，Presented at Workshop Schizophr.：Pathol.Bases和Mech.Antipsychotic Action，Chicago)的水平改变，表明多巴胺内稳态受扰在精神分裂症症状的病因学中扮演重要角色。
发明详述
已发现式(I)化合物及其可药用盐可用于治疗药物依赖的各个方面，其包括药物摄入、在药物滥用(诸如酒精、可卡因、鸦片制剂、尼古丁、苯二氮
Figure BPA00001331807200021
类)的戒瘾和戒断症状后出现的觅药行为的复发及由阿片类诱导的耐受抑制，并可用于治疗物渴求。其还可用作抗精神病药物，例如治疗精神分裂症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样疾病、精神病性抑郁(该术语包括双相抑郁症、单相抑郁症、伴有或不伴有精神病特征、紧张性特征、忧郁性特征、非典型特征或在产后出现的单一的或复发的重症抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、由一般性医学状况(但不限于心肌梗死、糖尿病、流产或堕胎)导致的抑郁性障碍)、焦虑症(包括广泛性焦虑症和社交焦虑障碍)、躁狂症、急性躁狂、偏执性精神障碍和妄想性精神障碍。所述化合物还可用于治疗称为躯体病样精神障碍的一类相关的障碍，以及用于治疗早泄。
所述化合物还可用于治疗注意缺陷多动症(ADHD)、成瘾(戒烟、可卡因及其他)及强迫症(OCD)。
式(I)化合物可以与酸、诸如常规可药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。优选盐酸盐。此外，式(I)化合物及其盐的溶剂化物和水合物构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体混合物例如外消旋体、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体混合物的形式存在。旋光活性形式可以例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂和洗脱剂的色谱法)获得。本发明包括所有这些形式。
应当理解的是，本发明的通式(I)化合物可以在官能团处衍生化以提供在体内能够转化回母体化合物的衍生物。能够在体内生成通式(I)的母体化合物的生理学可接受并且代谢不稳定的衍生物也在本发明范围内。
用于本文的术语“C1-6-烷基”是指单价的直链或支链的饱和烃基团，其只包含碳和氢原子，具有1至6个碳原子，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1、2、3或4个碳原子的基团。最优选的烷基是甲基和乙基。
用于本文的任选地被-CONH2、3至6元的单环环烷基或4至6元的单环杂环烷基所取代的“C1-6-烷基”优选是指CONH2-甲基、环丙基-甲基和甲氧基-环己基-甲基。
术语“卤素”是指氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。优选的卤素是氟、氯和溴，更优选的是氟和氯，最优选的是氟。
术语“C1-6-烷氧基”是指-O-R’基团，其中R’是如上文所定义的C1-6-烷基。优选的是甲氧基-乙基。
术语“C1-6-卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子所替代，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。卤代烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，其中一个或多个氢原子被Cl、F、Br或I原子所替代，以及本文以下实施例所具体说明的那些基团。优选的卤代烷基包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基、例如3，3，3-三氟丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟甲基、三氟甲基。优选的是氟甲基。
术语“C1-6-羟基烷基”是指HO-R”基团，其中R”是上文所定义的C1-6-烷基。优选的是羟基-甲基。
术语“3至6元的单环环烷基”是指具有3至6个环碳原子的单价饱和单环烃基团。实例为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选的实例为环丙基、环戊基和环己基。最优选的是环丙基。
术语“4至6元的单环杂环烷基”是指单价饱和的4-至6-元单环环系统，其包含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，剩余环原子为碳原子。优选5-或6-元单环杂环烷基。“杂环烷基”可以未被取代或如本文所述地被取代。优选的是四氢吡喃基。
术语“可药用盐”和“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
当指取代基的数量时，术语“一个或多个”是指一个取代基至最高可能数目的取代基，即一个氢被取代基代替至所有的氢被取代基代替。由此，优选1、2或3个取代基。
具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物基以及其可药用盐：
Figure BPA00001331807200051
其中：
X 彼此独立地是氟或氯；
n 是1或2；
Z 是-NH-或-O-；
R 是C1-6-烷基，其中C1-6-烷基任选地被-CONH2、3至6元的单环环烷基或4至6元的单环杂环烷基取代；
C1-6-羟基烷基；
C1-6-烷氧基；
3至6元的单环环烷基；或
4至6元的单环杂环烷基；
其中3至6元的单环环烷基和4至6元的单环杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基和C1-6-烷氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I’)化合物：
Figure BPA00001331807200052
其中R、X、Z和n如上文所定义。
特别优选的化合物是式(Ia)或(Ia’)化合物：
Figure BPA00001331807200053
Figure BPA00001331807200061
其中Z和R如上文所定义。
特别优选的化合物是选自以下的式(Ia’)化合物：
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200062
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200063
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200064
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200066
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-基}-环己基)-2-(反式-4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200067
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
2-环丙基-N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200068
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异唑-3--基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙二酰胺。
特别优选的化合物是式(Ib)或(Ib’)化合物：
Figure BPA000013318072000611
Figure BPA00001331807200071
其中Z和R如上文所定义。
特别优选的化合物是选自以下的式(Ib’)化合物：
N-(反式-4-{2-[4-(4，5-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200072
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺，和
N-(反式-4-{2-[4-(4，5-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200073
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺。
在一个实施方案，本发明涉及式(I)化合物，其中X彼此独立地是氟或氯。
在一个实施方案，本发明涉及式(I)化合物，其中X是氟。
在一个实施方案，本发明涉及式(I)化合物，其中X是氯。
在一个实施方案，本发明涉及式(I)化合物，其中n是1或2。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中Z是-NH-或-O-。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中Z是-NH-。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中Z是-O-。
在一个实施方案，本发明涉及式(I)化合物，其中n是1。
在一个实施方案，本发明涉及式(I)化合物，其中n是2。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是
C1-6-烷基，其中C1-6-烷基任选地被-CONH2、3至6元的单环环烷基或4至6元的单环杂环烷基取代；
C1-6-羟基烷基；
C1-6-烷氧基；
3至6元的单环环烷基；或
4至6元的单环杂环烷基；
其中3至6元的单环环烷基和4至6元的单环杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基和C1-6-烷氧基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是甲基、羟基-甲基、甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-环己基-甲基、乙基、环丙基-甲基、四氢吡喃基或CONH2-甲基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是C1-6-烷基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是甲基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是乙基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被-CONH2取代的C1-6-烷基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是CONH2-甲基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被3至6元的单环环烷基取代的C1-6-烷基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是环丙基-甲基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被3至6元的单环环烷基取代的C1-6-烷基，所述3至6元的单环环烷基被卤素取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被3至6元的单环环烷基取代的C1-6-烷基，所述3至6元的单环环烷基被羟基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是甲氧基-环己基-甲基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被3至6元的单环环烷基取代的C1-6-烷基，所述3至6元的单环环烷基被C1-6-烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被3至6元的单环环烷基取代的C1-6-烷基，所述3至6元的单环环烷基被C1-6-卤代烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被3至6元的单环环烷基取代的C1-6-烷基，所述3至6元的单环环烷基被C1-6-羟基烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被3至6元的单环环烷基取代的C1-6-烷基，所述3至6元的单环环烷基被C1-6-烷氧基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被4至6元的单环杂环烷基取代的C1-6-烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被卤素取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被4至6元的单环杂环烷基取代的C1-6-烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被羟基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被4至6元的单环杂环烷基取代的C1-6-烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被C1-6-烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被4至6元的单环杂环烷基取代的C1-6-烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被C1-6-卤代烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被4至6元的单环杂环烷基取代的C1-6-烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被C1-6-羟基烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被4至6元的单环杂环烷基取代的C1-6-烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被C1-6-烷氧基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是被4至6元的单环杂环烷基取代的C1-6-烷基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是C1-6-羟基烷基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是C1-6-烷氧基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是3至6元的单环环烷基。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是3至6元的单环环烷基，所述3至6元的单环环烷基被卤素取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是3至6元的单环环烷基，所述3至6元的单环环烷基被羟基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是3至6元的单环环烷基，所述3至6元的单环环烷基被C1-6-烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是3至6元的单环环烷基，所述3至6元的单环环烷基被C1-6-卤代烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是3至6元的单环环烷基，所述3至6元的单环环烷基被C1-6-羟基烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是3至6元的单环环烷基，所述3至6元的单环环烷基被C1-6-烷氧基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是4至6元的单环杂环烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被卤素取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是4至6元的单环杂环烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被羟基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是4至6元的单环杂环烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被C1-6-烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是4至6元的单环杂环烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被C1-6-卤代烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是4至6元的单环杂环烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被C1-6-羟基烷基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是4至6元的单环杂环烷基，所述4至6元的单环杂环烷基被C1-6-烷氧基取代。
在一个实施方案，本发明涉及式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物，其中R是4至6元的单环杂环烷基。
本发明的另一个方面涉及包含式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物及可药用赋形剂的药物，其用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁、精神病包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症。
本发明的另一个方面涉及包含式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物及其可药用盐的药物，其用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁、精神病包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症。
本发明的另一个方面涉及包含式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’的化合物及其可药用盐的药物，所述式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’的化合物及其可药用盐用于制备用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁、精神病包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症的药物。
本发明的另一个方面涉及包含式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物的药物组合物，其用于治疗精神分裂症、认知障碍和药物成瘾。
本发明的另一个方面涉及以上所定义的式I、Ia、Ia’、Ib、Ib’化合物的制备方法。
本发明的另一个方面涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。
本发明的另一个方面涉及用于治疗或预防与D3受体相关的疾病的式(I)化合物。
本发明的另一个方面涉及用于治疗性和/或预防性治疗由D3受体结合位点介导的障碍或病症或者能通过调节D3受体结合位点而治疗的障碍或病症的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁、精神病包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症的方法，所述方法包括向人或动物施用式(I)化合物。
本发明式(I)化合物的制备可以以顺序或汇集式合成路线进行。本发明的合成如以下流程图所示。进行反应和所得产物纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中所用的取代基和标识具有上文所给出的含义，除非有相反的说明。
更详细而言，式(I)化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例给出的方法和通过类似方法制备。对于单个反应步骤适合的反应条件是本领域技术人员已知的。原料是可商购获得的或者可以通过类似于下文给出的方法制备，通过说明书中引用的文献或实施例中描述的方法制备，或者通过本领域已知的方法制备。
用于制备式(I)化合物的方法的优选的实施方案：
Figure BPA00001331807200131
其中Z是NH，且R、X和n具有上文给出的含义，
其包括以下步骤之一：
a)式(I-1)的醛与式(I-2)的3-哌嗪-1-基-1，2-苯并异
Figure BPA00001331807200132
唑在还原剂存在下进行还原性胺化反应，并且
Figure BPA00001331807200133
在酸性条件下除去保护基团Boc，得到式(I-3)的胺中间体
Figure BPA00001331807200134
b)将式(I-3)的胺中间体与羧酸R-COOH或酰基氯R-COCl偶联，得到式(I)化合物。
使用与HEK-293EBNA细胞选择性表达的克隆受体相结合的放射性配体测定所述化合物与D3受体结合的能力。
生物学数据
人D 3 受体的膜制备
将HEK-293EBNA细胞用编码人D3多巴胺受体的表达质粒瞬时转染。转染后48小时收集细胞，用冷PBS洗涤三次并且储存在-80℃待用。将沉淀悬浮于含有10mM EDTA的冷50mM Tris-HCl缓冲液中(pH 7.4)中并且用Polytron(Kinematica AG，Basel，瑞士)在12.000rpm下均化20-30秒。在48.000×g、4℃下离心30分钟后，将沉淀重悬于含有0.1mM EDTA的冷10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，均化，如上离心。将该沉淀进一步重悬于较小体积的含有0.1mM EDTA的冰冷的10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中并且用Polytron在12.000rpm下均化20-30秒。该均化物的蛋白含量用Bio-Rad(Bradford)Protein Assay(Biorad Laboratories GmbH，München，德国)按照生产商的说明应用γ球蛋白作为标准测定。将该均化物以等分试样储存在-80℃下，临用前解冻。
放射性配体结合试验条件
将膜制备物的等分试样在室温下解冻，重悬于试验缓冲液(50mMTris-HCl、120mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、5mM KCl、1.5mMCaCl2，pH＝7.4)中，用Polytron在12.000rpm下均化20-30秒，并调节至约7.5μg蛋白/孔的终浓度。
应用放射性配体结合测定化合物的结合亲和性(Ki)。将膜在总体积200μL中与固定浓度的放射性配体(终浓度约为0.5nM[3H]-螺哌隆)和10μM-0.1nM范围内的十个浓度的试验化合物在室温下培养1小时。在培养结束时，将反应混合物用Filtermate 196收集器(Packard BioScience)过滤至联合有GF/C滤膜的unifilter 96-孔白色微量板上(Packard BioScience，Zürich，瑞士；用含0.1％聚乙烯亚胺(PEI)的试验缓冲液预培养1小时)并且用冷的试验缓冲液洗涤三次。用相同组成的反应混合物在10μM未标记螺哌隆的存在下测定非特异性结合。每孔加入45μL Microscint 40(PerkinElmer，Schwerzenbach，瑞士)，密封各板，振荡20分钟并且在淬灭校正的Topcount Microplate闪烁计数仪(Canberra Packard SA，Zürich，瑞士)上计数3分钟。
数据计算
将竞争化合物每一个浓度一式两份的CPM值平均(y1)，然后根据公式(((y1-非特异性)/(总结合-非特异性))×100)计算特异性结合％。应用XLfit以特异性结合％绘图，XLfit是一种曲线拟合程序，其应用LevenburgMarquardt算法迭代绘制数据。所用单一位点竞争分析方程是y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是特异性结合％，A是最小y，B是最大y，C是IC50，x是竞争化合物浓度的log10并且D是曲线的斜率(Hill系数)。由这些曲线，确定IC50(放射性配体的50％特异性结合被置换的抑制浓度)和Hill系数。应用Cheng-Prusoff方程Ki＝(IC50/1+([L]/Kd)计算亲和常数(Ki)，其中[L]是放射性配体的浓度并且Kd是放射性配体在受体处的解离常数，如饱和等温线所测定。
本发明化合物是有效的多巴胺D3受体调节剂，如下文活性表所示，其给出了本发明化合物某些实施例的以μM计的对多巴胺D3受体的Ki值：
Figure BPA00001331807200151
Figure BPA00001331807200161
Figure BPA00001331807200171
Figure BPA00001331807200181
表1：活性表：所选择的实施例的人Ki值
式(I)化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式施用。但是，施用也可以经直肠进行，例如以栓剂形式施用，或经胃肠外进行，例如以注射溶液形式施用。
可加工式(I)化合物及其可药用盐与药学惰性的无机或有机载体以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊等的载体。适合于软明胶胶囊的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。适合于制备溶液剂和糖浆剂的载体有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅助剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式(I)化合物水溶性盐的水性注射液，但是通常不是必须的。适合的栓剂载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其他有治疗价值的物质。
含有式(I)化合物或其可药用盐和治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，还有这类药物的制备方法，其包括将一种或多种式(I)化合物或其可药用盐和需要时的一种或多种其他有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体制成盖仑剂型。
剂量可在宽限度内变化，且当然将适合于每一具体情况的个体要求。通常，对于所有所述适应症，口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天的剂量。重70kg的成人日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
合成
Figure BPA00001331807200191
流程1：通用合成路线
使用盐酸羟胺将2-氟醛(A-0)转化为相应的2-氟-苯甲醛肟(A)，随后与1-哌嗪甲酸叔丁基酯反应得到4-(E，Z)-肟基]-(2-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。与KtBuO进行闭环反应，由此得到中间体(C)。除去保护基团Boc后，将(D)与反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯反应，经由(E)得到中间体(F)。通过将游离氨基官能团与需要的羧酸反应得到最终产物。
实验部分
提供以下实施例以进一步阐明本发明：
实施例1
N-反式-(4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200201
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)- 乙酰胺
Figure BPA00001331807200202
步骤1：2，3，5-三氟-苯甲醛肟(中间体A1)
Figure BPA00001331807200203
将2，3，5-三氟醛(5.00g，31mmol)溶于EtOH(5ml)中。加入H2O(20ml)、冰(20g)和盐酸羟胺(2.39g，34mmol)。经40分钟向得到的混合液中加入NaOH(3.12g，78mmol)在H2O(40ml)中的溶液。将得到的淡黄色溶液在室温搅拌2.5小时，然后用AcOH中和(pH＝6)。通过过滤收集沉淀的白色结晶，并用H2O(50ml)洗涤。将产物在50℃和＜20毫巴的条件下干燥1小时，得到5.20g(95％)白色固体。m/z＝174.0([M-H]-)。
步骤2：4-[[(E，Z)-肟基]-(2，3，5-三氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (中间体B1)
Figure BPA00001331807200211
将2，3，5-三氟-苯甲醛肟(5.20g，30mmol)溶于MeCN(50ml)中，并分批加入N-氯琥珀酰亚胺(4.16g，31mmol)。该反应放热，内部温度上升至42℃。
将该黄色溶液再搅拌30分钟，然后向其中加入水，并用两份EtOAc萃取。用更多的H2O和盐水洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发至干燥，并将残余物溶于CH2Cl2(80ml)中。加入Et3N(4.15ml，31mmol)，得到黄色溶液。分批加入1-哌嗪甲酸叔丁基酯(6.64g，37mmol)，并将得到的反应混合液在室温搅拌1小时，加入饱和Na2CO3水溶液，并将产物用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂后，将产物经快速色谱(100gSiO2，庚烷/EtOAc 100∶0-＞60∶40)纯化，得到7.34g(69％)标题化合物，为白色固体。m/z＝360.1([M+H]+)；304.1([M+H-C4H8]+)。
步骤3：4-(5，7-二氟-苯并[d]异 唑-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间 体C1)
Figure BPA00001331807200213
将4-[[E，Z)-肟基]-(2，3，5-三氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(7.30g，20mmol)溶于THF(75ml)中，并加入KtBuO(2.51g，22mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后用H2O稀释并用两份EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。经快速色谱(300g SiO2，庚烷/EtOAc 100∶0-＞75∶25)，得到1.69(24％)标题化合物，为白色固体。m/z＝340.1([M+H]+)；284.1([M+H-C4H8]+)。
步骤4：5，7-二氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200214
唑盐酸盐(中间体D1)
Figure BPA00001331807200221
将4-(5，7-二氟-苯并[d]异唑-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.69g，5.0mmol)溶于CH2Cl2(30ml)中，并缓慢加入在二
Figure BPA00001331807200223
烷中的4N HCl(24.9ml，100mmol)。将得到的混合液在室温搅拌过夜。用iPr2O稀释后，通过过滤收集产物，并用一份iPr2O洗涤，然后在高真空下在50℃干燥，得到1.35g(98％)的白色固体。m/z＝240.1([M+H]+)。
步骤5：反式-(4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200224
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙 基}-环-己基)-氨基甲酸叔丁基酯(中间体E1)
Figure BPA00001331807200225
将5，7-二氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200226
唑盐酸盐(1.35g，4.9mmol)和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.77g，7.3mmol；依据WO2007/093540制备)在CH2Cl2(20ml)中的溶液在室温搅拌15分钟，然后将Na(AcO)3BH(1.87g，8.8mmol)加入其中。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液，然后用3份CH2Cl2萃取产物。干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂后，将产物经快速色谱(50g SiO2，EtOAc/MeOH100∶0-＞90∶10)纯化，得到2.59g(定量)标题化合物，为白色固体。m/z＝465.3([M+H]+)；409.3([M+H-C4H8]+。
步骤6：反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异 唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}- 环己胺盐酸盐(中间体F1)
将反式-(4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200229
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.59g，5.6mmol)溶于CH2Cl2(40ml)中，并缓慢加入在二
Figure BPA00001331807200231
烷中的4N HCl(27.9ml，112mmol)。将得到的混合液在室温搅拌过夜。用iPr2O稀释后，通过过滤收集产物，并用一份iPr2O洗涤，然后在高真空下在50℃干燥，得到1.98g(88％)的白色固体。m/z＝365.2([M+H]+)。
步骤7：N-反式-(4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200232
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙 基}-环己基)-乙酰胺
将反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200233
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺盐酸盐(150mg，0.37mmol)溶于THF中，并加入AcOH(31mg，0.52mmol)、iPr2Net(193mg，1.5mmol)和TBTU(144m、0.45mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液，并用2份EtOAc萃取产物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。经快速色谱(20g SiO2，CH2Cl2/MeOH 100∶0-＞80∶20)，得到100mg(66％)标题化合物，为白色固体。m/z＝407.3([M+H]+)。
实施例2-9
由反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺盐酸盐(中间体F1)和适合的羧酸起始类似于实施例1制备实施例2-9的化合物。
Figure BPA00001331807200235
Figure BPA00001331807200241
表2：实施例2-9
实施例10和11
由反式-4-{2-[4-(4，5-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200251
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-基}-环己胺盐酸盐(中间体F2)和适合的羧酸起始类似于实施例1制备实施例10和11的化合物。
Figure BPA00001331807200252
表3：实施例10-11
中间体的合成
反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酸氯化锂加合物
Figure BPA00001331807200253
步骤1：反式-(4-羟基-环己基)-乙酸
Figure BPA00001331807200254
标题化合物可以依据文献Journal of the American Chemical Society(1948)，701898-9制备。
步骤2：反式-(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯
该酯可以通过将相应的酸在甲醇中与催化剂硫酸回流4小时制备。
步骤3：反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酸甲酯
Figure BPA00001331807200261
将反式-(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯(500mg，2.90mmol)溶于1.5mlDMF中，并冷却至0-5℃。加入氢化钠(190mg，4.35mmol，55％)和碘甲烷(3.62ml，23.2mmol)，并将该反应混合液在0-5℃搅拌4小时。用饱和的NaHCO3-溶液淬灭该反应混合液，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。得到无色油状的粗制产物(561mg，定量)，并未经进一步纯化地用于下一步骤。
步骤4：反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酸氯化锂加合物
将反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酸甲酯(600mg，3.22mmol)溶于THF(8ml)、MeOH(4ml)和H2O(4ml)的混合液中。加入LiOH.H2O(270mg，6.44mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，用2N HCl酸化残余物，通过充分蒸发，得到作为LiCl加合物的产物。收率：600mg(72％)。白色固体。
中间体F2
反式-4-{2-[4-(4，5-二氟-苯并[d]异 唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺盐酸 盐
Figure BPA00001331807200263
类似于反式-(4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure BPA00001331807200264
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸(中间体F1)由2，3，6-三氟苯甲醛起始制备标题化合物。
药物制剂
实施例A
含有以下成分的薄膜衣片可按照常规方式制备：
  成分   每片
  片芯：
  式(I)化合物   10.0mg   200mg
  微晶纤维素   23.5mg   43.5mg
  含水乳糖   60.0mg   70.0mg
  聚维酮K30   12.5mg   15.0mg
  羟乙酸淀粉钠   12.5mg   17.0mg
  硬脂酸镁   1.5mg   4.5mg
  (片芯重)   120.0mg   350.0mg
  薄膜衣
  羟丙基甲基纤维素   3.5mg   7.0mg
  聚乙二醇6000   0.8mg   1.6mg
  滑石粉   1.3mg   2.6mg
  氧化铁(黄)   0.8mg   1.6mg
  二氧化肽   0.8mg   1.6mg
表4：薄膜衣片的实施例
将活性成分过筛，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混和，分别压制得到120或350mg的片芯。将片芯用以上所述薄膜衣的水溶液/混悬液涂敷。
实施例B
含有以下成分的胶囊可按照常规方式制备：
 成分   每粒胶囊
 式(I)化合物   25.0mg
 乳糖   150.0mg
 玉米淀粉   20.0mg
 滑石粉   5.0mg
表5：胶囊的实施例
将各组分过筛，混和，填充至2号胶囊中。
实施例C
注射溶液可具有以下组成：
  式(I)化合物   3.0mg
  明胶   150.0mg
  苯酚   4.7mg
  碳酸钠   获得最终pH 7
  注射溶液用水   加至1.0ml
表6：注射溶液的实施例
实施例D
含有以下成分的软明胶胶囊可按照常规方式制备：
  胶囊内容物
  式(I)化合物   5.0mg
  黄蜡   8.0mg
  氢化大豆油   8.0mg
  部分氢化的植物油   34.0mg
  大豆油   110.0mg
  胶囊内容物重量   165.0mg
  明胶胶囊
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  Karion 83   8.0mg(干物质)
  二氧化肽   0.4mg
  氧化铁黄   1.1mg
表7：软明胶胶囊的实施例
将活性成分溶于其他成分的温热熔融物中，将混合物填充至适合尺寸的软明胶胶囊中。将所填充的软明胶胶囊按照常规方法处理。
实施例E
含有以下成分的小药囊可按照常规方式制备：
 式(I)化合物   50.0mg
 乳糖，微粉   1015.0mg
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
 羧甲基纤维素钠   14.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K 30   10.0mg
 硬脂酸镁   10.0mg
 矫味添加剂   1.0mg
表8：小药囊的实施例
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充至小药囊中。

Claims (17)

1.式(I)化合物以及其可药用盐：
其中：
X 彼此独立地是氟或氯；
n 是1或2；
Z 是-NH-或-O-；
R 是C1-6-烷基，其中C1-6-烷基任选地被-CONH2、3至6元的单环环烷基或4至6元的单环杂环烷基取代；
C1-6-羟基烷基；
C1-6-烷氧基；
3至6元的单环环烷基；或
4至6元的单环杂环烷基；
其中3至6元的单环环烷基和4至6元的单环杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基和C1-6-烷氧基。
2.依据权利要求1的式(I)化合物，其中Z是-NH-。
3.依据权利要求1的式(I)化合物，其中Z是-O-。
4.依据权利要求1-3中任意一项的式(I)化合物，其中R是甲基、羟基-甲基、甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-环己基-甲基、乙基、环丙基-甲基、四氢吡喃基或CONH2-甲基。
5.依据权利要求1-4中任意一项的式(I’)化合物：
Figure FPA00001331807100021
其中R、X、Z和n如权利要求1所定义。
6.依据权利要求1-4中任意一项的式(Ia)或(Ia’)化合物：
Figure FPA00001331807100022
其中Z和R如权利要求1所定义。
7.依据权利要求6的式(Ia’)化合物，其选自：
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure FPA00001331807100023
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure FPA00001331807100024
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure FPA00001331807100025
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure FPA00001331807100026
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure FPA00001331807100027
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(反式-4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure FPA00001331807100028
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
2-环丙基-N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure FPA00001331807100029
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异
Figure FPA00001331807100031
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
N-(反式-4-{2-[4-(5，7-二氟-苯并[d]异唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙二酰胺。
8.依据权利要求1-4中任意一项的式(Ib)或(Ib’)化合物：
其中Z和R如权利要求1所定义。
9.依据权利要求8的式(Ib’)化合物，其选自：
N-(反式-4-{2-[4-(4，5-二氟-苯并[d]异
Figure FPA00001331807100034
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺，和
N-(反式-4-{2-[4-(4，5-二氟-苯并[d]异
Figure FPA00001331807100035
唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺。
10.用于制备式(I)化合物的方法：
其中Z是NH，且R、X和n具有权利要求1中给出的含义，
其包括以下步骤之一：
a)式(I-1)的醛与式(I-2)的3-哌嗪-1-基-1，2-苯并异
Figure FPA00001331807100037
唑在还原剂存在下进行还原性胺化反应，并且
Figure FPA00001331807100041
在酸性条件下除去保护基团Boc，得到式(I-3)的胺中间体
b)将式(I-3)的胺中间体与羧酸R-COOH或酰基氯R-COCl偶联，得到式(I)化合物。
11.用作治疗活性物质的依据权利要求1-9中任意一项的化合物。
12.用于治疗或预防与D3受体相关的疾病的依据权利要求1-9中任意一项的化合物。
13.药物，所述药物包含一种或多种依据权利要求1至9中任意一项所要求的化合物及可药用赋形剂，其用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁、精神病包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症。
14.用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁、精神病包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症的依据权利要求1至9中任意一项的化合物及其可药用盐。
15.依据权利要求1至9中任意一项的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁、精神病包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症的药物中的用途。
16.用于治疗性和/或预防性治疗由D3受体结合位点介导的障碍或病症或者能通过调节D3受体结合位点而治疗的障碍或病症的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁、精神病包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症的方法，所述方法包括向人或动物施用依据权利要求1至9中任意一项的化合物。
17.如上文所述的本发明。
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