EA025477B1 - Соли азабициклических диариловых эфиров и способы их получения или получения их предшественников - Google Patents

Соли азабициклических диариловых эфиров и способы их получения или получения их предшественников Download PDF

Info

Publication number
EA025477B1
EA025477B1 EA201490283A EA201490283A EA025477B1 EA 025477 B1 EA025477 B1 EA 025477B1 EA 201490283 A EA201490283 A EA 201490283A EA 201490283 A EA201490283 A EA 201490283A EA 025477 B1 EA025477 B1 EA 025477B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
salt
octane
yloxy
pyridin
methylphenyl
Prior art date
Application number
EA201490283A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490283A1 (ru
Inventor
Вольфганг Мартерер
Махавир Прашад
Эдвин Бернард Виллхауэр
Лиладхар Мурлидхар Вайколе
Джеймс Энтони Вивело
Бертран Сютте
Жан-Клод Бьянки
Раеанн Ву
Денис Хар
Пьотр Х. Карпински
Массимо Пиньоне
Дорис Штингелин
Эккарт Бюргер
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45478332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025477(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201490283A1 publication Critical patent/EA201490283A1/ru
Publication of EA025477B1 publication Critical patent/EA025477B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/08—Malonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к солям (R)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, к способам их получения или получения их предшественников, к содержащим их фармацевтическим композициям, и к их использованию в качестве лекарственных средств.

Description

Изобретение относится к солям (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана, к способам их получения или получения их предшественников, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их использованию в качестве лекарственных средств.
I. Соли азабициклических диариловых эфиров
Соединение (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан формулы I
раскрыто в \νϋ 2004/022556 А1. Указанному соединению приписывают ценные фармакологические свойства; поэтому его можно использовать в качестве агониста никотинового ацетилхолинового рецептора альфа 7 (агониста а7-пАСЬК), который можно использовать при лечении нарушений, которые реагируют на а7-пАСЬК модуляцию, например, психиатрических (например, шизофрении) и/или нейродегенеративных расстройств (например, болезни Альцгеймера). В νθ 2004/022556 А1 раскрыт (К)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан в свободной форме, кристаллизованный из ацетонитрила, но не раскрыты никакие конкретные соли указанного соединения. (К)-3-(6-(4-метилфенил) пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан в свободной форме является гигроскопичным, плохо растворяется в воде и имеет низкую точку плавления.
Выбор критериев для твердых форм зависит от предполагаемых показаний и способа (способов) введения. Для ЦНС-показаний, таких как шизофрения, при предполагаемом пероральном способе введения важно, например, достичь хорошей абсорбционной/пероральной биодоступности. Обычно подходящие твердые формы представляют собой кристаллические формы, обладающие низкой гигроскопичностью, высокой растворимостью в воде, высокой температурой плавления и они не должны существовать в многочисленных формах (например, в форме полиморфов, сольватов и/или гидратов). Следующими, имеющими отношение параметрами являются аспекты безопасности (например, низкая токсичность), стабильность в массе, совместимость с эксципиентами, значения рН водных растворов, удовлетворительная морфология и простота обработки.
Поэтому в настоящем изобретении предложены соли (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана, где указанные соли представляют собой фумарат, малеат, хлорид, фосфат, сукцинат или малонат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана. Если не указано иначе, здесь и далее указанную соль обозначают как соль настоящего изобретения.
В том смысле, как здесь использован термин соль, он может включать гидраты и сольваты.
Термин кристаллическая форма относится к твердой форме молекул, атомов и/или ионов, в которой составляющие ее атомы, молекулы и/или ионы организованы в регулярно повторяющемся порядке во всех трех пространственных измерениях.
В том смысле, как здесь использован, термин полиморф относится к кристаллическим формам, имеющим один и тот же химический состав, но отличающимися пространственными расположением молекул, атомов и/или ионов, образующих кристалл.
В том смысле, как здесь использован, термин аморфная форма относится к твердой форме молекул, атомов и/или ионов, которая не является кристаллической. Аморфное твердое вещество не дает конкретной дифракционной картины рентгеновских лучей.
В том смысле, как здесь использован, термин сольват относится к форме, например, к кристаллической форме молекул, атомов и/или ионов, которая содержит также молекулы растворителя или растворителей, включенные в структуру полученного твердого вещества, например, структуру кристаллической решетки. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в регулярном порядке организации и/или в нерегулярном порядке. Сольват может включать или стехиометрическое или нестехиометрическое количество молекул указанного растворителя. Например, сольват с нестехиометрическим количеством молекул растворителя может возникнуть в результате частичной потери растворителя, образующего сольват. Сольваты могут существовать в форме димеров или олигомеров, включающих более одной молекулы (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в структуре кристаллических решеток.
В том смысле, как здесь использован, термин практически чистый, если его используют в отношении твердой формы, означает соединение, например, соль (такую как монофумарат (К)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана), имеющую степень чистоты больше, чем 90 мас.%, включая больше чем 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и 99 мас.% и также включая равную около 100 мас.% соединения, например, монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана, в расчете на массу полученной твердой формы вещества. Остальной материал полученной твердой формы вещества может включать, например, реакционные примеси и/или примеси процессинга, возникшие при его получении и/или - если это применимо - другую форму (формы) соединения. Например, кристаллические формы монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана можно признать практически чистыми в том, что они имеют степень чистоты
- 1 ШП выше чем 90 мас.%, как измеренные средствами, которые в настоящее время используются специалистами, причем остальные, менее чем 10 мас.% материала включают реакционные примеси и/или примеси процессинга. В том смысле, как здесь использован, термин моно- в отношении солей, например, солей монофумарата, относится к отношению основания к кислоте как около 1:1.
Соли
1. Соль фумарат.
В варианте 1, соль настоящего изобретения представляет собой соль фумарат (Κ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, например, соль монофумарат (Κ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме. Указанную соль монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме можно получить из изопропилового спирта, если используют один эквивалент фумаровой кислоты.
Молекулярная формула представляет собой С23Н26И2О5.
Указанная соль демонстрирует хорошую растворимость в водной среде (>30 мг/мл в воде, 0,1н. НС1, и рН 6,8 буфер).
Она слегка гигроскопична: потеря в массе при высушивании (ЬОЭ) образца составляет <0,03%, и приращение влажности составляет 0,5 при 85% относительной влажности (КН).
Температура плавления указанной соли, определенная путем нагревания со скоростью 2°С/мин составляет 164-168,5°С (начало) с последующим разложением.
Указанная соль демонстрирует хорошую стабильность во многих буферных растворах и при различных значениях рН. Также соль обладает хорошей стабильностью в твердом состоянии.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (ΧΚΡΌ) образца, полученного указанным способом (см. также пример 1) представлена на фиг. 1. Измерения осуществляют при температуре около 22°С и при длине волны рентгеновского излучения λ, 1,5418 А (СиКа λ=1,5418 А).
Результаты для дифрактограммы ΧΚΡΌ
В одном варианте соль монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ΧΚΡΌ, содержащей по меньшей мере четыре, более предпочтительно пять, наиболее предпочтительно все из следующих пиков с углами отражения 2 тета (2Θ) 3,8, 13,7, 15,2, 17,4, 19,8 и 20,1±0,2, соответственно.
В одном варианте соль монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ΧΚΡΌ практически такой же, что и дифрактограмма ΧΚΡΌ, представленная на фиг. 1.
Термин практически такая же в отношении положений пиков дифракционной картины рентгеновских лучей означает, что вариабельности типичных положений пиков и интенсивностей приняты во внимание. Например, специалистам в данной области будет понятно, что положения пиков (20) демонстрируют некоторую внутриаппаратную вариабельность, обычно такую как 0,2°. Далее, специалистам в данной области будет понятно, что интенсивности пиков будет демонстрировать внутриаппаратную вариабельность, также как вариабельность, связанную со степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, подготовкой поверхности образца и другими факторами, хорошо известными специалистам в данной области, и следует учитывать их только как качественную характеристику.
2. Соль малеат.
В варианте 2, соль настоящего изобретения представляет собой соль малеат (Κ)-3-(6-(4- 2 Μ.54ΊΊ метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, например, соль мономалеат (Κ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме.
Соль мономалеат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме можно получить из ацетонитрила, если использовать один эквивалент малеиновой кислоты.
Указанная соль обладает хорошей растворимостью в водной среде (>30 мг/мл в воде, 0,1н НС1, и рН 6,8 буфер).
Она слегка гигроскопична: ΌΟΌ образца составляет <0,03% и приращение влажности составляет 0,3% при 85% относительной влажности (КН).
Температура плавления указанной соли, определенная путем нагревания со скоростью 2°С/мин составляет 152-154°С (начало) с последующим разложением.
Указанная соль обладает хорошей стабильностью во многих буферных растворах и при различных значениях рН. Также она обладает хорошей стабильностью в твердом состоянии.
ΧΚΡΌ дифрактограмма образца, полученного указанным способом (см. также пример 2) представлена на фиг. 2. Измерения осуществляют при температуре около 22°С и на длине волны рентгеновских лучей λ, 1,5418 А (СиКа λ= 1,518 А).
Результаты для дифрактограммы ΧΚΡΌ
№ 2 тета (град.°) Интенсивность № 2 тета (град.°) Интенсивность
1 19, 1 199, 1 14 25, 5 23, 3
2 23, 5 95, 4 15 27, 9 21,7
3 18 80, 1 16 24, 6 21, 6
4 16 54, 2 17 18, 6 17, 8
5 12, 9 46, 3 18 35 17, 6
б 19, 9 45, 4 19 21, 9 15, 9
7 12, 6 45 20 26 15, 9
8 16, 5 34, 1 21 26, 4 15, 6
9 30, 5 32, 1 22 15, 6 15, 2
10 28, 7 26 23 29, 8 14,4
11 24, 9 25, 6 24 35, 8 12
12 31, 3 25, 4 25 33, 2 11,7
13 9,5 25, 1 26 29, 6 11,5
В одном варианте соль мономалеат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ΧΚΡΌ, содержащей по меньшей мере четыре, более предпочтительно пять, наиболее предпочтительно все из следующих пиков с углами отражения 2 тета (2Θ) 12,9, 16,0, 18,0, 19,1, 19,9 и 23,5±0,2, соответственно.
В одном варианте соль мономалеат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ΧΚΡΌ практически такой же, что и дифрактограмма ΧΚΡΌ, представленная на фиг. 2.
3. Соль гидрохлорид.
В варианте 3 соль настоящего изобретения представляет собой соль гидрохлорид (Κ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, например, соль моногидрохлорид (Κ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме.
Соль моногидрохлорид (Κ)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме можно получить непосредственно из реакционной смеси путем добавления хлористоводородной кислоты. Указанная соль демонстрирует хорошую растворимость в водной среде (>30 мг/мл).
Указанная соль является гигроскопичной и может образовывать моно- и/или дигидраты в зависимости от уровня влажности; при тестировании ΌΟΌ образца составляет около 5%, и указанное количество воды сохраняется в нормальных условиях (т.е. при около 40-50% ΚΗ). Теоретически, количество воды 5,2% коррелирует с 1 молекулой воды на молекулу соли. Приращение влажности составляет около 5% при 85% ΚΗ - что коррелирует с 2 молекулами воды на молекулу соли.
Температуру плавления указанной соли определяют путем нагревания со скоростью 2°С/мин, и она составляет 240°С (начало) с последующим разложением.
ΧΚΡΌ дифрактограмма образца, полученного непосредственно из реакционной смеси (например, см. пример 3.1.) представлена на фиг. 3. Измерения осуществляют при температуре около 22°С и на дли- 3 025477 не волны рентгеновского излучения λ равной 1,5418 А (СиКа λ=1,5418 А).
Результаты для дифрактограммы ΧΡΡΌ
№ 2 тета (град.°) Интенсивность № 2 тета (град.’) Интенсивность
1 20,8 125, 1 9 14, 6 20, 7
2 7,3 81,4 10 23, 5 19, 9
3 17,2 50,9 11 16, 3 16, 6
4 11,6 4 6,6 12 28, 8 12
5 18,4 46, 3 13 27,2 11, 4
6 31,1 34,8 14 25 10, 9
7 26, 7 34,3 15 22, 9 10, 9
8 19,7 22,7 16 13, 5 8,9
В одном варианте соль моногидрохлорид (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ΧΡΡΌ, содержащей по меньшей мере четыре, более предпочтительно пять, наиболее предпочтительно все из следующих пиков с углами отражения 2 тета (2Θ) 7,3, 11,6, 17,2, 18,4, 20,8 и 31,1±0,2, соответственно.
В одном варианте соль моногидрохлорид (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ΧΡΡΌ практически такой же, что и дифрактограмма ΧΡΡΌ, представленняя на фиг. 3.
4. Соль фосфат.
В варианте 4, соль настоящего изобретения представляет собой соль фосфат (Р)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, например, соль монофосфат(Р)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме. Было обнаружено, что указанная соль фосфат существует более чем в одной твердой форме.
4.1. Форма А соли монофосфат.
Соль монофосфат(Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме можно получить из этанола, если использовать один эквивалент фосфорной кислоты.
ХРБО дифрактограмма образца, полученного указанным способом (см. также пример 4.1), представлена на фиг. 4А. Измерения осуществляют при температуре около 22°С и на длине волны рентгеновского излучения, λ, 1,5418 А (СиКа λ= 1,5418 А).
Результаты для дифрактограммы ХРБО
№ 2 тета (град/) Интенсивность № 2 тета (град/) Интенсивность
1 17, 7 76, 3 10 18,8 20, 7
2 14, 3 76 11 12, 2 16, 3
3 18, 2 75, 1 12 30, 4 13, 8
4 19, 7 64, 9 13 25, 7 13, 2
5 16, 5 56, 3 14 22, 8 12, 8
6 4,7 46, 6 15 22, 5 12, 6
7 20 40, 2 16 29, 4 12, 5
8 21, 8 29, 7 17 35 10, 6
9 26 24, 4
В одном варианте соль монофосфат (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ХРБО. содержащей по меньшей мере четыре, более предпочтительно пять, наиболее предпочтительно все из следующих пиков с углами отражения 2 тета (2Θ) 4,7, 14,3, 16,5, 17,7, 18,2 и 19,7±0,2, соответственно.
В одном варианте соль монофосфат(Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ХРБО практически такой же, что и дифрактограмма ΧΒΡΌ, представленная на фиг. 4А.
Форма А соли монофосфата демонстрирует хорошую растворимость в водной среде (>30 мг/мл). Указанная соль слегка гигроскопична: при тестировании, ΌΘΌ образца составляет около 0,5% и приращение влажности составляет 0,2% при 85% РН.
Температуру плавления/разложения указанной соли определяют путем нагревания со скоростью 2°С/мин, и она составляет около 222°С.
4.2. Форма В соли фосфата.
- 4 025411
Была найдена другая форма соли фосфата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме (форма В соли фосфата), как раскрыто в разделе примеры (см. пример 4.2). Соответствующая ΧΚΡΌ дифрактограмма представлена на фиг. 4В.
Результаты для дифрактограммы ΧΚΡΌ
№ 2 тета (град.°) Интенсивность № 2 тета (град.°) Интенсивность
1 14,5 131,9 21 20,7 13, 6
2 14 106, 9 22 24,7 12, 9
3 14,2 101,1 23 21 12,7
4 15, 6 62, 4 24 23,5 12,5
5 19, 7 51,5 25 25, 8 11,2
6 19, 3 42, 3 26 9 11,1
1 13,1 36 27 9, 6 10, 8
8 16, 8 34,2 28 30,5 9, 6
9 20 32, 6 29 25, 2 9,4
10 18 30, 4 30 33,8 9,3
11 12,4 29, 2 31 27,1 9,1
12 22,6 24, 4 32 33,3 8,8
13 16, 4 20, 7 33 30, 1 8
14 4,2 19, 3 34 1, 8 8
15 10, 4 18 35 31, 5 1, 5
16 23 17, 8 36 8,3 7,2
17 11,5 17, 4 37 29, 6 7,2
18 15, 1 15, 6 38 26, 7 6, 8
19 32, 6 14,2 39 29, 1 6, 4
20 12 13, 7 40 1,1 6, 2
4.3. Форма С соли фосфата.
Была обнаружена другая форма соли фосфата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме (форма С соли фосфата), как раскрыто в разделе примеры (см. пример 4.3). Соответствующая ΧΚΡΌ дифрактограмма представлена на фиг. 4С.
Результаты для дифрактограммы ΧΚΡΌ
№ 2 тета (град.°) Интенсивность № 2 тета (град.°) Интенсивность
1 4, 6 155, 5 9 20,2 36,2
2 14,9 68, 8 10 25, 8 32,8
3 16, 9 54, 8 11 18 22,9
4 17, 7 50, 4 12 30,1 17,4
5 19, 9 47, 6 13 22,7 16, 2
6 18,6 44,6 14 29, 4 16
7 13, 9 44,5 15 12,1 11,1
8 21,6 37,5 16 7,2 9,7
5. Соль сукцинат.
В варианте 5 соль настоящего изобретения представляет собой соль сукцинат (Κ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, например, соль моносукцинат (Κ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме. Было обнаружено, что указанная соль моносукцинат существует в более чем одной твердой форме.
5.1. Форма А соли моносукцината.
Соль моносукцинат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме можно получить из этанола, если использовать один эквивалент янтарной кислоты. ΧΚΡΌ дифрактограмма образца, полученного указанным способом (см. также пример 5) представлена на фиг. 5А. Измерения осуществляют при температуре около 22°С и длине волны рентгеновского излучения
- 5 025477 λ, 1,5418 А (СиКа А=1,5418 А).
Результаты для дифрактограммы ΧΡΡΌ
В одном варианте соль моносукцинат (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ΧΡΡΌ, содержащей по меньшей мере четыре, более предпочтительно пять, наиболее предпочтительно все из следующих пиков с углами отражения 2 тета (2Θ) 10,7, 15,2, 15,8, 17,4, 19,4 и 23,7±0,2, соответственно.
В одном варианте указанная соль моносукцинат (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ΧΡΡΌ практически такой же, что и дифрактограмма ΧΡΡΌ, представленная на фиг. 5А.
Форма А соли моносукцината демонстрирует хорошую растворимость в водной среде (2-15 мг/мл). Считают, что она является моногидратом: при тестировании ΌΟΌ образца составляет около 4,5%. Теоретически, количество воды 4,1% относится к 1 молекуле воды на молекулу соли. Приращение влажности составляет 0,3% при 85% относительной влажности (РН).
Температура плавления указанной соли, которую определяют путем нагревания со скоростью 2°С/мин, составляет 113°С (начало) с последующим разложением.
5.2. Форма В соли моносукцината.
Была обнаружена другая форма соли сукцината (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме (форма В соли моносукцината), как раскрыто в разделе примеры (см. примеры 5.2). Соответствующая ΧΡΡΌ дифрактограмма представлена на фиг. 5В.
Результаты для дифрактограммы ΧΡΡΌ
№ 2 тета (град.°) Интенсивность № 2 тета (град.°) Интенсивность
1 7,7 2279 11 16, 9 4 62
2 18, 1 1417 12 25, 5 423
3 3, 8 909 13 18,8 418
4 20, 8 901 14 21,9 367
5 17 816 15 22,7 306
6 22, 3 765 16 27,4 301
7 15, 5 639 17 24,5 292
8 23, 9 578 18 13,8 273
9 24 564 19 11, 6 226
10 19, 4 463
6. Соль малонат.
В варианте 6 соль настоящего изобретения представляет собой соль малонат (Ρ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, например, соль мономалонат (Ρ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме. Соль мономалонат (Ρ)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме можно получить из ацетонитрила, если использовать один эквивалент малоновой кислоты.
Указанная соль демонстрирует хорошую растворимость в водной среде (>30 мг/мл).
Соль слегка гигроскопична: при тестировании ΌΟΌ образца составляет 0%, и приращение влажно- 6 025477 сти составляет 1,3% при 85% относительной влажности (КН).
Температура плавления указанной соли, которую определяют путем нагревания со скоростью
2°С/минуту, составляет 140°С (начало) с последующим разложением.
ΧΡΡΌ дифрактограмма образца, полученного указанным способом (см. также пример 6), представлена на фиг. 6. Измерения осуществляют при температуре около 22°С и длине волны рентгеновского излучения λ, 1,5418 А (СиКа λ= 1,5418 А).
Результаты для дис )рактограммы ΧΡΡΌ
№ 2 тета (град.°) Интенсивность № 2 тета (град.°) Интенсивность
1 5 78, 1 16 27 20, 1
2 24,3 75 17 20, 9 18
3 16, Θ 63,2 18 30, 1 17, 9
4 18,1 55, 8 19 32, 2 14, 3
5 13 53,2 20 31 13, 4
6 19, 8 53 21 14, 3 13, 3
7 17, 1 52, 3 22 10, 2 11, 8
8 15, 6 51,9 23 21, 4 11, 3
9 20, 2 50, 7 24 34 10, 6
10 18,7 33 25 33, 5 10, 5
11 15, 1 31,3 26 25, 9 9,4
12 29, 1 28, 5 27 25, 2 9,1
13 12,2 23, б 28 34, 5 8,7
14 28,8 23, 5 29 35, 8 8, 3
15 27,5 21, 4 30 35, 2 7,2
В одном варианте соль мономалонат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ΧΡΡΌ, содержащей по меньшей мере четыре, более предпочтительно пять, наиболее предпочтительно все из следующих пиков с углами отражения 2 тета (2Θ) 5,0, 13,0, 16,8, 18,1 , 19,8 и 24,3±0,2, соответственно.
В одном варианте указанная соль мономалонат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме характеризуется дифрактограммой ΧΚΡΌ практически такой же, что и дифрактограмма ΧΚΡΌ, представленная на фиг. 6.
Способы получения кристаллических форм
Кристаллические формы можно получить различными способами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, рост из расплава, превращение в твердое состояние из другой фазы, кристаллизацию из сверхкритической жидкости и распыление. Способы кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из смеси растворителей включают, например, испарение растворителя, снижение температуры смеси растворителей, введение затравочных кристаллов в перенасыщенную смесь растворителей, сушку вымораживанием смеси растворителей и добавление антирастворителей (агентов, препятствующих растворению) к смеси растворителей. Высокопроизводительные способы кристаллизации можно использовать для получения кристаллических форм, включая полиморфы.
Кристаллы лекарственных средств, включая полиморфы, способы получения и характеристики кристаллов лекарственных средств обсуждаются в 8ойб-81а1е СЬеш181гу οί Όγιι§5. 8.К. Вугп, К.К. ΡΓοίΓΓοτ, и ТО. 8Ю\уе11. 2ηά Εάίίίοη 88С1, ЛеЧ ЬаГауейе, йкйапа (1999).
Для способов кристаллизации, в которых используют растворитель, выбор растворителя или растворителей обычно зависит от одного или более из факторов, таких как растворимость соединения, способ кристаллизации и давления паров растворителя. Можно использовать комбинации растворителей, например, соединение можно солюбилизировать в первом растворителе для получения раствора, с последующим добавлением антирастворителя для снижения растворимости соединения в растворе и обеспечения образования кристаллов. Антирастворитель представляет собой растворитель, в котором соединение обладает низкой растворимостью.
В одном способе получения кристаллов соединение суспендируют и/или перемешивают в подходящем растворителе для получения суспензии, которую можно нагревать для промотирования растворения. Термин суспензия в том смысле, как здесь использован, означает насыщенный раствор соединения, который может также содержать дополнительное количество соединения для получения гетерогенной смеси соединения и растворителя при заданной температуре.
- 7 ШП
Затравочные кристаллы можно добавлять к любой кристаллизационной смеси для промотирования кристаллизации (см. Ргодгаттеб Соойид оГ Ва1сН Сгу51а1П/сг5. IV. МиШи и 1. Νγνίΐ, СНст1са1 Εη§ίиеегшд Зшеисе, 1971, 26, 369-377). Обычно используют затравочные кристаллы маленького размера. Затравочные кристаллы маленького размера можно получить путем просеивания, размалывания или тонкого измельчения крупных кристаллов или путем микрокристаллизации растворов. Следует соблюдать осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не привело бы к каким-либо изменениям в форме кристалличности нужной формы кристаллов (т.е. изменениям в аморфную форму или в другой полиморф).
Охлажденную кристаллизационную смесь можно фильтровать в вакууме, и выделенные твердые фракции можно промыть подходящим растворителем, таким, как холодный растворитель перекристаллизации, и сушить путем продувания азотом до получения нужной кристаллической формы. Выделенные твердые фракции можно анализировать, используя подходящие спектральные или аналитические методики, такие как твердотельный ядерный магнитный резонанс, дифференциальная сканирующая калориметрия, рентгеновская порошковая дифрактометрия или т.п., для подтверждения образования предпочтительной кристаллической формы продукта. Указанную кристаллическую форму обычно получают в количестве, превышающем около 70 мас.% выделенного выхода, предпочтительно превышающем 90 мас.% выделенного выхода, в расчете на исходную массу использованного соединения в процессе кристаллизации. Полученный продукт можно избавить от наличия комков путем просеивания или принудительного просеивания, при необходимости.
Кристаллические формы можно получить непосредственно из реакционной среды конечного процесса получения (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана или соли настоящего изобретения. Этого можно достичь, например, используя на конечной стадии процесса растворитель или смесь растворителей, из которой можно кристаллизовать соль настоящего изобретения. Альтернативно, кристаллические формы можно получить, используя способы дистилляции или добавления растворителя. Подходящие для указанной цели растворители включают, например, неполярные растворители и полярные растворители, включая протонные полярные растворители, такие как спирты, и апротонные полярные растворители, такие как кетоны.
Присутствие в образце более одного полиморфа можно определить, используя такие методы, как порошковая дифракция рентгеновских лучей (РХКБ) или твердотельная спектроскопия ядерного магнитного резонанса. Например, присутствие дополнительных пиков при сравнении экспериментально полученной дифрактограммы РХКБ с симулированной дифрактограммой РХКБ может указывать на наличие в образце более одного полиморфа. Симулированную дифрактограмму РХКБ можно рассчитать, используя результаты рентгеновского анализа для одного кристалла; см. διηίΐΐτ Ό.Κ., ИА ΡΟΚ.ΤΚΑΝ Ргодгат Гог Са1си1а1шд Х-Кау Ро\\йег БйТгасйои Райегиз, Баэтгеисе КаШайои ЬаЪога1огу, Ьщегтоге, СаПГогта, иСКЬ-7196 (Арп1 1963).
Во многих случаях получения соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана методами кристаллизации путем охлаждения и/или введения затравки получают тонкодисперсные частицы. Тонкодисперсные частицы обычно характеризуются недостатками плохих характеристик фильтрации или плохой сыпучести, что особенно невыгодно для широко используемого способа сухого гранулирования путем вальцевания. Было обнаружено, что в зависимости от способов кристаллизации можно получить средний размер частиц кристаллов выше 15 мкм. Как было указано выше, такие средние размеры частиц особенно подходят для приготовления лекарственных форм.
Термин средний размер частиц (Х50) относится к распределению кристаллов по размерам, при котором 50% кристаллов относительно полного объема частиц имеют диаметр эквивалентных сфер меньше, чем указанное значение.
Термин Х90 относится к распределению кристаллов по размерам, при котором 90% кристаллов относительно полного объема частиц имеют диаметр эквивалентных сфер меньше, чем указанное значение.
Термин Х10 относится к распределению кристаллов по размерам, при котором 10% кристаллов относительно полного объема частиц имеют диаметр эквивалентных сфер меньше, чем указанное значение.
Следовательно, один вариант настоящего изобретения представляет собой способ получения соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, включающий стадии:
(a) получения раствора соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в смеси растворителей первичного спирта, вторичного спирта и воды, где объемное отношение первичный спирт : вторичный спирт составляет от 9:1 до 1:1, и где объемное отношение спирты : вода составляет от 9:1 до 19:1;
(b) нагревания раствора, полученного на стадии (а) до повышенной температуры;
(c) постепенного добавления раствора, полученного на стадии (Ъ) к эфирному антирастворителю при температуре в интервале от комнатной температуры до 55°С до достижения объемного отношения раствор со стадии (Ъ) : эфирный антирастворитель от 1:1 до 1:5; где после того, как добавляют такое ко- 8 0254ТТ личество раствора со стадии (Ь), которое составляет от 10 до 40% полного количества, в полученный раствор вводят затравочные кристаллы соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, где затравочные кристаллы суспендированы во вторичном спирте;
(4) постепенного охлаждения раствора с введенной затравкой со стадии (с) до температуры ниже комнатной температуры; и (е) выделения твердого вещества путем фильтрования до получения указанной соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме.
Примерами первичных спиртов являются метанол или этанол. Примером вторичного спирта является изопропанол. Примером эфирного антирастворителя является трет-бутилметиловый эфир.
Обычно средний размер частиц затравочных кристаллов составляет от 1 мкм до 10 мкм. Обычно затравочные кристаллы добавляют в количестве от 0,08 до 2% от количества соли на стадии (а).
Одним из вариантов настоящего изобретения является способ получения соли монофумарата (К)-3(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, включающий стадии:
(a) получения раствора соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в смеси этанола, изопропанола и воды, где объемное отношение этанол : изопропанол составляет около 75:15, и где объемное отношение спирты : вода составляет около 90:10;
(b) нагревания раствора, полученного на стадии (а), до температуры около 50°С;
(c) постепенного добавления раствора, полученного на стадии (Ь), к трет-бутилметиловому эфиру при температуре около 50°С до достижения объемного отношения раствор со стадии (Ь): третбутилметиловый эфир около 75:25; где после того, как добавляют такое количество раствора со стадии (Ь), которое составляет около 25% от полного количества, в полученный раствор вводят затравочные кристаллы соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, где средний размер частиц затравочных кристаллов составляет около 10 мкм, где затравочные кристаллы добавляют в количестве около 0,08% от количества соли на стадии (а), и где затравочные кристаллы суспендированы в изопропаноле;
(4) постепенного охлаждения раствора с введенной затравкой со стадии (с) до температуры около 0°С; и (е) выделения твердого вещества путем фильтрования до получения соли монофумарата (К)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме.
Один из следующих вариантов настоящего изобретения представляет собой соль монофумарат (К)3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, где средний размер частиц кристаллов составляет по меньшей мере 15 мкм.
Один из следующих вариантов настоящего изобретения представляет собой соль монофумарат (К)3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, где средний размер частиц кристаллов составляет по меньшей мере 20 мкм.
Один из следующих вариантов настоящего изобретения представляет собой соль монофумарат (К)3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, где средний размер частиц кристаллов составляет по меньшей мере 25 мкм.
Один из следующих вариантов настоящего изобретения представляет собой соль монофумарат (К)3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, где средний размер частиц кристаллов составляет от 20 мкм до 35 мкм.
Один из следующих вариантов настоящего изобретения представляет собой соль монофумарат (К)3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, где средний размер частиц кристаллов составляет от 20 мкм до 35 мкм; где Х10 составляет от 3 мкм до 10 мкм; и где Х90 составляет от 70 мкм до 90 мкм.
Один из следующих вариантов настоящего изобретения представляет собой соль монофумарат (К)3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, где средний размер частиц кристаллов составляет от 25 до 30 мкм.
Анализ твердых форм
Твердые формы солей настоящего изобретения можно охарактеризовать, используя различные методики, работа с которыми хорошо известна специалистам в данной области.
Указанные формы можно охарактеризовать и отличить, используя рентгеновскую дифракцию монокристалла, которая основана на измерениях элементарной ячейки монокристалла исследуемой формы при фиксированной аналитической температуре. Подробное описание элементарной ячейки представлено в 5>ЮШ & 1еп5еп. Х-Кау 81гис1иге ОеЮгпипаПоп: А Ргас4са1 Ош4е, МасшШаи Со., №\ν Уогк (1968), СЬар1ег 3. Альтернативно, уникальное расположение атомов в пространственном отношении в кристаллической решетке можно охарактеризовать в соответствии с наблюдаемыми атомными координатами фракций. Другим способом характеризации кристаллической структуры является порошковый рентгеновский дифрактометрический анализ, в котором полученную дифрактограмму сравнивают с симулированной дифрактограммой, соответствующей чистому порошковому материалу, причем обе регистрации
- 9 025477 осуществляют при одной и той же аналитической температуре, и измерения для изучаемой формы представляют как ряд значений углов 20 (обычно четыре или больше).
Можно использовать и другие способы характеризации формы, такие как твердотельный ядерный магнитный резонанс (ЯМР), дифференциальная сканирующая калориметрия, термография и подробное исследование кристаллической или аморфной морфологии. Указанные параметры можно также использовать в комбинации для характеризации изучаемой формы.
Средний размер частиц, Х90 и Х10 обычно измеряют, используя дифракцию света по Фраунгоферу. Использование
Соли настоящего изобретения демонстрируют ценные фармакологические характеристики при введении их животным/людям, и поэтому их можно использовать в качестве лекарственных препаратов. Соли настоящего изобретения представляют собой селективные частичные агонисты а7-пАСЬК.
Благодаря их фармакологическим свойствам ожидается, что соли настоящего изобретения могут быть полезны при лечении заболеваний или состояний столь разнообразных, как заболевания, связанные с ЦНС (центральная нервная система), с ПНС (периферическая нервная система), заболевания, связанные с воспалениями, болью и абстинентным синдромом, вызванным передозировкой химических веществ.
Заболевания или нарушения, относящиеся к ЦНС, включают общее беспокойство, когнитивные нарушения, дефицит или дисфункции обучаемости и памяти и болезнь Альцгеймера (АО), продромальные АО, умеренные когнитивные нарушения в старости (МС1), амнестические МС1, связанные с возрастом нарушения памяти, дефицит внимания и гиперактивность (АОНО), Болезнь Паркинсона, вызванную Ьдигидроксифенилаланином дискинезию, связанную с болезнью Паркинсона, болезнь Хантингтона, АЬ§, прионовые нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Крейтцфельда-Якоба и болезнь куру, Синдром Жиля де ла Туретта, психоз, депрессию и депрессивные нарушения, манию, маниакальную депрессию, шизофрению, когнитивный дефицит при шизофрении, обцессивные компульсивные нарушения, панику, пищевые нарушения, ноцицепцию, связанную с АГО§ деменцию, старческую деменцию, умеренные когнитивные дисфункции, связанные с возрастом, аутизм, дислексию, старческую дискинезию, эпилепсию и конвульсивные нарушения, нарушения, связанные с посттравматическим стрессом, временную аноксию, псевдодеменцию, предменструальный синдром, дистрофический синдром поздней лютеиновой фазы и десинхроноз.
Кроме того, соли настоящего изобретения можно использовать для лечения эндокринных нарушений, таких как тиреотоксикоз, феохромоцитома, гипертония и аритмия, также как стенокардия, гиперкинезия, преждевременная эякуляция и эректильные дисфункции.
Кроме того, соли настоящего изобретения можно использовать при лечении воспалительных заболеваний (Ааид е! а1., №1игс 2003, 421, 384; бе 1опде е! а1., №Иигс 1ттипо1оду 2005, 6, 844; §аееб е! а1., .ТЕМ 2005, 7, 11 13), нарушения или состояний, включая воспаления кожи, ревматоидный артрит, послеоперационную непроходимость кишечника, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, сепсис, фибромиалгию, панкреатит и диарею.
Соли настоящего изобретения, кроме того, можно использовать для лечения симптомов ломки, вызванных прекращением использования наркотических, вызывающих привыкание веществ, таких как героин, кокаин, табак, никотин, опиоиды, бензодиазепины и алкоголь.
Кроме того, соли настоящего изобретения можно использовать для лечения боли, такой, как например, боли, вызванной мигренью, послеоперационной боли, фантомной боли в ампутированных конечностях или боли, связанной с раком. Такие боли могут включать воспалительную или невропатическую боль или центральную боль, хроническую головную боль, боль, связанную с диабетической нейропатией, с послетерапевтической невралгией или с повреждениями периферических нервов.
Кроме того, дегенеративные глазные нарушения, которые можно лечить, включают глазные заболевания, которые могут прямо или косвенно включать дегенерацию клеток сетчатки, включая общую ишемическую ретинопатию, антериальную ишемическую оптическую нейропатию, все формы глазных невритов, возрастную макулярную дегенерацию (АМО), в ее сухой форме (сухая АМО) и во влажных формах (влажная АМО), диабетическую ретинопатию, цистоидный макулярный отек (СМЕ), отторжение сетчатки, пигментный ретинит, болезнь Старгардта, врожденную дегенерацию желтого пятна Беста, врожденный амароз Лебера, и другие наследственные дегенерации сетчатки, патологическую миопию, ретинопатию недоношенных и наследственную оптическую нейропатию Лебера.
Соли настоящего изобретения можно комбинировать по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из выбранный из группы, состоящей из (а) обычных антипсихотиков и (Ь) атипичных антипсихотиков, где указанные антипсихотики присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли; для одновременного, раздельного или последовательного использования для лечения психиатрических нарушений. Термины психиатрические нарушения в том смысле, как здесь использован, включают, но ими не ограничиваются, шизофрению, беспокойства, депрессию и биполярные нарушения. Предпочтительно, если указанное психиатрическое нарушение представляет собой шизофрению, более предпочтительно шизофрению, которая трудно поддается монотерапии, использующей только один из скомбинированных партнеров.
Термин обычные антипсихотики в том смысле, как здесь использован, включает, но ими не огра- 10 025411 ничивается, галоперидол, флуфеназин, тиотексен и флупентиксол.
Термин атипичные антипсихотики в том смысле, как здесь использован, включает, но ими не ограничивается, клозарил, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон и арипипразол.
Соли настоящего изобретения можно использовать при лечении вышеперечисленных заболеваний/состояний.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к солям настоящего изобретения (например, к соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме) для использования в качестве лекарственного средства.
В другом варианте настоящее изобретение также относится к соли настоящего изобретения (например, к соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме) для профилактики, лечения и/или задержки развития заболевания или состояния, при котором играет роль или в котором участвует активация а,7-иАСЬК
В другом варианте настоящее изобретение также относится к соли настоящего изобретения (например, к соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме) для использования для профилактики, лечения и/или задержки развития психиатрических или нейродегенеративных нарушений.
В другом варианте настоящее изобретение также относится к использованию соли настоящего изобретения (например, соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме) для изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения и/или задержки развития заболевания или состояния при котором играет роль или в котором участвует активация а7-иАСЬК
В другом варианте настоящее изобретение также относится к использованию соли настоящего изобретения (например, соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме) для изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения и/или задержки развития психиатрических или нейродегенеративных нарушений.
В другом варианте настоящее изобретение также относится к способу изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения и/или задержки развития заболевания или состояния, при котором играет роль или в котором участвует активация а7-иАСЬК, у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соли настоящего изобретения (например, соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме).
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения и/или задержки развития психиатрических или нейродегенеративных заболеваний у нуждающегося в таком лечении субъекта, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соли настоящего изобретения (например, соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме).
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения и/или задержки развития заболевания или состояния, при котором играет роль или в котором участвует активация а7-иАСЬК, у нуждающегося в этом субъекта, который включает (ί) диагностику указанного заболевания или состояния у указанного субъекта и (ίί) введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соли настоящего изобретения (например, соли монофумарата (К)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме).
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения и/или задержки развития психиатрических или нейродегенеративных заболеваний, у нуждающегося в этом субъекта, который включает (ί) диагностику указанного заболевания или состояния у указанного субъекта и (ίί) введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соли настоящего изобретения (например, соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме).
Лечение может включать уменьшение характеристик, связанных с заболеванием, состоянием или нарушением, включая, хотя ими не ограничиваясь, например, для шизофрении: уменьшение позитивных симптомов, негативных симптомов, настроенческих симптомов и/или познавательных симптомов и/или уменьшение импульсивного или буйного поведения.
В случае профилактического лечения соль настоящего изобретения можно использовать для задержки или предотвращения возникновения мгновенного нарушения движений.
Термин субъект в том смысле, как здесь использован, относится, предпочтительно, к человеку, особенно к пациенту, у которого диагностировано указанное заболевание, состояние или нарушение.
Термин терапевтически эффективное количество в том смысле, как здесь использован, обычно относится к такому количеству лекарственного вещества, которое, будучи введено субъекту, оказывается достаточным для обеспечения благоприятного терапевтического эффекта, например, которого достаточно для лечения, профилактики или задержки развития указанного заболевания, состояния или нарушения (например, такое количество обеспечивает ослабление симптомов, например, оно приводит к ослабле- 11 02547 нию позитивных симптомов у пациентов, больных шизофренией).
Для вышеперечисленных показаний (указанных заболеваний, состояний и/или нарушений) соответствующие дозы будут варьироваться в зависимости от, например, пациента, способа введения и природы и тяжести подлежащего лечению состояния. Однако, обычно, как показано, удовлетворительные результаты для животных обеспечивают дозы, которые составляют при ежедневном введении от около 0,01 до около 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг/кг массы тела, например 1 мг/кг. Для крупных животных, например людей, показанная дневная доза находится в интервале от около 0,1 до около 1000 мг, предпочтительно от около 1 до около 400 мг, наиболее предпочтительно от около 3 до около 100 мг соли настоящего изобретения, которые обычно вводят, например в разделенных дозах вплоть до четырех раз в день.
Аморфные формы/кристаллические формы солей настоящего изобретения можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения кристаллических форм/других кристаллических форм солей настоящего изобретения, которые можно использовать при лечении вышеуказанных заболеваний/состояний.
Лекарственные препараты, включающие соли настоящего изобретения
Соли настоящего изобретения можно использовать отдельно или в комбинации, или дополненные одним или более из эксципиентов и/или другими активными фармацевтическими ингредиентами для получения лекарственных препаратов, пригодных для лечения вышеуказанных заболеваний/состояний.
Настоящее изобретение поэтому также относится к фармацевтическим композициям, включающим соли настоящего изобретения в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, предпочтительно, пригодны для энтерального введения, такого как, пероральное или ректальное введение; или парентерального введения, такого как внутримышечное, внутривенное, назальное или трансдермальное введение теплокровным животным (людям или животным), которое включает терапевтически эффективное количество активных ингредиентов и один или более из подходящих фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительными являются композиции для перорального или трансдермального введения.
Композицией для энтерального или парентерального введения является, например, единичная дозовая форма, такая как таблетка с покрытием, таблетка, капсула, суппозиторий или ампула.
Содержание активного ингредиента (ингредиентов) в единичной дозе не должно само составлять терапевтически эффективное количество, так как такое количество может быть достигнуто путем введения нескольких дозированных единиц.
Композиция настоящего изобретения может содержать, например, от 0,1 до 100% активного ингредиента (ингредиентов) по массе, например от 1 до 10 мас.%, например от 11 до 25 мас.% или от 20 до 60 мас.%.
Если не указано иначе, фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно получают хорошо известными специалистам способами, например, используя обычные процессы смешивания, гранулирования, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. При получении, например, композиции в дозовой форме для перорального введения можно использовать любые из обычных фармацевтических носителей, например, воду, гликоли, масла, спирты, наполнители, такие как крахмал, сахара или микрокристаллическая целлюлоза, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие агенты, разрыхлители, агенты, придающие свойство скольжения и т.п. Благодаря их простоте введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее подходящие единичные дозовые формы для перорального введения, и в таком случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители.
Примерами наполнителей являются крахмал, например, кукурузный крахмал или пшеничный крахмал; сахар, например, распыленная лактоза; или целлюлоза, например, микрокристаллическая целлюлоза (например, Ανίαοί®). метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза. Наполнители обычно присутствуют в количестве, например, от 1 до 70 мас.%.
Примерами разрыхлителей являются натрийкрахмалгликоллят, например натрийкрахмалгликоллят типа А; натрий- или кальцийкарбоксиметилцеллюлоза (натрий- или кальцийкармеллоза); сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза (натрийкроскармеллоза); крахмал; гидроксипропилкрахмал; моногидрат лактозы и кукурузный крахмал; хитозан; повидон; или сшитый повидон (кросповидон). Разрыхлители обычно присутствуют в количестве, например от 0,5 до 15 мас.%, особенно от 1,5 до 5 мас.%.
Примерами смазывающих агентов являются стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерилпальмитостеарат, натрийстеарилфумарат, натрийлаурилсульфат, глицерилбегенаты, гидрированные растительные масла, воск цетиловых эфиров или тальк. Смазывающие агенты обычно присутствуют в количестве обычно от 0,5 до 10 мас.%, особенно от 1,5 до 3 мас.%.
Примерами агентов, придающих свойство скольжения, являются коллоидная двуокись кремния, тальк, трехосновный кальцийфосфат, порошковая целлюлоза, гидрофобная коллоидная двуокись кремния, оксид магния, силикат магния, трисиликат магния. Агенты, придающие свойство скольжения, обычно присутствуют в количестве, например от 0,01 до 5 мас.%, особенно от 0,1 до 1 мас.%.
Таблетки могут быть необязательно с нанесенным покрытием, например, с покрытием тальком или
- 12 ШП полисахаридами (например, целлюлозой) или гидроксипропилметилцеллюлозой. В качестве примера, лекарственное средство с покрытием может быть одним из препаратов, перечисленных далее в таблице или их смесями.
Цвет Белый Желтый Красный Черный
(масс/ масс.)% (масс./ масс.)% (масс./ масс.)% (масс./ масс.)%
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3 срз 60-80 60-80 60-80 60-80
полиэтиленгликоль 4000 5-10 5-10 5-10 5-10
тальк 5-10 5-10 5-10 5-10
двуокись титана 1-20 - - -
Оксид железа желтый - 1-20 - -
Оксид железа красный - - 1-20 -
Оксид железа черный - - - 1-20
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, где указанные композиции имеют форму таблеток.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, где указанные композиции имеют форму капсул.
Размеры таблеток/капсул должны находиться в некотором интервале значений: они не должны быть слишком большими, чтобы избежать дискомфорта/проблем, когда их глотают; но также не должны быть слишком маленькими, чтобы их было легко упаковывать и обращаться с ними, например, при введении доз многим пациентам в больницах и/или при индивидуальном самостоятельном приеме пожилыми пациентами.
Кроме того важно, чтобы они обладали хорошими физикохимическими свойствами и свойствами хорошего хранения. Такие таблетки/капсулы должно быть легко изготавливать, и они должны демонстрировать высокую степень однородности в распределении активного ингредиента во всей композиции.
Особенно важно, чтобы активный ингредиент оставался химически стабильным в течение потенциально длительного времени хранения. При оценке стабильности при хранении рассматривают относительные количества индивидуальных продуктов разложения по сравнению с полными количествами активного ингредиента. Все индивидуальные продукты разложения должны присутствовать в небольших относительных количествах, чтобы не допустить содержания ни одного из указанных продуктов на неприемлемом уровне, например, если активный ингредиент вводят в высоких дозах.
Было обнаружено, что монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана очень стабилен в таблетках, если используют только некоторые смазывающие агенты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям в форме таблеток, включающим (a) монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в качестве активного ингредиента;
(b) наполнитель;
(c) разрыхлитель;
(й) смазывающий агент; и (е) агент, придающий свойство скольжения;
где присутствует единственный смазывающий агент, указанный смазывающий агент выбирают из натрийстеарилфумарата, натрийлаурилсульфата, глицерилбегенатов, гидрированных растительных масел, воска цетиловых эфиров и талька.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям в форме таблеток, включающим
- 13 025477 (a) вплоть до 10 мас.% монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в качестве активного ингредиента (например, от 0,1 до 3 мас.%, например, около 0,7 мас.%);
(b) наполнитель, включающий кукурузный крахмал (например, от 1 до 20 мас.%, например, около 13 мас.%); микрокристаллическую целлюлозу (например, от 15 до 35 мас.%, например, около 25 мас.%); и распыленную лактозу (например, от 40 до 75 мас.%, например, около 68 мас.%);
(c) разрыхлитель, включающий натрийкарбоксиметилцеллюлозу ХЬ (например, от 0,5 до 5 мас.%, например, около 2 мас.%);
(ά) смазывающий агент (например, от 0,5 до 3 мас.%, например, около 1,5 мас.%); и (е) агент, придающий свойство скольжения, включающий аэросил (например, от 0,1 до 1 мас.%, например, около 0,5 мас.%);
где единственный присутствующий смазывающий агент представляет собой натрийстеарилфумарат.
Было обнаружено, что таблетки, включающие монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в низких массовых процентах, которые изготавливают в виде двухслойных таблеток, оказываются очень стабильными.
Такие двухслойные таблетки включают слой активного ингредиента и вспомогательный слой, который не содержит монофумарата.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям в форме таблеток, включающим от 1 до 10 мас.% монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в качестве активного ингредиента, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель;
где указанные композиции включают слой активного ингредиента, включающий монофумарат и вспомогательный слой, который не содержит монофумарата;
где массовое отношение слоя активного ингредиента к вспомогательному слою составляет от 10:90 до 90:10 (например, от 20:80 до 50 до 50; например, от 20:80 до 40:60; например, от около 22,5 до 77,5).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям в форме таблеток, включающим от 1 до 10 мас.% монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в качестве активного ингредиента (например, от 1 до 5 мас.%, например, от 2 до 4 мас.%);
где указанные композиции включают слой активного ингредиента, включающий монофумарат и вспомогательный слой, который не содержит монофумарата;
где массовое отношение слоя активного ингредиента к вспомогательному слою составляет от 10:90 до 90:10 (например, от 20:80 до 50 до 50; например, от 20:80 до 40:60; например, около 22,5 до 77,5);
где слой указанного активного ингредиента включает (la) от 11 до 25 мас.% слоя активного ингредиента монофумарата (например, от 11 до 20 мас.% слоя активного ингредиента, например, около 15,5 мас.% слоя активного ингредиента);
(lb) наполнитель;
(lc) разрыхлитель;
(1ά) смазывающий агент; и (1е) агент, придающий свойство скольжения; и где указанный вспомогательный слой включает (2а) наполнитель;
(2Ь) разрыхлитель;
(2с) смазывающий агент; и (2ά) агент, придающий свойство скольжения.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям в форме таблеток, включающим от 1 до 10 мас.% монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в качестве активного ингредиента (например, от 1 до 5 мас.%, например, от 2 до 4 мас.%);
где указанные композиции включают слой активного ингредиента, включающий монофумарат и вспомогательный слой, который не содержит монофумарата;
где массовое отношение слоя активного ингредиента к вспомогательному слою составляет от 10:90 до 90:10 (например, от 20:80 до 50 до 50; например, от 20:80 до 40:60; например, от около 22,5 до 77,5); где слой указанного активного ингредиента включает (la) от 1 до 25 мас.% слоя активного ингредиента монофумарата (например, от 11 до 20 мас.% слоя активного ингредиента, например, около 15,5 мас.% слоя активного ингредиента);
(lb) наполнитель, включающий микрокристаллическую целлюлозу (например, от 15 до 35 мас.% слоя активного ингредиента, например, около 25 мас.%); и распыленную лактозу (например, от 40 до 70 мас.% слоя активного ингредиента, например, около 53 мас.%);
(lc) разрыхлитель, включающий натрийкарбоксиметилцеллюлозу ХЬ (например, от 1 до 5 мас.% слоя активного ингредиента, например, около 3 мас.%);
(1ά) смазывающий агент, включающий натрийстеарилфумарат (например, от 1 до 5 мас.% слоя активного ингредиента, например, около 3 мас.%); и (1е) агент, придающий свойство скольжения, включающий аэросил (например, от 0,1 до 1 мас.%
- 14 025477 слоя активного ингредиента, например, около 0,5 мас.%); и где указанный вспомогательный слой включает (2а) наполнитель, включающий микрокристаллическую целлюлозу (например, от 10 до 35 мас.% вспомогательного слоя, например, около 26 мас.%); и распыленную лактозу (например, от 50 до 75 мас.% вспомогательного слоя, например, около 69 мас.%);
(2Ь) разрыхлитель, включающий натрийкарбоксиметилцеллюлозу ХЬ (например, от 1 до 3 мас.% вспомогательного слоя, например, около 1,9 мас.%);
(2с) смазывающий агент, включающий натрийстеарилфумарат (например, от 1 до 5 мас.% вспомогательного слоя, например, около 3 мас.%); и (26) агент, придающий свойство скольжения, включающий аэросил (например, от 0,1 до 1 мас.% вспомогательного слоя, например, около 0,5 мас.%).
II. Способы получения солей азабициклодиариловых эфиров или их промежуточных соединений
Настоящее изобретение относится также к новым способам получения (К)-3-(6-(4-метилфенил) мпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в свободной форме или в форме соли и его непосредственного предшественника, 5-хлор-2-(4-метилфенил)пиридина.
Соединение 5-хлор-2-(4-метилфенил)пиридин формулы II
СИ, (II).
представляет собой ценное промежуточное соединение для получения (К)-3-(6-(4-метилфенил) пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана формулы I (I).
Оба соединения раскрыты в νθ 2004/022556 А1. (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октан обладает хорошими фармакологическими характеристиками, и его можно использовать в качестве агониста а7-пАСЬК, который можно использовать при лечении нарушений, которые связаны с модуляцией а7-пАСЬК, например, нейродегенеративных нарушений (например, болезни Альцгеймера) и/или психиатрических нарушений (например, шизофрении). В зависимости от показаний/размера популяции пациентов, лекарственные препараты можно получить в больших количествах. Например, лекарственное средство для регулирования кровяного давления, валсатран (торговое название Бюуап™) получают в таких количествах, как несколько сотен тонн ежегодно.
В νθ 2004/022556 А1 раскрыт способ получения 5-хлор-2-(4-метилфенил)пиридина, где 2-бром-5хлорпиридин подвергают взаимодействию с 4-метил-фенилбороновой кислотой в присутствии основания Ыа2СО3 и палладиевого катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладия (загрузка катализатора составляет 4,6 моль%) при рН около 9,8. Указанный способ имеет несколько недостатков, касающихся рентабельности при крупномасштабном производстве:
a) 2-бром-5-хлорпиридин коммерчески не легко доступен и является дорогостоящим в качестве исходного материала;
b) использование палладиевых (0) катализаторов имеет тенденцию к постепенному разложению при хранении и требует строгих предосторожностей при работе; кроме того, из-за его чувствительности, его добавляют в таких реакциях обычно в сравнительно больших количествах около 5 моль.%;
c) применение больших количеств указанных катализаторов приводит к неприемлемо высоким уровням остаточного палладия в сыром продукте реакции, так как само указанное соединение является хорошим палладиевым лигандом, и требуются дополнительные дорогостоящие стадии очистки (например, хроматографические и/или обработка агентами, образующими комплексы с палладием);
б) используют неэкономичное большое разбавление в 0,40 (мас./мас.)% (массовые проценты) для уменьшения конкурирующих побочных реакций при необходимых повышенных температурах 75-100°С; и е) условия реакции связаны с низкими скоростями конверсии исходного материала, что может приводить к неполной конверсии даже после 24 ч; таким образом, параллельное развитие деактивации катализаторов/конкурирующих побочных реакций может дополнительно внести вклад в высокую стоимость производства, связанную с низкими выходами и необходимостью дополнительной очистки.
В νθ 2004/022556 А1 также раскрыт способ получения (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, где 5-хлор-2-(4-метилфенил)пиридин подвергают взаимодействию с (К)1-азабицикло[2.2.2]октан-3-олом путем нагревания в присутствии основания гидрида натрия, используя диметилформамид в качестве растворителя.
Указанный способ не совсем подходит для промышленного производства, так как известно, что нагревание гидрида натрия в присутствии растворителей, таких как диметилформамид, является небезопасным и может привести к опасным состояниям.
- 15 025477
Поэтому целью настоящего изобретения является создание новых способов получения диарилов 5хлор-2-(4-метилфенил)пиридина и (Ρ)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, которые позволили бы получать указанные соединения с высокими выходами и высоким качеством экономически выгодным и легко осуществимым способом.
Способы настоящего изобретения представлены на схеме 1.
Схема 1
А именно, соединение формулы (III) превращают в соединение формулы (I) или его соль, способом, включающим
a) любой один из способов в разделе А для превращения соединения формулы (III) в соединение формулы (II) или его соль; и
b) любой один из способов в разделе В для превращения соединения формулы (II) или его соли в соединение формулы (I), или его соль.
Разделы А и В, как таковые, также являются предпочтительными вариантами настоящего изобретения.
Рассматриваемое изобретение конкретно относится к способам, раскрытым в каждом разделе. Аналогично, настоящее изобретение относится независимо к каждой отдельной стадии, раскрытой в соответствующем разделе последовательности осуществления способа. Поэтому каждая отдельная стадия любого способа, состоящего из последовательности раскрытых в описании стадий, сама представляет собой предпочтительный вариант настоящего изобретения. Отмечено, что разъяснения, относящиеся к одному разделу, также применимы к другим разделам, если не указано иначе.
Раздел А.
В разделе А, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы II или его соли
включающему
а) осуществление взаимодействия соединения формулы III с соединением формулы IV
и/или с соединением формулы ΓνΆ
где М1 представляет собой щелочной металл и п=1, или М1 представляет собой щелочно-земельный металл и п=2;
в присутствии палладиевого катализатора; основания, выбранного из карбонатного основания, фосфатного основания, гидроксидного основания и алкоголятного основания; воды и инертного растворителя;
до получения соединения формулы II; и
Ь) необязательное превращение соединения формулы II в его соль.
Стадия реакции а).
В одном из вариантов способа раздела А получают соединения формулы II в форме свободного основания.
Соединение формулы III легко коммерчески доступно. Указанное исходное соединение отличается от соответствующего исходного соединения известного уровня техники (т.е. 2-бром-5-хлорпиридина) тем, что оно легко доступно и экономично. Известно, однако, что в условиях реакции перекрестного сочетания Сузуки с использованием палладиевого катализатора, для указанного класса исходных соединений, 2-хлорпиридинов, труднее достичь высоких выходов и высокой степени чистоты, из-за низкой ре- 16 0254ΊΊ акционной способности уходящих групп хлора, по сравнению с аналогичными соединениями брома. Так как настоящее изобретение обеспечивает возможность использования указанных исходных соединений в реакции перекрестного сочетания Сузуки с использованием палладиевого катализатора с высоким выходом и высокой степенью чистоты, указанный способ раздела А представляет особый интерес с экономической точки зрения. Кроме того, можно использовать низкие загрузки палладиевого катализатора <1 мол.%.
Соединение формулы IV легко коммерчески доступно. В одном из вариантов способа раздела А используют соединение формулы IV. Термин щелочной металл в соединениях формулы ίνΑ обычно относится к натрию или калию; термин щелочно-земельный металл обычно относится к магнию или кальцию. Соединения формулы ίνΑ можно получить известными способами (например, изложенными в Огдаше 1е11ег8 (8), 2006, 4071-4074 и в цитированных там ссылках). В одном из вариантов способа раздела А используют соединение формулы ίνΑ.
В способе раздела А, соединения формулы III можно использовать обычно в массовых процентах между 0,5 (мас./мас.)% и 10 (мас./мас.)%. Более предпочтительно использовать соединения формулы III в массовых процентах между 2,5 (мас./мас.)% и 8 (мас./мас.)%. Еще более предпочтительно использовать соединения формулы III в массовых процентах между 4,5 (мас./мас. )% и 6,5 (мас./мас.)%, например, около 5,1 (мас./мас.)%. Возможность использования высоких массовых процентов/концентраций соединений формулы III является важным преимуществом способа настоящего изобретения, так как высокие концентрации исходных материалов требуют меньшего количества растворителей, что делает способ настоящего изобретения особенно подходящим для промышленного производства.
Массовые проценты (мас./мас.)% рассчитывают путем деления массы рассматриваемого соединения на полную массу реакционной смеси (до обработки) и умножения на 100.
В способе раздела А, соединения формулы IV или соединения формулы ША обычно используют в эквимолярных количествах или в избытке относительно количества соединения формулы III, предпочтительно вплоть до двукратного избытка, особенно вплоть до 1,5-кратного избытка, более предпочтительно вплоть до около 1,1-кратного избытка. В одном варианте соединения формулы IV используют в около 1,1-кратном избытке.
В способе раздела А, указанный палладиевый катализатор обычно представляет собой (но этим не ограничивается):
(a) комплекс палладий(0)- или палладий(П)-триарилфосфин или палладий(П)-бисдифенил необязательно в присутствии дополнительных количеств триарилфосфинового лиганда, или (b) соль палладия(П) в присутствии моно- или бидентатного арилфосфинового лиганда, или (c) металлический палладий, необязательно нанесенный на подложку, в присутствии триарилфосфина.
Такие катализаторы хорошо известны; см., например, Апде\\ап01е СЬеш1е (105), 1993, 1589££; или Те!гаЪейгоп (58), 2002, 9633Ф.
Из комплексов палладия, в которых палладий находится в окисленном состоянии (0), особенно подходящими являются тетракис(трифенилфосфин)палладий и тетракис[три(о-толил)фосфин)палладий.
Из комплексов палладия, в которых палладий находится в окисленном состоянии (+2), особенно подходящими являются ди-(трифенилфосфин) палладий (II) ацетат (Ρά(Ο2^Η3)2(^6Η5]3Ρ)2), ди-(трифенил)фосфин)палладий(П) хлорид (ΡάΟ2([^Η5]3Ρ)2), и например, 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроценпалладий(П)хлорид (ΡάΟ2(άρρ£)).
В одном из вариантов настоящего изобретения указанный палладиевый катализатор представляет собой ди-(трифенилфосфин)палладий(П)хлорид.
Следует понимать, что реакционную способность арилгалогенидовой компоненты в каталитическом цикле реакции перекрестного сочетания можно тонко регулировать, используя Ρά-катализаторы, содержащие специальные, менее легко доступные лиганды. Предпочтительный объем настоящего изобретения основан на коммерчески легко доступных и стабильных на воздухе Ρά(Π) катализаторах.
Соль палладия(П), используемая в присутствии триарилфосфинового лиганда, например, трифенилфосфинового или три(о-толил)фосфинового лиганда, предпочтительно представляет собой ацетат палладия(П) или дихлорид палладия.
Обычно от 2 до 6 эквивалентов триарилфосфинового лиганда образуют комплекс с одним эквивалентом палладиевой соли или дополнительно используют палладий-триарилфосфиновый комплекс.
Металлический палладий предпочтительно используют в виде порошка или нанесенным на подложку, в таком виде, как палладий-на-активированном угле, палладий-на-оксиде алюминия, палладийна-карбонате бария, палладий-на-сульфате бария, палладий-на-карбонате кальция, палладий-наалюмосиликатах, таких как монтмориллонит, и палладий-на-двуокиси кремния, причем в каждом случае содержание палладия составляет от 0,5 до 12 мас.%. Такие катализаторы на подложке могут дополнительно содержать допирующие вещества, например, свинец.
Если используют металлические палладиевые катализаторы на подложке, одновременное использование комплексного лиганда, обсуждавшегося выше типа, является выгодным, особенно использование палладия-на-активированном угле в присутствии трифенилфосфина, три(о-толил)фосфина или другого
- 17 ШП триарилфосфина в качестве комплексного лиганда, причем арильные группы соответствующим образом замещены 1-3 сульфонатными группами.
Предпочтительно используют от 2 до 3 эквивалентов указанных лигандов на каждый эквивалент металлического палладия. В указанном способе раздела А, указанные палладиевые катализаторы обычно используют в количестве от 0,01 до 10 мол.%, предпочтительно, от 0,05 до 3 мол.%, и особенно предпочтительно от 0,1 до 1 мол.%, в расчете на количество соединения формулы III. В одном варианте указанные палладиевые катализаторы используют в количестве 0,6 мол.%, в расчете на количество соединения формулы III.
Подходящие карбонатные основания для способа раздела А представляют собой, например, карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, Ыа2СО3, К2СО3 или С82СО3; предпочтительно К2СО3 или С82СО3. Подходящие фосфатные основания для способа раздела А представляют собой, например, К3РО4. Подходящие гидроксидные основания для способа раздела А представляют собой, например, ЫаОН или КОН. Подходящие алкоголятные основания для способа раздела А представляют собой, например, трет-бутанолат натрия, трет-бутанолат калия, метанолат натрия или этанолат натрия.
В одном варианте предпочтение отдается фосфатным основаниям и особенно предпочтительно К3РО4.
Подходящие количества оснований для способа раздела А составляют, например, от 1,5 до 4 эквивалентов, особенно от 2 до 3 эквивалентов относительно количества соединения формулы III. В одном варианте используют около 3 эквивалентов относительно количества соединения формулы III. Отмечено, что процессы раздела А с использованием соединений формулы ША требуют меньшего количества основания, чем процессы с использованием только соединений формулы IV.
Указанный способ раздела А осуществляют в присутствии воды. Обычно массовый процент воды от 35 (мас./мас.)% до 65 (мас./мас.)% присутствует в реакционной смеси; предпочтительно, от 40 (мас./мас.)% до 55 (мас./мас.)%. В одном варианте присутствует около 54 (мас./мас.)% воды.
Указанный способ раздела А осуществляют обычно при рН от 10,5 до 13, предпочтительно от 11 до 12,5, более предпочтительно от 11,5 до 12. Следует понимать, что указанный интервал значений рН представляет собой среднее значение рН для всего реакционного объема в любой заданный момент времени, тогда как локальные значения рН могут кратковременно отличаться (например, непосредственно в сайте добавления указанного основания).
Осуществления указанного способа раздела А при заданном значении рН обычно достигают за счет медленного добавления основания, предпочтительно (но этим не ограничивается) в виде водного раствора основания. Медленное добавление указанного основания можно осуществлять порционно или непрерывно. Следует понимать, что рКа добавляемого основания или значение рН добавляемого водного раствора основания будет ограничивать максимально достижимое значение рН в водной реакционной смеси. Во время медленного добавления основания рН водной реакционной смеси повышается постепенно, например, если используют один эквивалент 4-метилфенилбороновой кислоты, первый добавленный эквивалент основания может привести к повышению с рН приблизительно 2,5 (что может соответствовать значению рН бороновой кислоты в водной реакционной смеси) до приблизительно рН 10, когда начинается расходование указанного основания в реакции перекрестного сочетания, и значение рН можно повышать/поддерживать за счет дальнейшего добавления основания.
Указанный способ раздела А осуществляют в присутствии инертного растворителя. Указанные инертные растворители обычно имеют температуру кипения выше 60°С. Примерами указанных инертных растворителей являются спирты, например, изопропанол; эфиры; кетоны; амиды; ароматические углеводороды; или смеси таких растворителей. Предпочтительно использовать частично водорастворимые растворители, такие как, например, тетрагидрофуран или изопропанол, так как в процессе реакции указанные растворители отделяются как продукт, содержащий органический слой, от слоя с высоким содержанием соли и являются особенно удобными для операций выделения продукта. В одном варианте инертным растворителем является тетрагидрофуран, который обычно используют в количестве около 15 (мас./мас.)%.
Указанный способ раздела А осуществляют при температуре в интервале от комнатной температуры до повышенной температуры; предпочтительно, в интервале температур от 30 до 100°С, особенно в интервале температур от 35 до 60°С.
Время реакции способа раздела А обычно составляет от 0,5 до 24 ч, предпочтительно, от 1 до 10 ч, особенно предпочтительно от 2 до 5 ч.
Указанный способ раздела А можно осуществлять в атмосфере инертного газа. Например, азот или аргон используют в качестве инертного газа.
Указанный способ раздела А можно осуществлять при нормальном давлении, но способ не ограничен указанным давлением.
В предпочтительном варианте указанный способ раздела А включает стадию обработки продукта, при которой цистеин (например, Ь-цистеин или рацемический цистеин) добавляют к двухфазной реакционной смеси для образования водорастворимого палладий-цистеинового комплекса. Указанный ком- 18 025477 плекс удаляют из продукта, содержащего органическую фазу, путем разделения водной фазы и неводной фазы, обеспечивая, таким образом, высокое качество продукта, соединения формулы II, относительно остаточного палладия. Образование комплекса происходит достаточно быстро, и поэтому, с точки зрения стоимости процесса, выгодно предпочтительно использовать частично водорастворимые растворители, такие как тетрагидрофуран или изопропанол, тогда как с более липофильными растворителями, такими как толуол или ксилол, скорость комплексообразования меньше.
Следовательно, один из вариантов способа раздела А представляет собой способ получения соединения формулы II или его соли, включающий а1) осуществление взаимодействия соединения формулы III с соединением формулы IV и/или соединением формулы ГУА в присутствии палладиевого катализатора; основания, выбранного из карбонатного основания, фосфатного основания, гидроксидного основания и алкоголятного основания; воды и инертного, частично водорастворимого растворителя;
а2) добавление цистеина к двухфазной реакционной смеси после образования соединения формулы II;
а3) разделение фаз;
а4) выделение соединения формулы II из неводной фазы; и
Ь) необязательное превращение соединения формулы II в его соль.
Стадия реакции Ь).
Соединение формулы II можно превратить в его соль или после выделения соединения формулы II в виде свободного основания в твердой форме, или путем добавления подходящего солеобразующего агента к раствору, включающему соединение формулы II.
Примером подходящего солеобразующего агента является НС1.
В одном из вариантов способа раздела А, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы II, включающему
а) осуществление взаимодействия соединения формулы III с соединением формулы IV в присутствии палладиевого катализатора ди-(трифенилфосфин)палладий(П)хлорида; фосфатного основание Κ3ΡΟ4; воды и инертного растворителя;
где соединения формулы III используют в массовых процентах между 4,5 (мас./мас.)% и 6,5 (мас./мас.)%;
где указанный палладиевый катализатор используют в количестве от 0,1 до 1 мол.%, в расчете на количество соединения формулы III;
где используют от 2 до 3 эквивалентов фосфатного основания относительно соединения формулы III;
где в реакционной смеси присутствует массовый процент воды от 40 (мас./мас.)% до 55 (мас./мас.)%; и где указанную реакцию осуществляют при рН от 11,5 до 12; до получения соединения формулы II.
Раздел В.
В разделе В, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I
или его соли, включающему
с) осуществление взаимодействия соединения формулы II
(н);
или его соли;
с соединением формулы V
или его солью;
при повышенной температуре в присутствии основания и инертного диполярного апротонного растворителя; где указанное основание представляет собой (Μ2)Ο^Κ)3, где М2 представляет собой натрий или калий и каждый Κ независимо представляет собой С1-6алкил, или два Κ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С4-6циклоалкил, или указанное основание представляет собой гидроксидное основание;
до получения соединения формулы I; и
- 19 0254ТТ
4) необязательное превращение соединения формулы I в его соль.
Стадия реакции с).
Соединение формулы II можно получить, как раскрыто в разделе А, или, например, по способу νθ 2004/022556 А1. В одном из вариантов способа раздела В соединение формулы II используют в форме свободного основания.
Соединение формулы V коммерчески легко доступно. В одном из вариантов способа раздела В соединение формулы V используют в форме свободного основания.
В способе раздела В, соединения формулы II обычно можно использовать в массовых процентах между 1 (мас./мас.)% и 15 (мас./мас.)%. Более предпочтительно, соединения формулы II используют в массовых процентах между 3 (мас./мас.)% и 10 (мас./мас.)%. Еще более предпочтительно, соединения формулы II используют в массовых процентах между 5 (мас./мас.)% и 9 (мас./мас.)%; например, 7,9 (мас./мас.)%.
В способе раздела В, соединения формулы V обычно используют в эквимолярных количествах или в избытке относительно количества соединений формулы II, предпочтительно, в избытке вплоть до 3кратного, особенно в избытке вплоть до 2-кратного, наиболее предпочтительно в избытке от 1,1-кратного до 1,5-кратного. В одном варианте соединения формулы V используют в избытке около 1,3-кратного.
В одном из вариантов способа раздела В, указанное основание представляет собой (М2)ОС(К)3, где М2 представляет собой натрий или калий, и каждый К независимо представляет собой С1-6алкил, или два К вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С4-6циклоалкил. В одном варианте указанное основание представляет собой (М2)ОС(К)3, где М2 представляет собой натрий или калий и каждый К независимо представляет собой С1-4 алкил. В одном варианте указанное основание представляет собой (М2)ОС(К)3, где М2 представляет собой натрий или калий и каждый К независимо представляет собой С1-2алкил. В одном варианте указанное основание представляет собой трет-бутанолат натрия или трет-бутанолат калия. В одном варианте указанное основание представляет собой трет-бутанолат калия.
В одном из вариантов способа раздела В, указанное основание представляет собой гидроксиоснование, например, ЫаОН или КОН.
Подходящие количества основания для способа раздела В составляют, например, от 1 до 2 эквивалентов, особенно от 1 до 1,5 эквивалентов относительно количества соединения формулы II. В одном варианте используют около 1,1 эквивалента относительно количества соединения формулы II. Отмечено, что если используют соли соединения формулы II, например, гидрохлоридную соль, для осуществления процесса потребуется соответственно большее количество основания. Подходящие инертные диполярные апротонные растворители для процесса раздела В представляют собой, например, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилацетамид (ЭМАС), диметилформамид (ДМФ) или Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ). В одном варианте диполярным апротонным растворителем является ДМСО, обычно в массовом проценте около 75-90 (масс./масс.)% от указанной реакционной смеси.
Указанная реакционная смесь для способа раздела В может включать далее инертный липофильный сорастворитель с температурой кипения выше 100°С, предпочтительно толуол или ксилол. В одном варианте указанная реакционная смесь включает смесь ДМСО/растворитель толуол/со-растворитель, причем указанная смесь обычно присутствует в массовом проценте около 70-85 (мас./мас.)% при отношении ДМСО/толуол от 5:0,1 до 2:3 по массе, предпочтительно при отношении около 3:2 по массе.
В способе раздела В можно использовать дополнительные растворители, например, если алкоголятное основание добавляют в виде раствора, такого, как например, тетрагидрофурановый раствор. В одном варианте тетрагидрофуран используют в качестве растворителя для основания. Указанный дополнительно добавляемый растворитель можно отогнать перед тем, как произойдет какое-либо или какоелибо существенное образование соединения формулы I, например, перед тем, как заданное значение повышения температуры для осуществления процесса раздела В достигает обычно между 80 и 130°С, и/или перед добавлением соединения формулы II.
Указанный способ раздела В обычно осуществляют практически без присутствия воды. В одном варианте реакцию настоящего изобретения осуществляют в присутствии максимально около 5 мол.% воды относительно количества соединения формулы II.
Типичным способом удаления воды из указанной реакционной смеси является перегонка после добавления основания и/или перед достижением необходимого повышения температуры для осуществления процесса раздела В.
Указанный способ раздела В осуществляют при повышенной температуре; предпочтительно в интервале температур от 80 до 130°С, особенно в интервале температур от 90 до 120°С, наиболее предпочтительно в интервале температур от 100 до 105°С.
Время реакции способа раздела В обычно составляет от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 10 ч, особенно от 2 до 5 ч.
Указанный способ раздела В осуществляют в атмосфере инертного газа. Например, в качестве инертного газа используют азот или аргон. Указанный способ раздела В можно осуществлять при нормальном давлении, но оно этим не ограничено.
В способе, раскрытом в νθ 2004/022556 А1, указанное основание добавляют в количестве 1,2 эк- 20 025477 вивалента количества соединения формулы II относительно количества соединения формулы V. Затем соединение формулы II добавляют к реакционной смеси. В дальнейшем указанное основание к реакционной смеси не добавляют. На таких стадиях процесса полное количество основания (т.е. 1,2 эквивалента) уже присутствует, если соединение формулы П реагирует с соединениями формулы V, т.е. указанное основание не добавляют постепенно.
Важным открытием настоящего изобретения является то, что выход и профиль побочных продуктов улучшается, если вначале присутствует меньшее количество основания и если указанное основание добавляют постепенно.
Следовательно, вариант В1 способа раздела В представляет собой способ получения соединения формулы I или его соли, включающий
с) осуществление взаимодействия соединения формулы П или его соли с соединением формулы V или его солью;
при повышенной температуре в присутствии основания и инертного диполярного апротонного растворителя;
где указанное основание представляет собой (М2)ОС(К)3,. где М2 представляет собой натрий или калий, и каждый Ρ независимо представляет собой С1-6алкил или два Ρ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С4-6циклоалкил, или указанное основание представляет собой гидроксидное основание;
и где указанное основание постепенно добавляют к реакционной смеси; до получения соединения формулы I; и
й) необязательное превращение соединения формулы I в его соль.
Одним из способов осуществления варианта В1 является, например, образование смеси, включающей соединения формулы II или их соли и соединения формулы V или их соли, где основание отсутствует; и добавление указанного основания к указанной смеси происходит с относительно невысокой скоростью потока.
В одном из вариантов варианта В1 на стадии с):
с1) образуется смесь, которая включает соединение формулы II или его соль; соединение формулы V или его соль; и максимально около 0,5 эквивалента указанного основания относительно количества соединения формулы II; и с2) основание постепенно добавляют к указанной смеси;
В одном из вариантов варианта В1, на стадии с1) указанная смесь включает максимально около 0,3 эквивалента, предпочтительно максимально около 0,1 эквивалента, указанного основания относительно количества соединения формулы П.
В одном варианте на стадии с1) указанная смесь практически не содержит основания.
В одном варианте на стадии с1) указанная смесь не содержит основания.
В одном из вариантов варианта В1, на стадии с2) основание добавляют постепенно или (ί) добавляют с максимальной скоростью потока около 3,8 мол.% относительно соединения формулы II в минуту до тех пор, пока около 1,1 эквивалента относительно количества соединения формулы II не добавляют к указанной смеси, или (ίί) осуществляют порционное добавление, при котором начальная порция составляет максимально 0,5 эквивалента, предпочтительно 0,25 эквивалента, относительно количества соединения формулы II.
В одном из вариантов варианта В1, на стадии с2) основание постепенно добавляют с максимальной скоростью потока около 1,3 мол.% относительно количества соединения формулы II в минуту, до тех пор, пока около 1,1 эквивалента относительно количества соединения формулы II не добавляют к указанной смеси.
В одном из вариантов варианта В1, на стадии с2) основание добавляют постепенно с такой скоростью потока, при которой добавляемое основание быстро расходуется на образование соединения формулы I и неорганической соли, например, предпочтительно хлорида калия, но им не ограничиваются, до тех пор, пока сумма основания со стадий с1) и с2) не достигает около 1,1 эквивалента относительно количества соединения формулы П.
Стадия реакции й).
Соединение формулы I можно превратить в его соль или после выделения соединения формулы I в виде свободного основания в твердой форме, или путем добавления подходящего солеобразующего агента к раствору, включающему соединение формулы I.
Примером подходящего солеобразующего агента является фумаровая кислота.
В одном варианте фумаровую кислоту добавляют непосредственно к указанной реакционной смеси со стадии с), обычно после образования соединений формулы I и осуществления гидролитической обработки.
В одном из вариантов способа раздела В, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его соли, включающему
с) осуществление взаимодействия соединения формулы П с соединением формулы V при темпера- 21 025477 туре в интервале от 80 до 130°С в присутствии от 1 до 1,5 эквивалента основания относительно количества соединения формулы II; и инертного биполярного апротонного растворителя; где указанное основание выбирают из трет-бутанолата натрия и трет-бутанолата калия; и где с1) образуют смесь, которая включает соединение формулы II; соединение формулы V; и не содержит основания; и с2) указанное основание добавляют к указанной смеси со скоростью потока максимально около 3,8 моль% относительно количества соединения формулы II в минуту до тех пор, пока около 1,1 эквивалента относительно количества соединения формулы II не добавляют к смеси;
до получения соединения формулы I; и
ά) необязательно превращают соединения формулы I в его соль.
Приводимые далее нелимитирующие примеры иллюстрируют изобретение.
Сравнительный пример А1. Получение/характеризация свободного основания (К)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме (форма А).
Около 8 мг (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания, растворенного в 0,2 мл метанола, сушат в вакууме при 40°С в течение >5 ч. После сушки ацетонитрил добавляют к твердому остатку, и полученную смесь нагревают до 40°С и встряхивают в течение около 2 ч. Полученную смесь сушат, и оставшееся твердое вещество анализируют, используя ΧΡΚΌ.
Используя указанный способ, можно получить дифрактограмму, как представлено на фиг. 7А (форма А).
Форма А свободного основания обладает низкой растворимостью в водной среде (0,05 мг/мл).
Указанная форма является гигроскопичной: при тестировании потеря в массе при высушивании (ΌΟΌ) образца составляет 0,1%, и приращение влажности составляет 2% при 93% относительной влажности (КН).
Температура плавления указанной соли, определенная путем нагревания со скоростью 2°С/мин, составляет 106°С (начало) с последующим разложением.
Сравнительный пример А2: получение/характеризация свободного основания (К)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме (форма В).
Около 8 мг (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания, растворенного в 0,2 мл метанола, сушат в вакууме при температуре 40°С в течение >5 часов. После сушки к твердому остатку добавляют этанол, и полученную смесь нагревают до 40°С и встряхивают в течение около 2 ч. Полученную смесь сушат, и оставшееся твердое вещество анализируют, используя ΧΡΚΌ (см. фиг. 7В, форма В).
Осуществляют тот же эксперимент, используя в качестве растворителя этанол или изопропанол. Получают в основном такую же дифрактограмму ΧΡΚΌ. Так как все три твердые формы образуют ΧΡΚΌ дифрактограмму, как раскрыто в сравнительном примере А1, после следующей сушки, считают, что эта новая форма представляет собой спиртовой сольват с низкой температурой ассоциации.
Пример 1. Получение соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме 500 мг (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания суспендируют в 20 мл изопропилового спирта. Добавляют стехиометрическое количество фумаровой кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрования и анализируют, используя протонный магнитный резонанс и ΧΚΡΌ (см. фиг. 1). Выход составляет 85%. Анализ данных протонного-ЯМР подтверждает образование соли с отношением основание/кислота около 1:1 и тот факт, что соль не является сольватом.
Пример 1.1. Получение соли монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, используя кристаллизацию с затравкой.
a) Получение 7,3 г монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана (степень чистоты >98%; получено как раскрыто, например, в примере 13.2) растворяют в смеси этанол (42,9 г)/изопропанол (8,5 г)/вода(7,2 г) при температуре около 50°С, очищают путем фильтрования и постепенно добавляют при указанной температуре в течение около 8 ч к отфильтрованному трет-бутилметиловому эфиру (118,4 г) при температуре около 50°С. После того, как добавляют около 25% фильтрата, добавляют обработанную ультразвуком суспензию затравочных кристаллов монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана (6 мг, полученных, например, как раскрыто в примере 13.2) в изопропаноле (0,1 мл) для того, чтобы вызвать кристаллизацию. Суспензию продукта выдерживают в течение еще 1 ч при 50°С и охлаждают до 0°С в течение 8 ч. После еще 1 ч при указанной температуре твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают смесью изопропанол/трет-бутилметиловый эфир (40 мл, смесь 1:1), и сушат при температуре около 50°С при пониженном давлении, получая монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана (5,85 г; 81% от теоретического; степень чистоты >99,5%).
b) Характеризация: измерение размеров частиц с использованием дифракции света методом Фраунгофера.
- 22 025477
Результат.
Тестируют соль монофумарат (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2] октана в кристаллической форме, полученную как раскрыто в примере 1.1. Получены следующие значения: Хю=5, 6+0,5 мкм; Х50=26,8±1,3 мкм и Х90=7 7,3±3,3 мкм (N=8).
Процедура.
К около 0,5 г тестируемого вещества добавляют несколько капель диспергирующего вспомогательного агента (1% октастат 5000 (Ос1е1 Согр.) в уайт-спирите (§апда|о1, 8сНче1/егНа11 СНспис)). Интенсивно перемешивают на вортекс-миксере для тщательного увлажнения вещества и для образования гладкой и гомогенной пасты. Полученную пасту разбавляют уайт-спиритом до конечного объема 3-6 мл, и полученную дисперсию снова перемешивают. Определяют распределение суммарного объема, используя лазерный дифрактометр, например, определяют размеры частиц с размерами менее 10, 50 и 90% (Х10, Х50, Х90). Измерительный прибор: 8утра1ес НЕЬО8 (8утра1ес ОтЬН; фокусное расстояние: 500 мм, концентрация мощности оптического излучения >5%, длительность измерения: 40 с).
Диспергирующее устройство. Суспензионная камера (ОШХЕО 8утра1ес ОтЬН).
Пример 2. Получение соли мономалеата (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме 500 мг (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в форме свободного основания суспендируют в 5 мл ацетонитрила. Добавляют стехиометрическое количество малеиновой кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрования и анализируют, используя протонный ЯМР и ХРГО (см. фиг. 2). Выход составляет 63%. Анализ результатов протонного ЯМР подтверждает образование соли, отношение основание/кислота около 1:1 и тот факт, что указанная соль не является сольватом.
Пример 3. Получение соли моногидрохлорида (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме.
В 1 л реактор, снабженный механической мешалкой, цифровым термометром, отверстиями для впуска и выпуска азота, обратным холодильником и нагревательной рубашкой, загружают 14,4 г (Р)-3хинуклидинола, 176 г (160 мл) диметилсульфоксида и 69,5 г (78 мл) 20 мас.% трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране. Указанную смесь перемешивают при 23°С в течение 15 мин и затем нагревают до 95110°С в течение 1 ч, для того, чтобы отогнать около 40 мл тетрагидрофурана. Перегонку продолжают при 110°С в течение 30 мин. Полученную смесь охлаждают до 90°С в течение 20 мин. Порционно добавляют 21 г 5-хлор-2-р-толилпиридина. Добавляют 11 г (20 мл) диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь нагревают до 10 0°С в течение 20 мин, и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждают до 15°С в течение 1 ч. Добавляют 370 г (500 мл) трет-бутилметилового эфира. Добавляют 250 г воды в течение 30 мин, поддерживая при этом температуру ниже 25°С. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Слои разделяют, и к органическому слою добавляют водный раствор 102 г 20 (об/об)% хлорида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, и слои разделяют. Органический слой фильтруют.
В 1 л реактор, снабженный механической мешалкой, цифровым термометром, капельной воронкой, отверстиями для впуска и выпуска азота, обратным холодильником и нагревательной рубашкой, загружают полученный выше органический слой. Добавляют 109 г (120 мл) не содержащего пероксида 2пропанола. Добавляют раствор 16,5 г (17,8 мл) 5,3н. НС1 в 2-пропаноле в течение 40 мин. Полученную смесь нагревают до 53°С и перемешивают в течение 30 мин. Указанную смесь охлаждают до 23°С в течение 30 мин и перемешивают в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирают путем фильтрования и промывают раствором 2Х 37 г (50 мл) 1% (об./об.) не содержащего пероксида 2-пропанола/третбутилметилового эфира. Полученное твердое вещество сушат при 55°С при пониженном давлении, получая 20,9 г соли, моногидрохлорида (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2] октана. Полученный материал анализируют, используя ХРЯП (см. фиг. 3).
Пример 4.1. Получение соли монофосфата (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме (форма А).
500 мг (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания суспендируют в 20 мл этанола. Добавляют стехиометрическое количество фосфорной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрования и анализируют, используя протонный ЯМР и ХРГО (см. фиг. 4А, форма А). Выход составляет 77%. Анализ результатов протонного ЯМР подтверждает образование соли и тот факт, что полученная соль не является сольватом. Проведенный элементный анализ подтверждает отношение основание/кислота около 1:1 (С 57,9% (58,1%), Н 6,7% (6,4%), N 7,1% (7,1%) и Р 7,7% (7,9%) В скобках указаны теоретические значения)
Пример 4.2. Получение соли фосфата (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме (форма В).
Около 2,3 мг (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания растворяют в 0,15 мл этанола. Добавляют стехиометрическое количество фосфорной
- 23 025477 кислоты. Указанную смесь сушат в вакууме при 40°С в течение >5 ч. После сушки добавляют 0,1 мл этанол и 0,05 мл воды. Полученную смесь нагревают до 40°С и вращают в течение около 2 ч. Полученную смесь сушат, и оставшееся твердое вещество анализируют, используя ΧΡΚΌ (см. фиг. 4В, форма В).
Пример 4.3. Получение соли фосфата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана в кристаллической форме (форма С).
200 мг (К) -3- (6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания суспендируют в 2 мл этанола. Добавляют одну треть от стехиометрического количества фосфорной кислоты. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре и выдерживают в течение 14 ч. Твердое вещество выделяют путем фильтрования и анализируют, используя ΧΡΚΌ (см. фиг. 4С, форма С).
Пример 5.1. Получение соли моносукцината (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.21октана в кристаллической форме (форма А).
500 мг (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в форме свободного основания суспендируют в 5 мл этанола. Добавляют стехиометрическое количество янтарной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрования и анализируют, используя протонный-ЯМР и ΧΚΡΌ (см. фиг. 5, форма А). Выход составляет 64%. Анализ результатов протонного-ЯМР подтверждает образования соли, отношение основание/кислота около 1:1, и тот факт, что указанная соль не является сольватом.
Пример 5.2. Получение безводной соли моносукцината (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме.
Если форму А соли моносукцината (см. пример 5.1) нагревают (в атмосфере азота) с 25°С до 115°С, наблюдается безводная форма соли моносукцината, которую анализируют, используя ΧΚΡΌ (см. фиг. 5, форма В).
Пример 6. Получение соли мономалоната (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме 500 мг (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана суспендируют в 5 мл ацетонитрила.
Добавляют стехиометрическое количество малоновой кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрования и анализируют, используя протонный-ЯМР и ΧΚΡΌ (см. фиг. 6). Выход составляет 77%. Анализ результатов протонного-ЯМР подтверждает образования соли, отношение основание/кислота около 1:1 и тот факт, что указанная соль не является сольватом.
Пример 7. Сравнение шзико-химических параметров < )орм соли
Растворимость в воде (мг/мл) Начальное содержание воды Гигроскопичность 85% КН Т.пл. Т-ра разложения Много форм
Свободное основание 0, 05 0, 1 -2 106 224 Да
Фумарат >30 <0, 5 0/5 164 207 Нет
Малеат >30 <0, 1 0/3 154 207 Нет
Гидрохлорид/ форма А >30 -5 -5 240 262 Да
Фосфат, форма А >30 ~0, 5 0/2 222 222 Да
Сукцинат 2-15 -4, 5 0,3 113 222 Да
Малонат >30 ~о 1/3 140 148 Нет
Пример 8. Твердые капсулы.
Твердые желатиновые капсулы, каждая из которых включает в качестве активного ингредиента 0,5, 5 или 25 мг монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, получают следующим образом:
Ингредиенты δ масс./масс. для капсул 0,5 мг % масс./масс. для капсул 5 мг % масс./масс. для капсул 25 мг
монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3- илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана 0,46 4, 65 23, 23
моногидрат лактозы 65, 24 61,05 42, 47
Микрокристаллическая целлюлоза 25, 00 25, 00 25, 00
Гипромелло з а 2,50 2,50 2,50
Натрийкроскармеллоза 6, 00 6/ 00 6, 00
Коллоидная двуокись кремния 0,30 0, 30 0,30
Стеарат магния 0,50 0/ 50 0,50
Очищенная вода* д. ε. д.з. д. ε.
*Удаляется в процессе изготовления. д.8. очищенная вода для доведения до 100%.
- 24 025477
Процесс получения.
Монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, часть натрийкроскарамеллозы и гипромеллозу смешивают в сухом виде в чаше миксера с большими сдвиговыми усилиями, и добавляют обеспечивающую гранулирование жидкость (очищенная вода). После завершения гранулирования влажные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем, и сухие гранулы измельчают. Оставшиеся натрийкроскарамеллозу и коллоидную двуокись кремния пропускают через подходящее сито, добавляют к сухому гранулированному материалу, сушат и смешивают в подходящем перемешивающем устройстве. Происходит совместное просеивание натрийкроскарамеллозы и коллоидной двуокиси кремния с частью измельченных гранул через подходящее сито в форму для смешивания. Аналогично, необходимое количество просеянного стеарата магния добавляют к основной части гранул и затем перемешивают в той же чаше смесителя. Полученную конечную смесь помещают в капсулы, используя автоматизированное оборудование. Массовое отношение наполнителя капсулы к пустой оболочке капсулы составляет 2:1.
Пример 9. Таблетки.
Пример 9.1. Таблетки с пленочным покрытием.
Таблетки с пленочным покрытием, содержащие, например, 0,5 мг монофумарата (К)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, можно получить следующим образом.
Получение предварительной смеси.
Взвешивают монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана (например, приблизительно 0,7%) и кукурузный крахмал (например, приблизительно 13%), смешивают в барабанном смесителе (приблизительно 100-300 оборотов), пропускают через сито с размером ячеек приблизительно 0,25-1,0 мм. Смешивают в барабанном смесителе (приблизительно 100-300 оборотов).
Получение конечной смеси.
К полученной как указано выше смеси добавляют микрокристаллическую целлюлозу (например, приблизительно 25%), распыленную лактозу (например, приблизительно 68%), натрийкарбоксиметилцеллюлозу ХЬ (например, приблизительно 2%) и аэросил (например, приблизительно 0,5%) и смешивают в барабанном смесителе (приблизительно 100-300 оборотов). Пропускают полученную смесь через сито с размерами ячеек приблизительно 0,5-1,0 мм и снова смешивают (приблизительно 100-300 оборотов).
Добавляют натрийстеарилфумарат (например, приблизительно 1,5%) через ручное сито с размерами ячеек приблизительно 0,5-1,0 мм и перемешивают в барабанном смесителе (приблизительно 30-150 оборотов).
Прессование.
В роторном прессе прессуют полученную конечную смесь в сердечники массой приблизительно 100 мг, используя специальное дозирующее устройство (например, приблизительно 6 мм, круглое, изогнутое).
Нанесение покрытия.
Приготавливают суспензию в воде с предварительно смешанной основой покрытия черной, красной, желтой или белой. Покрывают полученные, как указано выше, сердечники в перфорированном барабане для нанесения покрытий и сушат.
Пример 9.2. Таблетки с двухслойным пленочным покрытием.
Таблетки с двухслойным пленочным покрытием, содержащие, например, 2,5 мг монофумарата (К)3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, можно получить следующим образом.
Конечная активная смесь.
Взвешивают монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана грубо (например, приблизительно 15,5%), микрокристаллическую целлюлозу (например, приблизительно 25%), распыленную лактозу (например, приблизительно 53%), натрий-карбоксиметилцеллюлозу ХЬ (например, приблизительно 3%) и аэросил (например, приблизительно 0,5%) и смешивают в барабанном смесителе (приблизительно 100-300 оборотов). Пропускают полученную смесь через сито с диаметрами ячеек приблизительно 0,5-1,0 мм и смешивают снова (приблизительно 100-300 оборотов).
Добавляют Ыа-стеарилфумарат (например, приблизительно 3%) через ручное сито с размером ячеек приблизительно 0,5-10 мм и смешивают в барабанном смесителе (приблизительно 30-150 оборотов).
Окончательная смесь плацебо.
Взвешивают микрокристаллическую целлюлозу (например, приблизительно 26%), распыленную лактозу (например, приблизительно 69%), натрийкарбоксиметилцеллюлозу ХЬ (например, приблизительно 1,9%) и аэросил (например, приблизительно 0,5%) и смешивают в барабанном смесителе (приблизительно 100-300 оборотов). Полученную смесь пропускают через сито с размером ячеек приблизительно 0,5-1,0 мм и снова перемешивают (приблизительно 100-300 оборотов).
Добавляют натрийстеарилфумарат (например, приблизительно 3%) через ручное сито с размером ячеек приблизительно 0,5-1,0 мм и смешивают в барабанном смесителе (приблизительно 30-150 оборотов).
- 25 025477
Прессование.
В роторном прессе прессуют вышеуказанные конечные смеси в сердечник двухслойной таблетки приблизительно 100 мг одного слоя плацебо (приблизительно 77,5 мг) и одного активного слоя (приблизительно 22,5 мг), используя специальное дозирующее устройство (например, приблизительно 6 мм, круглое, изогнутое).
Нанесение покрытия.
Приготавливают суспензию в воде с примесью основного покрытия черной, красной, желтой и/или белой. Покрывают полученные выше сердечники в перфорированном барабане для нанесения покрытий, и сушат.
Пример 9.3. Покрытые пленкой таблетки.
Покрытые пленкой таблетки, содержащие, например, 50 мг монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил) пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, можно получить следующим образом.
Окончательная смесь.
Взвешивают монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана грубо (например, приблизительно 15,5%), микрокристаллическую целлюлозу (например, приблизительно 25%), распыленную лактозу (например, приблизительно 53%), натрий-карбоксиметилцеллюлозу ХЬ (например, приблизительно 3%) и аэросил (например, приблизительно 0,5%) и смешивают в барабанном смесителе (приблизительно 100-300 оборотов). Полученную смесь пропускают через сито с размером ячеек приблизительно 0,5-1,0 мм и снова перемешивают (приблизительно 100-300 оборотов).
Добавляют натрийстеарилфумарат (например, приблизительно 3%) через ручное сито с размером ячеек приблизительно 0,5-10 мм и смешивают в барабанном смесителе (приблизительно 30-150 оборотов).
Прессование.
Прессуют полученную как указано выше конечную смесь на роторном прессе в сердечники, используя специфическое дозирующее устройство (например, приблизительно 15*5,9 мм, круглое, изогнутое).
Нанесение покрытия.
Приготавливают суспензию в воде с предварительной смесью основного покрытия черного, красного, желтого и/или белого. Наносят покрытие на вышеуказанные сердечники в перфорированном барабане для нанесения покрытий и сушат.
Пример 10. Биологические данные.
Полезность (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в его различных формах, например, в форме свободного основания (соединение А) или в форме соли, монофумарата (соединение В) при лечении вышеуказанных нарушений можно подтвердить в ряде стандартных тестов, включая перечисленные далее тесты.
10.1. Ш-уйго тесты. Селективность (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2] октана в отношении α4β2-πΛΡΗΚ.
На основании представленных результатов активности/селективности можно сделать вывод, что указанное соединение является селективным агонистом а7-пАСйК.
Соедине- ние Селективность а.7-пАСЬК Активность а4р2-пАСЬК Кратная селек- тивность
Потенция ЕС50 (нМ) Эффективность в сравнении с эпибатидином (100%) ИК50 (НМ) ЕС50 (НМ)
А 35 75 5598 >100000 164
Анализ.
Для оценки активности а7-пАСйК используют функциональный анализ, используя ОН3 клетки, которые рекомбинантно экспрессируют человеческие а7-пАСйК. 40000 клеток на лунку высевают за 48 ч до эксперимента в черные 96-луночные планшеты (Сок1аг) и инкубируют при 37°С во влажной атмосфере (5% СО2/95% воздух). В день эксперимента среду удаляют, стряхивая с планшетов, и заменяют 0,1 мл среды для выращивания, содержащей 0,002 мМ Р1ио-4, (Мо1еси1аг РгоЬек) в присутствии 2,5 мМ пробенецида (81дта). Клетки инкубируют при 37°С во влажной атмосфере (5% СО2/95% воздух) в течение 1 часа. Планшеты стряхивают для удаления избытка Р1ио-4, дважды промывают Нерек-буферированным солевым раствором (НВ§§, в мМ: ЫаС1 130, КС1 5,4, СаС12 2, Мд§О4 0,8, ЫаН2РО4 0,9, глюкоза 25, Нерек 20, рН 7,4; НВ§) и снова заполняют 0,1 мл НВ§, содержащей антагонист, если необходимо. Инкубирование в присутствии антагониста длится 3-5 мин. Планшеты помещают в ячейки РЫРК устройства (считы- 26 025477 вающее устройство для визуализации флюоресценции планшетов, Мо1еси1аг Эсуюс^. Зипиууа1е, СА, ИЗА). После записи базовой линии (лазер: возбуждение на 488 нм при 1 Ват, открытие ССЭ камеры на 0,4 с) в ячейки планшетов добавляют антагонисты (0,05 мл), используя РЫРК 96-канальный микродозатор, при этом одновременно регистрируя флуоресценцию. Кинетические данные для кальция нормализуют относительно максимальной реакции, вызываемой эпибатидином, который является полным агонистом при а7-пАСЬК. Четыре параметра уравнения Хилла аппроксимируют кривую концентрацияреакция. Величины Емакс (максимальный эффект в % по сравнению с реакцией эпибатидина) и ЕС50 (концентрация, при которой достигается половина максимального эффекта в мкМ) определяют из указанной кривой.
Анализ подробно раскрыт в: Ό РеиегЬасЬ е! а1, №игорЬагтасо1о§у (2005), 48, 215-227.
Для оценки активности соединений настоящего изобретения в отношении человеческих нейрональных пАСЬК α4β2, осуществляют аналогичный функциональный анализ, используя человеческую эпителиальную клеточную линию, которая стабильно экспрессирует человеческий α4β2 подтип (МюЬе1 более е! а!., Хаипуп-ЗсЬт1ейеЬег§'8 АгсЬ. РЬагтасо1. (2002) 366, 235).
10.2. Ιη-νί\Ό Доклинические тесты.
10.2.1. Пероральная биодоступность и проницаемость в мозг (К)-3-(6-(4-метилфенил)-пиридин-3илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана для мышей.
На основании представленных далее фармакокинетических данных сделан вывод о том, что концентрация исследуемого соединения в мозге мышей превышает (или по меньшей мере равна) концентрации ЕС50 соединений при а7-пАСЬК в течение по меньшей мере 4 часов после острой пероральной дозы 30 мкмоль/кг соединения в форме свободного основания.
Соединение А:
Введение Время (час) Плазма (пмоль/мл +8ϋ) Мозг (нмоль/г +5ϋ) Отношение мозг/плазма
30 мкмоль/ кг п.о. 0,25 573+234 4631+1717 8
30 мкмоль/ кг п.о. 0, 5 559+143 11430+3441 20
30 мкмоль/ кг п.о. 1 322+135 14948+4716 46
30 мкмоль/ кг п.о„ 4 2 0+16 1272+715 62
30 мкмоль/ кг п.о. 8 3, 4+0,8 58+27 17
30 мкмоль/ кг п.о. 24 - - -
Анализ.
Соединения вводят перорально (30 пмоль/кг). Самцов мышей умерщвляют (30-35 г, ОР1/1С штамм) в указанные моменты времени после перорального введения. Кровь из туловища собирают в пробирки, содержащие ΕΌΤΑ, и мозг извлекают и немедленно замораживают, помещая на сухой лед. К 100 мкл плазмы добавляют 10 мкл внутреннего стандарта (1,0 пмоль соединения с характеристиками растворимости и ионизации близкими к характеристикам тестируемого соединения) и трижды экстрагируют 500 мкл дихлорметана. Затем объединенные экстракты сушат в потоке азота и снова растворяют в 100 мкл смеси ацетонитрил/вода (70% ацетонитрила). Мозги взвешивают и гомогенизируют в воде (1:5 мас./об). Две аликвоты по 100 мкл каждого гомогената +10 мкл внутреннего стандарта (того же стандарта, который используют для образцов плазмы) трижды экстрагируют 500 мкл дихлорметана и далее обрабатывают также как образцы плазмы. Образцы выделяют, используя систему высокоэффективной жидкостной хроматографии с автоматическим пробоотборником. (ОШоп 233ХЬ). Используют 10-минутный линейный градиент (10-7 0%) ацетонитрила, содержащего 0,5% (об./об.) муравьиной кислоты для элюирования соединения из колонки с обращенной фазой ЫискокП СС-125/2 С18 (МасЬегу&Хаде1).
Пределы детектирования (ЬОЭ). определенные как наименьшая концентрация экстрагированного стандартного образца с отношением сигнал - шум ~3.
10.2.2. Функциональные показатели (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана у мышей (Тест на общественное признание).
- 27 Ю.54Т1
На основании полученных ίη-νίνο результатов, представленных далее, делают вывод, что пероральная дозировка указанного соединения при соответствующей концентрации приводит к специфическому эффекту, связанному с а7-пАСЪК (т.е. к улучшению познавательной способности в тесте на общественное признание у мышей).
Соединение Уменьшение времени исследования в % +5ЕМ за 24 часа Доза в мг/кг
А 36±6 0,3
Анализ.
На социальное взаимодействие между двумя экспериментальными животными оказывает влияние степень их знакомства: чем лучше они знают друг друга, тем меньше времени они тратят на изучение друг друга при каждой встрече. В согласии с опубликованными данными о крысах (Мопйайоп е( а1., 1993) авторы наблюдали (ί) что взрослые мыши демонстрируют сокращенное время изучения молодых особей того же вида, если двух мышей помещают вместе через короткий интервал времени (например, 1 ч), (ίί) что такое сокращение приписывают процессам памяти: такого поведения не наблюдают, если знакомого молодого партнера заменяют на незнакомую молодую мышь во втором случае и (ίίί) что вспоминание взрослыми мышами ранее изученных молодых партнеров уменьшается со временем, т.е. после 24 ч, изучение занимает примерно столько же времени, сколько и при первой встрече. Усиливающие память агенты (т.е. оксирацетам) облегчают обучение до такой степени, что встречавшийся ранее (знакомый) партнер все еще вспоминается после 24 ч, тогда как память животных, которым вводили только носитель, обычно не работает уже после менее 1 ч (ТЪот апй Но11о\\ау. 1982) или после 2-3 ч.
Фоновый тест.
Пары, состоящие из одной взрослой и одной молодой мыши, разделяют произвольно на экспериментальные и контрольные группы. В каждой паре только взрослой мыши перорально вводят за 1 час до испытания или носитель, или тестируемое соединение. Длительность активных контактов взрослой мыши с молодой мышью регистрируют вручную в течение 3 мин, включая следующие поведенческие подходы: обнюхивание, тыканье носом, чистку, облизывание, удары лапой и игру, аногенитальное исследование и ориентацию в отношении молодой мыши; ориентацию определяют как положение кончика носа взрослой мыши менее, чем приблизительно на 1 см расстояния от тела молодой мыши.
Повторный тест.
Через двадцать четыре часа после фонового теста, взрослых мышей в каждой обработанной группе снова помещают с ранее исследованным (знакомым) партнером, тогда как половину взрослых животных помещают вместе с исследованными ранее (знакомыми) партнерами, а другую половину с другими (незнакомыми) молодыми мышами. Снова в течение 3-минутного периода регистрируют активные поведенческие подходы. Перед повторным тестом не проводят никаких пероральных обработок. В таблице приведено уменьшение времени исследования знакомого партнера в момент времени 24 ч по сравнению с исследованием знакомого партнера в момент времени 0 мин (значение ноль соответствует отсутствию уменьшения времени).
10.2.3. Биодоступность (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана при пероральном введении собакам.
На основании полученных и представленных далее фармакокинетических данных можно сделать вывод о том, что соединение достигает значительных уровней содержания в крови собак после однократной пероральной дозы 1,4 мкмоль/кг соединения в форме соли фумарата.
Соединение В:
Введение Время (час) Плазма (пмоль/мл ±30)
1,4 мкмоль/кг п.о. 0, 25 14,7±1,1
1,4 мкмоль/кг п.о. 0, 5 49, 4±21,9
1,4 мкмоль/кг п.о. 1 67,6±22,6
1,4 мкмоль/кг п.о. 2 75,2±36,8
1,4 мкмоль/кг п.о. 4 27,5±13,3
1,4 мкмоль/кг п.о. 8 8,1±3,0
1,4 мкмоль/кг п.о. 24 0, 8±0,7
Анализ. Соединение вводят трем самцам собак бигль в тщательно измельченной форме:
- 28 025477
Концентрацию соединения в крови определяют, используя ЬС-КГО. Процедура включает добавление 5 мкг соединения в качестве внутреннего стандарта (200 мкл раствора, содержащего 25 мкг/мл соединения) к 1 мл крови. После следующего добавления 1 мл воды, 0,1 мл буфера с рН 9 и 4 мл третбутилметилового эфира, образцы встряхивают в течение 30 мин и центрифугируют (4000 д в течение 10 мин при 22°С). Органическую фазу переносят в ампулу и выпаривают, используя вакуумную центрифугу 8реейуас. Остаток восстанавливают в 250 мкл смеси подвижная фаза - вода (80:20 об/об), добавляют 75 мкл н-гексана и переносят в ампулу автоматического пробоотборника. После центрифугирования (13000 д в течение 2 мин при 22°С), гексановый слой удаляют пипеткой и сливают, 200 мкл оставшегося вещества вводят в ΡΡ18 колонку (Ла1ег8 XΤе^^а. 5 мкм, 3,9x150 мм при 40°С) для того, чтобы отделить соединение от потенциальных метаболитов и эндогенных соединений. Подвижную фазу, ацетат аммония (10 мМ: 0,1% об/об ТРА - ацетонитрил, 58:42 об/об) используют при скорости потока 1,0 мл/мин. Вытекающий поток контролируют, используя УФ-детектор на длине волны 261 нм. Материал, соответствующий пикам, соответствующим неизмененному соединению, собирают в полиэтиленовую ампулу, используя фракционный коллектор (8ирегРгас, Ρ1ι;·ιηη;·ια;·ι ЬВ) и анализируют на радиоактивность. Концентрацию соединения в каждом образце рассчитывают из отношения количества радиоактивности в элюатной фракции к площади ультрафиолетового поглощения нерадиомеченым соединением, которое используют в качестве внутреннего стандарта.
Пример 10.2.4. Исследование фармакокинетики (К)-3-(6-(4-метилфенилпиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана у крыс.
Пожалуйста, заметьте, что информация о дозах в указанном примере 10.2.4 относится к свободной форме (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, и не зависит от солеобразующего агента. Если в качестве солеобразующего агента используют (например, фумарат), соответственно используют большее количество соли для получения необходимой дозы.
На основании представленных далее фармакокинетических данных:
после введения острой пероральной дозы 10 мг/кг (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в форме соли монофумарата С,,,|кс свободной формы в плазме 161±53 нг/мл достигает через 0,25-0,5 ч. АИС конечн соответствует 249±42 ч-нг/мл.
После введения острой пероральной дозы 10 мг/кг (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в свободной форме, 0^ указанной свободной формы в плазме достигает 112±40 нг/мл через 0,25-0,5 ч. АИС конечн соответствует 200±62 ч-нг/мл.
Оценивают фармакокинетические результаты (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2,2,2]октана после перорального введения крысам штамма ЛМаг 10 мг/кг соединения в форме соли монофумарата (соединение В) ив форме свободного основания (соединение А).
Оба соединения растворяют в К1исе1™ (0,5% в воде) и перорально вводят через зонд (5 мл/кг) находящимся в сознании крысам (п=8, перекрестный дизайн).
Κ3-ΕΌΤΑ кровь (~0,2 мл) собирают, используя пункцию подъязычной вены под легкой анестезией изофлураном в следующие моменты времени: 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 ч после введения дозы.
Немедленно после отбора образцов, образцы крови помещают на лед, и обрабатывают до получения плазмы, используя центрифугирование при 4°С в течение 15 мин после отбора образцов (1000 д, 10 мин, 4°С) до получения ~100 мкл плазмы из образца. Все образы плазмы хранят при -80°С до анализа. Так как РК исследования осуществляют в перекрестном дизайне, период выделения занимает приблизительно 2 недели перед проведением следующей обработки/отбора образцов.
Определение соединений в плазме осуществляют с помощью ЖХ-МС/МС, используя ионизацию электрораспылением.
а) Концентрации (нг/мл) и полученные фармакокинетические параметры (К)-3-(6-(4-метилфенил) пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в плазме самцов крыс штамма ЛЧаг после перорального введения 10 мг/кг свободного основания.
- 29 02547
РЬазе 1 1 1 1 2 2 2 2
Время (ч) Крыса 01 Крыса 02 Крыса 03 Крыса 04 Крыса 05 Крыса 06 Крыса 07 Крыса 08 Сред- нее АН 3ϋ А11 ον (·)
0,25 58,3 39, б 33,0 79,4 105 133 49,0 145 100 46,2 46,3
0, 5 34,3 51,2 64,5 94,8 119 122 117 65,0 33,5 34,0 40,7
1 20,1 31,4 63,9 36,0 65,3 33, б 37,0 33,3 52,7 25,6 43,5
2 б, 79 12, б 51,7 16,2 43,2 46, 9 42,2 29, 9 31,2 17,3 55,5
3 5, 31 3,38 26,3 7, 34 23,0 34,4 18,4 6, 20 16,2 10,9 67,3
4 3, 94 3,99 18,2 4, 54 8, 63 21,1 13,3 8, 55 10,3 б, бб 64,4
б 4,87 1,31 6, 62 1,27 5,32 4,33 4, 59 6, Об 4,37 1, 90 43,5
8 б, 62 0, 812 2, 46 1,32 3, 67 1, 54 2,25 9, 67 3, 54 3, 03 36,9
24 1, 40 2,44 0, 547 1, 02 0* 0, 632 0,248 0,237 0,822 0,792 96,4
Масса тела (кг)° 0, 297 0, 277 0, 288 0,271 0,309 0, 313 0,315 0,350 — — —
Доза (мг/кг) 10,1 10,2 9, 76 10,1 9, 88 9, 96 10,0 9, 65 10,0 0,184 1, 85
Тмакс (час) 0, 25 0,25 0, 25 0, 50 0, 50 0, 25 0, 50 0, 25 0,25 [0,25-0,50]*
Тконечн (час) 24,0 24,0 24,0 24,0 8, 0 24,0 24,0 24,0 24,0 [8,0-24,0]а
Смаке (нг/мл) 58,8 89, б 83,0 94,8 119 188 117 145 112 40, 4 36,1
Смакс/Доза (нг/мл)/(мг/кг) 5, 81 8,79 8,50 9, 40 12,0 18,9 11,7 15,0 11, 3 4,14 36, 7
АИСконечн (час.нг/мл) 141 123 238 136 214 296 234 236 200 61, 9 30,6
АиСконечн/Доза (час.нг/мл) 14,0 12, 0 24,4 13,5 21,6 29,7 23,4 24,5 20,4 6, 43 31,5
Т1/2 (час) 3, 67 ηά 5,71 ηά 3, 24 ηά 4, 54 3, 67 5,17 2,17 42,1
Т1/2 интервал (час) [6-24] ηά [6-24] ηά [4-8] ηά [6-24] [6-24]
а: среднее [интервал], Ъ: во время обработки, ηά: не определено, так как г2 <0,75 или АИС% экстраполированный >30%,.
* величины ВЬОО (0,150 нг/мл) устанавливают на 0 для расчетов РНоешх РК.
Ъ) Концентрации (нг/мл) и полученные фармакокинетические параметры для (К)-3-(6-(4метилфенил)пеиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в плазме самцов крыс штамма νίδΙΠΓ после перорального введения 10 мг/кг монофумарата.
РЬазе 2 2 2 2 1 1 1 1
Время (ч) Крыса 01 Крыса 02 Крыса 03 Крыса 04 Крыса 05 Крыса Об Крыса 07 Крыса 08 Средне е А11 А11 ον (%)
0,25 167 162 77, 8 89, 0 242 204 93, 3 158 149 58,5 39, 4
0,5 104 130 78, 4 99,7 143 179 184 138 132 37,4 28,3
1 67,1 83,8 41, 3 62,8 83,2 80,8 101 94,2 77,4 19, 4 25,1
2 27,4 39, 2 37, 8 24,6 47,1 37,6 54, 8 42,6 38,9 9, 81 25,2
3 12,4 17,7 25, 3 11,7 19, 6 20,6 25, 1 23,2 19, 5 5,27 27,1
- 30 025411
4 9, Об 10, б 13, 3 5, 90 9,71 11,8 13,0 11,1 10,6 2, 39 22,6
6 7, 49 3, 47 7,63 5,79 4,29 4,24 4,05 3, 87 5, 10 1, 66 32,5
8 2, 91 2,35 3, 62 2, 62 2,46 1, 94 2,38 2, 07 2, 54 0,529 20, 8
24 0* 0,276 0,210 0,169 0* 1, 40 0,162 0,344 0, 320 0,453 141
Масса тела (кг)ь 0, 341 0,315 0,330 0,300 0,268 0,266 0,276 0,290 — — —
Доза (мг/кг) 9, 73 9, 86 9, 95 9, 82 9, 61 9, 69 10,1 9, 77 9, 81 0,146 1,49
Тмакс (час) 0, 25 0,25 0,50 0,50 0,25 0, 25 0,50 0, 25 0,25 [0,25-0,50]3
Тконечн (час) 8,0 24,0 24, 0 24,0 8, 0 24,0 24,0 24,0 24,0 [8,0-24,0]3
Смаке (нг/мл) 167 162 78, 4 99, 7 242 204 184 153 161 52,9 32, 8
Смакс/Доза (нг/мл)/(мг/кг) 17,2 16,4 7,88 10,2 25,2 21,1 18,3 15,7 16, 5 5,54 33, 6
АиСконечн (час.нг/мл) 202 259 212 183 269 292 298 272 249 42,2 16, 9
АиСконечн Доза (час.нг/мл) 20,8 26,3 21, 4 19,2 28,0 30,1 29, 6 27,9 25,4 4,30 16, 9
Т1/2 (час) 2, 44 5,02 3, 62 3,71 2,02 ηά 3, 97 5,51 3,76 1,26 40, 3
Т1/2 интервал (час) [4-8] [6-24] [6-24] [6-24] [4-8] ηά [6-24] [6-24]
Пример 11. Получение 5-хлор-2-(4-метилфенил)пиридина (способ в соответствии с разделом А).
В атмосфере азота 2,5-дихлорпиридин (40 г, 270 ммоль), 4-метилфенилбороновую кислоту (39 г, 289 ммоль) и бистрифенилфосфин-палладий(П) дихлорид (1,14 г; 1,6 ммоль) суспендируют в смеси вода (258 г)/ТГФ (117 г) в течение приблизительно 30 мин при 35-55°С. Раствор трикалийфосфата (143,4 г, 676 ммоль) в воде (143 г) добавляют при 35-55°С в течение приблизительно 60-120 мин, и температуру 55°С поддерживают в течение еще приблизительно 30-45 мин. Добавляют еще трикалийфосфат (22,9 г, 108 ммоль) в воде (22,9 г) в течение приблизительно 30 мин, и температуру повышают до 55-60°С для завершения реакции в течение еще приблизительно 2 ч.
Для экстрактивного удаления палладия раствор цистеина (~16 г) в воде (115 г) добавляют к полученной реакционной смеси при 60-55°С. После приблизительно 1 ч при 55°С двухфазную реакционную смесь очищают, фильтруя через слой целлюлозоволоконного фильтра (2-5 г) и для промывки используют смесь ТГФ/вода (110 г/75 г). Слои объединенных фильтратов разделяют при 25°С, и содержащий соль водный слой экстрагируют ТГФ (1x57 г). Объединенные ТГФ слои разбавляют этанолом 94% (195 г) и концентрируют перегонкой при пониженном давлении (300-2 00 мбар) при температуре рубашки 45°С для удаления массы ТГФ (175-250 г). К оставшемуся раствору продукта добавляют еще этанол (97 г) и при температуре 45-55°С постепенно добавляют воду (5 65 г) в течение приблизительно 60 мин для инициирования и поддержания кристаллизации. Через 30 мин температуру понижают до приблизительно 20°С в течение приблизительно 90-120 мин, и после еще одного часа при указанной температуре твердое вещество собирают фильтрованием, промывают смесью этанол/вода 1:2 и сушат при пониженном давлении, получая 5-хлор-2-(4-метилфенил)пиридин (52,5 г; 95% от теоретического выхода; чистота >95%; Ρά<25 м.д.).
Пример 12. Получение (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в свободной форме и в форме соли фумарата (способ по способу раздела В).
Пример 12.1. Получение свободной формы.
В атмосфере азота к 3К-хинуклидинолу (43,8 г, 0,34 моль) в ДМСО (792 г) добавляют приблизительно 20% ТГФ раствора трет-бутоксида калия (210 г, 0,375 моль), и при приблизительно 40-45°С при пониженном давлении растворитель ТГФ отгоняют. Температуру указанной реакционной смеси повышают до 90°С, и полученное твердое вещество, 5-хлор-2-(4-метилфенил)пиридин (61,2 г, 0,30 моль) постепенно добавляют по меньшей мере 4 порциями. Температуру повышают далее до приблизительно 100-105°С, и после по меньшей мере еще 3 ч при указанной температуре реакция получения (К)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3 -илокси)-1 -азабицикло [2.2.2] октана завершается.
Воду (150 г) добавляют к полученной реакционной смеси при 60-25°С, и указанную температуру постепенно снижают до приблизительно 20°С за приблизительно 60 мин, и добавляют дополнительно воду (210 г). После по меньшей мере еще 2 ч при указанной температуре очень мелкие твердые частицы собирают фильтрованием, промывают последовательно смесью ДМСО/вода (приблизительно 322 г; смесь 2:1), водой (500 г), смесью вода/этанол (приблизительно 500 г; смесь 9:1) и сушат при 60°С при пониженном давлении, получая (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан (56,3 г, 63% от теоретического значения).
- 31 025477
Пример 12.2. Получение формы соли фумарата.
К прозрачному раствору (Κ)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана (39,6 г; 0,135 моль) и фумаровой кислоты (16,4 г, 0,141 моль) в смеси этанол (330 г)/вода (21 г) при 65°С добавляют трет-бутилметиловый эфир (142,5 г), и указанную реакционную смесь охлаждают до 23°С приблизительно за 60 мин. Затем добавляют еще трет-бутилметиловый эфир (170,6 г). После по меньшей мере еще 2 ч твердое вещество собирают фильтрованием, промывают смесью этанол/трет-бутилметиловый эфир (153 г; смесь 1:1) и сушат при 55-60°С при пониженном давлении, получая гидрофумарат (Κ)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана (43,8 г, 79% от теоретического значения).
Пример 13. Получение (Κ)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в свободной форме и в форме соли фумарата (способ в соответствии с разделом В1).
Пример 13.1. Получение свободной формы.
В атмосфере азота к 3Κ-хинуклидинолу (414 г, 0,325 моль) в ДМСО (320 г) добавляют раствор 5хлор-2-(4-метилфенил)пиридина (51 г, 0,250 моль) в толуоле (201 г). Указанную температуру повышают постепенно до приблизительно 100-105°С, причем остаточную воду, если она есть, удаляют при кипячении с обратным холодильником при пониженном давлении, используя водную ловушку, примерно в течение 45 мин. В течение приблизительно 90 минут постоянно добавляют приблизительно 20% ТГФ раствор трет-бутоксида калия (158,8 г, 0,283 моль), при этом постепенно отгоняя ТГФ растворитель. После еще 2-5 ч при приблизительно 100-105°С реакция получения (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)1 -азабицикло [2.2.2] октана завершается.
Воду (293 г) добавляют к указанной реакционной смеси при 60-25°С. Слои разделяют, и толуольный слой промывают водой (2x42 г). Толуольный раствор сушат при приблизительно 60°С путем кипячения с обратным холодильником при пониженном давлении с использованием водной ловушки в течение приблизительно 45-60 мин.
Пример 13.2. Получение формы соли фумарата.
К толуольному раствору примера 13.1, приблизительно при 50-55°С, постепенно добавляют суспензию фумаровой кислоты (26,1 г, 0,9 экв) в ЕЮН 94% (22 г) и толуол (97 г). Добавляют еще толуол (97 г) для промывки, и после еще примерно 30-60 мин при 55°С указанную температуру постепенно понижают до приблизительно 20°С за приблизительно 120-180 мин. После по меньшей мере еще 1 ч твердое вещество собирают фильтрованием, промывают насыщенным водным раствором толуола (2x104 г) и сушат при 60°С при пониженном давлении, получая гидрофумарат (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)1-азабицикло[2.2.2]октана (84,8 г; 82% от теоретического значения, на основании количества 5-хлор-2(4-метилфенил)пиридина, использованного в примере 13.1).
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 демонстрирует дифрактограмму ΧΚΡΌ для соли монофумарата (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме;
фиг. 2 демонстрирует дифрактограмму ΧΚΡΌ для соли мономалеата (Р)-3-(6-(4-метилфенил) пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме;
фиг. 3 демонстрирует дифрактограмму ΧΚΡΌ для соли моногидрохлорида (Р)-3-(6-(4-метилфенил) пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме;
фиг. 4А, 4В и АС демонстрируют дифрактограммы ΧΚΡΌ для форм А, В и С соли фосфата (Κ)-3-(6(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме;
фиг. 5А и 5В демонстрируют дифрактограммы ΧΚΡΌ для форм А и В соли моносукцината (Κ)-3-(6(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме;
фиг. 6 демонстрирует дифрактограмму ΧΚΡΌ для соли мономалоната (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме;
фиг. 7А и 7В демонстрируют дифрактограммы ΧΚΡΌ для форм А и В свободного основания (Κ)-3(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соль (Р)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана, где указанная соль представляет собой соли фумарат, малеат, хлорид, фосфат, сукцинат или малонат (Κ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3 -илокси)-1 -азабицикло [2.2.2] октана.
  2. 2. Соль по п.1, где указанная соль представляет собой соль монофумарат (Κ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме.
  3. 3. Соль по п.2, характеризующаяся дифрактограммой ΧΚΡΌ, представленная на фиг. 1.
  4. 4. Соль по п.1, где указанная соль представляет собой соль монофумарат (Κ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, где средний размер частиц кристаллов составляет по меньшей мере 15 мкм.
  5. 5. Соль по любому одному из пп.2-4, где указанная соль представляет собой соль монофумарат (Κ)3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме.
    - 32 0254ТТ
  6. 6. Соль по любому одному из пп.2-4, где указанная соль представляет собой соль монофумарат (К)3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, и где указанная соль имеет степень чистоты выше чем 90 мас.%.
  7. 7. Фармацевтическая композиция для профилактики, лечения и/или задержки развития заболевания или состояния, при которых активация пАСЬК α7 играет роль или в которых участвует пАСЬК α7, содержащая соль по любому одному из пп.1-6 в качестве активного ингредиента, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана по любому одному из пп.2-6 в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) монофумарат (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана по любому одному из пп.2-6 в качестве активного ингредиента;
    (b) наполнитель;
    (c) разрыхлитель;
    (4) смазывающий агент; и (е) агент, придающий свойство скольжения;
    где единственным присутствующим смазывающим агентом является смазывающий агент, выбранный из натрийстеарилфумарата, натрийлаурилсульфата, глицерилбегенатов, гидрированных растительных масел, воска цетиловых эфиров и талька.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) вплоть до 10 мас.% монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло [2.2.2]октана по любому одному из пп.2-6 в качестве активного ингредиента;
    (b) от 1 до 20 мас.% кукурузного крахмала, от 15 до 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы и от 40 до 75 мас.% распыленной лактозы;
    (c) от 0,5 до 5 мас.% натрийкарбоксиметилцеллюлозы ХЬ;
    (4) от 0,5 до 3 мас.% натрийстеарилфумарата и (е) от 0,1 до 1 мас.% аэросила.
  11. 11. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая от 1 до 10 мас.% монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана по любому одному из пп.2-6 в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель;
    где указанная композиция включает слой активного ингредиента, включающий монофумарат и вспомогательный слой, который не содержит монофумарата;
    где массовое отношение слоя активного ингредиента к вспомогательному слою составляет от 10:90 до 90:10.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая от 1 до 10 мас.% монофумарата (К)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана по любому одному из пп.2-6 в качестве активного ингредиента;
    где указанная композиция включает слой активного ингредиента, включающий монофумарат, и вспомогательный слой, который не содержит монофумарата;
    где массовое отношение слоя активного ингредиента к вспомогательному слою составляет от 10:90 до 90:10;
    где слой указанного активного ингредиента включает (la) от 11 до 25 мас.% слоя активного ингредиента, монофумарата (К)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин3 -илокси) -1 -азабицикло [2.2.2] октана;
    (lb) от 15 до 35 мас.% слоя активного ингредиента, микрокристаллической целлюлозы и от 40 до 70 мас.% слоя активного ингредиента, распыленной лактозы;
    (lc) от 1 до 5 мас.% слоя активного ингредиента, натрийкарбоксиметилцеллюлозы ХЬ;
    (14) от 1 до 5 мас.% слоя активного ингредиента, натрийстеарилфумарата; и (1е) от 0,1 до 1 мас.% слоя активного ингредиента, аэросила; и где указанный вспомогательный слой включает (2а) от 10 до 35 мас.% указанного вспомогательного слоя микрокристаллической целлюлозы и от 50 до 75 мас.% указанного вспомогательного слоя распыленной лактозы;
    (2Ь) от 1 до 3 мас.% указанного вспомогательного слоя натрийкарбоксиметилцеллюлозы ХЬ;
    (2с) от 1 до 5 мас.% указанного вспомогательного слоя натрийстеарилфумарата; и (24) от 0,1 до 1 мас.% указанного вспомогательного слоя аэросила.
  13. 13. Способ профилактики, лечения и/или задержки развития заболевания или состояния, при которых активация иАСЬК α7 играет роль или в которых участвует иАСЬК α7, у нуждающегося в таком лечении субъекта, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соли по любому одному из пп.1-6.
  14. 14. Способ профилактики, лечения и/или задержки развития психиатрических или нейродегенера- 33 025477 тивных расстройств у нуждающегося в таком лечении субъекта, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соли по любому одному из пп.1-6.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере 90 мас.% соли по любому одному из пп.1-4, в расчете на массу указанной композиции.
  16. 16. Способ получения соли монофумарата (Ρ)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, включающий стадии (a) получения раствора соли монофумарата (Ρ)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в смеси растворителей первичного спирта, вторичного спирта и воды, где объемное отношение первичный спирт:вторичный спирт составляет от 9:1 до 1:1, и где объемное отношение первичный спирт:вода составляет от 17:1 до 7:1;
    (b) нагревания раствора, полученного на стадии (а), примерно до температуры в интервале от температуры окружающей среды до 55°С;
    (c) постепенного добавления раствора, полученного на стадии (Ь), к эфирному антирастворителю при температуре в интервале от комнатной температуры до 55°С до тех пор, пока объемное отношение первичный спирт:эфирный антирастворитель не достигает значения от 5:1 до 1:1; где после того, как добавляют количество раствора со стадии (Ь) от 10 до 40% от полного количества, в полученный раствор вводят затравку из затравочных кристаллов монофумарата (Ρ)-3-(6-(4-метилфенил)пиридин-3-илокси)-1азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме, где затравочные кристаллы суспендируют во вторичном спирте;
    (й) постепенного охлаждения раствора с введенной затравкой со стадии (с) до температуры ниже комнатной температуры; и (е) выделения твердого вещества путем фильтрования до получения монофумарата (Ρ)-3-(6-(4метилфенил)пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана в кристаллической форме.
  17. 17. Способ получения фумарата, малеата, хлорида, фосфата, сукцината или малоната соединения формулы I включающий взаимодействие соединения формулы П или его соли с соединением формулы V или его солью;
    при температуре в интервале от 80 до 130°С в присутствии основания и инертного диполярного апротонного растворителя; где указанное основание представляет собой (Μ2)Ο^Ρ)3, где М2 представляет собой натрий или калий и каждый Ρ независимо представляет собой С1-6алкил, или два Ρ вместе с атомом углерода, с которым сни связаны, образуют С4-6циклоалкил, или указанное основание представляет собой гидроксидное основание;
    до получения соединения формулы I; и превращение соединения формулы I в его соль.
  18. 18. Способ по п.17, где указанное основание постепенно добавляют к реакционной смеси.
  19. 19. Способ по любому одному из пп.17 или 18, где указанное основание представляет собой третбутанолат натрия или трет-бутанолат калия.
  20. 20. Способ по любому одному из пп.17-19, где указанный инертный диполярный апротонный растворитель представляет собой диметилсульфоксид.
  21. 21. Способ по п.20, где указанная реакционная смесь дополнительно содержит толуол.
  22. 22. Способ по любому из пп.17-21, где до взаимодействия соединения формулы П с соединением формулы V соединение формулы П или его соль получают способом, включающим взаимодействие соединения формулы Ш
    - 34 0254ΊΊ с соединением формулы IV; и/или с соединением формулы !УА где М1 является щелочным металлом и п равно 1 или М1 является щелочно-земельным металлом и п равно 2;
    в присутствии палладиевого катализатора; основания, выбранного из карбонатного основания, фосфатного основания, гидроксидного основания или алкоголята; воды и инертного растворителя;
    до образования соединения формулы II; и превращение соединения формулы II в его соль.
  23. 23. Способ по п.22, где взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IV и/или формулы ГУА осуществляется при рН от 10,5 до 13.
  24. 24. Способ по п.22 или 23, где инертный растворитель представляет собой частично растворимый в воде растворитель; цистеин добавляют к двухфазной реакционной смеси после образования соединения формулы II; фазы разделяют и выделяют соединение формулы II из неводной фазы.
EA201490283A 2011-07-15 2012-07-12 Соли азабициклических диариловых эфиров и способы их получения или получения их предшественников EA025477B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161508147P 2011-07-15 2011-07-15
PCT/EP2012/063712 WO2013010916A1 (en) 2011-07-15 2012-07-12 Salts of aza-bicyclic di-aryl ethers and methods to make them or their precursors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490283A1 EA201490283A1 (ru) 2014-06-30
EA025477B1 true EA025477B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=45478332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490283A EA025477B1 (ru) 2011-07-15 2012-07-12 Соли азабициклических диариловых эфиров и способы их получения или получения их предшественников

Country Status (27)

Country Link
US (3) US9365565B2 (ru)
EP (2) EP3075732B1 (ru)
JP (2) JP6263469B2 (ru)
KR (3) KR101846770B1 (ru)
CN (2) CN103717596B (ru)
AR (1) AR087164A1 (ru)
AU (1) AU2012285943B2 (ru)
BR (1) BR112014000907A2 (ru)
CA (1) CA2841546C (ru)
CL (1) CL2014000119A1 (ru)
CO (1) CO6852078A2 (ru)
EA (1) EA025477B1 (ru)
ES (1) ES2611950T3 (ru)
GT (1) GT201400007A (ru)
HK (2) HK1194069A1 (ru)
HU (1) HUE031256T2 (ru)
IL (2) IL230447A (ru)
JO (1) JO3249B1 (ru)
MA (1) MA35263B1 (ru)
MX (2) MX348306B (ru)
MY (1) MY173454A (ru)
PE (1) PE20141939A1 (ru)
SI (1) SI2731946T1 (ru)
TN (1) TN2013000530A1 (ru)
TW (1) TWI589576B (ru)
UA (1) UA113409C2 (ru)
WO (2) WO2013010679A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11753409B2 (en) 2017-10-26 2023-09-12 Xynomic Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of a B-RAF kinase inhibitor

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6263469B2 (ja) * 2011-07-15 2018-01-17 ノバルティス アーゲー アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
CN103601748B (zh) * 2013-10-17 2016-11-02 上海交通大学 羟烷基化杂环硼酸酯及其制备方法、用途
WO2017201364A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method for improving or enhancing cognition
WO2018165145A1 (en) * 2017-03-08 2018-09-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4-[2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl} pyrimidine-2,4-diamine
KR20220016949A (ko) 2019-06-06 2022-02-10 젠플리트 테라퓨틱스 (상하이) 아이엔씨. Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도
US20230381169A1 (en) 2020-11-25 2023-11-30 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of public speaking anxiety with an alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonist

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022556A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Novartis Ag Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonist

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605652A (en) 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
US4863919A (en) 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
AU2003302218A1 (en) 2002-05-16 2004-06-18 Genelabs Technologies, Inc Aryl and heteroaryl compounds as antibacterial and antifungal agents
SE0201544D0 (sv) * 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
GB0415746D0 (en) * 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2008523058A (ja) * 2004-12-10 2008-07-03 アボット・ラボラトリーズ 縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体
FR2884516B1 (fr) 2005-04-15 2007-06-22 Cerep Sa Antagonistes npy, preparation et utilisations
EA200901381A1 (ru) 2007-05-10 2010-06-30 Пфайзер Лимитед Производные азетидина и их применение в качестве антагонистов простагландина е2
RU2010101611A (ru) * 2007-06-21 2011-07-27 Шеринг Корпорейшн (US) Полициклические производные гуанина и способы их применения
US20090285774A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CA2761858A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on derivatives and their use as modulators of aldosterone synthase and/or cyp11b1
NZ596304A (en) 2009-05-28 2014-01-31 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
CN102573842A (zh) * 2009-07-23 2012-07-11 诺瓦提斯公司 氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物的用途
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
MX2012004707A (es) 2009-10-21 2012-06-08 Glaxo Group Ltd Proceso para la preparacion de un derivado de fenilalanina.
JP6263469B2 (ja) * 2011-07-15 2018-01-17 ノバルティス アーゲー アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法
EP2931315B1 (en) * 2012-12-11 2017-11-29 Novartis AG Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
US20150313884A1 (en) * 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022556A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Novartis Ag Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonist

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11753409B2 (en) 2017-10-26 2023-09-12 Xynomic Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of a B-RAF kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014520824A (ja) 2014-08-25
UA113409C2 (xx) 2017-01-25
IL230447A0 (en) 2014-03-31
EP3075732A3 (en) 2017-01-04
ES2611950T3 (es) 2017-05-11
MX2014000619A (es) 2014-02-27
TWI589576B (zh) 2017-07-01
CN107602552A (zh) 2018-01-19
MY173454A (en) 2020-01-26
CA2841546A1 (en) 2013-01-24
JP2016185963A (ja) 2016-10-27
JO3249B1 (ar) 2018-09-16
AR087164A1 (es) 2014-02-26
CO6852078A2 (es) 2014-01-30
HK1249505A1 (zh) 2018-11-02
EP2731946B1 (en) 2016-09-14
IL230447A (en) 2017-02-28
US20160145253A1 (en) 2016-05-26
MA35263B1 (fr) 2014-07-03
NZ619574A (en) 2015-12-24
JP6355676B2 (ja) 2018-07-11
MX348306B (es) 2017-06-06
CA2841546C (en) 2020-01-14
CN103717596B (zh) 2017-11-21
GT201400007A (es) 2015-02-19
MX359856B (es) 2018-10-12
HUE031256T2 (en) 2017-06-28
IL250353A0 (en) 2017-03-30
EP3075732B1 (en) 2018-09-12
EP2731946A1 (en) 2014-05-21
AU2012285943A1 (en) 2014-01-23
KR20180037310A (ko) 2018-04-11
US20140220125A1 (en) 2014-08-07
US10421755B2 (en) 2019-09-24
EA201490283A1 (ru) 2014-06-30
HK1194069A1 (zh) 2014-10-10
JP6263469B2 (ja) 2018-01-17
KR101846770B1 (ko) 2018-04-09
EP3075732A2 (en) 2016-10-05
TW201302740A (zh) 2013-01-16
US9365565B2 (en) 2016-06-14
KR20140034309A (ko) 2014-03-19
US9802931B2 (en) 2017-10-31
BR112014000907A2 (pt) 2017-06-13
TN2013000530A1 (en) 2015-03-30
CN103717596A (zh) 2014-04-09
SI2731946T1 (sl) 2017-04-26
KR20170002699A (ko) 2017-01-06
CL2014000119A1 (es) 2014-07-25
PE20141939A1 (es) 2014-12-05
WO2013010679A1 (en) 2013-01-24
US20180009801A1 (en) 2018-01-11
AU2012285943B2 (en) 2016-03-17
WO2013010916A1 (en) 2013-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10421755B2 (en) Salts of aza-bicyclic di-aryl ethers and methods to make them or their precursors
AU2016253550B2 (en) A crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2- carboxamide hydrochloride monohydrate
JP6404186B2 (ja) 無水形態のピリジン誘導体
CA2536149C (en) Stable polymorph of bifeprunox mesilate(7-(4-(1,1&#39;-biphenyl)-3-ylmethyl)-1-piperazinyl)-2(3h)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
JP2015516440A (ja) ７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形
WO2017058689A1 (en) Crystal forms of a m1 receptor positive allosteric modulator
NZ619574B2 (en) Salts of aza-bicyclic di-aryl ethers and methods to make them or their precursors
IL308326A (en) A crystalline form of a tricyclic derivative compound, a method for its preparation and a pharmaceutical composition comprising the same
CN113631554A (zh) 苯并噻唑化合物的药用盐、多晶型物及其制备方法
JP2019514862A (ja) （ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸ナトリウムの無水結晶形