JP2012502947A - ドーパミンＤ３受容体の調節剤として有用なベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン誘導体 - Google Patents

ドーパミンＤ３受容体の調節剤として有用なベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ドーパミンＤ３受容体に対する親和性及び選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、認知障害の治療及び／又は予防処置に有用である。

Description

本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2012502947
［式中、
Ｘは、互いに独立して、フッ素又は塩素であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｚは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、−ＣＯＮＨ２、３〜６員単環式シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルにより場合により置換されている）；
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル；
Ｃ１−６−アルコキシ；
３〜６員単環式シクロアルキル；又は
４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、３〜６員単環式シクロアルキル及び４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により場合により置換されている］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が、ドーパミンＤ３受容体に対する親和性を有し、そのためＤ３受容体の調節、特に拮抗／阻害が、例えば、薬物依存症を処置するため、あるいは抗精神病薬として有益である状態の処置に有用であることが見出された。
背景情報
ドーパミン（主要なカテコールアミン神経伝達物質）は、感情、認知、運動機能、及び正の強化を含む多様な機能の制御に関与する（Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts）。
ドーパミンの生物学的活性は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を通して媒介され、ヒトにおいては、５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１−Ｄ５が同定されており、Ｄ２様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）は、Ｇタンパク質ＧαＩと共役する（Missale, C. et al.. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225）。Ｄ３ドーパミン受容体は、側座核において最も高度に発現し（Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80）、そして前頭前皮質及び帯状皮質ならびに種々の視床核へ投射する、側座核への腹側被蓋領域、海馬及び扁桃からのニューロン投射よりなる中脳辺縁系経路を調節することが提唱されている。辺縁系回路は、情動行動にとって重要であると考えられ、そしてそのためＤ３受容体アンタゴニストは、幻覚、妄想及び思考障害などの精神病症状を調節することが提唱されているが（Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, 917-25）、一方で、これらのアンタゴニストは、Ｄ２調節性線条体錐体外路系（ＥＰＳ誘導に関連）を使わない。加えて、薬品未投与の統合失調症患者が、Ｄ３受容体の発現レベルの変化（Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232）及びドーパミン放出（Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago）を示すことが報告されており、ドーパミンの恒常性の乱れが統合失調症症状の病因において重要な役割を果たすことを示している。
発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、薬物摂取、アルコール、コカイン、オピエート、ニコチン、ベンゾジアゼピンなどの乱用薬物からの禁断及び退薬症状に続く薬物探索行動の再発、そしてオピオイドにより誘発される耐性の阻害を包含する薬物依存症の全ての態様の処置、ならびに薬物渇望の処置に有用であることが見出されている。それは、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調様疾患、精神病性鬱病（この用語には、双極性鬱病、単極性鬱病、精神病性特徴、緊張病性特徴、メランコリー性特徴、非典型的特徴又は分娩後の発症を有するか又は有しない単発性又は再発性大鬱病エピソード、季節性感情障害及び気分変調、非限定的に、心筋梗塞、糖尿病、流産又は妊娠中絶を包含する一般的な病状から生じる鬱病性障害が含まれる）、不安障害（これには、一般的な不安及び社会不安障害が含まれる）、躁病、急性躁病、偏執症及び妄想性障害の処置の際の抗精神病薬としても有用である。化合物はまた、身体表現性障害と称される同種の関連障害の処置、ならびに早期射精の処置に有用である。
化合物は更に、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、中毒（禁煙、コカインなど）及び強迫性障害（ＯＣＤ）の処置に有用である。
式（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的に許容しうる酸などの酸と、酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましくは、塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩もまた、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれら全ての形態を包含する。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物を官能基において誘導体化して、インビボで親化合物に逆変換することができる誘導体を得てもよいことが理解されるだろう。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内にある。
本明細書で使用されるように、用語「Ｃ１−６−アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、１〜６個の炭素原子を有する一価直鎖又は分岐鎖状飽和炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する基である。最も好ましいアルキル基は、メチル及びエチルである。
本明細書で使用されるように、−ＣＯＮＨ２、３〜６員単環式シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルにより場合により置換されている「Ｃ１−６−アルキル」は、好ましくは、ＣＯＮＨ２−メチル、シクロプロピル−メチル及びメトキシ−シクロヘキシル−メチルを示した。
用語「ハロゲン」は、塩素（クロロ、Ｃｌ）、ヨウ素（ヨード、Ｉ）、フッ素（フルオロ、Ｆ）及び臭素（ブロモ、Ｂｒ）を示す。好ましいハロゲンは、フルオロ、クロロ及びブロモであり、より好ましくは、フルオロ及びクロロであり、最も好ましくはフルオロである。
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、上記で定義したＣ１−６−アルキルである）を示す。好ましくは、メトキシ−エチルである。
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくは、フルオロ又はクロロ、最も好ましくは、フルオロにより置き換えられている、上記で定義したアルキル基を示す。ハロアルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル（ここで、１個以上の水素原子は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置き換えられている）、ならびに本明細書下記の例により具体的に例示されるそれらのハロアルキル基が含まれるが、これらに限定されない。好ましいハロアルキル基には、モノフルオロ−、ジフルオロ−もしくはトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルがある。好ましくは、フルオロメチルである。
用語「Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル」は、基ＨＯ−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、上記で定義したＣ１−６−アルキルである）を示す。好ましくは、ヒドロキシ−メチルである。
句「３〜６員単環式シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を表す。例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましい例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。最も好ましくは、シクロプロピルである。
句「４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、一価飽和４〜６員単環式環系を表す。５又は６員単環式ヘテロシクロアルキルが好ましい。「ヘテロシクロアルキル」は、非置換であっても、本明細書に記載のとおり置換されていてもよい。好ましくは、テトラヒドロピラニルである。
用語「薬学的に許容しうる塩」及び「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
置換基の数を示す場合、用語「１個以上の」とは、１個の置換基から最大可能置換数、即ち、置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。そのため、１、２又は３個の置換基が好ましい。
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2012502947
［式中、
Ｘは、互いに独立して、フッ素又は塩素であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｚは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、−ＣＯＮＨ２、３〜６員単環式シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルにより場合により置換されている）；
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル；
Ｃ１−６−アルコキシ；
３〜６員単環式シクロアルキル；又は
４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、３〜６員単環式シクロアルキル及び４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により場合により置換されている］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 2012502947
［式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ及びｎは、上記で定義したとおりである］で示される化合物に関する。
特に好ましくは、式（Ｉａ）又は（Ｉａ’）：
Figure 2012502947
Figure 2012502947
［式中、Ｚ及びＲは、上記で定義したとおりである］で示される化合物である。
特に好ましくは、以下：
Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（トランス−４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−マロンアミド、
からなる群より選択される式（Ｉａ’）の化合物である。
特に好ましくは、式（Ｉｂ）又は（Ｉｂ’）：
Figure 2012502947
［式中、Ｚ及びＲは、上記で定義したとおりである］で示される化合物である。
特に好ましくは、以下：
Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（４，５−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド及び
Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（４，５−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
からなる群より選択される式（Ｉｂ’）の化合物である。
一つの実施態様において、本発明は、Ｘが、互いに独立して、フッ素又は塩素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｘがフッ素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｘが塩素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、ｎが、１又は２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｚが、−ＮＨ−又は−Ｏ−である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｚが−ＮＨ−である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｏ−である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒが、Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、−ＣＯＮＨ２、３〜６員単環式シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルにより場合により置換されている）；
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル；
Ｃ１−６−アルコキシ；
３〜６員単環式シクロアルキル；又は
４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、３〜６員単環式シクロアルキル及び４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により場合により置換されている、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、メチル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、メトキシ−シクロヘキシル−メチル、エチル、シクロプロピル−メチル、テトラヒドロピラニル又はＣＯＮＨ２−メチルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、Ｃ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、メチルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、エチルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、−ＣＯＮＨ２により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態において、本発明は、Ｒが、ＣＯＮＨ２−メチルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキルにより置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、シクロプロピル−メチルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、ハロにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、メトキシ−シクロヘキシル−メチルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキルにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、Ｃ１−６−ハロアルキルにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキルにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、Ｃ１−６−アルコキシにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、ハロにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキルにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−ハロアルキルにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキルにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルコキシにより置換されている）により置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルにより置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、Ｃ１−６−アルコキシである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、ハロにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキルにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、Ｃ１−６−ハロアルキルにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキルにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、３〜６員単環式シクロアルキル（この３〜６員単環式シクロアルキルは、Ｃ１−６−アルコキシにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、ハロにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキルにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−ハロアルキルにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキルにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（この４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルコキシにより置換されている）である、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物に関する。
本発明の更なる態様は、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療及び／又は予防のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬に関する。
本発明の更なる態様は、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療又は予防に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬に関する。
本発明の更なる態様は、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬に関する。
本発明の更なる態様は、統合失調症、認知障害及び薬物中毒の処置のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の更なる態様は、上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’の化合物の製造方法に関する。
本発明の更なる態様は、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の更なる態様は、Ｄ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の更なる態様は、Ｄ３受容体結合部位により媒介されるか、あるいはＤ３受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は状態の治療及び／又は予防処置のための、特に、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療及び／又は予防処置のための方法であって、式（Ｉ）の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収束型合成経路で実施しうる。本発明の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要とされる技術は、当業者に公知である。以下の製法の説明に使用される置換基及び指数は、他に示さない限り、本明細書で与えられる意味を有する。
詳細には、式（Ｉ）の化合物は、下記に示す方法によるか、実施例に示す方法によるか、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。
出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示す方法と同様の方法によるか、説明もしくは実施例で引用した参考文献に記載の方法によるか、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる
式（Ｉ）：
Figure 2012502947
［式中、Ｚは、ＮＨであり、Ｒ、Ｘ及びｎは、上記の意味を有する］で示される化合物の調製方法の好ましい実施態様は、以下の工程：
ａ） 式（Ｉ−１）：
Figure 2012502947
で示されるアルデヒドを、還元剤の存在下、式（Ｉ−２）：
Figure 2012502947
で示される３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾールで、還元的アミノ化し、
保護基Ｂｏｃを、酸性条件下で除去して、式（Ｉ−３）：
Figure 2012502947
で示されるアミン中間体を得る工程；及び
ｂ） 式（Ｉ−３）のアミン中間体を、カルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は酸塩化物Ｒ−ＣＯＣｌとカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得る工程の１つを含む。
Ｄ３受容体に結合する本化合物の能力を、ＨＥＫ−２９３ＥＢＮＡ細胞において選択的に発現したクローン化受容体への放射性リガンド結合を用いて決定した。
生物学的データ
ヒトＤ ３ 受容体のための膜調製
ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞に、ヒトＤ３ドーパミン受容体をコードする発現プラスミドを一過的にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞を採取し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、使用前に−８０℃で保管した。ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有する冷５０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（pH７．４）に懸濁し、１２．０００rpmで、２０〜３０秒間、ポリトロン（Kinematica AG, Basel, Switzerland）でホモジナイズした。４℃にて、３０分間、４８．０００Xgで遠心分離した後、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有する冷１０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（pH７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、上記のように遠心分離した。このペレットを更に、０．１mM ＥＤＴＡを含有する少量の氷冷１０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（pH７．４）に再懸濁し、１２．０００rpmで、２０〜３０秒間、ポリトロンでホモジナイズした。このホモジネートのタンパク質含量を、γグロブリンを標準として使用する製造者の指示に従い、Bio-Rad (Bradford) タンパク質アッセイ(Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany)を用いて決定した。このホモジネートをアリコートで−８０℃にて保管し、使用直前に解凍した。
放射性リガンド結合アッセイ条件
膜調製のアリコートを室温で解凍し、アッセイ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ２、pH＝７．４）に再懸濁し、１２．０００rpmで、２０〜３０秒間、ポリトロンでホモジナイズし、タンパク質約７．５μg／ウェルの最終濃度に調整した。
本化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合を用いて決定した。膜を、固定濃度の放射性リガンド（最終濃度約０．５nM［３Ｈ］−スピペロン）及び１０μM〜０．１nMの範囲の１０種の濃度の試験化合物を有する総容量２００μl中、室温で、１時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、反応混合物を、Filtermate 196ハーベスター（Packard BioScience）を用い、結合ＧＦ／Ｃフィルターを有するunifilter ９６−ウェル白色マイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland；アッセイ緩衝液中の０．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で１時間プレインキュベート）上に濾過し、冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μM未標識スピペロンの存在下、等しく構成された反応混合物を用いて決定した。１ウェル当たり、Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)４５μlを加え、プレートを封して、２０分間振とうし、クエンチング補正を伴うTopcount Microplateシンチレーションカウンター(Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland)で３分間計数した。
データ計算
競合化合物の二重の濃度のそれぞれについてのＣＰＭ値を平均化し（ｙ１）、次に特異的結合（％）を、式（（（ｙ１−非特異的）／（全結合−非特異的））×１００）に従って計算した。ＸＬｆｉｔ（Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを繰り返しプロットする曲線当てはめプログラム）を用いて、特異的結合（％）によりグラフをプロットした。使用した単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））（ここで、ｙは特異的結合（％）であり、Ａは最小のｙであり、Ｂは最大のｙであり、ＣはＩＣ５０であり、ｘは競合化合物の濃度のlog１０であり、Ｄは曲線の勾配（ヒル係数）である）であった。これらの曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの５０％の特異的結合が置き換えられる阻害濃度）及びヒル係数を決定した。親和性定数（Ｋｉ）は、Cheng-Prusoff式 Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）（ここで、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは飽和等温線により決定された受容体における放射性リガンドの解離定数である）を用いて計算した。
本発明の化合物は、以下の活性表に示すように、ドーパミンＤ３受容体の強力な調節剤であり、この表は、本発明の化合物の幾つかの例について、ドーパミンＤ３受容体のＫｉ値（μM）を示す：
Figure 2012502947
Figure 2012502947
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる塩は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤などの担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであるが；活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、概して不必要である。坐剤に好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
加えて、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に不活性な賦形剤を含有する医薬も本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も本発明の目的である。
用量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための一日用量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。
合成
Figure 2012502947
スキーム１： 一般合成経路
２−フルオロアルデヒド（Ａ−０）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、対応する２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（Ａ）に変換し、続いてtert−ブチル１−ピペラジンカルボキシラートと反応させて、４−（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルへ導く。ＫｔＢｕＯを用いて閉環を行って、中間体（Ｃ）を得る。保護基Ｂｏｃの除去後、（Ｄ）を、トランス−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと反応させ、（Ｅ）を経て中間体（Ｆ）へ導く。遊離アミノ官能基を所望のカルボン酸と反応させて、最終生成物を得る。
実験部分
以下の実施例は、本発明を更に解明するために示される。
実施例１
Ｎ−トランス−（４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
Figure 2012502947
工程１： ２，３，５−トリフルオロ−べンズアルデヒドオキシム（中間体Ａ１）
Figure 2012502947
２，３，５−トリフルオロアルデヒド（５．００ｇ、３１mmol）を、ＥｔＯＨ（５ml）に溶解した。Ｈ２Ｏ（２０ml）、氷（２０ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３９ｇ、３４mmol）を加えた。得られた混合物に、４０分間かけて、Ｈ２Ｏ（４０ml）中のＮａＯＨ（３．１２ｇ、７８mmol）の溶液を加えた。得られた黄色を帯びた溶液を室温で２．５時間撹拌し、その後ＡｃＯＨ（pH＝６）で中和した。沈殿した白色の結晶を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（５０ml）で洗浄した。生成物を５０℃かつ＜２０mbarで１時間乾燥させて、白色の固体５．２０g（９５％）を得た。ｍ／ｚ＝１７４．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
工程２： ４−［［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｂ１）
Figure 2012502947
２，３，５−トリフルオロ−べンズアルデヒドオキシム（５．２０ｇ、３０mmol）をＭｅＣＮ（５０ml）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．１６ｇ、３１mmol）を少量ずつ加えた。発熱反応が内部温度を４２℃に上昇させた。
黄色の溶液を撹拌し、３０分間以上後に、Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで２回に分けて抽出した。有機層をより多くのＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ml）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（４．１５ml、３１mmol）を加えて、黄色の溶液を得た。tert−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（６．６４ｇ、３７mmol）を少量ずつ加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた後、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００ｇ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １００：０→６０：４０）により精製して、標記化合物７．３４ｇ（６９％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３６０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；３０４．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）。
工程３： ４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ１）
Figure 2012502947
４−［［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．３０ｇ、２０mmol）をＴＨＦ（７５ml）に溶解し、ＫｔＢｕＯ（２．５１ｇ、２２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回に分けて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ３００ｇ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １００：０→７５：２５）により、標記化合物１．６９（２４％）を、白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；２８４．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）。
工程４： ５，７−ジフルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（中間体Ｄ１）
Figure 2012502947
４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６９ｇ、５．０mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）に溶解し、ジオキサン（２４．９ml、１００mmol）中の４N ＨＣｌをゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ｉＰｒ２Ｏで希釈した後、生成物を濾過により回収し、ｉＰｒ２Ｏで１回洗浄し、その後、それを、高真空下、５０℃で乾燥させて、１．３５ｇ（９８％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５： トランス−（４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロ−ヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｅ１）
Figure 2012502947
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の５，７−ジフルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（１．３５ｇ、４．９mmol）及びトランス−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．７７ｇ、７．３mmol；WO2007/093540に従って調製）の溶液を、室温で１５分間撹拌し、その後Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１．８７ｇ、８．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回に分けて抽出した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた後、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１００：０→９０：１０）により精製して、標記化合物２．５９ｇ（定量）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝４６５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；４０９．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）。
工程６： トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロ−ヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ１）
Figure 2012502947
トランス−（４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．５９ｇ、５．６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）に溶解し、ジオキサン（２７．９ml、１１２mmol）中の４N ＨＣｌをゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ｉＰｒ２Ｏで希釈した後、生成物を濾過により回収し、ｉＰｒ２Ｏで１回洗浄し、その後、それを、高真空下、５０℃で乾燥させて、１．９８ｇ（８８％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程７： Ｎ−トランス−（４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（１５０mg、０．３７mmol）をＴＨＦに溶解し、ＡｃＯＨ（３１mg、０．５２mmol）、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（１９３mg、１．５mmol）及びＴＢＴＵ（１４４m、０．４５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで２回に分けて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→８０：２０）により、標記化合物１００mg（６６％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝４０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２〜９
実施例２〜９を、トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ１）及び適切なカルボン酸から出発して、実施例１と同様に調製した。
Figure 2012502947
実施例１０及び１１
実施例１０及び１１を、トランス−４−｛２−［４−（４，５−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ２）及び適切なカルボン酸から出発して、実施例１と同様に調製した。
Figure 2012502947
中間体の合成
トランス−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸塩化リチウム付加物
Figure 2012502947
工程１： トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸
Figure 2012502947
標記化合物を、文献Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9に従って、調製することができる。
工程２： トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
Figure 2012502947
対応する酸をメタノール及び触媒の硫酸中で４時間還流することにより、エステルを調製することができる。
工程３： トランス−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
Figure 2012502947
トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（５００mg、２．９０mmol）をＤＭＦ １．５mlに溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（１９０mg、４．３５mmol、５５％）及びヨードメタン（３．６２ml、２３．２mmol）を加え、反応混合物を０〜５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（５６１mg、定量）を無色の油状物として得て、更に精製しないで、次の工程に使用した。
工程４： トランス−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸塩化リチウム付加物
トランス−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（６００mg、３．２２mmol）を、ＴＨＦ（８ml）、ＭｅＯＨ（４ml）及びＨ２Ｏ（４ml）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７０mg、６．４４mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、生成物を、完全な蒸発により、ＬｉＣｌ付加物として得た。収率：６００mg（７２％）。白色の固体。
中間体Ｆ２
トランス−４−｛２−［４−（４，５−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
Figure 2012502947
標記化合物を、２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、トランス−（４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸（中間体Ｆ１）と同様に調製した。
医薬製剤
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
Figure 2012502947
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
Figure 2012502947
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
Figure 2012502947
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
Figure 2012502947
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
Figure 2012502947
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2012502947
    ［式中、
    Ｘは、互いに独立して、フッ素又は塩素であり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｚは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；
    Ｒは、Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、−ＣＯＮＨ２、３〜６員単環式シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルにより場合により置換されている）；
    Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル；
    Ｃ１−６−アルコキシ；
    ３〜６員単環式シクロアルキル；又は
    ４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、
    ここで、３〜６員単環式シクロアルキル及び４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により場合により置換されている］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｚが、−ＮＨ−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｚが、−Ｏ−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒが、メチル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、メトキシ−シクロヘキシル−メチル、エチル、シクロプロピル−メチル、テトラヒドロピラニル又はＣＯＮＨ２−メチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 式（Ｉ’）：
    Figure 2012502947
    ［式中、Ｒ、Ｘ、Ｚ及びｎは、請求項１で定義したとおりである］で示される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 式（Ｉａ）又は（Ｉａ’）：
    Figure 2012502947
    ［式中、Ｚ及びＲは、請求項１で定義したとおりである］で示される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  7. 以下：
    Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（トランス−４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
    ２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
    Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−マロンアミド、
    からなる群より選択される、請求項６に記載の式（Ｉａ’）の化合物。
  8. 式（Ｉｂ）又は（Ｉｂ’）：
    Figure 2012502947
    ［式中、Ｚ及びＲは、請求項１で定義したとおりである］で示される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  9. 以下：
    Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（４，５−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド及び
    Ｎ−（トランス−４−｛２−［４−（４，５−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド、
    からなる群より選択される、請求項８に記載の式（Ｉｂ’）の化合物。
  10. 式（Ｉ）：
    Figure 2012502947
    ［式中、Ｚは、ＮＨであり、Ｒ、Ｘ及びｎは、請求項１に示す意味を有する］で示される化合物の調製方法であって、以下の工程：
    ａ） 式（Ｉ−１）：
    Figure 2012502947
    で示されるアルデヒドを、還元剤の存在下、式（Ｉ−２）：
    Figure 2012502947
    で示される３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾールで、還元的アミノ化し、そして
    保護基Ｂｏｃを、酸性条件下で除去して、式（Ｉ−３）：
    Figure 2012502947
    で示されるアミン中間体を得る工程；及び
    ｂ） 式（Ｉ−３）のアミン中間体を、カルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は酸塩化物Ｒ−ＣＯＣｌとカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得る工程の１つを含む方法。
  11. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｄ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  13. 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の１個以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
  14. 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療又は予防に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  15. 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用。
  16. Ｄ３受容体結合部位により媒介されるか、あるいはＤ３受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は状態の治療及び／又は予防処置のための、特に、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療及び／又は予防処置のための方法であって、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
  17. 本明細書に前述の発明。
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