TW201302740A

TW201302740A - 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法

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Publication number: TW201302740A
Application number: TW101101542A
Authority: TW
Inventors: Wolfgang Marterer; Mahavir Prashad; Edwin Bernard Villhauer; Liladhar Murlidhar Waykole; James Anthony Vivelo; Bertrand Sutter; Jean-Claude Bianchi; Raeann Wu; Denis Har; Piotr H Karpinski; Massimo Pignone; Doris Stingelin; Eckart Buerger
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-01-13
Publication date: 2013-01-16
Also published as: WO2013010679A1; US20140220125A1; MA35263B1; MX359856B; PE20141939A1; KR20180037310A; CN103717596A; CO6852078A2; ES2611950T3; US20180009801A1; AU2012285943B2; EP3075732A2; EA025477B1; IL230447A0; HK1249505A1; MX348306B; EP2731946A1; AR087164A1; US9802931B2; JP6263469B2

Abstract

本發明係關於(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之鹽類、製造彼等或其前驅體之方法、包含其之醫藥組合物及其作為藥物之用途。

Description

氮雜-雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法

I.氮雜-雙環二芳基醚之鹽類

式I化合物(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷

描述於WO 2004/022556A1中。此化合物具有有價值的藥理學特性；因此其可用作菸鹼酸乙醯膽鹼受體α7促效劑(α7-nAChR促效劑)，適用於治療對α7-nAChR調節作出反應之病症，例如精神病性病症(例如精神分裂症)及/或神經退化性病症(例如阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease))。WO 2004/022556A1揭示自乙腈中結晶之呈游離形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷，但未揭示該化合物之任何特定鹽類。呈游離形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷具吸濕性，具有較低水溶性及較低熔點。

固體形式之選擇準則視預期適應症及投藥途徑而定。對於CNS適應症(諸如精神分裂症)，在設想之經口投藥途徑之情況下，重要的是例如獲得良好吸收/經口生物可用性。通常，適合的固體形式為具有低吸濕性、高水溶性、高熔點且不存在多種形式(例如多晶型物、溶劑合物及/或水合物)的結晶形式。其他相關參數為安全性態樣(例如低毒性)、大宗穩定性(stability in bulk)、與賦形劑之相容性、水溶液之pH值、良好形態及易於操作。

因此，本發明提供(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之鹽，其中該鹽為(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、氯化物、磷酸鹽、丁二酸鹽或丙二酸鹽。除非另有說明，否則下文中該鹽將稱為「本發明之鹽」。

如本文所用之「鹽」可包括水合物及溶劑合物。

如本文所用之「結晶形式」係指分子、原子及/或離子的一種固體形式，其中其組分原子、分子及/或離子以在全部三個空間維度中延伸之有序重複型態排列。

如本文所用之「多晶型物」係指具有相同化學組成但形成晶體之分子、原子及/或離子之空間排列不同的結晶形式。

如本文所用之「非晶形式」係指分子、原子及/或離子的非結晶固體形式。非晶形固體不顯示確定的X射線繞射圖案。

如本文所用之「溶劑合物」係指分子、原子及/或離子之一種形式(例如結晶形式)，其進一步包含併入固體結構(例如晶格結構)中之溶劑之分子。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計算量或非化學計算量的溶劑分子。舉例而言，具有非化學計算量之溶劑分子的溶劑合物可由溶劑合物部分失去溶劑而得到。溶劑合物可以在晶格結構內包含一個以上(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之分子之二聚體或寡聚物的形式出現。

如本文所用之「實質上純的」當關於固體形式使用時意謂以固體形式之重量計純度如下之化合物，例如鹽(諸如(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽)：大於90重量%，包括大於90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%及99重量%且亦包括等於約100重量%之化合物，例如(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽。固體形式中之剩餘物質可包含例如由其製備產生之反應雜質及/或加工雜質及/或(若適用)該化合物之其他形式。舉例而言，在以下情況下(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽之結晶形式可認為是實質上純的：如藉由當前已知及此項技術中一般公認的方法所量測其具有大於90重量%的純度，其中低於10重量%之剩餘物質包含反應雜質及/或加工雜質。

如本文關於鹽所用之「單」(例如單反丁烯二酸鹽)係指鹼與酸之比率為約1:1。

鹽類 1.反丁烯二酸鹽：

在實施例1中，本發明之鹽為(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之反丁烯二酸鹽，例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽。

呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽可自異丙醇在使用一當量反丁烯二酸時產生。

分子式為C₂₃H₂₆N₂O₅。

其在水性介質中顯示出良好溶解性(在水、0.1 N HCl及pH 6.8緩衝液中>30 mg/ml)。

其略吸濕：樣品之乾燥失重(LOD)小於0.03%且在85%相對濕度(RH)下濕度增加為0.5%。

藉由以2℃/分鐘加熱，測定其熔點為164℃至168.5℃(起始)，隨後分解。

其在許多緩衝溶液中且在各種pH值下顯示出良好穩定性。固態穩定性亦良好。

根據此方法製備之樣品(亦參見實例1)的X射線粉末繞射(XRPD)圖案顯示於圖1中。在約22℃之溫度及1.5418 之X射線波長λ(CuKα λ=1.5418 )下進行量測。

XRPD圖案之概述：

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽特徵在於具有至少四個，更佳五個，最佳所有以下在3.8、13.7、15.2、17.4、19.8及20.1(分別±0.2)之折射角2θ處之峰的XRPD圖案。

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽特徵在於與圖1中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。

關於X射線繞射峰位置之術語「實質上相同」意謂考慮到典型峰位置及強度變化性。舉例而言，熟習此項技術者應瞭解峰位置(2θ)將顯示某些裝置間變化性，通常多達0.2°。此外，熟習此項技術者應瞭解峰強度應顯示裝置間變化性以及歸因於結晶度、較佳定向、所製備之樣品表面及熟習此項技術者已知之其他因素的變化性，且僅應視為定性量度。

2.順丁烯二酸鹽：

在實施例2中，本發明之鹽為(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之順丁烯二酸鹽，例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單順丁烯二酸鹽。

呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單順丁烯二酸鹽可自乙腈在使用一當量順丁烯二酸時產生。

其略吸濕：樣品之LOD為小於0.03%且在85% RH下濕度增加為0.3%。

藉由以2℃/分鐘加熱，測定其熔點為152℃至154℃(起始)，隨後分解。

根據此方法製備之樣品(亦參見實例2)之XRPD圖案顯示於圖2中。在約22℃之溫度及1.5418 之X射線波長λ(CuKα λ=1.5418 )下進行量測。

XRPD圖案之概述：

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單順丁烯二酸鹽特徵在於具有至少四個，更佳五個，最佳所有以下在12.9、16.0、18.0、19.1、19.9及23.5(分別±0.2)之折射角2θ處之峰的XRPD圖案。

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單順丁烯二酸鹽特徵在於與圖2中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。

3.鹽酸鹽：

在實施例3中，本發明之鹽為(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之鹽酸鹽，例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單鹽酸鹽。

呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單鹽酸鹽可直接自合成混合物藉由添加鹽酸而製得。

其在水性介質中顯示出良好溶解性(>30 mg/ml)。

其吸濕且視濕度程度而定可形成單水合物及/或二水合物；當測試時，樣品之LOD為約5%且在正常條件下(亦即在約40% RH至50% RH下)保持此水量。理論上，5.2%水量與每個鹽分子1個水分子關聯。在85% RH下濕度增加為約5%，其將與每個鹽分子2個水分子關聯。

藉由以2℃/分鐘加熱，測定其熔點為240℃(起始)，隨後分解。

直接自合成混合物製備之樣品(例如參見實例3.1)之XRPD圖案顯示於圖3中。在約22℃之溫度及1.5418 之X射線波長λ(CuKα λ=1.5418 )下進行量測。

XRPD圖案之概述：

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單鹽酸鹽特徵在於具有至少四個，更佳五個，最佳所有以下分別在7.3、11.6、17.2、18.4、20.8及31.1(分別±0.2)之折射角2θ處之峰的XRPD圖案。

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單鹽酸鹽特徵在於與圖3中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。

4.磷酸鹽：

在實施例4中，本發明之鹽為(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之磷酸鹽，例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單磷酸鹽。

已發現該磷酸鹽以一種以上固體形式存在。

4.1.單磷酸鹽之形式A：

呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單磷酸鹽可自乙醇在使用一當量磷酸時產生。

根據此方法製備之樣品(亦參見實例4.1)之XRPD圖案顯示於圖4A中。在約22℃之溫度及1.5418 之X射線波長λ(CuKα λ=1.5418 )下進行量測。

XRPD圖案之概述：

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單磷酸鹽特徵在於具有至少四個，更佳五個，最佳所有以下在4.7、14.3、16.5、17.7、18.2及19.7(分別±0.2)之折射角2θ處之峰的XRPD圖案。

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單磷酸鹽特徵在於與圖4A中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。

單磷酸鹽之形式A在水性介質中顯示出良好溶解性(>30 mg/ml)。

其略吸濕：當測試時，樣品之LOD為約0.5%且在85% RH下濕度增加為0.2%。

藉由以2℃/分鐘加熱，測定其熔點/分解點為約222℃。

4.2.磷酸鹽之形式B：

如實例章節(參見實例4.2)中所描述發現呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之磷酸鹽的另一形式(磷酸鹽之形式B)。相關XRPD圖案顯示於圖4B中。

XRPD圖案之概述：

4.3.磷酸鹽之形式C：

如實例章節(參見實例4.3)中所描述發現呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之磷酸鹽的另一形式(磷酸鹽之形式C)。相關XRPD圖案顯示於圖4C中。

XRPD圖案之概述：

5.丁二酸鹽：

在實施例5中，本發明之鹽為(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-比啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之丁二酸鹽，例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丁二酸鹽。

已發現該單丁二酸鹽以一種以上固體形式存在。

5.1.單丁二酸鹽之形式A：

呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丁二酸鹽可自乙醇在使用一當量丁二酸時產生。

根據此方法製備之樣品(亦參見實例5)之XRPD圖案顯示於圖5A中。在約22℃之溫度及1.5418 之X射線波長λ(CuKα λ=1.5418 )下進行量測。

XRPD圖案之概述：

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丁二酸鹽特徵在於具有至少四個，更佳五個，最佳所有以下在10.7、15.2、15.8、17.4、19.4及23.7(分別±0.2)之折射角2θ處之峰的XRPD圖案。

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丁二酸鹽特徵在於與圖5A中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。

單丁二酸鹽之形式A在水性介質中顯示出良好溶解性(2 mg/ml至15 mg/ml)。

認為其為單水合物：當測試時，樣品之LOD為約4.5%。理論上，4.1%水量與每個鹽分子1個水分子關聯。在85%RH下濕度增加0.3%。

藉由以2℃/分鐘加熱，測定其熔點為113℃(起始)，隨後分解。

5.2.單丁二酸鹽之形式B：

如實例章節中所描述(參見實例5.2)發現呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之丁二酸鹽的另一形式(單丁二酸鹽之形式B)。相關XRPD圖案顯示於圖5B中。

XRPD圖案之概述：

6.丙二酸鹽：

在實施例6中，本發明之鹽為(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之丙二酸鹽，例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丙二酸鹽。

呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丙二酸鹽可自乙腈在使用一當量丙二酸時產生。

其在水性介質中顯示出良好溶解性(>30 mg/ml)。

其略吸濕：當測試時，樣品之LOD為0%且在85% RH下濕度增加為1.3%。

藉由以2℃/分鐘加熱，測定其熔點為140℃(起始)，隨後分解。

根據此方法製備之樣品(亦參見實例6)之XRPD圖案顯示於圖6中。在約22℃之溫度及1.5418 之X射線波長λ(CuKα λ=1.5418 )下進行量測。

XRPD圖案之概述：

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丙二酸鹽特徵在於具有至少四個，更佳五個，最佳所有以下在5.0、13.0、16.8、18.1、19.8及24.3(±0.2)之折射角2θ處之峰的XRPD圖案。

在一個實施例中，呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丙二酸鹽特徵在於與圖6中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。

結晶形式之製備方法

結晶形式可藉由多種方法製備，包括例如自適當溶劑中結晶或再結晶、昇華、自熔體生長、自另一相固態轉化、自超臨界流體中結晶及射流噴霧。自溶劑混合物中結晶或再結晶結晶形式的技術包括例如蒸發溶劑、降低溶劑混合物溫度、對分子及/或鹽之過飽和溶劑混合物進行種晶、冷凍乾燥溶劑混合物及添加反溶劑(逆溶劑)至溶劑混合物中。可使用高輸送量結晶技術來製備包括多晶型物在內的結晶形式。

在Solid-State Chemistry of Drugs,S.R. Byrn,R.R. Pfeiffer及J.G. Stowell，第2版，SSCI,West Lafayette,Indiana(1999)中論述包括多晶型物在內之藥物晶體、製備方法及藥物晶體之表徵。

對於使用溶劑之結晶技術而言，溶劑之選擇通常取決於一或多種因素，諸如化合物之溶解度、結晶技術及溶劑之蒸汽壓。可使用溶劑之組合，例如，化合物可溶解在第一溶劑中以提供溶液，接著添加反溶劑以降低化合物於溶液中之溶解度並使得晶體形成。反溶劑為化合物於其中具有低溶解度之溶劑。

在一種製備晶體的方法中，將化合物於適當溶劑中懸浮及/或攪拌以得到漿液，可將其加熱以促進溶解。如本文中所使用的術語「漿液」意謂化合物之飽和溶液，該飽和溶液亦可含有額外量之化合物以在給定溫度下得到該化合物與溶劑的非均質混合物。

可向任何結晶混合物中添加晶種以促進結晶(參見「Programmed Cooling of Batch Crystallizers」,J.W. Mullin及J. Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377)。通常，使用小尺寸晶種。小尺寸晶種可藉由將大晶體過篩、研磨或微米尺寸化，或藉由使溶液微結晶而生成。應注意晶體之研磨或微米尺寸化不會導致所需晶形之結晶性發生任何改變(即變成非晶形或另一多晶型物)。

可在真空下過濾經冷卻之結晶混合物，並可用合適溶劑(諸如冷的再結晶溶劑)洗滌經分離固體，並在氮氣沖洗下乾燥以提供所需結晶形式。所分離之固體可利用適當的光譜或分析技術分析，諸如固態核磁共振法、差示掃描熱量測定法、x射線粉末繞射法或其類似技術，以確保形成產物之較佳結晶形式。以結晶程序中最初使用之化合物的重量計，所得結晶形式通常以大於約70重量%分離產率，較佳大於90重量%分離產率之量產生。必要時，產物可利用過篩或強制過篩來去塊。

結晶形式可直接自用於製備(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷或本發明之鹽之最終製程的反應介質製備。此可例如藉由在最終製程步驟中使用可使本發明之鹽自其中結晶之溶劑或溶劑混合物來實現。或者，可藉由蒸餾或溶劑添加技術獲得結晶形式。用於此目的之合適溶劑包括例如非極性溶劑及極性溶劑，包括質子性極性溶劑(諸如醇類)及非質子性極性溶劑(諸如酮類)。

可利用諸如粉末X射線繞射(PXRD)或固態核磁共振光譜之技術測定樣品中一種以上多晶型物之存在。舉例而言，實驗量測之PXRD圖案與模擬PXRD圖案比較，存在額外峰可指示樣品中有一種以上多晶型物。模擬PXRD可自單晶X射線資料計算；參見Smith,D.K.,「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」,Lawrence Radiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196(1963年4月)。

在(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽之多種冷卻及/或種晶結晶中，獲得精細粒子。精細粒子通常具有不良過濾特性及不良流動性之缺點，其對於使用碾壓之廣泛使用的乾式造粒尤其不利。已發現，視結晶技術而定，可獲得平均粒徑在15 μm以上的晶體。如以上陳述，該等平均粒徑尤其適用於調配操作。

術語「平均粒徑」(X₅₀)係指與粒子總體積有關之50%晶體具有與指定值相比直徑較小之等效球體的晶體粒徑分佈。

術語「X₉₀」係指與粒子總體積有關之90%晶體具有與指定值相比直徑較小之等效球體的晶體粒徑分佈。

術語「X₁₀」係指與粒子總體積有關之10%晶體具有與指定值相比直徑較小之等效球體的晶體粒徑分佈。

因此，本發明之一個實施例為一種製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽的方法，其包含以下步驟：

(a)製備(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽於一級醇、二級醇及水之溶劑混合物中之溶液，其中一級醇：二級醇體積比為9:1至1:1，且其中醇：水體積比為9:1至19:1；

(b)將步驟(a)之溶液加熱至高溫；

(c)在環境溫度至55℃範圍內之溫度下向醚反溶劑中逐漸添加步驟(b)之溶液直至步驟(b)之溶液：醚反溶劑體積比達到1:1至1:5；其中在添加總量之10%至40%的量的步驟(b)溶液之後，以呈結晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽的晶種對所得溶液進行種晶，其中晶種懸浮於二級醇中；

(d)將步驟(c)之經種晶之溶液逐漸冷卻至環境以下的溫度；及

(e)藉由過濾分離固體，獲得呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽。

一級醇之實例為甲醇或乙醇。二級醇之實例為異丙醇。醚反溶劑之實例為第三丁基甲基醚。

晶種之平均粒徑通常為1 μm至10 μm。晶種通常以步驟(a)中鹽之量之0.08%至2%的量添加。

本發明之一個實施例為一種製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽的方法，其包含以下步驟：

(a)製備(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽於乙醇、異丙醇及水之混合物中之溶液，其中乙醇：異丙醇體積比為約75:15，且其中醇類：水體積比為約90:10；

(b)將步驟(a)之溶液加熱至約50℃之溫度；

(c)在約50℃之溫度下向第三丁基甲基醚中逐漸添加步驟(b)之溶液直至步驟(b)之溶液：第三丁基甲基醚體積比達到約75:25；其中在添加總量之約25%的量的步驟(b)溶液之後，以呈結晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽的晶種對所得溶液進行種晶，其中晶種的平均粒徑為約10 μm，其中晶種以步驟(a)中鹽量的約0.08%的量添加，且其中晶種懸浮於異丙醇中；

(d)將步驟(c)之經種晶之溶液逐漸冷卻至約0℃的溫度範圍；及

本發明之另一實施例為呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽，其中晶體的平均粒徑為至少15 μm。

本發明之另一實施例為呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽，其中晶體的平均粒徑為至少20 μm。

本發明之另一實施例為呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽，其中晶體的平均粒徑為至少25 μm。

本發明之另一實施例為呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽，其中晶體的平均粒徑為20 μm至35 μm。

本發明之另一實施例為呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽，其中晶體的平均粒徑為20 μm至35 μm；X₁₀為3 μm至10 μm；且X₉₀為70 μm至90 μm。

本發明之另一實施例為呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽，其中晶體的平均粒徑為25 μm至30 μm。

固體形式之分析

本發明之鹽的固體形式可使用各種技術表徵，該等技術之操作為一般技術者所熟知。

可使用單晶X射線繞射法來表徵及區分該等形式，該方法係基於在固定分析溫度下形式之單晶的單位晶胞量測。單位晶胞之詳細描述提供於Stout及Jensen,X-Ray Structure Determination: A Practical Guide,Macmillan Co.,New York(1968),第3章中。或者，可根據所觀測之原子分數座標表徵晶格內原子在空間關係上之唯一排列。表徵結晶結構之另一方法為使用粉末X射線繞射分析，其中將該繞射分佈與代表純粉末物質之模擬分佈相比較，兩者均在相同分析溫度下運作，且本發明形式之量測表徵為一系列2θ值(通常4個或4個以上)。

可使用其他方法來表徵形式，諸如固態核磁共振法(NMR)、差示掃描熱量測定法、溫度記錄法及肉眼檢查(gross examination)結晶或非晶形形態。亦可組合使用此等參數以表徵本發明形式。

平均粒徑X₉₀及X₁₀通常利用夫朗和裴光繞射(Fraunhofer light diffraction)來量測。

效用

本發明之鹽類顯示出投與動物/人類之有價值的藥理學特性，且因此適用作藥物。本發明之鹽類為選擇性α7-nAChR部分促效劑。

由於其藥理學概況，本發明之鹽類預期適用於治療諸如CNS相關疾病、PNS相關疾病、與炎症有關之疾病、疼痛及由濫用化學物質引起之戒斷症狀的疾病或病況。

與CNS有關之疾病或病症包括普通焦慮症、認知病症、學習及記憶缺陷及功能障礙、阿茲海默氏症(AD)、前驅性AD、老年人輕度認知障礙(MCI)、健忘性MCI、年齡相關性記憶障礙、注意力不足過動症(ADHD)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、與帕金森氏症有關之L-多巴誘發的運動困難、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、ALS、朊病毒性神經退化性病症(諸如庫賈氏病(Creutzfeld-Jacob disease)及庫魯病(kuru disease))、妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、精神病、抑鬱及抑鬱症、躁狂症、躁鬱症、精神分裂症、精神分裂症中認知缺陷、強迫症、恐慌症、進食障礙、傷痛刺激、AIDS癡呆、老年癡呆症、與年齡有關的輕度認知功能障礙、自閉症、誦讀困難、遲發性運動困難、癲癇症及痙攣性障礙、創傷後壓力症、瞬時缺氧、假癡呆、經前症候群、晚期黃體期症候群及時差反應。

另外，本發明之鹽類可適用於治療內分泌病症，諸如甲狀腺中毒症、嗜鉻細胞瘤、高血壓及心律不整以及心絞痛、運動過強、早洩及勃起困難。

另外，本發明之鹽類可適用於治療發炎性病症(Wang等人，Nature 2003,421,384；de Jonge等人，Nature Immunology 2005,6,844；Saeed等人，JEM 2005,7,1113)，包括發炎性皮膚病症、類風濕性關節炎、術後腸阻塞、克隆氏病(Crohn's disease)、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、敗血症、肌肉纖維疼痛、胰腺炎及腹瀉在內之病症或病況。

本發明之鹽類可另外適用於治療由終止使用上癮性物質(如海洛因(heroin)、可卡因(cocaine)、菸草、尼古丁(nicotine)、類鴉片、苯并二氮呯及酒精)引起的戒斷症狀。

另外，本發明之鹽類可適用於治療疼痛，例如由偏頭痛、手術後疼痛、幻肢痛或與癌症有關之疼痛引起的疼痛。疼痛可包含發炎性或神經性疼痛、中樞性疼痛、慢性頭痛、與糖尿病性神經病變、治療後神經痛或周邊神經損傷有關之疼痛。

另外，可治療的退化性眼睛病症包括可直接或間接涉及視網膜細胞變性之眼睛疾病，包括一般缺血性視網膜病變、前部缺血性視神經病變、所有形式之視神經炎、年齡相關之黃斑部變性(AMD)(其乾性形式(乾性AMD)及濕性形式(濕性AMD))、糖尿病性視網膜病變、囊樣黃斑部水腫(CME)、視網膜脫落、色素性視網膜炎、斯特格氏病(Stargardt's disease)、百思特氏卵形視網膜變性(Best's vitelliform retinal degeneration)、萊伯氏先天性黑朦(Leber's congenital amaurosis)及其他遺傳性視網膜變性、病理性近視、早產兒視網膜病及萊伯氏遺傳視神經病變(Leber's hereditary optic neuropathy)。

本發明之鹽類可與至少一種選自由以下組成之群的化合物組合：(a)習知抗精神病藥及(b)非典型抗精神病藥，其中抗精神病藥以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽的形式存在；以便同時、個別或依序用於治療精神病症。如本文所用之術語「精神病症」包括(但不限於)精神分裂症、焦慮症、抑鬱及躁鬱症。精神病症較佳為精神分裂症，更佳為採用單獨一種組合搭配物的單一療法難治癒的精神分裂症。

如本文所用之術語「習知抗精神病藥」包括(但不限於)氟哌啶醇(haloperidol)、氟奮乃靜(fluphenazine)、胺碸噻噸(thiotixene)及氟哌噻噸(flupentixol)。

如本文所用之術語「非典型抗精神病藥」包括(但不限於)可致律(clozaril)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)及阿立哌唑(aripiprazol)。

本發明之鹽類適用於治療以上疾病/病況。

因此，本發明亦關於本發明之鹽(例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽)用作藥物。

在另一實施例中，本發明亦關於本發明之鹽(例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽)用於預防、治療及/或延遲受到α7-nAChR活化作用影響或涉及α7-nAChR活化作用之疾病或病況之進展。

在另一實施例中，本發明亦關於本發明之鹽(例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽)用於預防、治療及/或延遲精神病性或神經退化性病症之進展。

在另一實施例中，本發明亦關於本發明之鹽(例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽)用於製造預防、治療及/或延遲受到α7-nAChR活化作用影響或涉及α7-nAChR活化作用之疾病或病況之進展的藥物的用途。

在另一實施例中，本發明亦關於本發明之鹽(例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽)用於製造預防、治療及/或延遲精神病性或神經退化性病症之進展的藥物的用途。

在另一實施例中，本發明亦關於一種預防、治療及/或延遲需要該治療之個體中受到α7-nAChR活化作用影響或涉及α7-nAChR活化作用之疾病或病況之進展的方法，其包含向該個體投與治療有效量的本發明之鹽(例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽)。

在另一實施例中，本發明亦關於一種預防、治療及/或延遲需要該治療之個體中精神病性或神經退化性病症之進展的方法，其包含向該個體投與治療有效量的本發明之鹽(例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽)。

在另一實施例中，本發明亦關於一種預防、治療及/或延遲有需要之個體中受到α7-nAChR活化作用影響或涉及α7-nAChR活化作用之疾病或病況之進展的方法，其包含(i)診斷該個體中的該疾病或病況及(ii)向該個體投與治療有效量的本發明之鹽(例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽)。

在另一實施例中，本發明亦關於一種預防、治療及/或延遲有需要之個體中精神病性或神經退化性病症之進展的方法，其包含(i)診斷該個體中的該病症及(ii)向該個體投與治療有效量的本發明之鹽(例如呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽)。

治療可包含與疾病、病況或病症有關之特徵減少，包括(但不限於)(例如對於精神分裂症)：正性症狀、負性症狀、情緒症狀及/或認知症狀減少及/或衝動或暴力行為減少。

在預防性治療之情況下，本發明之鹽可用來延遲或預防瞬時運動障礙的發作。

如本文所用之術語「個體」較佳指代人類，尤其為經診斷患有疾病、病況或病症之患者。

如本文所用之術語「治療有效量」通常係指投與個體時足以提供治療效益(例如足以治療、預防或延遲疾病、病況或病症之進展)的藥物量(例如使症狀改善的量(例如其引起精神分裂症患者中正性症狀減少))。

對於上述適應症(疾病、病況及/或病症)，適當的劑量將視例如主體、投藥模式及所治療之病況的性質及嚴重程度而變化。然而，動物中令人滿意之結果通常指示以約0.01 mg/kg體重至約100 mg/kg體重，較佳約0.1 mg/kg體重至約10 mg/kg體重(例如1 mg/kg)之日劑量獲得。在較大哺乳動物(例如人類)中，指示日劑量在約0.1 mg至約1000 mg，較佳約1 mg至約400 mg，最佳約3 mg至約100 mg之本發明之鹽的範圍內，其例如以至多一天四次之分次劑量便利地投與。

本發明之鹽類的非晶形式/結晶形式適用作製備適用於治療以上疾病/病況之本發明之鹽的結晶形式/其他結晶形式的中間物。

包含本發明之鹽的調配物

本發明之鹽類可單獨使用或組合使用，或與一或多種賦形劑及/或其他活性醫藥成分調配以提供適用於治療以上疾病/病況的調配物。

因此，本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含本發明之鹽作為活性成分及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

本發明之醫藥組合物較佳適用於經腸投與(諸如經口或經直腸投與)或非經腸投與(諸如肌肉內、靜脈內、經鼻或經皮投與)溫血動物(人類及動物)，其包含治療有效量之活性成分及一或多種合適的醫藥學上可接受之載劑。

組合物較佳經口或經皮投與。

經腸或非經腸投與之組合物為例如單位劑型，諸如包衣錠劑、錠劑、膠囊、栓劑或安瓿。

個別劑量中之活性成分的單位含量無需本身構成治療有效量，其原因在於該量可藉由投與複數個劑量單位來達成。

本發明之組合物可含有例如0.1重量%至100重量%，例如1重量%至10重量%，例如11重量%至25重量%或20重量%至60重量%活性成分。

除非另外指示，否則以本身已知之方式(例如藉助於習知混合、造粒、糖包衣、溶解或凍乾法)來製備本發明之醫藥組合物。在製備例如口服劑型之組合物時，可採用任何常用醫藥載劑，例如水、二醇類、油類、醇類、填充劑(諸如澱粉類、糖類或微晶纖維素)、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、滑動劑及其類似載劑。由於錠劑及膠囊易於投與，故其為最適宜之口服單位劑型，在該情況下很明顯使用固體醫藥載劑。

填充劑之實例為澱粉，例如玉米澱粉(maize starch/corn starch)；糖，例如噴霧乾燥乳糖；或纖維素，例如微晶纖維素(例如Avicel)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。填充劑通常以例如1重量%至70重量%之量存在。

崩解劑之實例為乙醇酸澱粉鈉(例如A型乙醇酸澱粉鈉)；羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣(sodium or calcium carboxymethyl cellulose/sodium or calcium carmellose)；交聯羧甲基纖維素鈉；澱粉；羥丙基澱粉；乳糖單水合物及玉米澱粉；聚葡萄胺糖；聚維酮；或交聯聚維酮(crosslinked povidone/crospovidone)。崩解劑通常以例如0.5重量%至15重量%，尤其1.5重量%至5重量%之量存在。

潤滑劑之實例為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚基硬脂酸甘油酯、硬脂基反丁烯二酸鈉、月桂基硫酸鈉、山萮酸甘油酯、氫化植物油、蠟十六烷酯或滑石。潤滑劑通常以通常0.5至10重量%，尤其1.5重量%至3重量%之量存在。

滑動劑之實例為膠狀二氧化矽、滑石、磷酸三鈣、粉末狀纖維素、疏水性膠狀二氧化矽、氧化鎂、矽酸鎂、三矽酸鎂。滑動劑通常以例如0.01重量%至5重量%，尤其0.1重量%至1重量%之量存在。

錠劑可視情況例如以滑石或多醣(例如纖維素)或羥丙基甲基纖維素包衣包覆。舉例而言，包覆調配物可為下表中所述之調配物中之一者或其混合物。

本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽作為活性成分及至少一種醫藥學上可接受之載劑，其中該組合物呈錠劑形式。

本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽作為活性成分及至少一種醫藥學上可接受之載劑，其中該組合物呈膠囊形式。

錠劑/膠囊需要在特定尺寸範圍內：其不應太大以避免吞咽時之不適/問題；但亦不應太小，原因在於其需要可靠地包裝且其在例如醫院中多個患者給藥及/或年長患者自身個別給藥期間應便於操作。

更重要的為其具有良好物理化學及儲存性質。

錠劑/膠囊應便於製造且在活性成分在組合物中之分佈上應顯示出高度均一性。

尤其重要的為活性成分在可能的較長存放時間內保持化學上穩定。當評估儲存穩定性時，考慮個別降解產物與活性成分總量相比之相對量。個別降解產物應均以較低相對量存在，以確保例如當活性成分以高劑量投藥時無單一產物會達到不可接受的程度。

已發現(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽在僅使用某些潤滑劑之錠劑中極為穩定。

本發明亦關於一種呈錠劑形式的醫藥組合物，其包含：

(a)(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽作為活性成分；

(b)填充劑；

(c)崩解劑；

(d)潤滑劑；及

(e)滑動劑；

其中唯一存在的潤滑劑為選自硬脂基反丁烯二酸鈉、月桂基硫酸鈉、山萮酸甘油酯、氫化植物油、蠟十六烷酯及滑石的潤滑劑。

本發明亦關於一種呈錠劑形式的醫藥組合物，其包含：

(a)至多10重量%之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽作為活性成分(例如0.1重量%至3重量%，例如約0.7重量%)；

(b)填充劑，包含玉米澱粉(例如1重量%至20重量%，例如約13重量%)、微晶纖維素(例如15重量%至35重量%，例如約25重量%)及噴霧乾燥乳糖(例如40重量%至75重量%，例如約68重量%)；

(c)崩解劑，包含羧甲基纖維素鈉XL(例如0.5重量%至5重量%，例如約2重量%)；

(d)潤滑劑(例如0.5重量%至3重量%，例如約1.5重量%)；及

(e)滑動劑，包含Aerosil(例如0.1重量%至1重量%，例如約0.5重量%)；

其中唯一存在的潤滑劑為硬脂基反丁烯二酸鈉。

已發現製造為雙層錠劑之包含低重量百分比之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2、2]辛烷之單反丁烯二酸鹽的錠劑極為穩定。該等雙層錠劑包含活性成分層及無單反丁烯二酸鹽的助劑層。

本發明亦關於一種呈錠劑形式的醫藥組合物，其包含1重量%至10重量%之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽作為活性成分及至少一種醫藥學上可接受的載劑；其中該組合物包含有含單反丁烯二酸鹽之活性成分層及無單反丁烯二酸鹽的助劑層；其中活性成分層與助劑層之重量比為10:90至90:10(例如20:80至50:50；例如20:80至40:60；例如約22.5:77.5)。

本發明亦關於一種呈錠劑形式的醫藥組合物，其包含1重量%至10重量%(例如1重量%至5重量%，例如2重量%至4重量%)之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽作為活性成分；其中該組合物包含有含單反丁烯二酸鹽之活性成分層及無單反丁烯二酸鹽的助劑層；其中活性成分層與助劑層之重量比為10:90至90:10(例如20:80至50:50；例如20:80至40:60；例如約22.5:77.5)；其中活性成分層包含：

(1a)活性成分層之11重量%至25%重量的單反丁烯二酸鹽(例如活性成分層之11重量%至20%重量，例如活性成分層之約15.5重量%)；

(1b)填充劑；

(1c)崩解劑；

(1d)潤滑劑；及

(1e)滑動劑；及

其中助劑層包含：

(2a)填充劑；

(2b)崩解劑；

(2c)潤滑劑；及

(2d)滑動劑。

(1b)填充劑，包含微晶纖維素(例如活性成分層之15重量%至35重量%，例如約25重量%)及噴霧乾燥乳糖(例如活性成分層之40重量%至70重量%，例如約53重量%)；

(1c)崩解劑，包含羧甲基纖維素鈉XL(例如活性成分層之1重量%至5重量%，例如約3重量%)；

(1d)潤滑劑，包含硬脂基反丁烯二酸鈉(例如活性成分層之1重量%至5重量%，例如約3重量%)；及

(1e)滑動劑，包含Aerosil(例如活性成分層之0.1重量%至1重量%，例如約0.5重量%)；且

其中助劑層包含：

(2a)填充劑，包含微晶纖維素(例如助劑層之10重量%至35重量%，例如約26重量%)及噴霧乾燥乳糖(例如助劑層之50重量%至75重量%，例如約69重量%)；

(2b)崩解劑，包含羧甲基纖維素鈉XL(例如助劑層之1重量%至3重量%，例如約1.9重量%)；

(2c)潤滑劑，包含硬脂基反丁烯二酸鈉(例如助劑層之1重量%至5重量%，例如約3重量%)；及

(2d)滑動劑，包含Aerosil(例如助劑層之0.1重量%至1重量%，例如約0.5重量%)。

II.製造氮雜-雙環二芳基醚之鹽類或其中間物的方法

本發明亦關於製造呈游離形式或呈鹽形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷及其直接前驅物5-氯-2-(4-甲基苯基)-吡啶的新穎方法。

式II化合物5-氯-2-(4-甲基苯基)-吡啶

為製造式I之(R)-3-(6-(4。甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的重要中間物

兩種化合物均描述於WO 2004/022556A1中。(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷具有良好藥理學特性且可用作α7-nAChR促效劑，適用於治療對α7-nAChR調節作出反應之病症，例如神經退化性病症(例如阿茲海默氏症)及/或精神病性病症(例如精神分裂症)。視適應症/患者群體大小而定，可大量製造藥物。舉例而言，血壓藥物纈沙坦(valsartan)(作為Diovan^TM銷售)以每年幾百公噸之量生產。

WO 2004/022556A1揭示一種製造5-氯-2-(4-甲基苯基)-吡啶之方法，其中2-溴-5-氯吡啶與4-甲基-苯基酸在鹼Na₂CO₃及鈀催化劑肆(三苯基膦)鈀(催化劑負載量為4.6莫耳%)之存在下在約pH 9.8下反應。

考慮到大規模生產之成本效益，此方法具有若干缺點：a) 2-溴-5-氯-吡啶在商業上不易於購得且作為起始物質成本較高；b)使用之鈀(0)催化劑傾向於在儲存時逐漸降解且需要嚴格的操作預防措施；此外由於其敏感性，其通常以約5莫耳%之相對較高的負載量添加至該等反應中；c)所施用之高催化劑負載量使得粗反應產物中殘餘鈀的含量高得不可接受(其原因在於此化合物自身為良好鈀配位體)，且需要額外高成本的純化操作(例如層析及/或以鈀錯合劑處理)；d)應用0.40(w/w)%(質量百分比)之不經濟的高稀釋度以便抑制在75℃至100℃之所需高溫下的競爭性副反應；及e)反應條件與緩慢起始物質轉化速率有關，其可能導致即使在24小時之後亦不完全轉化；因此，催化劑失活/競爭性副反應之平行進行可進一步造成歸因於產率損失及額外純化工作的高生產成本。

WO 2004/022556A1亦揭示一種製造(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之方法，其中5-氯-2-(4-甲基苯基)-吡啶與(R)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-醇藉由在使用二甲基甲醯胺作為溶劑之鹼氫化鈉之存在下加熱而反應。

此方法不適用於工業規模擴大，其原因在於已知在如二甲基甲醯胺之溶劑存在下加熱氫化鈉不安全且可能引起有害的失控狀況。

因此，本發明之目的為提供製造二芳基5-氯-2-(4-甲基苯基)-吡啶及(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之新穎方法，其有可能以高產率及良好品質，以經濟上適宜且易於操作的方式製備該等化合物。

本發明之方法概述於流程1中。

流程1：

亦即，將式(III)化合物轉化為式(I)化合物或其鹽，其包含：

a)用A部分中之任一方法將式(III)化合物轉化成式(II)化合物或其鹽；及

b)用B部分中之任一方法將式(II)化合物或其鹽轉化成式(I)化合物或其鹽。

A部分及B部分本身亦為本發明之較佳實施例。

本發明特別係關於各部分中描述的方法。本發明同樣獨立地關於相應部分之製造程序中描述的每個單一步驟。因此，本文所述之由一系列步驟組成之任何方法的每個單一步驟本身均為本發明之較佳實施例。

除非另有說明，否則應注意在一個部分中作出的解釋亦適用於其他部分。

A部分：

在A部分中，本發明係關於一種製造式II化合物或其鹽的方法

其包含：

a)使式III化合物

與式IV化合物

；及/或

與式IVA化合物

其中M₁為鹼金屬且n為1或M₁為鹼土金屬且n為2；在鈀催化劑，選自碳酸鹽鹼、磷酸鹽鹼、氫氧化物鹼及醇鹽鹼之鹼，水及惰性溶劑存在下反應，形成式II化合物；及

b)視情況將式II化合物轉化成其鹽。

反應步驟a)

在A部分之方法的一個實施例中，製造呈游離鹼形式之式II化合物。

式III化合物易於購得。此起始化合物不同於相應先前技術起始化合物(亦即2-溴-5-氯吡啶)之處在於其尤其易得且經濟。然而，已知在鈀催化之鈴木(Suzuki)偶合條件下，此類起始化合物(2-氯-吡啶)較難以高產率/良好純度偶合，其原因在於氯脫離基與溴類似物相比反應性較低。由於本發明使得彼等起始化合物可進行高產率/良好純度之鈀催化之鈴木偶合，因此A部分之方法自經濟學觀點尤其受關注。此外，可使用小於1莫耳%之低鈀催化劑負載量。

式IV化合物易於購得。在A部分之方法的一個實施例中，使用式IV化合物。

式IVA化合物中之術語「鹼金屬」通常係指鈉或鉀；術語「鹼土金屬」通常係指鎂或鈣。式IVA化合物可根據已知方法(例如Organic letters(8),2006,4071-4074及其引用的參考文獻)獲得。在A部分之方法的一個實施例中，使用式IVA化合物。

在A部分之方法中，式III化合物通常可以在0.5(w/w)%與10(w/w)%之間之質量百分比使用。式III化合物更佳以在2.5(w/w)%與8(w/w)%之間之質量百分比使用。式III化合物甚至更佳以在4.5(w/w)%與6.5(w/w)%之間(例如約5.1(w/w)%)之質量百分比使用。可使用高質量百分比/濃度之式III化合物為本發明之方法的重要優點，原因在於高濃度之起始物質需要較少溶劑，由此使得本發明之方法尤其適於工業規模生產。

質量百分比(w/w)%藉由所述化合物之質量除以總反應混合物的質量(處理之前)且乘以100來計算。

在A部分之方法中，式IV化合物或式IVA化合物通常以相對於式III化合物等莫耳量或過量，較佳至多2倍過量，尤其至多1.5倍過量，更尤其至多約1.1倍過量使用。在一個實施例中，式IV化合物以約1.1倍過量使用。

在A部分之方法中，鈀催化劑通常為(但不限於)：

(a)鈀(0)三芳基膦或鈀(II)三芳基膦或鈀(II)雙二苯基錯合物，視情況在額外量之三芳基膦配位體存在下，或

(b)鈀(II)鹽，在單牙或雙牙芳基膦配位體存在下，或

(c)金屬鈀，視情況沈積在載體上，在三芳基膦存在下。

該等催化劑為熟知的；參見例如Angewandte Chemie(105),1993,1589及其後，或Tetrahedron(58),2002,9633及其後。

在鈀呈氧化態0之鈀錯合物中，肆(三苯基膦)鈀及肆[三(鄰甲苯基)膦]鈀尤其合適。

在鈀呈氧化態+2之鈀錯合物中，二(三苯基膦)乙酸鈀(II)(Pd(O₂CCH₃)₂([C₆H₅]₃P)₂)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(PdCl₂([C₆H₅]₃P)₂)及例如1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)(PdCl₂(dppf))尤其適合。

在本發明之一個實施例中，鈀催化劑為二(三苯基膦)氯化鈀(II)。

應瞭解交叉偶合反應之催化循環中芳基鹵化物組分的反應性可用含有較不易於購得之特殊配位體的Pd催化劑進行微調。本發明之較佳範疇為商業上易於購得且空氣穩定的Pd(II)催化劑。

在三芳基膦配位體(例如三苯基膦或三(鄰甲苯基)膦配位體)存在下所使用之鈀(II)宜為乙酸鈀(II)或二氯化鈀。

通常，2當量至6當量之三芳基膦配位體與1當量之鈀鹽錯合或另外與鈀-三芳基膦錯合物一起使用。

金屬鈀較佳以粉末或於載體上之形式使用，例如作為活性碳上鈀、氧化鋁上鈀、碳酸鋇上鈀、硫酸鋇上鈀、碳酸鈣上鈀、矽酸鋁(諸如蒙脫石(montmorillonite))上鈀及矽上鈀，在各種情況下具有0.5重量%至12重量%之鈀含量。該等受載催化劑可另外含有其他摻雜物質(例如鉛)。

當使用受載金屬鈀催化劑時，同時使用以上所論述類型的錯合配位體有益，尤其在三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦或其他三芳基膦作為錯合配位體存在下使用活性碳上鈀，芳基宜經1至3個磺酸酯基取代。對於每當量之鈀金屬宜使用2當量至3當量之此等配位體。

在A部分之方法中，以式III化合物之量計，鈀催化劑通常以0.01莫耳%至10莫耳%，較佳0.05莫耳%至3莫耳%且尤其0.1莫耳%至1莫耳%之比率使用。在一個實施例中，以式III化合物之量計，鈀催化劑以0.6莫耳%之比率使用。

A部分之方法的合適碳酸鹽鹼為例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如Na₂CO₃、K₂CO₃或Cs₂CO₃；較佳為K₂CO₃或Cs₂CO₃。A部分之方法的合適磷酸鹽鹼為例如K₃PO₄。A部分之方法的合適氫氧化物鹼為例如NaOH或KOH。A部分之方法的合適醇鹽鹼為例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。

在一個實施例中，較佳為磷酸鹽鹼且尤其較佳為K₃PO₄。

A部分之方法的合適鹼量為例如相對於式III化合物之1.5當量至4當量，尤其為2當量至3當量。在一個實施例中，使用相對於式III化合物之約3當量。應注意使用式IVA化合物之A部分之方法與僅使用式IV化合物之方法相比需要較少鹼。

A部分之方法在水存在下進行。通常，35(w/w)%至65(w/w)，較佳40(w/w)%至55(w/w)%質量百分比之水存在於反應混合物中。在一個實施例中，存在約54(w/w)%之水。

A部分之方法通常在10.5至13，較佳在11至12.5，更佳在11.5至12之pH值下進行。應瞭解指定pH值範圍表示在任何指定時間下在全部反應體積內的平均pH值，而局部pH值可短暫性不同(例如鹼添加部位)。

在所需pH值下進行A部分之方法通常藉由緩慢添加鹼(較佳(但不限於)呈鹼水溶液之形式)來達成。緩慢添加鹼可逐批或連續進行。應瞭解所添加鹼之pKa或所添加鹼水溶液之pH值將限制水性反應混合物中可獲得的最大pH值。在緩慢添加鹼期間，水性反應混合物中之pH值將逐漸升高，例如當使用1當量4-甲基-苯基酸時，第一當量之鹼可使約pH 2.5(其可對應於水性反應混合物中酸之pH值)提高至約pH 10(消耗鹼之交叉偶合反應開始)，且pH值可藉由另外添加鹼來進一步提高/維持。

A部分之方法在惰性溶劑存在下進行。該等惰性溶劑通常具有60℃以上的沸點。該等惰性溶劑之實例為醇類，例如異丙醇；醚類；酮類；醯胺類；芳族烴類；或該等溶劑之混合物。較佳為部分水溶性溶劑，諸如四氫呋喃或異丙醇，原因在於在反應期間，此等溶劑作為含有產物之有機層與富含鹽的水層分離且尤其便於處理操作。在一個實施例中，惰性溶劑為四氫呋喃；通常以約15(w/w)%之質量百分比使用。

A部分之方法在環境溫度至高溫範圍內的溫度中，較佳在30℃至100℃範圍內的溫度中，尤其在35℃至60℃範圍內的溫度中進行。

A部分之方法的反應時間一般為0.5小時至24小時，較佳為1小時至10小時，尤其為2小時至5小時。

A部分之方法可在惰性氣體氛圍中進行。舉例而言，使用氮氣或氬氣作為惰性氣體。

A部分之方法可在常壓下進行，但不限於此壓力。

在一較佳實施例中，A部分之方法包含如下處理：向兩相反應混合物中添加半胱胺酸(例如L-半胱胺酸或外消旋半胱胺酸)以形成水溶性鈀半胱胺酸錯合物。此錯合物藉由使水相與非水相分離而自含有產物之有機相中移除，且因此確保在殘餘鈀方面式II化合物之產物品質較高。在較佳使用部分水溶性溶劑(諸如四氫呋喃或異丙醇)之情況下，錯合物形成之速率特別快，且因此在方法成本方面適宜，而在較具親脂性之溶劑(諸如甲苯或二甲苯)的情況下，錯合速率較慢。

因此，A部分之方法的一個實施例為製造式II化合物或其鹽之方法，其包含：

a1)使式III化合物與式IV化合物及/或式IVA化合物在鈀催化劑，選自碳酸鹽鹼、磷酸鹽鹼、氫氧化物鹼及醇鹽鹼之鹼，水及部分水溶性惰性溶劑的存在下反應；

a2)在形成式II化合物之後，向兩相反應混合物中添加半胱胺酸；

a3)分離各相；

a4)自非水相中分離式II化合物；及

b)視情況將式II化合物轉化成其鹽。

反應步驟b)

式II化合物可在式II化合物II以呈固體形式之游離鹼分離之後或藉由向包含式II化合物之溶液中添加適當成鹽劑來轉化成其鹽。

適當成鹽劑之一實例為HCl。

在A部分之方法的一個實施例中，本發明係關於一種製造式II化合物之方法，其包含：

a)使式III化合物

與式IV化合物

在鈀催化劑二(三苯基膦)氯化鈀(II)、磷酸鹽鹼K₃PO₄、水及惰性溶劑存在下反應；其中式III化合物以在4.5(w/w)%與6.5(w/w)%之間的質量百分比使用；其中以式III化合物之量計，鈀催化劑以0.1莫耳%至1莫耳%之比率使用。

其中使用相對於式III化合物2當量至3當量的磷酸鹽鹼；其中40(w/w)%至55(w/w)%質量百分比之水存在於反應混合物中；且其中反應在11.5至12之pH值下進行；形成式II化合物。

B部分：

在B部分中，本發明係關於一種製造式I化合物

或其鹽之方法，其包含：

c)使式II化合物

或其鹽與式V化合物

或其鹽在高溫下在鹼及惰性偶極非質子性溶劑存在下反應；其中鹼為(M₂)OC(R)₃，其中M₂為鈉或鉀且各R獨立地為C_1-6烷基或兩個R連同其所結合之碳原子一起形成C_4-6環烷基，或鹼為氫氧化物鹼；形成式I化合物；及

d)視情況將式I化合物轉化成其鹽。

反應步驟c)

式II化合物可如A部分或例如根據WO2004/022556A1中所述製得。在B部分之方法的一個實施例中，使用呈游離鹼形式之式II化合物。

式V化合物易於購得。在B部分之方法的一個實施例中，使用呈游離鹼形式之式V化合物。

在B部分之方法中，式II化合物通常可以在1(w/w)%與15(w/w)%之間之質量百分比使用。式II化合物更佳以在3(w/w)%與10(w/w)%之間之質量百分比使用。式II化合物甚至更佳以在5(w/w)%與9(w/w)%之間(例如7.9(w/w)%)之質量百分比使用。

在B部分之方法中，式V化合物通常以相對於式II化合物之等莫耳量或過量，較佳至多3倍過量，尤其至多2倍過量，更尤其至多1.1倍至1.5倍過量使用。在一個實施例中，式V化合物以約1.3倍過量使用。

在B部分之方法的一個實施例中，鹼為(M₂)OC(R)₃，其中M₂為鈉或鉀且各R獨立地為C_1-6烷基或兩個R連同其所結合之碳原子一起形成C_4-6環烷基。在一個實施例中，鹼為(M₂)OC(R)₃，其中M₂為鈉或鉀且各R獨立地為C_1-4烷基。在一個實施例中，鹼為(M₂)OC(R)₃，其中M₂為鈉或鉀且各R獨立地為C_1-2烷基。在一個實施例中，鹼為第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。在一個實施例中，鹼為第三丁醇鉀。

在B部分之方法的一個實施例中，鹼為羥基鹼，例如NaOH或KOH。

B部分之方法之合適鹼量為例如相對於式II化合物之1當量至2當量，尤其為1當量至1.5當量。在一個實施例中，使用相對於式II化合物之約1.1當量。應注意當使用式II化合物之鹽(例如鹽酸鹽)時，進行該方法必需使用適當較高量之鹼。

B部分之方法之合適惰性偶極非質子性溶劑為例如二甲亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMAC)、二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。在一個實施例中，偶極非質子性溶劑為DMSO，質量百分比通常為反應混合物之約75(w/w)%至90(w/w)%。

B部分之方法之反應混合物可另外包含沸點在100℃以上的惰性親脂性共溶劑，較佳為甲苯或二甲苯。在一個實施例中，反應混合物包含DMSO/甲苯溶劑/共溶劑混合物，該混合物通常以約70(w/w)%至85(w/w)%之質量百分比存在，其中DMSO/甲苯重量比為5:0.1至2:3，較佳重量比為約3:2。

在B部分之方法中，可使用其他溶劑，例如若醇鹽鹼以溶液(諸如於四氫呋喃溶液中)之形式添加。在一個實施例中，四氫呋喃用作鹼之溶劑。該另外添加之溶劑可在式I化合物之任何形成或任何實質性形成發生之前蒸餾出，例如在達到進行B部分方法所需高溫(通常在80℃與130℃之間)之前及/或在添加式II化合物之前。

B部分之方法通常在實質上無水的情況下進行。在一個實施例中，本發明之反應在相對於式II化合物最大約5莫耳%水之存在下進行。自反應混合物移除水之典型方式為在添加鹼之後及/或在達到進行B部分方法所需高溫之前蒸餾。

B部分之方法在高溫下，較佳在80℃至130℃範圍內的溫度中，尤其在90℃至120℃範圍內的溫度中，更尤其在100℃至105℃範圍內的溫度中進行。

B部分之方法的反應時間一般為0.5小時至24小時，較佳為1小時至10小時，尤其為2小時至5小時。

B部分之方法可在惰性氣體氛圍中進行。舉例而言，使用氮氣或氬氣作為惰性氣體。

B部分之方法可在常壓下進行，但不限於此壓力。

在WO 2004/022556A1所述方法中，鹼以相對於式II化合物1.2當量之量添加至式V化合物中。隨後，將式II化合物添加至反應混合物中。不向反應混合物中另外添加鹼。經由該等程序步驟，當式II化合物與式V化合物反應時，已存在全部量(亦即1.2當量)之鹼，亦即不逐漸添加鹼。

本發明之重要發現為當最初存在較少鹼時及當鹼逐漸添加時產率及副產物概況改良。

因此，B部分之方法的實施例B1為一種製造式I化合物或其鹽之方法，其包含：

c)使式II化合物或其鹽與式V化合物或其鹽

在高溫下在鹼及惰性偶極非質子性溶劑存在下反應；其中鹼為(M₂)OC(R)₃，其中M₂為鈉或鉀且各R獨立地為C_1-6烷基或兩個R連同其所結合之碳原子一起形成C_4-6環烷基，或鹼為氫氧化物鹼；且其中向反應混合物中逐漸添加鹼；形成式I化合物；及

d)視情況將式I化合物轉化成其鹽。

進行實施例B1之一種方法為例如形成包含式II化合物或其鹽及式V化合物或其鹽之混合物，其中不存在鹼；且向該混合物中以相對較低流動速率添加鹼。

在實施例B1之一個實施例中，在步驟c)中：

c1)形成包含式II化合物或其鹽、式V化合物或其鹽及相對於式II化合物最大約0.5當量之鹼的混合物；及

c2)向該混合物中逐漸添加鹼；

在實施例B1之一個實施例中，在步驟c1)中，混合物包含相對於式II化合物最大約0.3當量，較佳最大約0.1當量之鹼。

在一個實施例中，在步驟c1)中，混合物實質上不包含鹼。

在一個實施例中，在步驟c1)中，混合物不包含鹼。

在實施例B1的一個實施例中，在步驟c2)中，藉由(i)以每分鐘相對於式II化合物最大約3.8莫耳%的流動速率添加直至向混合物中添加相對於式II化合物約1.1當量為止或藉由(ii)以初始部分為相對於式II化合物最大0.5當量，較佳0.25當量逐批添加來逐漸添加鹼。

在實施例B1之一個實施例中，在步驟c2)中，藉由以每分鐘相對於式II化合物最大約1.3莫耳%的流動速率添加直至向混合物中添加相對於式II化合物約1.1當量為止來逐漸添加鹼。

在實施例B1的一個實施例中，在步驟c2)中，藉由以使所添加之鹼快速消耗用於形成式I化合物及無機鹽(例如氯化鉀)的流動速率添加較佳(但不限於)直至來自步驟c1)及步驟c2)之鹼的總和相對於式II化合物為約1.1當量為止來逐漸添加鹼。

反應步驟d)

式I化合物可在式化合物I以呈固體形式之游離鹼分離之後或藉由向包含式I化合物之溶液中添加適當成鹽劑來轉化成其鹽。

適當成鹽劑之一實例為反丁烯二酸。

在一個實施例中，一般在式I化合物形成及水解處理之後，直接向步驟c)之反應混合物中添加反丁烯二酸。

在B部分之方法的一個實施例中，本發明係關於一種製造式I化合物或其鹽的方法，其包含：

c)使式II化合物與式V化合物在80℃至130℃範圍內之溫度下在相對於式II化合物1當量至1.5當量鹼，及惰性偶極非質子性溶劑存在下反應；其中鹼係選自第三丁醇鈉及第三丁醇鉀；且其中

c1)形成包含式II化合物、式V化合物且無鹼的混合物；及

c2)以每分鐘相對於式II化合物最大約3.8莫耳%之流動速率向該混合物中添加鹼，直至向混合物中添加相對於式II化合物約1.1當量為止；形成式I化合物；及

d)視情況將式I化合物轉化成其鹽。

以下非限制性實例說明本發明。

參考實例A1：製備/表徵呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之游離鹼(形式A)：

將溶解於0.2 ml甲醇中之約8 mg呈游離鹼形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷在真空中在40℃下乾燥超過5小時。乾燥後，向固體殘餘物中添加乙腈且將混合物加熱至40℃且渦旋約2小時。乾燥混合物且利用XRPD分析剩餘固體。

根據此方法，可獲得如圖7A(形式A)中所示之圖案。

游離鹼之形式A在水性介質中顯示出低溶解性(0.05 mg/ml)。

其吸濕：當測試時，樣品之乾燥失重(LOD)為0.1%且在93%相對濕度(RH)下濕度增加為2%。

藉由以2℃/分鐘加熱，測定其熔點為106℃(起始)，隨後分解。

參考實例A2：製備/表徵呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之游離鹼(形式B)：

將溶解於0.2 ml甲醇中之約8 mg呈游離鹼形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷在真空中在40℃下乾燥超過5小時。乾燥後，向固體殘餘物中添加乙醇且將混合物加熱至40℃且渦旋約2小時。乾燥混合物且利用XRPD分析剩餘固體(參見圖7B，形式B)。

使用乙醇或異丙醇作為溶劑進行相同的實驗。基本上獲得相同的XRPD圖案。由於所有三個固體形式如參考實例A1下所述在進一步乾燥後獲得XRPD圖案，故推斷此新形式為具有低締合溫度(association temperature)之醇溶劑合物。

實例1：製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽

將500 mg呈游離鹼形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷懸浮於20 ml異丙醇中。添加化學計算量的反丁烯二酸。在環境溫度下攪拌所得溶液14小時。利用過濾收集沈澱且利用質子-NMR及XRPD分析(參見圖1)。產率為85%。質子-NMR之分析證實鹽形成，鹼/酸比率為約1:1且鹽不為溶劑合物。

實例1.1：藉由種晶結晶來製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽 a)製備

將7.3 g(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽(純度大於98%；如例如實例13.2中所述製備)在約50℃下溶解於乙醇(42.9 g)/異丙醇(8.5 g)/水(7.2 g)中，藉由過濾使之澄清且在此溫度下經約8小時之時間逐漸添加至在約50℃之溫度下之經過濾第三丁基甲基醚(118.4 g)中。在添加約25%濾液之後，添加(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽之晶種(6 mg，如例如實例13.2中所述製備)於異丙醇(0.1 ml)中之經超音波處理的懸浮液以誘導結晶。使產物懸浮液在50℃下再維持1小時且在8小時內冷卻至0℃。在此溫度下再維持1小時之後，藉由過濾分離固體，用異丙醇/第三丁基甲基醚(40 ml，1:1混合物)洗滌且在約50℃下在減壓下乾燥，得到(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽(5.85 g；理論值的81%；純度大於99.5%)。

b)表徵：利用夫朗和裴光繞射量測粒徑 結果：

測試如根據實例1.1所述製備之呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽。獲得以下值：x₁₀=5.6 μm±0.5 μm；x₅₀=26.8 μm±1.3 μm且x₉₀=77.3 μm±3.3 μm(N=8)。

程序：

向約0.5 g測試物質中添加幾滴分散助劑(含1% Octastat 5000(Octel公司)之白色石油腦(Sangajol,Schweizerhall Chemie))。在渦旋混合器上劇烈混合，以便使物質澈底濕潤且形成調勻且均質的糊狀物。用白色石油腦將糊狀物稀釋至3 ml至6 ml之最終體積且再次混合分散液。使用雷射繞射儀測定累積體積分佈，例如測定在10%、50%及90%之尺寸過小值下的粒徑(x₁₀、x₅₀、x₉₀)。

量測器件：Sympatec HELOS(Sympatec GmbH；焦距：500 mm，聚光度5%，量測持續時間：40秒)。

分散器件：懸浮單元(QUIXEL,Sympatec GmbH)。

實例2：製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單順丁烯二酸鹽

將500 mg呈游離鹼形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷懸浮於5 ml乙腈中。添加化學計算量的順丁烯二酸。在環境溫度下攪拌所得溶液14小時。利用過濾收集沈澱且利用質子-NMR及XRPD分析(參見圖2)。產率為63%。質子-NMR之分析證實鹽形成，鹼/酸比率為約1:1且鹽不為溶劑合物。

實例3：製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單鹽酸鹽

向配備有機械攪拌器、數字溫度計、氮氣入口-出口、回流冷凝器及加熱套之1 L反應器中裝入14.4 g(R)-3-奎寧醇(quinuclidinol)、176 g(160 mL)二甲亞碸及69.5 g(78 mL)20重量%第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液。在23℃下攪拌混合物15分鐘，隨後經1小時之時間加熱至95℃至110℃以蒸餾出約40 mL四氫呋喃。在110℃下持續蒸餾30分鐘。經20分鐘之時間使混合物冷卻至90℃。逐份添加21 g 5-氯-2-對甲苯基吡啶。添加11 g(20 mL)二甲亞碸。經20分鐘之時間將反應混合物加熱至100℃且在該溫度下保持3小時。經1小時之時間將混合物冷卻至15℃。

添加370 g(500 mL)第三丁基甲基醚。經30分鐘之時間添加250 g水，同時使溫度維持在25℃以下。攪拌混合物30分鐘。分離各層，且向有機層中添加102 g 20%(v/v)氯化鈉水溶液。攪拌混合物15分鐘，隨後分離各層。過濾有機層。

向配備有機械攪拌器、數字溫度計、加料漏斗、氮氣入口-出口、回流冷凝器及加熱套之1 L反應器中裝入上述有機層。添加109 g(120 mL)無過氧化物之2-丙醇。經40分鐘之時間添加16.5 g(17.8 mL)5.3 N HCl於2-丙醇中之溶液。將混合物加熱至53℃且攪拌30分鐘。經30分鐘之時間將混合物冷卻至23℃且攪拌1小時。藉由過濾收集固體，且用2×37 g(50 mL)1%(v/v)無過氧化物之2-丙醇/第三丁基甲基醚之溶液洗滌。在55℃下在減壓下乾燥固體，得到20.9 g(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單鹽酸鹽。利用XRPD分析物質(參見圖3)。

實例4.1：製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單磷酸鹽(形式A)：

將500 mg呈游離鹼形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷懸浮於20 ml乙醇中。添加化學計算量的磷酸。在環境溫度下攪拌所得溶液14小時。藉由過濾收集沈澱且利用質子-NMR及XRPD分析(參見圖4A，形式A)。產率為77%。質子-NMR之分析證實鹽形成且鹽不為溶劑合物。進行元素分析證實鹼/酸比率為約1:1(C 57.9%(58.1%)、H 6.7%(6.4%)、N 7.1%(7.1%)且P 7.7%(7.9%)，括號中為理論值)。

實例4.2：製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之磷酸鹽(形式B)：

將約2.3 mg呈游離鹼形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷溶解於0.15 ml乙醇中。添加化學計算量的磷酸。在40℃下在真空中乾燥混合物超過5小時。乾燥後，添加0.1 ml乙醇及0.05 ml水。將混合物加熱至40℃且渦旋約2小時。乾燥混合物且利用XRPD分析剩餘固體(參見圖4B，形式B)。

實例4.3：製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之磷酸鹽(形式C)：

將200 mg呈游離鹼形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷懸浮於2 ml乙醇中。添加三分之一化學計算量之磷酸。在環境溫度下攪拌所獲得之漿液且保持14小時。藉由過濾分離固體且利用XRPD分析(參見圖4C，形式C)。

實例5.1：製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丁二酸鹽(形式A)：

將500 mg呈游離鹼形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷懸浮於5 ml乙醇中。添加化學計算量的丁二酸。在環境溫度下攪拌所得溶液14小時。藉由過濾收集沈澱且利用質子-NMR及XRPD分析(參見圖5，形式A)。產率為64%。質子-NMR之分析證實鹽形成，鹼/酸比率為約1:1且鹽不為溶劑合物。

實例5.2：製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之無水單丁二酸鹽

當單丁二酸鹽之形式A(參見實例5.1)經受25℃至115℃加熱(在氮氣下)時，觀察到單丁二酸鹽之無水形式且利用XRPD分析(參見圖5，形式B)。

實例6：製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丙二酸鹽

將500 mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷懸浮於5 ml乙腈中。添加化學計算量的丙二酸。在環境溫度下攪拌所得溶液14小時。藉由過濾收集沈澱且利用質子-NMR及XRPD分析(參見圖6)。產率為77%。質子-NMR之分析證實鹽形成，鹼/酸比率為約1:1且鹽不為溶劑合物。

實例7：比較鹽形式之物理化學參數

實例8：硬膠囊

可如下製備各包含0.5 mg、5 mg或25 mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽作為活性成分的硬明膠膠囊：

製備方法：在高剪切碗式混合器中乾式混合(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽、乳糖單水合物、微晶纖維素、一部分交聯羧甲纖維素鈉及羥丙甲纖維素，且添加造粒流體(純化水)。一旦完成造粒，即在流化床乾燥機中乾燥濕顆粒且碾壓乾燥顆粒。使剩餘交聯羧甲纖維素鈉及膠狀二氧化矽通過合適的篩，且添加至經乾燥之顆粒材料中且在適當摻合筒(blending shell)中摻合。此藉由使交聯羧甲纖維素鈉及膠狀二氧化矽與一部分經碾壓之顆粒經由適當的篩共過篩至摻合筒中來達成。類似地，將所需量之經過篩之硬脂酸鎂添加至大宗顆粒中，隨後在同一摻合筒中混合。使用自動化設備將最終摻合物封裝至膠囊中。膠囊填充物與空膠囊殼之重量比為2:1。

實例9：錠劑 實例9.1：膜衣錠劑：

可如下製備含有例如0.5 mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽的膜衣錠劑：

製備預混物：

稱取(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽(例如約0.7%)及玉米澱粉(例如約13%)，在滾筒式摻合器中混合(約100轉至300轉)，通過約0.25 mm至1.0 mm篩孔尺寸之篩。在滾筒式摻合器中混合(約100轉至300轉)。

製備最終摻合物：

向以上預混物中添加微晶纖維素(例如約25%)、噴霧乾燥乳糖(例如約68%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約2%)及Aerosil(例如約0.5%)，且在滾筒式摻合器中混合(約100轉至300轉)。使此混合物通過約0.5 mm至1.0 mm篩孔尺寸之篩且再次混合(約100轉至300轉)。

經由約0.5 mm至1.0 mm篩孔尺寸之手動篩添加硬脂基反丁烯二酸鈉(例如約1.5%)且在滾筒式摻合器中混合(約30轉至150轉)。

壓縮：

使用劑量特定工具(例如約6 mm，圓形，彎曲)在輪轉壓力機上將上述最終摻合物壓縮成約100 mg之核。

包衣：

用基本包衣預混物黑色、紅色、黃色及/或白色製備於水中之懸浮液。在有孔包衣盤中將以上所得之核包衣，且乾燥。

實例9.2：雙層膜衣錠劑

可如下製備含有例如2.5 mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽的雙層膜衣錠劑：

最終活性摻合物：

稱取(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽粗粒(例如約15.5%)、微晶纖維素(例如約25%)、噴霧乾燥乳糖(例如約53%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約3%)及Aerosil(例如約0.5%)，且於滾筒式摻合器中混合(約100轉至300轉)。使此混合物通過約0.5 mm至1.0 mm篩孔尺寸之篩且再次混合(約100轉至300轉)。

經由約0.5 mm至10 mm之手動篩添加硬脂基反丁烯二酸鈉(例如約3%)且在滾筒式摻合器中混合(約30轉至150轉)。

最終安慰劑摻合物：

稱取微晶纖維素(例如約26%)、噴霧乾燥乳糖(例如約69%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約1.9%)及Aerosil(例如約0.5%)且在滾筒式摻合器中混合(約100轉至300轉)。使此混合物通過約0.5 mm至1.0 mm篩孔尺寸之篩且再次混合(約100轉至300轉)。

經由約0.5 mm至1.0 mm之手動篩添加硬脂基反丁烯二酸鈉(例如約3%)且在滾筒式摻合器中混合(約30轉至150轉)。

壓縮：

使用劑量特定工具(例如約6 mm，圓形，彎曲)在輪轉壓力機上將上述最終摻合物壓縮成具有一個安慰劑層(約77.5 mg)及一個活性層(約22.5 mg)之約100 mg的雙層錠劑核。

包衣：

用基本包衣預混物黑色、紅色、黃色及/或白色製備於水中之懸浮液。在有孔包衣盤中將上述所得之核包衣，且乾燥。

實例9.3：膜衣錠劑

可如下製備含有例如50 mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽的膜衣錠劑：

最終摻合物：

稱取(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽粗粒(例如約15.5%)、微晶纖維素(例如約25%)、噴霧乾燥乳糖(例如約53%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約3%)及Aerosil(例如約0.5%)，且混合於滾筒式摻合器中(約100轉至300轉)。使此混合物通過約0.5 mm至1.0 mm篩孔尺寸之篩且再次混合(約100轉至300轉)。

壓縮：

使用劑量特定工具(例如約15×5.9 mm，圓形，彎曲)在輪轉壓力機上將上述最終摻合物壓縮成核。

包衣：

用基本包衣預混物黑色、紅色、黃色及/或白色製備水中懸浮液。在有孔包衣盤中將上述所得之核包衣，且乾燥。

實例10：生物學資料

呈各種形式(例如呈游離鹼形式(化合物A)或呈單反丁烯二酸鹽形式(化合物B))之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷治療上述病症的有效性可在包括以下所指示者之一系列標準測試中證實。

10.1.活體外測試：(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷對α4β2-nAChR之選擇性

基於以下所示活性/選擇性數據，推斷該化合物為α7-nAChR之選擇性促效劑。

分析：採用使用重組表現人類α7-nAChR之GH3細胞的功能分析法評估α7-nAChR活性。在於黑色96孔分析盤(Costar)上進行實驗之前48小時，接種40000個細胞/孔，且在37℃下在濕潤氛圍(5% CO₂/95%空氣)中培育。在實驗當天，藉由輕拍分析盤移除培養基且更換為在2.5 mM丙磺舒(probenecid)(Sigma)存在下含有0.002 mM Fluo-4(Molecular Probes)的0.1 ml生長培養基。在37℃下在濕潤氛圍(5% CO₂/95%空氣)中培育細胞1小時。輕拍分析盤以移除過量Fluo-4，用Hepes緩衝鹽溶液(HBSS，mM：NaCl 130、KCl 5.4、CaCl₂ 2、MgSO₄ 0.8、NaH₂PO₄ 0.9、葡萄糖25、Hepes 20(pH 7.4)；HBS)洗滌兩次，且在適當時再填充含有拮抗劑之0.1 ml HBS。在拮抗劑存在下持續培育3分鐘至5分鐘。將分析盤置放在FLIPR裝置(螢光成像分析盤讀取器，Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)之細胞分析盤平台中。在記錄基線(雷射：1 W之488 nm激發光，CCD相機打開0.4秒)之後，使用FLIPR 96端頭移液器向細胞分析盤中添加促效劑(0.05 ml)，同時記錄螢光。鈣動力學數據係經過三色素蛙素(其為α7-nAChR之完全促效劑)誘發之最大擬合反應標準化。將四參數希爾(Hill)方程式擬合成濃度-反應。由此擬合推導E_最大值(與三色素蛙素反應相比之最大作用%)及EC₅₀(產生一半最大作用之濃度μM)值。

該分析法描述於D Feuerbach等人，Neuropharmacology(2005),48,215-227中。

為評估本發明化合物對人類神經元nAChR α4β2之活性，使用穩定表現人類α4β2亞型之人類上皮細胞株進行類似的功能分析(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.(2002) 366,235)。

10.2.活體內臨床前測試 10.2.1.(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷在小鼠中之經口生物可用性及腦穿透性

基於以下所示藥物動力學數據，推斷在急性經口投與30 μmol/kg呈游離鹼形式之化合物之後至少4小時，該化合物在小鼠中之腦濃度超過(或至少等於)化合物對α7-nAChR的EC₅₀。

化合物A：

分析法：經口投與化合物(30 μmol/kg)。在經口投藥之後在指定時間點將雄性小鼠(30 g至35 g，OF1/IC品系)處死。將軀幹血收集於含有EDTA之試管中，且將腦移出且立即在乾冰上冷凍。

向100 μl血漿中添加10 μl內標準物(1.0 pmol溶解性及電離特性與測試化合物類似的化合物)，且用500 μl二氯甲烷萃取三次。隨後在氮氣流下乾燥合併之萃取物且再溶解於100 μl乙腈/水(70%乙腈)中。將腦稱重且在水(1:5 w/v)中製成勻漿。各勻漿取兩個100 μl等分試樣+10 μl內標準物(與用於血漿樣品之標準物相同)使用500 μl二氯甲烷萃取三次，且進一步加工為血漿樣品。在具有自動進樣器(Gilson 233XL)之Beckmann高效液相層析設備系統上分離樣品。使用含有0.5%(v/v)甲酸之乙腈的10分鐘線性梯度(10%至70%)自Nucleosil CC-125/2 C18逆相(Machery & Nagel)管柱中溶離化合物。

偵測極限(LOD)定義為所萃取標準樣品之信噪比達約3時的最低濃度。

10.2.2.(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷在小鼠中之功能判讀(社會認知測試)

基於以下所示功能活體內數據，推斷該化合物在相關濃度下經口給藥時可引起與α7-nAChR有關之特定作用(亦即在小鼠社會認知測試中增強認知)。

分析法：兩個實驗動物之間的社會交互作用受其熟悉度的影響，其彼此愈熟悉，其在每次遇見時在相互細察上花的時間愈少。與大鼠中之公開資料(Mondadori等人，1993)一致，吾人已觀察到(i)若在較短時間間隔(例如1小時)內再將兩隻小鼠放在一起，則成年小鼠顯示出對幼年同種小鼠的細察時間縮短，(ii)此縮短可歸因於記憶過程：此現象不會發生在第二次熟悉的幼年同伴被更換為陌生(不熟悉)的幼年小鼠時，且(iii)成年小鼠對於先前細察之幼年同伴之回憶隨時間消逝(亦即在24小時之後)而消退，細察過程之耗時大致與在第一次遇見時一樣長。記憶增強劑(亦即奧拉西坦(oxiracetam))促進學習，以達到在24小時之後仍記得先前遇見(熟悉的)同伴的程度，而在媒劑處理之對照動物中，記憶通常在不到1小時(Thor及Holloway,1982)或2小時至3小時之後消退。

基線測試：將由一隻成年小鼠及一隻幼年小鼠組成的一對動物隨機分配至實驗組及對照組。在每一對中，僅成年小鼠在試驗1小時之前用媒劑或測試化合物經口處理。以人工記錄成年小鼠與幼年小鼠在3分鐘期間有效接觸之持續時間，包括以下與接近行為有關的項目：嗅、拱、梳洗、舔、抓及玩耍、探查幼年小鼠之肛門與生殖器及靠近(orientation)幼年小鼠；靠近藉此定義為成年小鼠之鼻尖距離幼年小鼠的軀體不到約1 cm。

再測試：基線測試後24小時，使各處理組中的成年小鼠與先前遇見(熟悉)的同伴再次相遇，但將一半成年動物與先前遇見(熟悉)的同伴放在一起且將另一半與另一(不熟悉的)幼年小鼠放在一起。再經3分鐘時間記錄有效接近行為的持續時間。在再測試之前不給予經口注射。

表中給出在24小時時細察熟悉同伴與在0分鐘時細察熟悉同伴相比時間減少(零值將意味未減少)。

10.2.3.(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷在犬中的經口生物可用性

基於以下所示藥物動力學資料，推斷在急性經口給予1.4 μmol/kg呈反丁烯二酸鹽形式之化合物後化合物在犬中達到顯著血液含量。

化合物B：

分析：將氚化形式之化合物給予N=3的雄性米格魯犬(beagle dog)：

利用LC-RID測定血液中化合物之濃度。程序涉及向1 mL血液中添加5 μg化合物作為內標(200 μL含有25 μg/mL化合物之溶液)。在另外添加1 mL水、0.1 mL緩衝液(pH 9)及4 mL第三丁基甲基醚之後，將樣品震盪30分鐘且離心(在22℃下4000 g持續10分鐘)。將有機相轉移至管中且在Speedvac中蒸發。殘餘物在250 μL移動相-水(80:20 v/v)繼之以75 μL正己烷中復原且轉移至自動進樣器小瓶中。離心(在22℃下13,000 g持續2分鐘)後，將己烷層吸出且棄去，將200 μL剩餘部分注射至RP18管柱(Waters XTerra,5 μm,3.9×150 mm，在40℃下)上以使化合物與可能的代謝物及內源性化合物分離。以1.0 mL/min之流動速率使用乙酸銨之移動相(10 mM：0.1% v/v TFA-乙腈，58:42 v/v)。利用設定在261 nm下之UV偵測器監測流出物。利用溶離份收集器(SuperFrac,Pharmacia LKB)將對應於不變化合物的峰收集於聚乙烯小瓶中且分析放射能。各樣品中化合物的濃度由溶離份中放射能的量與用作內標之未經放射性標記之化合物的紫外線吸收面積的比率來計算。

實例11：製備5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶(A部分之方法)

在氮氣下在35℃至55℃下將2,5-二氯-吡啶(40 g，270 mmol)、4-甲基苯基酸(39 g，289 mmol)及雙三苯基膦-二氯化鈀(II)(1.14 g；1.6 mmol)懸浮於水(258 g)/THF(117 g)中持續約30分鐘。在35℃至55℃下在約60分鐘至120分鐘期間添加磷酸三鉀(143.4 g，676 mmol)於水(143 g)中之溶液，且再維持55℃約30分鐘至45分鐘。經約30分鐘之時間再添加磷酸三鉀(22.9 g，108 mmol)於水(22.9 g)中之溶液，且使溫度升高至55℃至60℃以在另外約2小時內完成反應。

為了萃取式移除鈀，在60℃至55℃下向反應混合物中添加半胱胺酸(約16 g)於水(115 g)中之溶液。在55℃下約1小時之後，藉由經cellflock助濾劑(2 g至5 g)之墊過濾來使兩相反應混合物澄清且用THF/水混合物(110 g/75 g)沖洗。在25℃下分離合併之濾液層，且用THF(1×57 g)萃取含鹽之水層。合併之THF層用乙醇94%(195 g)稀釋且藉由在減壓(300毫巴至200毫巴)下在45℃之夾套溫度下蒸餾來濃縮，以便移除大部分THF(175 g至250 g)。向剩餘產物溶液中再添加乙醇(97 g)且在45℃至55℃下經約60分鐘之時間逐漸添加水(565 g)以誘導且維持結晶。在30分鐘之後，在約90分鐘至120分鐘內使溫度降低至約20℃，且在該溫度下再維持一小時之後藉由過濾來收集固體，用乙醇/水1:2洗滌且在減壓下乾燥，得到5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶(52.5 g；理論值之95%；純度大於95%；Pd<25 ppm)。

實例12：製備呈游離形式及反丁烯二酸鹽形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷(B部分之方法) 實例12.1：形成游離形式：

在氮氣下，向含3R-奎寧醇(43.8 g，0.34 mol)之DMSO(792 g)中添加第三丁醇鉀(210 g，0.375 mol)之約20% THF溶液，且在約40℃至45℃下在減壓下蒸餾出THF溶劑。使反應混合物之溫度升高至90℃且以至少4份逐漸添加固體5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶(61.2 g，0.30 mol)。使溫度進一步升高至約100℃至105℃，且在此溫度下至少再維持3小時之後產生(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之反應完成。

在60℃至25℃下向反應混合物中添加水(150 g)，且在約60分鐘內使溫度逐漸降低至約20℃且再添加水(210 g)。在此溫度下至少再維持2小時之後，藉由過濾來收集微細固體，相繼用DMSO/水(約322 g；2:1混合物)、水(500 g)及水/乙醇(約500 g；9:1混合物)洗滌，且在60℃下在減壓下乾燥，得到(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷(56.3 g，理論值之63%)。

實例12.2：形成反丁烯二酸鹽形式：

在65℃下向(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷(39.6 g；0.135 mol)及反丁烯二酸(16.4 g，0.141 mol)於乙醇(330 g)/水(21 g)中之澄清溶液中添加第三丁基甲基醚(142.5 g)，且在約60分鐘內將反應混合物冷卻至23℃。再添加第三丁基甲基醚(170.6 g)。至少再過2小時之後，藉由過濾來收集固體，用乙醇/第三丁基甲基醚(153 g；1.1混合物)洗滌且在55℃至60℃下在減壓下乾燥，得到(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷反丁烯二酸氫鹽(43.8 g，理論值之79%)。

實例13：製備呈游離形式及反丁烯二酸鹽形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷(B1部分之方法) 實例13.1：形成游離形式：

在氮氣下向含3R-奎寧醇(41.4 g，0.325 mol)之DMSO(320 g)中添加5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶(51 g，0.250 mol)於甲苯(201 g)中之溶液。使溫度逐漸升高至約100℃至105℃，同時藉由在減壓下在脫水阱(water trap)上回流約45分鐘來移除殘餘水(若有的話)。經約90分鐘之時間持續添加第三丁醇鉀(158.8 g，0.283 mol)之約20% THF溶液，同時逐漸蒸餾出THF溶劑。再過2小時至5小時之後在約100℃至105℃下，產生(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之反應完成。

在60℃至25℃下向反應混合物中添加水(293 g)。分離各層且用水(2×42 g)洗滌甲苯層。在約60℃下藉由在減壓下在脫水阱上回流約45分鐘至60分鐘來乾燥甲苯溶液。

實例13.2：形成反丁烯二酸鹽形式：

在約50℃至55℃下向實例13.1之甲苯溶液中逐漸添加反丁烯二酸(26.1 g，0.9當量)於EtOH 94%(22 g)及甲苯(97 g)中之漿液。再添加甲苯(97 g)進行沖洗，且在55℃下再維持約30分鐘至60分鐘之後，在約120分鐘至180分鐘內使溫度逐漸降低至約20℃。至少再過1小時之後，藉由過濾來收集固體，用水飽和的甲苯(2×104 g)洗滌且在60℃下在減壓下乾燥，得到(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷反丁烯二酸氫鹽(84.8 g；理論值之82%，以實例13.1中所用之5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶之量計)。

圖1顯示呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽的XRPD圖案。

圖2顯示呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單順丁烯二酸鹽的XRPD圖案。

圖3顯示呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單鹽酸鹽的XRPD圖案。

圖4A、圖4B及圖4C顯示呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之磷酸鹽之形式A、形式B及形式C的XRPD圖案。

圖5A及圖5B顯示呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丁二酸鹽之形式A及形式B的XRPD圖案。

圖6顯示呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單丙二酸鹽的XRPD圖案。

圖7A及圖7B顯示呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之游離鹼之形式A及形式B的XRPD圖案。

(無元件符號說明)

Claims

一種(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之鹽，其中該鹽為(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、氯化物、磷酸鹽、丁二酸鹽或丙二酸鹽。
如請求項1之鹽，其中該鹽為呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽。
如請求項2之鹽，其中該鹽特徵在於與圖1中所示之XRPD圖案實質上相同之XRPD圖案。
如請求項1之鹽，其中該鹽為呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽，其中該等晶體之平均粒徑為至少15 μm。
如請求項2至4中任一項之鹽，其中該鹽為呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽，且其中該鹽係呈實質上純的形式。
如請求項2至4中任一項之鹽，其中該鹽為呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽，且其中該鹽具有大於90重量%之純度。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項所定義之鹽作為活性成分及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項所定義之鹽以及一或多種其他治療劑作為活性成分，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一種醫藥組合物，其包含如請求項2至6中任一項之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽作為活性成分及至少一種醫藥學上可接受的載劑，其中該組合物係呈錠劑形式。
一種呈錠劑形式的醫藥組合物，其包含：(a)如請求項2至6中任一項之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽作為活性成分；(b)填充劑；(c)崩解劑；(d)潤滑劑；及(e)滑動劑；其中該唯一存在的潤滑劑為選自硬脂基反丁烯二酸鈉、月桂基硫酸鈉、山萮酸甘油酯、氫化植物油、蠟十六烷酯及滑石的潤滑劑。
一種呈錠劑形式的醫藥組合物，其包含：(a)至多10重量%之如請求項2至6中任一項之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽作為活性成分；(b) 1重量%至20重量%玉米澱粉、15重量%至35重量%微晶纖維素及40重量%至75重量%噴霧乾燥乳糖；(c) 0.5重量%至5重量%羧甲基纖維素鈉XL；(d) 0.5重量%至3重量%硬脂基反丁烯二酸鈉；及(e) 0.1重量%至1重量%Aerosil。
一種呈錠劑形式的醫藥組合物，其包含1重量%至10重量%之如請求項2至6中任一項之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽作為活性成分及至少一種醫藥學上可接受的載劑；其中該組合物包含有含該單反丁烯二酸鹽之活性成分層及無該單反丁烯二酸鹽的助劑層；其中該活性成分層與該助劑層之重量比為10:90至90:10。
一種呈錠劑形式的醫藥組合物，其包含1重量%至10重量%之如請求項2至6中任一項之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽作為活性物；其中該組合物包含有含該單反丁烯二酸鹽之活性成分層及無該單反丁烯二酸鹽的助劑層；其中該活性成分層與該助劑層之重量比為10:90至90:10；其中該活性成分層包含：(1a)佔該活性成分層之11重量%至25重量%的該(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽；(1b)佔該活性成分層之15重量%至35重量%的微晶纖維素及佔該活性成分層之40重量%至70重量%的噴霧乾燥乳糖；(1c)佔該活性成分層之1重量%至5重量%的羧甲基纖維素鈉XL；(1d)佔該活性成分層之1重量%至5重量%的硬脂基反丁烯二酸鈉；及(1e)佔該活性成分層之0.1重量%至1重量%的Aerosil；且其中該助劑層包含：(2a)佔該助劑層之10重量%至35重量%的微晶纖維素及佔該助劑層之50重量%至75重量%的噴霧乾燥乳糖；(2b)佔該助劑層之1重量%至3重量%的羧甲基纖維素鈉XL；(2c)佔該助劑層之1重量%至5重量%的硬脂基反丁烯二酸鈉；及(2d)佔該助劑層之0.1重量%至1重量%的Aerosil。
一種為需要治療之個體預防、治療及/或延遲其中受到nAChR α7活化作用影響或涉及nAChR α7活化作用的疾病或病況的進展的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至6中任一項所定義的鹽。
一種為需要治療之個體預防、治療及/或延遲精神病性或神經退化性病症的進展的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至6中任一項所定義的鹽。
一種組合物，其包含以該組合物之重量計至少90重量%之如請求項1至4中任一項的鹽。
一種製備呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽的方法，其包括以下步驟：(a)製備(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷之單反丁烯二酸鹽於一級醇、二級醇及水之溶劑混合物中的溶液，其中該一級醇：二級醇體積比為9:1至1:1，且其中該一級醇：水體積比為17:1至7:1；(b)將步驟(a)之該溶液加熱至高溫；(c)在環境溫度至55℃範圍內之溫度下向醚反溶劑中逐漸添加步驟(b)之該溶液，直至一級醇：醚反溶劑體積比達到5:1至1:1；其中在添加總量之10%至40%的量的步驟(b)之該溶液之後，以呈結晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽的晶種對所得溶液進行種晶，其中該等晶種懸浮於二級醇中；(d)將步驟(c)之經種晶之溶液逐漸冷卻至環境以下的溫度；及(e)藉由過濾分離固體，獲得該呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的單反丁烯二酸鹽。
一種製造式II化合物或其鹽之方法其包括：a)使式III化合物與式IV化合物；及/或與式IVA化合物其中M₁為鹼金屬且n為1或M₁為鹼土金屬且n為2；在鈀催化劑；選自碳酸鹽鹼、磷酸鹽鹼、氫氧化物鹼及醇鹽鹼之鹼；水及惰性溶劑存在下反應，形成該式II化合物；及b)視情況將該式II化合物轉化成其鹽。
如請求項18之方法，其中該反應係在10.5至13之pH值下進行。
如請求項18或19之方法，其中該惰性溶劑為部分水溶性溶劑；其中在形成該式II化合物之後，將半胱胺酸添加至該兩相反應混合物中；分離各相；及自該非水相中分離該式II化合物。
一種製造式I化合物或其鹽之方法，其包括：c)使式II化合物或其鹽；與式V化合物或其鹽；在高溫下，在鹼及惰性偶極非質子性溶劑存在下反應；其中該鹼為(M₂)OC(R)₃，其中M₂為鈉或鉀且各R獨立地為C_1-6烷基或兩個R連同其所結合之碳原子一起形成C_4-6環烷基，或該鹼為氫氧化物鹼；形成該式I化合物；及d)視情況將該式I化合物轉化成其鹽。
如請求項21之方法，其中該鹼係逐漸添加至該反應混合物中。
如請求項21或22之方法，其中該鹼為第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。
如請求項21至23中任一項之方法，其中該惰性偶極非質子性溶劑為二甲亞碸。
如請求項24之方法，其中該反應混合物另外包含甲苯。