CN103717596B - 氮杂‑二环二芳基醚的盐以及制备它们或它们的前体的方法 - Google Patents

氮杂‑二环二芳基醚的盐以及制备它们或它们的前体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(R)‑3‑(6‑(4‑甲基苯基)‑吡啶‑3‑基氧基)‑1‑氮杂‑二环[2.2.2]辛烷的盐，制备它们或它们的前体的方法，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。

Description

氮杂-二环二芳基醚的盐以及制备它们或它们的前体的方法
本发明涉及(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的盐，制备它们或它们的前体的方法，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。
I.氮杂-二环二芳基醚的盐
WO2004/022556A1中描述了式I的化合物(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷
有价值的药理性质归因于该化合物；因此它可以用作烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂(α7-nAChR激动剂)，可用于治疗对α7-nAChR调节响应的障碍，例如精神病(例如精神分裂症)和/或神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)。WO2004/022556A1公开了从乙腈中结晶的自由形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷，但是没有公开所述化合物的任何特别的盐。自由形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷是吸湿的，具有低水溶性和低熔点。
固体形式的选择标准取决于计划的适应证和施用途经。对于CNS适应证，例如精神分裂症，对于口服施用途经，例如获得良好的吸收/口服生物利用度是重要的。通常地，适合的固体形式是具有低吸湿性、高水溶性、高熔点的结晶形式，并且不以多种形式存在(例如多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。进一步的相关参数是安全性方面(例如低毒性)、大量稳定性、与赋形剂的相容性、水溶液pH、良好的形态和易处理。
因此，本发明提供了(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的盐，其中所述的盐是(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的富马酸盐、马来酸盐、氯化物、磷酸盐、琥珀酸盐或丙二酸盐。除非另外说明，否则所述的盐在下文称为“本发明的盐”。
本文所用的“盐”可以包括水合物和溶剂化物。
本文所用的“结晶形式”表示分子、原子和/或离子的固体形式，其中它的组成原子、分子和/或离子是以有序的重复模式在所有三维空间中伸展排列。
本文所用的“多晶型物”表示具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。
本文所用的“无定形形式”表示不是结晶的分子、原子和/或离子的固体形式。无定形固体不显示出确定的X-射线衍射图。
本文所用的“溶剂化物”表示分子、原子和/或离子的形式，例如结晶形式，其进一步包括掺入固体结构(例如晶格结构)的一种或多种溶剂的分子。溶剂化物中的溶剂分子可以以有规则的排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。例如，非化学计量量的溶剂分子的溶剂化物可以从部分丧失溶剂形成溶剂化物而产生。溶剂化物可以作为在晶格结构中包含多于一个分子的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的二聚体或寡聚体存在。
当提及固体形式使用时，本文所用的“基本上纯的”表示化合物，例如盐(例如(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐)纯度大于90重量%，包括大于90、91、92、93、94、95、96、97、98、和99重量%以及还包括等于约100重量%的化合物，例如(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐，基于固体形式的重量。固体形式的剩余材料可以包括其制备和/或(如果适用)其它形式的化合物产生的例如反应杂质和/或处理杂质。例如，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐可以被认为是基本上纯的，因为通过当时已知的方法和本领域通常接受的方法测定，它的纯度大于90重量%，其中剩余小于10重量%的材料包括反应杂质和/或处理杂质。
本文所用的关于盐的“单-”，例如单-富马酸盐，表示碱与酸比例为约1:1。
盐
1.富马酸盐：
在实施方案1中，本发明的盐是(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的富马酸盐，例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐。
当使用一个当量的富马酸时，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐可以由异丙醇制备。
分子式是C23H26N2O5。
它在水性介质中显示出良好的溶解性(在水、0.1N HCl和pH6.8缓冲液中>30mg/mL)。
它略微吸湿：样品的干燥失重(LOD)<0.03%，并且在85%相对湿度(RH)下湿度增加0.5%。
它的熔点是通过以2℃/分钟加热至164-168.5℃(起始)测定，随后分解。
它在很多缓冲溶液和多种pH值中显示出良好的溶解性。而且固体状态的稳定性良好。
图1显示了根据该方法制备的样品的X-射线粉末衍射图(XRPD)(还参见实施例1)。测量是在温度为约22℃和X-射线波长λ为(CuKα)进行。
XRPD图的概述
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
1 17.4 75.2 13 29.3 18.5
2 15.2 49.8 14 20.9 16.7
3 3.8 46.3 15 26.5 15.8
4 20.1 45.2 16 21.8 15.7
5 19.8 35.7 17 30.8 9.1
6 13.7 33.8 18 27.5 8.4
7 22.8 31.2 19 7.6 8.3
8 19.2 25.9 20 25.1 8
9 26.7 24 21 23.2 7.6
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
10 18.5 22.5 22 36.4 7.6
11 25.9 22.2 23 23.9 7.4
12 11.3 21.5 24 38.9 6.5
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐是通过具有至少4个、更优选5个、最优选所有下列峰的XRPD图表征：折射角2θ分别在3.8、13.7、15.2、17.4、19.8和20.1±0.2处。
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐是通过基本上与图1所示的XRPD图相同的XRPD图表征。
关于X-射线衍射峰位置的术语“基本上相同”表示考虑代表性的峰位置和强度变异性。例如，本领域技术人员将意识到峰位置(2θ)显示出某些仪器间变异性，通常达到0.2°。而且，本领域技术人员将意识到峰强度显示出仪器间变异性以及由于结晶度、择优取向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其它因素引起的变异性，并且应当仅作为定量测量。
2.马来酸盐：
在实施方案2中，本发明的盐是(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的马来酸盐，例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单马来酸盐。
当使用一个当量的马来酸时，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单马来酸盐可以由乙腈制备。
它在水性介质中显示出良好的溶解性(在水、0.1N HCl和pH6.8缓冲液中>30mg/mL)。
它略微吸湿：样品的LOD<0.03%，并且在85%RH下湿度增加0.3%。
它的熔点是通过以2℃/分钟加热至152-154℃(起始)测定，随后分解。
它在很多缓冲溶液和多种pH值中显示出良好的溶解性。而且固体状态的稳定性良好。
图2显示了根据该方法制备的样品的XRPD图(还参见实施例2)。测量是在温度为约22℃和X-射线波长λ为(CuKα)进行。
XRPD图的概述：
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
1 19.1 199.1 14 25.5 23.3
2 23.5 95.4 15 27.9 21.7
3 18 80.1 16 24.6 21.6
4 16 54.2 17 18.6 17.8
5 12.9 46.3 18 35 17.6
6 19.9 45.4 19 21.9 15.9
7 12.6 45 20 26 15.9
8 16.5 34.1 21 26.4 15.6
9 30.5 32.1 22 15.6 15.2
10 28.7 26 23 29.8 14.4
11 24.9 25.6 24 35.8 12
12 31.3 25.4 25 33.2 11.7
13 9.5 25.1 26 29.6 11.5
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单马来酸盐是通过具有至少4个、更优选5个、最优选所有下列峰的XRPD图表征：折射角2θ分别在12.9、16.0、18.0、19.1、19.9和23.5±0.2处。
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单马来酸盐是通过基本上与图2所示的XRPD图相同的XRPD图表征。
3.盐酸盐：
在实施方案3中，本发明的盐是(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的盐酸盐，例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单盐酸盐。
结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单盐酸盐可以通过添加盐酸直接从合成混合物制备。
它在水性介质中显示出良好的溶解性(>30mg/mL)。
它是吸湿的并且取决于湿度水平可以形成单-和/或二-水合物；当试验时，样品的LOD为约5%，并且在正常条件(即在约40-50%RH)保持该量的水。理论上，量为5.2%的水对应于每个盐分子1个水分子。在85%RH湿度增加约5%-其对应于每个盐分子2个水分子。
它的熔点是通过以2℃/分钟加热至240℃(起始)测定，随后分解。
图3显示了直接从合成混合物制备的样品的XRPD图(还参见实施例3.1)。测量是在温度为约22℃和X-射线波长λ为(CuKα)进行。
XRPD图的概述
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
1 20.8 125.1 9 14.6 20.7
2 7.3 81.4 10 23.5 19.9
3 17.2 50.9 11 16.3 16.6
4 11.6 46.6 12 28.8 12
5 18.4 46.3 13 27.2 11.4
6 31.1 34.8 14 25 10.9
78 26.719.7 34.322.7 1516 22.913.5 10.98.9
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单盐酸盐是通过具有至少4个、更优选5个、最优选所有下列峰的XRPD图表征：折射角2θ分别在7.3、11.6、17.2、18.4、20.8和31.1±0.2处。
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单盐酸盐是通过基本上与图3所示的XRPD图相同的XRPD图表征。
4.磷酸盐：
在实施方案4中，本发明的盐是(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的磷酸盐，例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单磷酸盐。
发现所述的磷酸盐以多于一种的固体形式存在。
4.1.单-磷酸盐的形式A：
当使用一个当量磷酸时，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单磷酸盐可以由乙醇制备。
图4A显示了根据该方法制备的样品的XRPD图(还参见实施例4.1)。测量是在温度为约22℃和X-射线波长λ为(CuKα)进行。
XRPD图的概述：
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
1 17.7 76.3 10 18.8 20.7
2 14.3 76 11 12.2 16.3
3 18.2 75.1 12 30.4 13.8
4 19.7 64.9 13 25.7 13.2
5 16.5 56.3 14 22.8 12.8
6 4.7 46.6 15 22.5 12.6
7 20 40.2 16 29.4 12.5
8 21.8 29.7 17 35 10.6
9 26 24.4
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单磷酸盐是通过具有至少4个、更优选5个、最优选所有下列峰的XRPD图表征：折射角2θ分别在4.7、14.3、16.5、17.7、18.2和19.7±0.2处。
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单磷酸盐是通过基本上与图4A所示的XRPD图相同的XRPD图表征。
单-磷酸盐的形式A在水性介质中显示出良好的溶解性(>30mg/mL)。
它略微吸湿：当试验时，样品的LOD为约0.5%，并且在85%RH下湿度增加0.2%。
它的熔点/分解点是通过以2℃/分钟加热至约222℃测定。
4.2.磷酸盐的形式B：
如实施例部分所描述的，发现了结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的磷酸盐的另一种形式(磷酸盐的形式B)(参见实施例4.2)。图4B显示了相关的XRPD图。
XRPD图的概述
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
1 14.5 131.9 21 20.7 13.6
2 14 106.9 22 24.7 12.9
3 14.2 101.1 23 21 12.7
4 15.6 62.4 24 23.5 12.5
5 19.7 51.5 25 25.8 11.2
6 19.3 42.3 26 9 11.1
7 13.1 36 27 9.6 10.8
8 16.8 34.2 28 30.5 9.6
9 20 32.6 29 25.2 9.4
10 18 30.4 30 33.8 9.3
11 12.4 29.2 31 27.1 9.1
12 22.6 24.4 32 33.3 8.8
13 16.4 20.7 33 30.1 8
14 4.2 19.3 34 7.8 8
15 10.4 18 35 31.5 7.5
16 23 17.8 36 8.3 7.2
17 11.5 17.4 37 29.6 7.2
18 15.1 15.6 38 26.7 6.8
19 32.6 14.2 39 29.1 6.4
20 12 13.7 40 7.1 6.2
4.3.磷酸盐的形式C：
如实施例部分所描述的，发现了结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的磷酸盐的另一种形式(磷酸盐的形式C)(参见实施例4.3)。图4C显示了相关的XRPD图。
XRPD图的概述：
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
1 4.6 155.5 9 20.2 36.2
2 14.9 68.8 10 25.8 32.8
3 16.9 54.8 11 18 22.9
4 17.7 50.4 12 30.1 17.4
5 19.9 47.6 13 22.7 16.2
6 18.6 44.6 14 29.4 16
7 13.9 44.5 15 12.1 11.1
8 21.6 37.5 16 7.2 9.7
5.琥珀酸盐：
在实施方案5中，本发明的盐是(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的琥珀酸盐，例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单琥珀酸盐。
发现所述的单琥珀酸盐以多于一种的固体形式存在。
5.1单琥珀酸盐的形式A
当使用一个当量的琥珀酸时，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单琥珀酸盐可以由乙醇制备。
图5A显示了根据该方法制备的样品的XRPD图(还参见实施例5)。测量是温度为约22℃和X-射线波长λ为(CuKα)进行。
XRPD图的概述：
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
1 17.4 178.5 11 14.8 17.1
2 19.4 161.1 12 9.2 15.2
3 10.7 45.4 13 29.1 15
4 15.2 38.7 14 23 14.6
5 15.8 31.5 15 6.5 14.6
6 23.7 28.2 16 25.3 13.1
7 13.3 28.1 17 30 12.5
8 21.8 24.8 18 24.6 11.4
9 18.4 23.7 19 32.9 11
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
10 12.9 19.5
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单琥珀酸盐是通过具有至少4个、更优选5个、最优选所有下列峰的XRPD图表征：折射角2θ分别在10.7、15.2、15.8、17.4、19.4和23.7±0.2处。
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单琥珀酸盐是通过基本上与图5A所示的XRPD图相同的XRPD图表征。
单琥珀酸盐的形式A在水性介质中显示出良好的溶解性(2-15mg/mL)。
它被认为是一水合物：当试验时，样品的LOD为约4.5%。理论上，4.1%量的水对应于每个盐分子一个水分子。在85%RH下湿度增加0.3%。
它的熔点是通过以2℃/分钟加热至113℃(起始)测定，随后分解。
5.2.单琥珀酸盐的形式B：
如实施例部分所描述的，发现了结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的琥珀酸盐的另一种形式(单琥珀酸盐的形式B)(参见实施例5.2)。图5B显示了相关的XRPD图。
XRPD图的概述：
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
1 7.7 2279 11 16.9 462
2 18.1 1417 12 25.5 423
3 3.8 909 13 18.8 418
4 20.8 901 14 21.9 367
5 17 816 15 22.7 306
6 22.3 765 16 27.4 301
7 15.5 639 17 24.5 292
8 23.9 578 18 13.8 273
9 24 564 19 11.6 226
10 19.4 463
6.丙二酸盐：
在实施方案6中，本发明的盐是(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的丙二酸盐，例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单丙二酸盐。
当使用一个当量的丙二酸时，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单丙二酸盐可以由乙腈制备。
它在水性介质中显示出良好的溶解性(>30mg/mL)。
它略微吸湿：当试验时，样品的LOD为0%，并且在85%RH下湿度增加1.3%。
它的熔点是通过以2℃/分钟加热至140℃(起始)测定，随后分解。
图6显示了根据该方法制备的样品的XRPD图(还参见实施例6)。测量是在温度为约22℃和X-射线波长λ为(CuKα)进行。
XRPD图的概述：
No. 2θ(度°) 强度 No. 2θ(度°) 强度
1 5 78.1 16 27 20.1
2 24.3 75 17 20.9 18
3 16.8 63.2 18 30.1 17.9
4 18.1 55.8 19 32.2 14.3
5 13 53.2 20 31 13.4
6 19.8 53 21 14.3 13.3
7 17.1 52.3 22 10.2 11.8
8 15.6 51.9 23 21.4 11.3
9 20.2 50.7 24 34 10.6
10 18.7 33 25 33.5 10.5
11 15.1 31.3 26 25.9 9.4
12 29.1 28.5 27 25.2 9.1
13 12.2 23.6 28 34.5 8.7
14 28.8 23.5 29 35.8 8.3
15 27.5 21.4 30 35.2 7.2
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单丙二酸盐是通过具有至少4个、更优选5个、最优选所有下列峰的XRPD图表征：折射角2θ分别在5.0、13.0、16.8、18.1、19.8和24.3±0.2处。
在一个实施方案中，结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单丙二酸盐是通过基本上与图6所示的XRPD图相同的XRPD图表征。
结晶形式的制备方法
结晶形式可以通过多种方法制备，包括例如从适合的溶剂中结晶或重结晶、升华、从熔融物中生长、从另一相转化为固态、从超临界流体中结晶和喷射喷雾法(jetspraying)。从溶剂混合物中结晶或重结晶结晶形式的技术包括例如蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、在分子和/盐的过饱和溶剂混合物中加入晶种、冷冻干燥溶剂混合物以及向溶剂混合物中添加抗溶剂(反溶剂)。可以应用高通量结晶技术来制备包括多晶型物的结晶形式。
药物的晶体(包括多晶型物)、制备方法和药物晶体的表征在Solid-StateChemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第2版,SSCI,WestLafayette,Indiana(1999)中有讨论。
对于使用溶剂的结晶技术，一种或多种溶剂的选择通常取决于一种或多种因素，例如化合物的溶解度、结晶技术和溶剂的蒸汽压。可以使用溶剂的组合，例如，可以将化合物溶解在第一种溶剂中，得到溶液，随后添加反溶剂，以降低化合物在溶液中的溶解度，并且得到晶体形成。反溶剂是其中化合物具有低溶解度的溶剂。
在制备晶体的一种方法中，将化合物在适合的溶剂中混悬和/或搅拌，得到浆液，可以将其加热以促进溶解。本文所用的术语“浆液”表示化合物的饱和溶液，其还可以包含额外量的化合物，以在给定的温度得到化合物和溶剂的非均匀混合物。
可以向任何结晶混合物中添加晶种以促进结晶(参见“Programmed Cooling ofBatch Crystallizers,”J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377)。通常使用小尺寸的晶种。小尺寸的晶种可以通过筛分、研磨或微粉化大晶体或通过微结晶溶液而产生。需要小心的是研磨或微粉化晶体在所需的结晶形式的结晶度形式中不会产生任何变化(即变为无定形或另一种多晶型物)。
可以将冷却的结晶混合物在真空下过滤，并且可以将分离的固体用适合的溶剂洗涤，例如冷的重结晶溶剂，并且在氮吹下干燥，得到所需的结晶形式。分离的固体可以通过适合的分光或分析技术进行分析，例如固态核磁共振、差示扫描量热法、X-射线粉末衍射等，以确保形成优选的产物的结晶形式。获得的结晶形式通常以基于结晶方法中最初使用的化合物的重量大于约70重量%的分离产率、优选大于90重量%的分离产率的量产生。如果需要的话，产物可以通过筛分或压力筛分进行颗粒分离(delumped)。
结晶形式可以直接从制备(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷或本发明盐的最终处理的反应介质中制备。这可以例如通过在最终处理步骤中使用溶剂或溶剂混合物来实现，本发明的盐可以从所述的溶剂或溶剂混合物中结晶。或者，结晶形式可以通过蒸馏或溶剂添加技术来获得。对于该目的，适合的溶剂包括例如非极性溶剂和极性溶剂，包括质子极性溶剂例如醇，和非质子极性溶剂例如酮。
样品中存在的多于一种多晶型物可以通过例如粉末X-射线衍射(PXRD)或固态核磁共振光谱技术来测定。例如，相比模拟的PXRD图，试验测定的PXRD图中存在额外的峰可以表明样品中存在多于一种多晶型物。模拟的PXRD可以从单晶X-射线数据计算；参见Smith,D.K.,“A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,”Lawrence Radiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196(1963年4月)。
在(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的很多冷却的和/或加入晶种的结晶中，获得细颗粒。细颗粒通常具有不好的过滤性质和较差的流动性缺点，其特别不利于广泛使用的碾压干法制粒。发现取决于结晶技术可以获得平均粒度大于15μm的晶体。如上面所示，这种平均粒度特别适合于配制工作。
术语“平均粒度”(X50)表示其中相对于颗粒的总体积的50%晶体具有比给定值更小的等价球体径的晶体粒度分布。
术语“X90”表示其中相对于颗粒的总体积的90%晶体具有比给定值更小的等价球体径的晶体粒度分布。
术语“X10”表示其中相对于颗粒的总体积的10%晶体具有比给定值更小的等价球体径的晶体粒度分布。
因此，本发明的一个实施方案是制备结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在伯醇、仲醇和水的溶剂混合物中制备(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐溶液，其中伯醇:仲醇体积比从9:1至1:1，并且其中醇:水体积比从9:1至19:1；
(b)加热步骤(a)的溶液至升高的温度；
(c)在温度范围从环境温度至55℃将步骤(b)的溶液逐渐加入至醚反溶剂中，直至步骤(b)的溶液:醚反溶剂体积比达到1:1至1:5；其中在加入总量的10%至40%量的步骤(b)的溶液后，在产生的溶液中加入结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的晶种，其中将晶种悬浮于仲醇中；
(d)逐渐冷却步骤(c)的加入晶种的溶液至低于环境温度；和
(e)通过过滤分离固体，获得结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐。
伯醇的实例是甲醇或乙醇。仲醇的实例是异丙醇。醚反溶剂的实例是叔丁基甲基醚。
通常，晶种的平均粒度为1μm至10μm。通常，晶种是以步骤(a)中盐量的0.08%至2%的量加入。
本发明的一个实施方案是制备结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在乙醇、异丙醇和水的混合物中制备(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐溶液，其中乙醇:异丙醇体积比为约75:15，并且其中醇:水体积比为约90:10；
(b)加热步骤(a)的溶液至温度为约50℃；
(c)在温度为约50℃将步骤(b)的溶液逐渐加入至叔丁基甲基醚中，直至步骤(b)的溶液:叔丁基甲基醚体积比达到约75:15；其中在加入总量的约25%量的步骤(b)的溶液后，在产生的溶液中加入结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的晶种，其中晶种的平均粒度为约10μm，其中晶种是以步骤(a)的盐量的约0.08%的量加入，并且其中晶种悬浮于异丙醇中；
(d)逐渐冷却步骤(c)的加入晶种的溶液至温度范围为约0℃；和
(e)通过过滤分离固体，获得结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐。
本发明的进一步的实施方案是结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐，其中晶体的平均粒度为至少15μm。
本发明的进一步的实施方案是结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐，其中晶体的平均粒度为至少20μm。
本发明的进一步的实施方案是结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐，其中晶体的平均粒度为至少25μm。
本发明的进一步的实施方案是结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐，其中晶体的平均粒度为20μm至35μm。
本发明的进一步的实施方案是结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐，其中晶体的平均粒度为20μm至35μm；X10为3μm至10μm；并且X90为70μm至90μm。
本发明的进一步的实施方案是结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐，其中晶体的平均粒度为25μm至30μm。
固体形式的分析
本发明的盐的固体形式可以使用多种技术来表征，这些操作是本领域普通技术人员所熟知的。
使用单晶X-射线衍射来表征和区分不同形式，其是基于在固定分析温度下形式的单晶的晶胞测量。晶胞的详述描述在Stout&Jensen,X-Ray Structure Determination:APractical Guide,Macmillan Co.,New York(1968)第3章有提供。或者，可以根据观察到的原子份数坐标来表征原子在晶格内的空间关系中的独特排列。表征结晶结构的另一种手段是通过粉末X-射线衍射分析，其中将衍射图与代表纯粉末材料的模拟图比较，在相同分析温度运行，并且测量主题形式，以一系列2θ值表征(通常为4个或更多个)。
可以使用表征形式的其它手段，例如固态核磁共振(NMR)、差示扫描量热法、结晶或无定形形态学的温度记录法和肉眼检查。这些参数还可以组合使用来表征主题形式。
平均粒度、X90和X10通常是通过夫琅和费光衍射测量。
用途
本发明的盐在施用于动物/人后表现出有价值的药理学性质，并且因此可用作药物。本发明的盐是选择性α7-nAChR部分激动剂。
由于它们的药理学性质，本发明的盐被期望用于治疗多种疾病或病症，例如CNS相关的疾病、PNS相关的疾病、炎症相关的疾病、疼痛和滥用化学物质导致的戒断症状。
CNS相关的疾病或障碍包括广泛性焦虑症、认知障碍、学习和记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海默病(AD)、前驱性AD、老年人轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI、年龄相关的记忆损伤、注意力缺陷和多动症(ADHD)、帕金森病、与帕金森病相关的L-多巴诱导的运动障碍、亨廷顿病、ALS、朊病毒的神经变性障碍例如克-雅病和库鲁病、吉勒德拉图雷综合征、精神病、抑郁和抑郁障碍、躁狂症、躁狂抑郁、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺陷、强迫症、惊恐症、进食障碍、伤害感觉、AIDS-痴呆、老年性痴呆、与年龄相关的轻度认知功能障碍、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、癫痫和惊厥障碍、创伤后应激障碍、暂时缺氧、假性痴呆、月经前综合征、晚期黄体期综合征和时差综合征。
此外，本发明的盐可以用于治疗内分泌障碍，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心率失常以及心绞痛、运动过度、早泄和勃起困难。
而且，本发明的盐可以用于治疗炎性障碍(Wang等人,Nature 2003,421,384;deJonge等人,Nature Immunology 2005,6,844;Saeed等人,JEM 2005,7,1113)、障碍或疾病包括炎性皮肤障碍、类风湿性关节炎、术后肠阻塞、克隆病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、脓毒症、纤维肌痛、胰腺炎和腹泻。
本发明的盐可以进一步用于治疗终止使用成瘾物质导致的戒断症状，所述的成瘾物质例如海洛因、可卡因、烟草、尼古丁、类鸦片、苯并二氮杂和酒精。
此外，本发明的盐可以用于治疗例如偏头痛导致的疼痛、手术后疼痛、幻肢痛或癌症相关的疼痛。疼痛可以包括炎性或神经性疼痛、中枢性疼痛、慢性头痛、糖尿病神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤相关的疼痛。
此外，可以治疗的变性眼障碍包括可以直接或间接涉及视网膜细胞变性的眼病，包括广泛性缺血性视网膜病变、前部缺血性视神经病变、所有形式的视神经炎、年龄相关的黄斑变性(AMD)(干燥形式(干燥AMD)和潮湿形式(潮湿AMD))、糖尿病视网膜病变、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜脱离、色素性视网膜炎、斯塔加特病、Best卵黄样视网膜变性、莱伯先天性黑蒙病和其它遗传性视网膜变性、病理性近视、早产的视网膜病变和莱伯遗传性视神经病。
本发明的盐可以与至少一种化合物组合，所述的化合物选自(a)常规的抗精神病药和(b)非典型抗精神病药，其中抗精神病药是以游离形式或可药用盐形式存在；用于同时、分别或依次用于治疗精神性障碍。本文所用的术语“精神性障碍”包括但不限于精神分裂症、焦虑障碍、抑郁和双相性精神障碍。优选地，精神性障碍是精神分裂症，更优选单独使用组合伴侣中一种药物的单一疗法难治的精神分裂症。
本文所用的术语“常规的抗精神病药”包括但不限于氟哌啶醇、氟奋乃静、替沃噻吨(thiotixene)和氟哌噻吨。
本文所用的术语“非典型抗精神病药”包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑。
本发明的盐可用于治疗上面的疾病/病症。
因此，本发明还涉及本发明的盐(例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐)用作药物。
在另一个实施方案中，本发明还涉及本发明的盐(例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐)用于预防、治疗其中α7-nAChR活化发挥作用或涉及α7-nAChR活化的疾病或病症和/或延缓其中α7-nAChR活化发挥作用或涉及α7-nAChR活化的疾病或病症的进程。
在另一个实施方案中，本发明还涉及本发明的盐(例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐)用于预防、治疗精神性障碍或神经变性障碍和/或延缓精神性障碍或神经变性障碍的进程。
在另一个实施方案中，本发明还涉及本发明的盐(例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐)用于制备用于预防、治疗其中α7-nAChR活化发挥作用或涉及α7-nAChR活化的疾病或病症和/或延缓其中α7-nAChR活化发挥作用或涉及α7-nAChR活化的疾病或病症的进程的药物。
在另一个实施方案中，本发明还涉及本发明的盐(例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐)用于制备用于预防、治疗精神性障碍或神经变性障碍和/或延缓精神性障碍或神经变性障碍的进程的药物。
在另一个实施方案中，本发明还涉及在需要该治疗的个体中预防、治疗其中α7-nAChR活化发挥作用或涉及α7-nAChR活化的疾病或病症和/或延缓其中α7-nAChR活化发挥作用或涉及α7-nAChR活化的疾病或病症的进程的方法，该方法包括给该个体施用治疗有效量的本发明的盐(例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐)。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要该治疗的个体中预防、治疗精神性障碍或神经变性障碍和/或延缓精神性障碍或神经变性障碍的进程的方法，该方法包括给该个体施用治疗有效量的本发明的盐(例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐)。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要的个体中预防、治疗其中α7-nAChR活化发挥作用或涉及α7-nAChR活化的疾病或病症和/或延缓其中α7-nAChR活化发挥作用或涉及α7-nAChR活化的疾病或病症的进程的方法，该方法包括(i)在所述的个体中诊断所述的疾病或病症，和(ii)给所述的个体施用治疗有效量的本发明的盐(例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐)。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要的个体中预防、治疗精神性障碍或神经变性障碍和/或延缓精神性障碍或神经变性障碍的进程的方法，该方法包括(i)在所述的个体中诊断所述的障碍，和(ii)给所述的个体施用治疗有效量的本发明的盐(例如结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐)。
治疗可以包括与疾病、病症或障碍相关特征的减少，例如对于精神分裂症，包括但不限于：阳性症状、阴性症状、情绪症状和/或认知症状的减少和/或冲动或暴力行为的减少。
在预防性治疗的情况下，本发明的盐可以用于延缓或预防即时运动障碍的发作。
本文所用的术语“个体”优选表示人，特别是诊断为疾病、病症或障碍的患者。
本文所用的术语“治疗有效量”通常表示当施用于个体时足以提供治疗益处的药物量，例如足以治疗、预防疾病、病症或障碍或延缓疾病、病症或障碍的进程(例如该量提供改善症状，例如它导致精神分裂症患者中阳性症状的减少)的药物量。
对于上述适应证(疾病、病症和/或障碍)，适合的剂量将取决于例如宿主、施用方式和所治疗的病症的性质和严重程度而不同。然而，通常在日剂量从约0.01至约100mg/kg体重、优选从约0.1至约10mg/kg体重、例如1mg/kg在动物中获得满意的结果。在更大的哺乳动物例如人中，所示的日剂量范围为约0.1至约1000mg，优选约1至约400mg，最优选约3至约100mg的本发明的盐，方便时施用，例如以分份剂量，至多一天四次。
无定形/结晶形式的本发明的盐可用作中间体，用于制备结晶形式/其它结晶形式的本发明的盐，其可用于治疗以上疾病/病症。
包含本发明的盐的配制物
本发明的盐可以单独或组合使用，或者与一种或多种赋形剂和/或其它活性药物成分一起配制，以提供适合于治疗以上疾病/病症的配制物。
因此，本发明还涉及包含作为活性成分的本发明的盐和至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明的药物组合物优选适合于肠内施用，例如口服或直肠施用；或非肠道施用，例如肌内、静脉内、鼻或经皮施用于温血动物(人和动物)，其包含治疗有效量的活性成分和一种或多种适合的可药用载体。
优选口服或经皮施用的组合物。
肠内或非肠道施用的组合物是例如单位剂型，例如包衣片、片剂、胶囊剂、栓剂或安瓿。
单独剂量中活性成分的单位含量无需自身构成治疗有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到该量。
本发明的组合物可以包含例如0.1至100%重量的活性成分，例如1至10%重量，例如11至25%重量或20至60%重量。
如果没有另外说明，本发明的药物组合物是以本身已知的方式制备的，例如通过常规混合、制粒、糖包衣、溶解或冻干处理。在制备例如口服剂型的组合物中，可以使用任何有用的药物载体，例如水、二醇、油、醇、填充剂，例如淀粉、糖或微晶纤维素、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂(gliding agents)等。由于它们易于施用，片剂和胶囊剂代表了最理想的口服剂量单位形式，其中明显使用固体药物载体。
填充剂的实例是淀粉，例如玉米淀粉或玉蜀黍淀粉；糖，例如雾化的乳糖(sprayedlactose)；或纤维素，例如微晶纤维素(例如Avicel)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。填充剂通常以例如1至70%重量的量存在。
崩解剂的实例是淀粉羟乙酸钠，例如淀粉羟乙酸钠类型A；羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙(羧甲纤维素钠或钙)；交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)；淀粉；羟丙基淀粉；乳糖一水合物和玉米淀粉；壳聚糖；聚维酮；或交联的聚维酮(交聚维酮)。崩解剂通常以例如0.5至15%重量、特别是1.5至5%重量的量存在。
润滑剂的实例是硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酰基富马酸钠、十二烷基硫酸钠、山萮酸甘油酯、氢化植物油、蜡鲸蜡基酯或滑石粉。润滑剂通常以通常0.5至10%重量、特别是1.5至3%重量的量存在。
助流剂的实例是胶体二氧化硅、滑石粉、三代磷酸钙、粉末纤维素、疏水胶体二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁。助流剂通常以例如0.01至5%重量、特别是0.1至1%重量的量存在。
片剂可以任选例如用滑石粉或多糖(例如纤维素)或羟丙基甲基纤维素进行包衣。例如，包衣配制物可以是下表描述的配制物中的一种或它们的混合物。
颜色 白色 黄色 红色 黑色
(w/w)% (w/w)% (w/w)% (w/w)%
羟丙基甲基纤维素3cps 60-80 60-80 60-80 60-80
聚乙二醇4000 5-10 5-10 5-10 5-10
滑石粉 5-10 5-10 5-10 5-10
二氧化钛 1-20 - - -
氧化铁黄 - 1-20 - -
氧化铁红 - - 1-20 -
氧化铁黑 - - - 1-20
本发明还涉及包含作为活性成分的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐和至少一种可药用载体的药物组合物，其中组合物是片剂形式。
本发明还涉及包含作为活性成分的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐和至少一种可药用载体的药物组合物，其中组合物是胶囊剂形式。
片剂/胶囊剂需要在一定尺寸范围内：它们应当不能太大，以免当吞咽时不舒适/有问题；但也不应太小，因为它们需要可靠地被包装，并且它们应当例如在住院时多个患者配药和/或老年患者自己单独配药过程中易于处理。
而且重要的是它们具有良好的物理化学和储存性质。
片剂/胶囊剂应当易于制备并且应当在整个组合物的活性成分分布中显示出高水平的均匀度。
特别重要的是活性成分在可能的长储存时间内保持化学稳定。当评估储存稳定性时，考虑单个降解产物相比活性成分总量的相对量。单个降解产物应当全部以低的相对量存在，以确保例如当活性成分以高剂量施用时，没有单个产物可以达到不可接受的水平。
已经发现在其中仅使用某些润滑剂的片剂中的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐非常稳定。
本发明还涉及片剂形式的药物组合物，该药物组合物包括
(a)作为活性成分的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐；
(b)填充剂；
(c)崩解剂；
(d)润滑剂；和
(e)助流剂；
其中存在的唯一润滑剂是选自硬脂酰基富马酸钠、十二烷基硫酸钠、山萮酸甘油酯、氢化植物油、蜡鲸蜡基酯和滑石粉的润滑剂。
本发明还涉及片剂形式的药物组合物，该药物组合物包含
(a)至多10%重量的作为活性成分的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(例如0.1至3%重量，例如约0.7%重量)；
(b)填充剂，包括玉米淀粉(例如1至20%重量，例如约13%重量)；微晶纤维素(15至35%重量，例如约25%重量)；和雾化的乳糖(例如40至75%重量，例如约68%重量)；
(c)崩解剂，包括羧甲基纤维素钠XL(例如0.5至5%重量，例如约2%重量)；
(d)润滑剂(例如0.5至3%重量，例如约1.5%重量)；和
(e)助流剂，包括Aerosil(例如0.1至1%重量，例如约0.5%重量)；
其中存在的唯一润滑剂是硬脂酰基富马酸钠。
已经发现包含低重量百分数的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的片剂(其被制成双层片剂)非常稳定。这种双层片剂包括活性成分层和不含单富马酸盐的辅助层。
本发明还涉及片剂形式的药物组合物，其包含1至10%重量的作为活性成分的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐和至少一种可药用载体；
其中组合物包含含有单富马酸盐的活性成分层和不含单富马酸盐的辅助层；
其中活性成分层与辅助层的重量比为10:90至90:10(例如20:80至50:50；例如从20:80至40:60；例如约22.5:77.5)。
本发明还涉及片剂形式的药物组合物，其包含1至10%重量的作为活性成分的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(例如1至5%重量，例如2至4%重量)；
其中组合物包含含有单富马酸盐的活性成分层和不含单富马酸盐的辅助层；
其中活性成分层与辅助层的重量比为10:90至90:10(例如20:80至50:50；例如20:80至40:60；例如约22.5:77.5)；
其中活性成分层包含
(1a)11至25%重量的活性成分层单富马酸盐(例如11至20%重量的活性成分层，例如约15.5%重量的活性成分层)；
(1b)填充剂；
(1c)崩解剂；
(1d)润滑剂；和
(1e)助流剂；并且
其中辅助层包含
(2a)填充剂；
(2b)崩解剂；
(2c)润滑剂；和
(2d)助流剂。
本发明还涉及片剂形式的药物组合物，其包含1至10%重量的作为活性成分的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(例如1至5%重量，例如2至4%重量)；
其中组合物包含含有单富马酸盐的活性成分层和不含单富马酸盐的辅助层；
其中活性成分层与辅助层的重量比为10:90至90:10(例如20:80至50:50；例如从20:80至40:60；例如约22.5:77.5)；
其中活性成分层包含
(1a)11至25%重量的活性成分层单富马酸盐(例如11至20%重量的活性成分层，例如约15.5%重量的活性成分层)；
(1b)填充剂，包括微晶纤维素(例如占活性成分层的15至35%重量，例如约25%重量)；和雾化的乳糖(例如占活性成分层的40至70%重量，例如约53%重量)；
(1c)崩解剂，包括羧甲基纤维素钠XL(例如占活性成分层的1至5%重量，例如约3%重量)；
(1d)润滑剂，包括硬脂酰基富马酸钠(例如占活性成分层的1至5%重量，例如约3%重量)；和
(1e)助流剂，包括Aerosil(例如占活性成分层的0.1至1%重量，例如约0.5%重量)；并且
其中辅助层包含
(2a)填充剂，包括微晶纤维素(例如占辅助层的10至35%重量，例如约26%重量)；和雾化的乳糖(例如占辅助层的50至75%重量，例如约69%重量)；
(2b)崩解剂，包括羧甲基纤维素钠XL(例如占辅助层的1至3%重量，例如约1.9%重量)；
(2c)润滑剂，包括硬脂酰基富马酸钠(例如占辅助层的1至5%重量，例如约3%重量)；和
(2d)助流剂，包括Aerosil(例如占辅助层的0.1至1%重量，例如约0.5%重量)。
II.制备氮杂-二环二芳基醚的盐或它们的中间体的方法
本发明还涉及制备游离形式或盐形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷和它的直接前体，5-氯-2-(4-甲基苯基)-吡啶的新方法。
式II化合物5-氯-2-(4-甲基苯基)-吡啶
是制备式I的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的有价值的中间体
两个化合物在WO2004/022556A1中有描述。(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷具有良好的药理学性质，并且可以用作α7-nAChR激动剂，可用于治疗对α7-nAChR调节响应的障碍，例如神经变性障碍(例如阿尔茨海默病)和/或精神性障碍(例如精神分裂症)。取决于适应证/患者群大小，药物可以大量生产。例如，血压药物缬沙坦(以DiovanTM销售)每年以数百公吨的量生产。
WO2004/022556A1公开了制备5-氯-2-(4-甲基苯基)-吡啶的方法，其中将2-溴-5-氯吡啶与4-甲基-苯基硼酸在碱Na2CO3和钯催化剂四(三苯基膦)钯(催化剂载量4.6mol%)存在下在约pH9.8反应。
关于大规模生产的费用效益，该方法存在几个缺点：a)2-溴-5-氯-吡啶不是商购易于获得的，并且作为原料费用大；b)所用的钯(0)催化剂易于在储存时逐渐降解，并且需要严格操作谨慎；而且由于它的敏感性，因此通常向该反应中添加约5mol%的相对高载量；c)所用的高催化剂载量导致在粗反应产物中不可接受的高水平的残留钯，因为该化合物自身是很好的钯配体，而且需要额外昂贵的纯化操作(例如色谱法和/或用钯络合剂处理)；d)为了在所需的升高的温度75-100℃抑制竞争副反应，使用0.40(w/w)%(质量百分数)的不经济的高稀释度；和e)反应条件与缓慢的原料转化率有关，即使在24小时后其可能导致不完全转化；因此由于损耗的产率和额外的纯化努力，平行进行的催化剂失活/竞争副反应可以进一步促成高生产费用。
WO2004/022556A1还公开了制备(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的方法，其中将5-氯-2-(4-甲基苯基)-吡啶与(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-醇通过加热在碱氰化钠存在下使用二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应。
该方法不是非常适合于工业放大，因为在溶剂如二甲基甲酰胺存在下加热氢化钠不安全，并且可能导致危险的失控情况。
因此，本发明的目的是提供制备二芳基5-氯-2-(4-甲基苯基)-吡啶和(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的新方法，其使得以高产量、高质量、经济且易操作的方式制备所述的化合物成为可能。
流程图1概述了本发明的方法。
流程图1：
即，将式(III)化合物转化为式(I)化合物或其盐，包括
a)部分A的任何一种方法将式(III)化合物转化为式(II)化合物或其盐；和
b)部分B的任何一种方法将式(II)化合物或其盐转化为式(I)化合物或其盐。
部分A和B同样也是优选的本发明实施方案。
本发明特别涉及每个部分描述的方法。本发明同样独立地涉及相应部分的加工顺序中描述的每个单一步骤。因此，本文描述的任何方法的每个单独步骤，包括步骤顺序，自身是优选的本发明实施方案。
需要注意的是一个部分所做的说明也适用于其它部分，除非另外说明。
部分A：
在部分A中，本发明涉及制备式II化合物或其盐的方法
包括
a)将式III化合物
与式IV化合物
和/或
与式IVA化合物
其中M1是碱金属，并且n是1，或者M1是碱土金属，并且n是2；
在钯催化剂；碱选自碳酸盐碱、磷酸盐碱、氢氧化物碱和醇化物碱；水和惰性溶剂存在下反应；
形成式II化合物；和
b)任选将式II化合物转化为其盐。
反应步骤a)
在部分A的方法的一个实施方案中，制备游离碱形式的式II化合物。
式III化合物易于商购获得。该起始化合物不同于相应的现有技术的起始化合物(即2-溴-5-氯吡啶)，该起始化合物特别容易获得并且经济合算。然而，已知在钯催化的Suzuki偶联条件下，这类起始化合物，2-氯-吡啶，更难以以高产率/高纯度偶联，因为相比溴-类似物，氯离去基团更低的反应活性。由于本发明使得那些起始化合物以高产率/高纯度进行钯催化的Suzuki偶联，因此从经济观点来看部分A的方法特别令人感兴趣。而且，可以使用<1mol%的低钯催化剂载量。
式IV化合物易于商购获得。在部分A的方法的一个实施方案中，使用式IV化合物。
式IVA化合物中术语“碱金属”通常表示钠或钾；术语“碱土金属”通常表示镁或钙。式IVA化合物是根据已知的方法获得(例如Organic letters(8),2006,4071-4074并且作为参考引入本文)。在部分A的方法的一个实施方案中，使用式IVA化合物。
在部分A的方法中，式III化合物可以通常以质量百分数0.5(w/w)%至10(w/w)%使用。更优选地，式III化合物是以质量百分数2.5(w/w)%至8(w/w)%使用。甚至更优选地，式III化合物是以质量百分数4.5(w/w)%至6.5(w/w)%，例如约5.1(w/w)%使用。使用高质量百分数/浓度的式III化合物的可能性是本发明方法的一个重要优点，因为需要高浓度原料更少的溶剂，其使得本发明方法特别适合于工业规模生产。
质量百分数(w/w)%是通过所讨论的化合物的质量除以总的反应混合物(在后处理之前)的质量并且乘以100来计算的。
在部分A的方法中，相比式III化合物，式IV化合物或式IVA化合物通常以等摩尔量或过量使用，优选至多2倍过量，特别是至多1.5倍过量，更特别是至多约1.1倍过量。在一个实施方案中，式IV化合物是以约1.1倍过量使用的。
在部分A的方法中，钯催化剂通常是(但不限于)
(a)钯(0)-或钯(II)-三芳基膦或钯(II)-双二苯基络合物，任选存在额外量的三芳基膦配体，或
(b)钯(II)盐，存在单-或双齿芳基膦配体，或
(c)金属钯，任选沉积在支持物上，存在三芳基膦。
这些催化剂是总所周知的；参见例如Angewandte Chemie(105),1993,1589ff；或Tetrahedron(58),2002,9633ff。
在具有氧化态0的钯的钯络合物中，四(三苯基膦)钯和四[三(邻-甲苯基)膦]钯是特别适合的。
在具有氧化态+2的钯的钯络合物中，二-(三苯基膦)钯(II)乙酸盐(Pd(O2CCH3)2([C6H5]3P)2)、二-(三苯基膦)钯(II)氯化物(PdCl2([C6H5]3P)2)，和例如1,1’-双-(二苯基膦)二茂络铁钯(II)氯化物(PdCl2(dppf))是特别适合的。
在本发明的一个实施方案中，钯催化剂是二-(三苯基膦)钯(II)氯化物。
应当理解的是在交叉偶联反应的催化循环中芳基卤素组分的反应活性可以用含有特别的不容易获得的配体的钯催化剂细微调节。本发明的优选范围是商业上易获得并且空气稳定的Pd(II)催化剂。
存在三芳基膦配体(例如三苯基膦或三(邻-甲苯基)膦配体)时使用的钯(II)盐适合地是乙酸钯(II)或二氯化钯。
通常，2至6个当量的三芳基膦配体络合1个当量的钯盐或另外使用钯-三芳基膦络合物。
金属钯优选以粉末或在支持物上使用，例如在活性炭上的钯、在氧化铝上的钯、在碳酸钡上的钯、在硫酸钡上的钯、在碳酸钙上的钯、在硅酸铝例如蒙脱石上的钯和在二氧化硅上的钯，在每种情况下钯含量为0.5至12%重量。这类支持的催化剂还可以含有其它掺杂物，例如铅。
当使用支持的金属钯催化剂时，同时使用上面讨论的类型的络合的配体是有利的，特别是在三苯基膦、三(邻-甲苯基)膦或其它三芳基膦作为络合配体的存在下使用在活性炭上的钯，芳基适合地被1至3个磺酸酯基取代。适合地，对于每个当量的钯金属使用2至3个当量的这些配体。
在部分A的方法中，钯催化剂通常以基于式III化合物量的0.01至10mol%、优选0.05至3mol%并且特别是0.1至1mol%的比例使用。在一个实施方案中，钯催化剂是以基于式III化合物量的0.6mol%的比例使用。
对于部分A的方法，适合的碳酸盐碱是例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3；优选K2CO3或Cs2CO3。对于部分A的方法，适合的磷酸盐碱是例如K3PO4。对于部分A的方法，适合的氢氧化物碱是例如NaOH或KOH。对于部分A的方法，适合的醇化物碱是例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠。
在一个实施方案中，优选磷酸盐碱，并且特别优选K3PO4。
对于部分A的方法，碱的适合量是例如相对于式III化合物1.5至4个当量，特别是2至3个当量。在一个实施方案中，使用相对于式III化合物约3个当量。应当注意的是使用式IVA化合物的部分A的方法比仅使用式IV化合物的方法需要更少的碱。
部分A的方法是在水的存在下进行的。通常反应混合物中存在质量百分数35(w/w)%至65(w/w)%的水；优选40(w/w)%至55(w/w)%。在一个实施方案中，存在约54(w/w)%的水。
部分A的方法通常在pH10.5至13、优选11至12.5、更优选11.5至12进行。应当理解的是给出的pH范围表示在任何给定的时间整个反应体积的平均pH，而局部pH值可以暂时不同(例如直接在碱加入的部位)。
在预期的pH进行部分A的方法通常是通过缓慢添加碱，优选(但不限于)水性碱溶液来进行。缓慢添加碱可以分批或连续进行。应当理解的是添加的碱的pKa或添加的水性碱溶液的pH将限制水性反应混合物中最大可获得的pH。在缓慢添加碱的过程中，水性反应混合物的pH将逐渐升高，例如当使用1当量的4-甲基-苯基硼酸时，第一个当量的碱可能导致约pH2.5(其可能对应于水性反应混合物中硼酸的pH)升至约pH10，其中碱消耗交叉偶联反应开始，并且通过进一步添加碱，pH会进一步升高/维持。
部分A的方法是在惰性溶剂的存在下进行的。所述的惰性溶剂通常具有高于60℃的沸点。所述的惰性溶剂的实例是醇，例如异丙醇；醚；酮；酰胺；芳香烃；或这些溶剂的混合物。优选部分水溶性溶剂，例如四氢呋喃或异丙醇，因为在反应过程中这些溶剂分为含有产物的有机层和富含盐的水层，并且特别有利于后处理操作。在一个实施方案中，惰性溶剂是四氢呋喃；通常以质量百分数15(w/w)%使用。
部分A的方法是在温度范围从环境温度至升高的温度进行；优选温度范围为30℃至100℃；特别是温度范围为35℃至60℃。
部分A的方法的反应时间通常为0.5至24小时，优选1至10小时，特别是2至5小时。
部分A的方法可以在惰性气氛下进行。例如，氮气或氩气用作惰性气体。
部分A的方法可以在正常压力下进行，但不限于该压力。
在优选的实施方案中，部分A的方法包括后处理，其中向二相反应混合物中添加半胱氨酸(例如L-半胱氨酸或外消旋的半胱氨酸)，形成水溶性钯半胱氨酸络合物。该络合物通过从非水相分离水相而从含有产物的有机相中除去，因此对于残留的钯，确保高产物质量的式II化合物。优选使用部分水溶性溶剂，例如四氢呋喃或异丙醇，络合物形成速率特别快，因此对于处理费用有利，而使用更亲脂的溶剂，例如甲苯或二甲苯，络合速率更缓慢。
因此，部分A的方法的一个实施方案是制备式II化合物或其盐的方法，包括
a1)将式III化合物与式IV化合物和/或式IVA化合物在钯催化剂；碱选自碳酸盐碱、磷酸盐碱、氢氧化物碱和醇化物碱；水和惰性部分水溶性溶剂的存在下反应；
a2)在形成式II化合物后向二相反应混合物中添加半胱氨酸；
a3)分离各相；
a4)从非水相分离式II化合物；和
b)任选将式II化合物转化为其盐。
反应步骤b)
式II化合物可以在以固体形式分离游离碱的式II化合物后或通过向含有式II化合物的溶液中添加适合的成盐剂来转化为其盐。
适合的成盐剂的实例是HCl。
在部分A的方法的一个实施方案中，本发明涉及制备式II化合物的方法，包括
a)将式III化合物与式IV化合物在钯催化剂二-(三苯基膦)钯(II)氯化物；磷酸盐碱K3PO4；水和惰性溶剂的存在下反应；其中式III化合物是以质量百分数4.5(w/w)%至6.5(w/w)%使用；其中钯催化剂是以基于式III化合物量的0.1至1mol%的比例使用；其中使用相对于式III化合物2至3个当量的磷酸盐碱；其中反应混合物中存在质量百分数40(w/w)%至55(w/w)%的水；并且其中反应是在pH11.5至12进行的；形成式II化合物。
部分B：
在部分B中，本发明涉及制备式I化合物或其盐的方法
包括
c)将式II化合物或其盐
与式V化合物或其盐
在升高的温度在碱和惰性偶极非质子溶剂的存在下反应；
其中碱是(M2)OC(R)3，其中M2是钠或钾，并且每个R独立地是C1-6烷基，或者两个R与它们连接的碳原子一起形成C4-6环烷基，或者碱是氢氧化物碱；
形成式I化合物；和
d)任选将式I化合物转化为其盐。
反应步骤c)
式II化合物可以如部分A描述的那样制备或例如根据WO2004/022556A1制备。在部分B的方法的一个实施方案中，式II化合物是以游离碱形式使用。
式V化合物是易于商购获得的。在部分B的方法的一个实施方案中，式V化合物是以游离碱形式使用。
在部分B的方法中，式II化合物可以通常以质量百分数1(w/w)%至15(w/w)%使用。更优选地，式II化合物是以质量百分数3(w/w)%至10(w/w)%使用。甚至更优选地，式II化合物是以质量百分数5(w/w)%至9(w/w)%；例如7.9(w/w)%使用。
在部分B的方法中，式V化合物通常以相对于式II化合物等摩尔量或过量、优选以至多3倍过量、特别是至多2倍过量、更特别是至多1.1倍至1.5倍过量使用。在一个实施方案中，式V化合物是以约1.3倍过量使用。
在部分B的方法的一个实施方案中，碱是(M2)OC(R)3，其中M2是钠或钾，并且每个R独立地是C1-6烷基，或者两个R与它们连接的碳原子一起形成C4-6环烷基。在一个实施方案中，碱是(M2)OC(R)3，其中M2是钠或钾，并且每个R独立地是C1-4烷基。在一个实施方案中，碱是(M2)OC(R)3，其中M2是钠或钾，并且每个R独立地是C1-2烷基。在一个实施方案中，碱是叔丁醇钠或叔丁醇钾。在一个实施方案中，碱是叔丁醇钾。
在部分B的方法的一个实施方案中，碱是氢氧化物碱，例如NaOH或KOH。
对于部分B的方法，碱的适合量是相对于式II化合物1至2个当量，特别是1至1.5个当量。在一个实施方案中，使用相对于式II化合物约1.1个当量。应当注意的是当使用式II化合物的盐(例如盐酸盐)时，对于进行该方法，需要适当更高量的碱。
对于部分B的方法，适合的惰性偶极非质子溶剂是例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在一个实施方案中，偶极非质子溶剂是DMSO，通常占反应混合物的质量百分数约75-90(w/w)%。
对于部分B的方法，反应混合物可以进一步包含沸点高于100℃的惰性亲脂共溶剂，优选甲苯和二甲苯。在一个实施方案中，反应混合物包含DMSO/甲苯溶剂/共溶剂混合物，所述的混合物通常以质量百分数约70-85(w/w)%存在，DMSO/甲苯比例为5:0.1至2:3重量，优选比例为约3:2重量。
在部分B的方法中，可以使用其它溶剂，例如如果醇化物碱是以溶液添加的，例如四氢呋喃溶液。在一个实施方案中，四氢呋喃用作碱的溶剂。所述的额外添加的溶剂可以在任何或任何实质形成式I化合物发生前蒸馏掉，例如在达到进行部分B的方法的预期升高的温度前，通常在80℃至130℃，和/或在添加式II化合物前。
部分B的方法通常基本上无水进行。在一个实施方案中，本发明的反应是在相对于式II化合物存在最大约5mol%水进行的。从反应混合物中除去水的典型方法是在碱添加后和/或在达到进行部分B的方法的预期升高的温度前蒸馏。
部分B的方法是在升高的温度进行；优选温度范围为80℃至130℃；特别是温度范围为90℃至120℃，更特别是温度范围为100℃至105℃。
部分B的方法的反应时间通常为0.5至24小时，优选1至10小时，特别是2至5小时。
部分B的方法可以在惰性气氛下进行。例如氮气或氩气用作惰性气体。
部分B的方法可以在正常压力下进行，但不限于此。
在WO2004/022556A1描述的方法中，碱是以相对于式II化合物1.2个当量的量添加至式V化合物中的。然后，向反应混合物中添加式II化合物。没有进一步向反应混合物中添加碱。对于这些处理步骤，当式II化合物与式V化合物反应时已经存在全部量的碱(即1.2个当量)，即碱不是逐渐添加的。
本发明的一个重要发现是当最初存在更少量碱时并且当碱是逐渐添加时改善了产量和副产物分布。
因此，部分B的方法的实施方案B1是制备式I化合物或其盐的方法，包括
c)将式II化合物或其盐与式V化合物或其盐在升高的温度在碱和惰性偶极非质子溶剂的存在下反应；其中碱是(M2)OC(R)3，其中M2是钠或钾，并且每个R独立地是C1-6烷基，或者两个R与它们连接的碳原子一起形成C4-6环烷基，或者碱是氢氧化物碱；并且其中碱是逐渐加入至反应混合物中；形成式I化合物；和
d)任选将式I化合物转化为其盐。
进行实施方案B1的一种方法是例如形成包含式II化合物或其盐和式V化合物或其盐的混合物，其中不存在碱；并且向所述的混合物中以相对低流速加入碱。
在实施方案B1的一个实施方案中，在步骤c)中：
c1)形成混合物，其包含式II化合物或其盐；式V化合物或其盐；和相对于式II化合物最大约0.5当量的碱；和
c2)将碱逐渐加入至所述的混合物中；
在实施方案B1的一个实施方案中，在步骤c1)中，混合物包含相对于式II化合物最大约0.3当量、优选最大约0.1当量的碱。
在一个实施方案中，在步骤c1)中，混合物基本上不包含碱。
在一个实施方案中，在步骤c1)中，混合物不包含碱。
在实施方案B1的一个实施方案中，在步骤c2)中，碱是逐渐加入的：(i)以每分钟相对于式II化合物最大约3.8mol%的流速加入直至向混合物中加入相对于式II化合物约1.1当量，或者(ii)分批加入，其中相对于式II化合物最初部分是最大0.5当量，优选0.25当量。
在实施方案B1的一个实施方案中，在步骤c2)中，碱是逐渐加入的：以每分钟相对于式II化合物最大约1.3mol%的流速加入直至向混合物中加入相对于式II化合物约1.1当量。
在实施方案B1的一个实施方案中，在步骤c2)中，碱是逐渐加入的：以所添加的碱快速消耗形成式I化合物和无机盐(例如氯化钾)的流速加入，优选但不限于直至步骤c1)和c2)的碱总量为相对于式II化合物约1.1当量。
反应步骤d)
式I化合物可以在以固体形式分离游离碱的式I化合物后或通过向含有式I化合物的溶液中添加适合的成盐剂来转化为其盐。
适合的成盐剂的实例是富马酸。
在一个实施方案中，富马酸是直接加入至步骤c)的反应混合物中，在形成式I化合物和水解后处理后逐渐加入。
在部分B的方法的一个实施方案中，本发明涉及制备式I化合物或其盐的方法，包括
c)将式II化合物与式V化合物在温度范围为80℃至130℃在相对于式II化合物1至1.5当量碱的存在下和在惰性偶极非质子溶剂存在下反应；其中碱选自叔丁醇钠和叔丁醇钾；并且其中
c1)形成混合物，其包含式II化合物；式V化合物；并且没有碱；和
c2)向所述的混合物中以每分钟相对于式II化合物最大约3.8mol%的流速加入碱，直至向混合物中加入相对于式II化合物约1.1当量；
形成式I化合物；和
d)任选将式I化合物转化为其盐。
下列非限制性实施例是本公开的例证。
参考实施例A1：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二 环[2.2.2]辛烷的游离碱(形式A)的制备/表征：
将溶于0.2mL甲醇中的约8mg的游离碱形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷在40℃下真空干燥>5小时。干燥后，向固体残留物中加入乙腈，并且将混合物加热至40℃，并且涡旋约2小时。干燥混合物，并且将残留的固体通过XPRD分析。
依照本方法，可以获得图7A(形式A)所示的图。
游离碱的形式A在水性介质中显示出低溶解度(0.05mg/mL)。
它吸湿：当试验时，样品的干燥失重(LOD)为0.1%，并且在93%相对湿度(RH)下水分增加为2%。
它的熔点是通过以2℃/分钟加热至106℃(起始)测定的，随后分解。
参考实施例A2：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二 环[2.2.2]辛烷的游离碱(形式B)的制备/表征：
将溶于0.2mL甲醇中的约8mg的游离碱形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷在40℃下真空干燥>5小时。干燥后，向固体残留物中加入乙醇，并且将混合物加热至40℃，并且涡旋约2小时。干燥混合物，并且将残留的固体通过XPRD分析(参见图7B，形式B)。
应用乙醇或异丙醇作为溶剂进行相同的试验。基本上获得相同的XPRD图。由于所有三种固体形式进一步干燥后获得如参考实施例A1描述的XPRD图，因此得出结论是这种新形式是醇溶剂化物，具有低结合温度(association temperature)。
实施例1：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环 [2.2.2]辛烷的单富马酸盐的制备
将500mg游离碱形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷悬浮于20mL异丙醇中。加入化学计量的富马酸。将获得的溶液在环境温度搅拌14小时。通过过滤收集沉淀并且通过质子-NMR和XRPD分析(参见图1)。产率为85%。质子NMR分析确认盐形成，碱/酸比例为约1:1，并且盐不是溶剂化物。
实施例1.1：通过加入晶种结晶制备结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3- 基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的制备
a)制备
将7.3g(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(纯度>98%；如例如实施例13.2中所描述的制备)在约50℃溶于乙醇(42.9g)/异丙醇(8.5g)/水(7.2g)中，过滤净化，并且在该温度历经约8小时逐渐加入至温度为约50℃的过滤的叔丁基甲基醚(118.4g)中。加入约25%滤液后，加入超声的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的晶种(6mg，例如如实施例13.2中所描述的制备)在异丙醇(0.1mL)中的悬浮液，诱导结晶。产物悬浮液在50℃再保持1小时，并且在8小时内冷却至0℃。在该温度再1小时后，通过过滤分离固体，用异丙醇/叔丁基甲基醚(40mL，1:1混合物)洗涤，并且在约50℃减压下干燥，得到(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(5.85g；理论为81%；纯度>99.5%)。
b)表征：通过夫琅和费光衍射进行粒度测量
结果：
试验如实施例1.1所描述的制备的结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐。获得下列值：x10=5.6±0.5μm；x50=26.8±1.3μm并且x90=77.3±3.3μm(N=8)。
方法：
向约0.5g试验物质中加入数滴分散助剂(1%Octastat 5000(Octel Corp.)在石油溶剂(white spirit)(Sangajol,Schweizerhall Chemie)中)。在涡旋混合器上剧烈混合，以便彻底润湿物质，并且形成光滑且均匀的糊状物。用石油溶剂稀释糊状物至最终体积3-6mL，并且再次混合分散液。应用激光衍射仪测定累积体积分布，例如测定筛下值10%、50%和90%(x10、x50、x90)的粒度。
测量装置：Sympatec HELOS(Sympatec GmbH；焦距：500mm，光密度≥5%，测量时间：40秒)。
分散装置：Suspension cell(QUIXEL，Sympatec GmbH)。
实施例2：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环 [2.2.2]辛烷的单马来酸盐的制备
将500mg游离碱形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷悬浮于5mL乙腈中。加入化学计量的马来酸。将获得的溶液在环境温度搅拌14小时。通过过滤收集沉淀并且通过质子-NMR和XRPD分析(参见图2)。产率为63%。质子-NMR分析确认盐形成，碱/酸比例为约1:1，并且盐不是溶剂化物。
实施例3：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环 [2.2.2]辛烷的单盐酸盐的制备
在装有机械搅拌器、数字式温度计、氮气进出口、回流冷凝器和加热套的1L反应器中装入14.4g(R)-3-奎宁环醇、176g(160mL)二甲亚砜和69.5g(78mL)20wt%在四氢呋喃中的叔丁醇钾。将混合物在23℃搅拌15分钟，然后历经1小时加热至95-110℃，以蒸馏掉约40mL四氢呋喃。在110℃继续蒸馏30分钟。历经20分钟将混合物冷却至90℃。分批加入21g5-氯-2-对-甲苯基吡啶。加入11g(20mL)二甲亚砜。历经20分钟将反应混合物加热至100℃，并且在所述温度保持3小时。历经1小时将混合物冷却至15℃。
加入370g(500mL)叔丁基甲基醚。历经30分钟加入250g水，同时保持温度低于25℃。将混合物搅拌30分钟。分离各层，并且向有机层加入102g20%(v/v)氯化钠水溶液。将混合物搅拌15分钟，并且分离各层。过滤有机层。
在装有机械搅拌器、数字式温度计、加样漏斗、氮气进出口、回流冷凝器和加热套的1L反应器中装入上面的有机层。加入109g(120mL)不含过氧化物的2-丙醇。历经40分钟加入16.5g(17.8mL)5.3N HCl的2-丙醇溶液。将混合物加热至53℃，并且搅拌30分钟。历经30分钟将混合物冷却至23℃，并且搅拌1小时。通过过滤收集固体，并且用2×37g(50mL)的1%(v/v)不含过氧化物的2-丙醇/叔丁基甲基醚溶液洗涤。将固体在55℃和减压下干燥，得到20.9g(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单盐酸盐。该物质通过XRPD分析(参见图3)。
实施例4.1：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环 [2.2.2]辛烷的单磷酸盐(形式A)的制备：
将500mg游离碱形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷悬浮于20mL乙醇中。加入化学计量的磷酸。将获得的溶液在环境温度搅拌14小时。通过过滤收集沉淀并且通过质子-NMR和XRPD分析(参见图4A，形式A)。产率为77%。质子-NMR分析确认盐形成和盐不是溶剂化物。进行元素分析确认碱/酸比例为约1:1(C57.9%(58.1%)、H6.7%(6.4%)、N7.1%(7.1%)和P7.7%(7.9%)，括号中是理论值)。
实施例4.2：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环 [2.2.2]辛烷的磷酸盐(形式B)的制备：
将约2.3mg游离碱形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷溶于0.15mL乙醇中。加入化学计量的磷酸。将混合物在真空中在40℃干燥>5小时。干燥后，加入0.1mL乙醇和0.05mL水。将混合物加热至40℃并且涡旋约2小时。干燥混合物，并且将剩余的固体通过XPRD分析(参见图4B，形式B)。
实施例4.3：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环 [2.2.2]辛烷的磷酸盐(形式C)的制备：
将200mg游离碱形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷悬浮于2mL乙醇中。加入三分之一化学计量的磷酸。将获得的浆液在环境温度搅拌并且放置14小时。通过过滤分离固体，并且通过XPRD分析(参见图4C，形式C)。
实施例5.1：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环 [2.2.2]辛烷的单琥珀酸盐(形式A)的制备
将500mg游离碱形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷悬浮于5mL乙醇中。加入化学计量的琥珀酸。将获得的溶液在环境温度搅拌14小时。通过过滤收集沉淀并且通过质子-NMR和XRPD分析(参见图5，形式A)。产率为64%。质子-NMR分析确认盐形成，碱/酸比例为约1:1，并且盐不是溶剂化物。
实施例5.2：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环 [2.2.2]辛烷的无水单琥珀酸盐的制备
当单琥珀酸盐的形式A(参见实施例5.1)从25℃加热至115℃(在氮气下)时，观察到单琥珀酸盐的无水形式，并且通过XRPD分析(参见图5，形式B)。
实施例6：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环 [2.2.2]辛烷的单丙二酸盐的制备
将500mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷悬浮于5mL乙腈中。加入化学计量的丙二酸。将获得的溶液在环境温度搅拌14小时。通过过滤收集沉淀并且通过质子-NMR和XRPD分析(参见图6)。产率为77%。质子-NMR分析确认盐形成，碱/酸比例为约1:1，并且盐不是溶剂化物。
实施例7：盐形式的物理化学参数的比较
实施例8：硬胶囊剂
可以如下制备硬明胶胶囊剂，每个包含作为活性成分0.5、5或25mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐：
*加工过程中除去
制备方法：将(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐、乳糖一水合物、微晶纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲基纤维素在高剪切混合钵中干燥混合，并且加入制粒液体(纯水)。一旦制粒完成，将湿的颗粒在流化床干燥器中干燥，并且研磨干燥的颗粒。将剩余的交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅通过适合的筛并且加入至干燥的颗粒物中，并且在适合的混合壳中混合。这是通过共同筛分交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅以及通过适合的筛的部分研磨的颗粒进入混合壳中而完成的。类似地，将所需量的筛分的硬脂酸镁加入至大量颗粒中，然后在相同的混合壳中混合。使用自动装置将最终的混合物包封在胶囊中。胶囊填充物与空胶囊壳的重量比为2:1。
实施例9：片剂
实施例9.1：薄膜包衣片剂
可以如下制备含有例如0.5mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的薄膜包衣片剂：
预混合物的制备：
称重(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(例如约0.7%)和玉米淀粉(例如约13%)，在翻滚混合器中混合(约100-300转)，通过约0.25-1.0mm筛孔的筛。在翻滚混合器中混合(约100-300转)。
最终混合物的制备：
向上面预混合物中加入微晶纤维素(例如约25%)、雾化的乳糖(例如约68%)、羧甲基纤维素钠XL(例如约2%)和微粉硅胶(Aerosil)(例如约0.5%)，并且在翻滚混合器中混合(约100-300转)。将混合物通过约0.5-1.0mm筛孔的筛，并且再次混合(约100-300转)。
加入通过约0.5-1.0mm筛孔的手筛的硬脂酰基富马酸钠(例如约1.5%)，并且在翻滚混合器中混合(约30-150转)。
压制：
在旋转压片机上压制上面的最终混合物成约100mg的片芯，使用剂量特定工具(例如约6mm，圆形，弯曲的)。
包衣：
用碱性包衣混合物黑色、红色、黄色和/或白色在水中制备混悬液。在多孔包衣锅中将上面获得的片芯包衣，并且干燥。
实施例9.2：双层薄膜包衣片剂
可以如下制备含有例如2.5mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的双层薄膜包衣片剂：
最终活性混合物：
称重粗制的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(例如约15.5%)、微晶纤维素(例如约25%)、雾化的乳糖(例如约53%)、羧甲基纤维素钠XL(例如约3%)和微粉硅胶(例如约0.5%)，并且在翻滚混合器中混合(约100-300转)。将混合物通过约0.5-1.0mm筛孔的筛，并且再次混合(约100-300转)。
加入通过约0.5-1.0mm的手筛的硬脂酰基富马酸钠(例如约3%)，并且在翻滚混合器中混合(约30-150转)。
最终安慰剂混合物：
称重微晶纤维素(例如约26%)、雾化的乳糖(例如约69%)、羧甲基纤维素钠XL(例如约1.9%)和微粉硅胶(例如约0.5%)，并且在翻滚混合器中混合(约100-300转)。将该混合物通过约0.5-1.0mm筛孔的筛，并且再次混合(约100-300转)。
加入通过约0.5-1.0mm的手筛的硬脂酰基富马酸钠(例如约3%)，并且在翻滚混合器中混合(约30-150转)。
压制：
在旋转压片机上压制上面的最终混合物成约100mg的双层片芯，包括一个安慰剂层(约77.5mg)和一个活性层(约22.5mg)，使用剂量特定工具(例如约6mm，圆形，弯曲的)。
包衣：
用碱性包衣混合物黑色、红色、黄色和/或白色在水中制备混悬液。在多孔包衣锅中将上面获得的片芯包衣，并且干燥。
实施例9.3：薄膜包衣片剂
可以如下制备含有例如50mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的薄膜包衣片剂：
最终混合物：
称重粗制的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(例如约15.5%)、微晶纤维素(例如约25%)、雾化的乳糖(例如约53%)、羧甲基纤维素钠XL(例如约3%)和微粉硅胶(例如约0.5%)，并且在翻滚混合器中混合(约100-300转)。将混合物通过约0.5-1.0mm筛孔的筛，并且再次混合(约100-300转)。
加入通过约0.5-1.0mm的手筛的硬脂酰基富马酸钠(例如约3%)，并且在翻滚混合器中混合(约30-150转)。
压制：
在旋转压片机上压制上面的最终混合物成片芯，使用剂量特定工具(例如约15*5.9mm，圆形，弯曲的)。
包衣：
用碱性包衣混合物黑色、红色、黄色和/或白色在水中制备混悬液。在多孔包衣锅中将上面获得的片芯包衣，并且干燥。
实施例10：生物学数据
多种形式例如游离碱形式(化合物A)或单富马酸盐形式(化合物B)的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷在治疗上述障碍中的有效性可以在一系列标准试验中得到确认，所述的标准试验包括下面所示的那些。
10.1.体外试验：(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2] 辛烷对抗α4β2-nAChR的选择性
基于下面所示的活性/选择性数据，得出结论，所述的化合物是α7-nAChR的选择性激动剂。
分析：为了评价α7-nAChR活性，使用重组表达人α7-nAChR的GH3细胞进行功能分析。在试验前48小时在黑色96-孔板(Costar)上接种每孔40000个细胞，并且在37℃在湿润气氛(5%CO2/95%空气)下温育。在试验当天，通过轻拍板除去介质，并且更换为含有0.002mMFluo-4(Molecular Probes)和2.5mM丙磺舒(Sigma)的0.1mL生长介质。将细胞在37℃在湿润气氛(5%CO2/95%空气)下温育1小时。轻拍板除去过量的Fluo-4，用Hepes缓冲的盐溶液(HBSS，以mM表示：NaCl130、KCl5.4、CaCl22、MgSO40.8、NaH2PO40.9、葡萄糖25、Hepes20，pH7.4；HBS)洗涤两次，当适当时再装入0.1mL含有拮抗剂的HBS。在拮抗剂存在下持续温育3-5分钟。将板放入FLIPR装置的细胞板台上(荧光成象读板器，Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)。记录基线后(激光：在488nm处以1W激发，CCD相机开机0.4秒)，使用FLIPR96-接头移液器向细胞板中加入激动剂(0.05mL)，同时记录荧光。钙动力学数据归一化至地棘蛙素诱导的最大拟合的响应，所述的地棘蛙素是α7-nAChR的完全激动剂。四参数Hill方程拟合浓度-响应。Emax(相比地棘蛙素响应的最大效应，以%表示)和EC50(产生一半最大效应的浓度，以μM表示)的值来自该拟合。
分析在D Feuerbach等人,Neuropharmacology(2005),48,215-227中有描述。
为了评价本发明化合物对人神经元nAChRα4β2的活性，使用稳定表达人α4β2亚型的人上皮细胞系进行类似的功能分析(Michelmore等人,Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.(2002)366,235)。
10.2.体内临床前试验
10.2.1.(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷在 小鼠中的口服生物利用度和脑渗透
基于下面所示的药物代谢动力学数据，得出结论，在急性口服剂量30μmol/kg游离碱形式的化合物后至少4小时，所述的化合物在小鼠中的脑浓度超过(或至少等于)化合物对α7-nAChR的EC50。
化合物A：
分析：口服施用化合物(30μmol/kg)。将雄性小鼠(30-35g，OF1/IC菌株)在口服施用后标明的时间点处死。将躯干血收集在含有EDTA的管中，并且取脑并且立即冻在干冰上。
向100μL血浆中加入10μL内标(1.0pmol具有类似于试验化合物的溶解性和离子化性质的化合物)，并且用500μL二氯甲烷萃取三次。然后将合并的萃取物在氮气流下干燥，并且重溶于100μL乙腈/水(70%乙腈)中。将脑称重，并且在水中匀化(1:5w/v)。将两个100μL等份的每个匀化液+10μL内标(与血浆样品使用相同的内标)用500μL二氯甲烷萃取三次，并且进一步如血浆样品那样处理。将样品在装有自动进样器(Gilson 233XL)的Beckmann高效液相色谱仪系统上分离。使用含有0.5%(v/v)甲酸的乙腈的10分钟线性梯度(10-70%)从Nucleosil CC-125/2 C18反相柱(Machery&Nagel)上洗脱化合物。
检测限(LOD)定义为信噪比～3的萃取的标准样品的最低浓度。
10.2.2.(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷在 小鼠中的功能读取(社会识别试验)
基于下面所示的体内功能数据，得到结论，口服给药相关浓度的所述化合物导致与α7-nAChR相关的特别效应(即小鼠中社会识别试验的认知增强)。
分析：两个试验动物间的社会关系受它们的熟悉度的影响：它们彼此越熟悉，每次会面时它们在互相细看上花费的时间越少。与大鼠中公开的数据一致(Mondadori等人,1993)，我们已经观察到(i)如果两只小鼠在很短时间间隔内(例如1小时)再次放到一起，成年小鼠表现出对年轻同种缩短的细看，(ii)这种缩短归因于记忆过程：如果在第二次会面时熟悉的年轻同伴被换成陌生的(不熟悉的)年轻小鼠，那么这就不会发生，和(iii)先前细看的年轻同伴对成年小鼠的回忆随着逝去的时间而消退，即24小时后，细看与第一次会面时发生约同样长的时间。记忆增强剂(即奥拉西坦)在一定程度上促进学习，先前遇见(熟悉的)同伴在24小时后仍然记得，而在介质处理的对照动物中记忆通常在小于1小时(Thorand Holloway,1982)后或在2-3小时后消退。
基线试验：将由一只成年小鼠和一只年轻小鼠组成的成对小鼠随机分配成试验组和对照组。在每对中仅成年小鼠在试验前1小时口服处理介质或试验化合物。成年小鼠和年轻小鼠的主动交往时间人工记录3分钟，包括下列行为，接近相关的项目：嗅闻、鼻触(nosing)、梳毛、舔、扒抓和玩耍、肛门生殖探索和朝向年轻小鼠；从而朝向定义为成年小鼠的鼻尖距离年轻小鼠身体小于约1cm。
再试验：基线试验后24小时，将每个处理组中成年小鼠再次面对先前遇见的(熟悉的)同伴，然而一半成年小鼠与先前遇见的(熟悉的)同伴放在一起，并且另一半与另外的(不熟悉的)年轻小鼠放一起。再次记录3分钟内主动接近行为的持续时间。再试验前没有给口服注入。
在表中给出了相比时间0分钟的熟悉同伴，时间24小时细看熟悉同伴的时间减少(0值表示没有减少)。
实施例10.2.3.(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2] 辛烷在狗中的口服生物利用度
基于下面所示的药物代谢动力学数据，得出结论，急性口服剂量1.4μmol/kg富马酸盐形式的化合物后，化合物在狗中达到显著的血中水平。
化合物B：
分析：化合物以氚标记的形式给予N=3雄性小猎犬：
化合物在血中浓度是通过LC-RID测定的。方法包括向1mL血中加入作为内标的5μg化合物(含有25μg/mL化合物的200μL溶液)。再加入1mL水、0.1mL pH9缓冲液和4mL叔丁基甲基醚后，将样品振摇30分钟并且离心(在22℃4000g离心10分钟)。将有机相转移至试管中并且在Speedvac中蒸发。将残留物在250μL流动相-水(80:20v/v)中重构，随后加入75μL正己烷，并且转移至自动进样器小瓶中。离心(在22℃13,000g离心2分钟)后，吸走己烷层并且弃去，将200μL残留物注入RP18柱(Waters XTerra，5μm，3.9×150mm，40℃)中以从可能的代谢产物和内源性化合物中分离化合物。使用乙酸胺流动相(10mM：0.1%v/v TFA-乙腈，58:42v/v)，流速1.0mL/分钟。洗脱物通过设在261nm处的UV-检测器监测。将相应于未变化的化合物的峰通过级分收集器(SuperFrac,Pharmacia LKB)收集在聚乙烯小瓶中并且分析放射性。每个样品中的化合物浓度是从洗脱级分的放射性量与无放射性标记的化合物的紫外吸光度面积的比值来计算的，所述的无放射性标记的化合物用作内标。
实施例10.2.4：(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2] 辛烷在大鼠中的药物代谢动力学
请注意该实施例10.2.4中剂量信息是相对于游离形式(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷给定的，并且其独立于成盐剂。如果使用成盐剂(例如富马酸盐)，使用相应更高量的盐，以获得预期的剂量。
基于下面所示的药物代谢动力学数据：
急性口服剂量10mg/kg单富马酸盐形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷后，在0.25-0.5小时血浆中游离形式的Cmax达到161±53ng/mL。AUClast总计249±42小时·ng/mL。
急性口服剂量10mg/kg游离形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷后，在0.25-0.5小时血浆中游离形式的Cmax达到112±40ng/mL。AUClast总计200±62小时·ng/mL。
评价口服施用10mg/kg单富马酸盐形式(化合物B)和游离形式(化合物A)的化合物后(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷在Wistar大鼠中的药物代谢动力学。
将两种化合物溶于KlucelTM(0.5%在水中)，并且通过管饲口服施用于(5mL/kg)有意识的大鼠(n=8，交叉设计)。
在给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24小时(给药后)时间点异氟烷麻醉，通过在光照下刺破舌下静脉采集K3-EDTA血(～0.2mL)。
采样后立即将血样放在冰上，并且在采样后15分钟内在4℃下离心(1000g，10分钟，4℃)处理成血浆，获得～100μL血浆/样品。所有血浆样品储存在-80℃直至分析。由于PK研究是在交叉设计中进行，在进行下次处理/采血前进行约2周的恢复期。
血浆中化合物的测定是通过使用电喷雾离子化的LC-MS/MS完成的。
a.口服施用10mg/kg游离碱后雄性Wistar大鼠的血浆中(R)-3-(6-(4-甲基苯基)- 吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的浓度(ng/mL)和获得的药物代谢动力学参数
a：中位值[范围]
b：处理时间
nd：由于r2<0.75或AUC%延伸>30%而没有测定。
*对于Phoenix PK计算，BLOQ值(0.150ng/mL)设为0。
b.口服施用10mg/kg单富马酸盐后雄性Wistar大鼠的血浆中(R)-3-(6-(4-甲基苯 基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的浓度(ng/mL)和获得的药物代谢动力学 参数
a：中位值[范围]
b：处理时间
nd：由于r2<0.75而没有测定。
*对于Phoenix PK计算，BLOQ值(0.150ng/mL)设为0。
实施例11：5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶的制备(根据部分A的方法)
在氮气下，将2,5-二氯-吡啶(40g，270mmol)、4-甲基苯基硼酸(39g，289mmol)和双三苯基膦-钯(II)二氯化物(1.14g；1.6mmol)在35-55℃在水(258g)/THF(117g)中悬浮约30分钟。在35-55℃历经约60-120分钟加入磷酸三钾(143.4g，676mmol)的水(143g)溶液，并且在55℃再保持约30-45分钟。历经约30分钟加入更多的在水(22.9g)中的磷酸三钾(22.9g，108mmol)，并且将温度升至55-60℃，在另外的约2小时内完成反应。
为了萃取除去钯，在60-55℃向反应混合物中加入半胱氨酸(约16g)的水(115g)溶液。在55℃约1小时后，将二相反应混合物通过经cellflock助滤剂(2-5g)填料过滤净化，并且用THF/水混合物(110g/75g)淋洗。将合并的滤液层在25℃分离，并且含盐的水层用THF(1×57g)萃取。将合并的THF层用乙醇94%(195g)稀释，并且在减压下(300-200mbar)在夹套温度45℃蒸馏浓缩，除去大量THF(175-250g)。向残留的产物溶液中再加入乙醇(97g)，并且在45-55℃历经约60分钟逐渐加入水(565g)，以诱导并且保持结晶。30分钟后在约90-120分钟内将温度降至约20℃，在该温度再1小时后，通过过滤收集固体，用乙醇/水1:2洗涤，并且在减压下干燥，得到5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶(52.5g；理论95%；纯度>95%；Pd<25ppm)。
实施例12：游离形式和富马酸盐形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧 基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的制备(根据部分B的方法)
实施例12.1：游离形式的形成：
在氮气下，向在DMSO(792g)中的3R-奎宁环醇(43.8g，0.34mol)中加入约20%叔丁醇钾的THF溶液(210g，0.375mol)，并且在约40-45℃和减压下蒸馏除去THF溶剂。将反应混合物的温度升至90℃，并且以至少4份逐渐加入固体5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶(61.2g，0.30mol)。将温度进一步升至约100-105℃，并且在该温度至少再3小时后，完成(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的反应。
在60-25℃向反应混合物中加入水(150g)，并且在约60分钟内将温度逐渐降至约20℃，并且再加入水(210g)。在该温度至少再2小时后，通过过滤收集细微固体，用DMSO/水(约322g；2:1混合物)、水(500g)和水/乙醇(约500g；9:1混合物)依次洗涤，并且在60℃、减压下干燥，得到(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(56.3g，理论63%)。
实施例12.2：富马酸盐形式的形成：
在65℃向(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(39.6g；0.135mol)和富马酸(16.4g，0.141mol)的乙醇(330g)/水(21g)澄清溶液中加入叔丁基甲基醚(142.5g)，并且在约60分钟内将反应混合物冷却至23℃。再加入叔丁基甲基醚(170.6g)。至少在2小时后，通过过滤收集固体，用乙醇/叔丁基甲基醚(153g；1:1混合物)洗涤，并且在55-60℃、减压下干燥，得到(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷富马酸氢盐(43.8g，理论79%)。
实施例13：游离形式和富马酸盐形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧 基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的制备(根据部分B1的方法)
实施例13.1：游离形式的形成
在氮气下，向在DMSO(320g)中的3R-奎宁环醇(41.4g，0.325mol)中加入5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶(51g，0.250mol)的甲苯(201g)溶液。将温度逐渐升至约100-105℃，同时如果存在通过在脱水器中在减压下回流约45分钟除去残留的水。历经约90分钟连续加入20%叔丁醇钾(158.8g，0.283mol)的THF溶液，同时逐渐蒸馏除去THF溶剂。再2-5小时后，在约100-105℃完成(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的反应。
在60-25℃向反应混合物中加入水(293g)。分离各层，并且用水(2×42g)洗涤甲苯层。将甲苯溶液在约60℃通过在减压下在脱水器中回流约45-60分钟干燥。
实施例13.2：富马酸盐形式的形成：
在约50-55℃向实施例13.1的甲苯溶液中逐渐加入富马酸(26.1g，0.9当量)在EtOH94%(22g)和甲苯(97g)中的浆液。再加入甲苯(97g)用于淋洗，并且在55℃再约30-60分钟后，在约120-180分钟内将温度逐渐降至约20℃。至少再1小时后，通过过滤收集固体，用水饱和的甲苯(2×104g)洗涤，并且在60℃、减压下干燥，得到(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷富马酸氢盐(84.8g；理论82%，基于实施例13.1中所用的5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶的量)。
附图简述
图1显示了结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的XRPD图。
图2显示了结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单马来酸盐的XRPD图。
图3显示了结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单盐酸盐的XRPD图。
图4A、4B和4C显示了结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的磷酸盐的形式A、B和C的XRPD图。
图5A和5B显示了结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单琥珀酸盐的形式A和B的XRPD图。
图6显示了结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单丙二酸盐的XRPD图。
图7A和7B显示了结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的游离碱的形式A和B的XRPD图。

Claims (25)

1.(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的盐，其中所述的盐是结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐，并且其中单富马酸盐的特征在于具有折射角2θ如下的峰的XRPD图
2.(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的盐，其中所述的盐是结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐，并且其中单富马酸盐的特征在于基本上与图1所示的XRPD图相同的XRPD图。
3.权利要求1的盐，其中单富马酸盐晶体的平均粒度为至少15μm。
4.权利要求2的盐，其中单富马酸盐晶体的平均粒度为至少15μm。
5.权利要求1至4中任意一项的盐，其中单富马酸盐的纯度大于90重量％。
6.权利要求1至4中任意一项的盐，其中单富马酸盐的纯度大于95重量％。
7.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1至6中任意一项定义的盐和至少一种可药用载体。
8.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1至6中任意一项定义的盐组合一种或多种其它治疗剂和至少一种可药用载体。
9.药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的权利要求1至6中任意一项的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐和至少一种可药用载体，其中组合物是片剂形式。
10.片剂形式的药物组合物，其包含
(a)作为活性成分的权利要求1至6中任意一项的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐；
(b)填充剂；
(c)崩解剂；
(d)润滑剂；和
(e)助流剂；
其中存在的唯一润滑剂是选自硬脂酰基富马酸钠、十二烷基硫酸钠、山萮酸甘油酯、氢化植物油、蜡鲸蜡基酯和滑石粉的润滑剂。
11.片剂形式的药物组合物，其包含
(a)至多10％重量的作为活性成分的权利要求1至6中任意一项的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐；
(b)1至20％重量的玉米淀粉；15至35％重量的微晶纤维素；和40至75％重量的雾化的乳糖；
(c)0.5至5％重量的羧甲基纤维素钠XL；
(d)0.5至3％重量的硬脂酰基富马酸钠；和
(e)0.1至1％重量的微粉硅胶。
12.片剂形式的药物组合物，其包含1至10％重量的作为活性成分的权利要求1至6中任意一项的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐和至少一种可药用载体；
其中组合物包含含有单富马酸盐的活性成分层和不含单富马酸盐的辅助层；
其中活性成分层与辅助层的重量比为10:90至90:10。
13.片剂形式的药物组合物，其包含1至10％重量的作为活性成分的权利要求1至6中任意一项的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐；
其中组合物包含含有单富马酸盐的活性成分层和不含单富马酸盐的辅助层；
其中活性成分层与辅助层的重量比为10:90至90:10；
其中活性成分层包含
(1a)11至25％重量的活性成分层(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐；
(1b)15至35％重量的活性成分层微晶纤维素；和40至70％重量的活性成分层雾化的乳糖；
(1c)1至5％重量的活性成分层羧甲基纤维素钠XL；
(1d)1至5％重量的活性成分层硬脂酰基富马酸钠；和
(1e)0.1至1％重量的活性成分层微粉硅胶；并且
其中辅助层包含
(2a)10至35％重量的辅助层微晶纤维素；和50至75％重量的辅料层雾化的乳糖；
(2b)1至3％重量的辅助层羧甲基纤维素钠XL；
(2c)1至5％重量的辅助层硬脂酰基富马酸钠；和
(2d)0.1至1％重量的辅助层微粉硅胶。
14.权利要求1至6中任意一项定义的盐在制备用于预防、治疗其中nAChRα7活化发挥作用或涉及nAChRα7活化的疾病或病症和/或延缓其中nAChRα7活化发挥作用或涉及nAChRα7活化的疾病或病症的进程的药物中的用途。
15.权利要求1至6中任意一项定义的盐在制备用于预防、治疗精神性障碍或神经变性障碍和/或延缓精神性障碍或神经变性障碍的进程的药物中的用途。
16.组合物，该组合物包含
至少90重量％的权利要求1至4中任意一项的盐，
其中重量％是基于组合物重量。
17.制备权利要求1至6中任意一项的结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的方法，该方法包括以下步骤
(a)在伯醇、仲醇和水的溶剂混合物中制备(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐溶液，其中伯醇:仲醇的体积比为9:1至1:1，并且其中伯醇:水的体积比为17:1至7:1；
(b)将步骤(a)的溶液加热至温度为约50℃；
(c)在温度范围为环境温度至55℃将步骤(b)的溶液逐渐加入至醚反溶剂中，直至伯醇:醚反溶剂的体积比达到5:1至1:1；其中加入量为总量的10％至40％的步骤(b)的溶液后，在产生的溶液中加入结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的晶种，其中晶种悬浮于仲醇中；
(d)将步骤(c)的加入晶种的溶液逐渐冷却至温度低于环境温度；和
(e)通过过滤分离固体，得到结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐。
18.制备式I化合物富马酸盐的方法
该方法包括
c)将式II化合物
或其盐；
与式V化合物
或其盐；
在温度为80-130℃，在碱和惰性偶极非质子溶剂的存在下反应，其中碱是(M2)OC(R)3，其中M2是钠或钾，并且每个R独立地是C1-6烷基，或者两个R与它们连接的碳原子一起形成C4-6环烷基，或者碱是氢氧化物碱；
形成式I化合物；和
将式I化合物转化为其盐。
19.权利要求18的方法，其中碱是逐渐加入至反应混合物中的。
20.权利要求18或19的方法，其中碱是叔丁醇钠或叔丁醇钾。
21.权利要求18或19的方法，其中惰性偶极非质子溶剂是二甲亚砜。
22.权利要求18的方法，其中反应混合物还包含甲苯。
23.权利要求18、19和22中任意一项的方法，其中在将式II化合物与式V化合物反应前，将式II化合物
或其盐根据包含以下步骤的方法制备：
将式III化合物
与式IV化合物
和/或
与式IVA化合物
其中M1是碱金属，并且n是1，或者M1是碱土金属，并且n是2；
在钯催化剂；选自碳酸盐碱、磷酸盐碱、氢氧化物碱和醇化物碱的碱；水和惰性溶剂的存在下反应；
形成式II化合物；和
任选将式II化合物转化为其盐。
24.权利要求23的方法，其中式III化合物与式IV和/或式IVA化合物的反应是在pH10.5至13进行的。
25.权利要求23的方法，
其中惰性溶剂是部分水溶性溶剂；
其中在形成式II化合物后向二相反应混合物中加入半胱氨酸；分离各相；并且从非水相中分离式II化合物。
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