MX2012004707A - Proceso para la preparacion de un derivado de fenilalanina. - Google Patents
Proceso para la preparacion de un derivado de fenilalanina.Info
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Abstract
Un proceso novedoso para la preparación de un derivado de fenilalanina de la fórmula (I): (Ver formula).
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE UN DERIVADO DE
FENILALANINA
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación del ácido (2S)-2-{[(2,6-difluoro-fenil)-carbonil]-amino}-3-[4'-[(etiloxi)-metil]-2',6'-bis-(metiloxi)-4-bifenilil]-propanoico, y a los productos intermediarios utilizados en el mismo.
Antecedentes a la Invención
La Solicitud Internacional de Patente Número WO 02/18320
(Tanabe Seiyaku Co., Ltd.), presentada el 27 de agosto de 2001, da a conocer novedosos derivados de fenilalanina que son inhibidores de la adhesión mediada por a4 (incluyendo a4ß7 y 04( ^). En particular, la Publicación Internacional Número WO 02/18320 da a conocer el ácido (2S)-2-{[(2,6-difluoro-fenil)-carbonil]-amino}-3-[4'-[(et¡loxi)-metil]-2',6'-bis-(metiloxi)-4-bifenil¡l]-propanoico (referido como el Ejemplo 12 -N-(2,6-difluoro-benzoil)-4-(2,6-dimetox¡-4-etox¡-metil-fenil)- 1 -fenilalanina) con el que se relaciona el proceso novedoso que se da a conocer en esta solicitud. La Publicación Internacional Número WO 02/18320 además da a conocer un proceso para la preparación de este compuesto de interés.
La Solicitud Internacional de Patente Número WO 03/072536 (Tanabe Seiyaku Co.,Ltd), presentada el 27 de febrero de 2003, ilustra un proceso alternativo para la preparación de derivados de fenilalanina, incluyendo el compuesto anteriormente mencionado,
ácido (2S)-2-{ [(2, 6-dif luoro-fenil) -carbón i l]-am i no}-3-[4'-[(etiloxi)-metil]-2',6'-bis-(metiloxi)-4-bifenilil]-propanoico.
El objeto de la presente invención es proporcionar un proceso alternativo para la preparación del ácido (2S)-2-{[(2, 6-dif luoro-fenil)-carbonil]-amino}-3-[4'-[(etiloxi)-metil]-2',6'-bis-(metiloxi)-4-bifenilil]-propanoico (también conocido como N-(2,6-difluoro-benzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoxi-metil-fenil)-1-fenilalanina).
Breve Descripción de la Invención
La presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I):
cuyo proceso comprende los pasos:
a) hidrólisis de un éster de la fórmula (lia)
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
(b) formación de un solvato del producto obtenido a partir del paso (a) (solvatación);
(c) desolvatación del solvato obtenido a partir del paso (b), para proporcionar el compuesto de la fórmula (I); y
(d) re-cristalización opcional del producto obtenido a partir del paso (c) .
Este proceso alternativo y simplificado para la preparación del compuesto de la fórmula (I), proporciona un producto farmacéutico con un perfil de impurezas mejorado cuando se compara con el compuesto de la fórmula (I) preparado de acuerdo con los procesos de la técnica anterior.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra los datos de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para una forma cristalina del solvato de acetona del compuesto de la fórmula (I).
La Figura 2a muestra los datos de FT-IR para una forma cristalina del solvato de acetona del compuesto de la fórmula (I) (intervalo espectral completo de 4,000 a 675 cm"1).
La Figura 2b muestra los datos de FT-IR para una forma cristalina del solvato de acetona de un compuesto de la fórmula (I) (región de huella de 2,000 a 675 cm'1).
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I):
cuyo proceso comprende los pasos:
a) hidrólisis de un éster de la fórmula (Ha):
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
(b) formación de un solvato del producto obtenido a partir del paso (a) (solvatación) ;
(c) desolvatación del solvato obtenido a partir del paso (b), para proporcionar el compuesto de la fórmula (I); y
(d) re-cristalización opcional del producto obtenido a partir del paso (c).
Este proceso alternativo y simplificado para la preparación del compuesto de la fórmula (I), proporciona un producto farmacéutico con un perfil de impurezas mejorado cuando se compara con el
compuesto de la fórmula (I) preparado de acuerdo con los procesos de la técnica anterior.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a las cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono significa una cadena de alquilo recta o ramificada que contiene cuando menos 1, y cuando mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal y butilo normal, pentilo normal, y hexilo normal.
En un aspecto de la invención, el grupo R1 es etilo.
La hidrólisis de éster del paso (a) se puede llevar a cabo bajo condiciones ácidas o básicas.
En un aspecto de la invención, el paso de hidrólisis de éster se lleva a cabo bajo condiciones básicas. Las bases adecuadas incluyen los hidróxidos de metales alcalinos, tales como, pero no limitándose a, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, e hidróxido de litio. Cuando la base empleada es un hidróxido de metal alcalino, la hidrólisis de éster procede por medio de un intermediario de sal de carboxilato. Este intermediario de sal de carboxilato se puede aislar a partir del solvente. Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención, la hidrólisis de éster del paso (a) se lleva a cabo bajo condiciones básicas empleando un hidróxido de metal alcalino para proporcionar la sal de carboxilato apropiada, la cual se puede aislar a partir del solvente. La sal de carboxilato apropiada puede existir en la forma de un hidrato, tal como un monohidrato o dihidrato. En todavía un aspecto adicional de la invención, la reacción de hidrólisis de éster se lleva a cabo utilizando hidróxido de potasio, como una base adecuada.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la sal de potasio del compuesto de la fórmula (I):
Cuando la hidrólisis de éster del paso (a) se lleva a cabo bajo condiciones básicas, la mezcla de reacción se somete a un procesamiento ácido para proporcionar el ácido libre. Los ácidos apropiados para utilizarse en el procesamiento ácido incluyen a los ácidos inorgánicos, tales como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y a los ácidos orgánicos con un valor de pKa menor que aquél del compuesto de la fórmula (I), tales como, pero no limitándose a, ácido cítrico.
Los ácidos adecuados para efectuar la hidrólisis de éster del paso (a) podrían incluir a los ácidos inorgánicos, tales como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y a los ácidos orgánicos, tales como, pero no limitándose a, ácido trifluoro-acético, ácido p-toluen-sulfónico.
La hidrólisis de éster ácida o básica del paso (a) se puede
llevar a cabo en un solvente adecuado, o en una mezcla de solventes. Los solventes adecuados incluyen agua y solventes orgánicos. Los solventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, éteres (por ejemplo, dioxano y tetrahidrofurano), acetonitrilo, y cetonas (por ejemplo, acetona y metil-etil-cetona).
La hidrólisis de éster ácida o básica del paso (a) se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o más baja.
El paso (b), la formación de un solvato del producto del paso (a) (solvatación), se puede lograr por medio de la adición del solvente a partir del cual se vaya a derivar el solvato, a una solución del producto del paso (a), seguida por cristalización y aislamiento del producto mediante filtración. Opcionalmente, la cristalización se puede iniciar mediante la siembra con un cristal del solvato.
En un aspecto de la invención, el producto del paso (a) se puede solvatar con un solvente polar, el cual puede ser ya sea prótico o aprótico. En un aspecto adicional de la invención, la solvatación se puede lograr empleando un solvente aprótico polar como el solvato. En un aspecto adicional de la invención, el producto del paso (a) se solvata con un solvente seleccionado a partir del grupo que consiste en acetona, ácido acético, acetonitrilo, nitro-metano, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y dimetil-formamida. En otro aspecto de la invención, el producto del paso (a) se solvata con acetona.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el solvato de acetona del compuesto de la fórmula (I):
El solvato de acetona del compuesto de la fórmula (I) puede existir en una forma cristalina. Las formas cristalinas se pueden caracterizar por medio de difracción en polvo de rayos-X (XRPD), y/o mediante espectroscopia infrarroja de FT. Los datos de caracterización para el compuesto de solvato de acetona cristalino de la fórmula (I) se muestran en las Figuras 1 y 2a/2b.
La invención proporciona una forma cristalina del solvato de acetona del compuesto de la fórmula (I), caracterizada sustancialmente por el mismo patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1, en donde el patrón de difracción en polvo de rayos-X se expresa en términos de ángulos 2-Theta, y se obtiene con un difractómetro utilizando radiación de Ka de cobre y/o sustancialmente los mismos espectros infrarrojos como se muestran en las Figuras 2a y 2b.
Los datos de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) se adquirieron en un difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro, equipado con un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo de inicio: 2.0° 2T, ángulo del final: 40.0° 2T, tamaño de paso: 0.0167° 2T. El tiempo por paso fue de 31.750 segundos. La muestra se preparó montando unos cuantos miligramos de muestra sobre placas de oblea de silicio (fondo cero), dando como resultado una capa delgada de polvo.
Las posiciones de los picos característicos y los espacios-d calculados se resumen en la Tabla 1. Éstos se calcularon a partir de los datos sin procesar utilizando el software Highscore. El error experimental en las posiciones de picos es de aproximadamente ±0.1° 2T. Las intensidades relativas de los picos variarán debido a la orientación preferida.
Tabla 1
Posiciones de picos característicos en la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para el solvato de acetona del compuesto de la fórmula (I)
Los picos característicos en la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) del compuesto de solvato de acetona cristalino de la fórmula (I) son como sigue: picos en alrededor de 7.0, 9.2, 13.7, 14.0 y 24.0 grados 2-Theta.
El paso de desolvatacion (paso (c)) se puede llevar a cabo mediante el calentamiento del solvato del paso (b), para proporcionar el compuesto de la fórmula (I). De una manera alternativa, el paso (c) se puede lograr mediante lavado del solvato con un solvente capaz de remover el solvato. Por consiguiente, en un aspecto de la invención, en el paso (c), la desolvatacion se lleva a cabo ya sea mediante secado o bien mediante lavado del solvato del paso (b).
En un aspecto adicional, la invención dispone que el paso de desolvatacion (c) se lleve a cabo mediante el secado del solvato del paso (b) al vacío, a una temperatura de entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvato.
Opcionalmente, el compuesto de la fórmula (I) obtenido a partir del paso (c) se puede purificar adicionalmente mediante recristalización (paso (d)). La recristalización se puede lograr utilizando una gama de técnicas convencionales, tales como recristalización con enfriamiento o recristalización con adición de anti-solvente. En la recristalización con enfriamiento, el compuesto cristalino de la fórmula (I) se disuelve en un solvente adecuado a una temperatura elevada; la solución se enfría entonces lentamente, y opcionalmente se siembra para proporcionar cristales del compuesto de la fórmula (I), los cuales se pueden aislar mediante filtración, se lavan utilizando un solvente adecuado, y entonces se secan. En la recristalización con adición de anti-solvente, el compuesto cristalino de la fórmula (I) se disuelve en un solvente adecuado. La adición de un anti-solvente reduce la solubilidad del compuesto en solución que promueve la formación de cristales. Opcionalmente, el sistema de solvente se puede sembrar. Los cristales del compuesto de la fórmula (I) formados de esta manera, se pueden aislar mediante filtración, se lavan utilizando un solvente adecuado, y entonces se secan.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto cristalino de la fórmula (I) a partir del paso (c), se puede disolver en acetato de etilo a una temperatura elevada (por ejemplo, a aproximadamente 50°C). La solución resultante se puede tratar con heptano, se enfría, y se siembra con cristales del compuesto de la fórmula (I). Los cristales resultantes del compuesto de la fórmula (I) se pueden aislar entonces mediante filtración, se lavan, y se secan.
Será apreciado por una persona experta en este campo que ciertos pasos en el proceso químico descritos en la presente se pueden comprimir de tal manera que no se aislen uno o más productos intermediarios antes de proceder a la siguiente etapa en el proceso.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I):
cuyo proceso comprende los pasos
a) hidrólisis del éster de la fórmula (II):
utilizando hidróxido de potasio, seguida por un procesamiento ácido empleando ácido cítrico;
(b) formación de un solvato de acetona del producto obtenido a partir del paso (a); y
(c) desolvatación del solvato de acetona obtenido a partir del paso (b) por medio de secado del solvato al vacío a una temperatura elevada, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I).
En un aspecto adicional de la invención, el proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) comprende el paso adicional de re-cristalización del compuesto de la fórmula (I) a partir de acetato de etilo/heptano.
El compuesto de la fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con la metodología estipulada en los pasos 1 y 2 de la Publicación Internacional Número WO 03/072537 (Tanabe Seiyaku Co., Ltd). De una manera alternativa, el compuesto de la fórmula (II) se puede preparar como se describe en la Publicación Internacional Número WO 02/18320 (Tanabe Seiyaku Co., Ltd).
Los compuestos de la fórmula (lia) también se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción estipulado a continuación
(Esquema 1 ):
Esquema 1
(IV)
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos de la fórmula (Va) se pueden preparar de una manera conveniente bajo el paso (i) anterior, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (Illa) con un compuesto de la fórmula (IV), en la presencia de una base adecuada (tal como, pero no limitándose a, carbonato de potasio), en un solvente adecuado (tal como, pero no limitándose a, MIBK), o en una mezcla de solventes (tal como, pero no limitándose a, agua y Me-THF).
Los compuestos de la fórmula (Na) se pueden preparar de una manera conveniente bajo el paso (ii) anterior, mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (Va) con un compuesto de la fórmula (VI) bajo condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki. Los ejemplos de los catalizadores adecuados para utilizarse en una reacción de acoplamiento de Suzuki incluyen catalizadores de paladio, tales como, pero no limitándose a, acetato de paladio, cloruro de paladio, y dicloro-bis-(trifenil-fosfina)-paladio. En el caso en donde la reacción se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de paladio(ll) que no tenga ligandos, tales como, pero no limitándose a, acetato de paladio o cloruro de paladio, es necesario agregar una fosfina (tal como, pero no limitándose a, trifenil-fosfina, tri-orfo-tolil-fosfina, tri-terbutil-fosfina o di-fenil-ciclo-hexil-fosfina) o un fosfito (tal como, pero no limitándose a, fosfito de trietilo), con el objeto de facilitar la reacción. Los ejemplos de las bases adecuadas que se pueden utilizar en la reacción de acoplamiento de Suzuki incluyen bases inorgánicas, tales como, pero no limitándose a, carbonatos de metales alcalinos, y bases orgánicas, tales como, pero no limitándose a, alquil-aminas (di-isopropil-amina, trietil-amina y di-¡sopropil-etil-amina). La reacción de acoplamiento de Suzuki bajo el paso (ii) se llevará a cabo en un solvente adecuado o en una mezcla de solventes (tal como, pero no limitándose a, agua y Me-THF).
El compuesto de la fórmula (II) se puede preparar de acuerdo con el esquema de reacción estipulado a continuación (Esquema 2):
Esquema 2
en donde R1 es etilo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II), el cual comprende acoplar el compuesto de la fórmula (V):
con el compuesto de la fórmula (VI):
Las condiciones de acoplamiento adecuadas para el compuesto de la fórmula (V) y el compuesto de la fórmula (VI) incluyen aquéllas mostradas en el esquema 2.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el compuesto de la fórmula (V):
Los datos de caracterización de 1H RMN para el compuesto de la fórmula (V) se generaron sobre un lote aislado y purificado. Los espectros de 1H-RMN se registraron en un Bruker Avance 400 a 400 MHz, utilizando T S como una referencia interna.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.17 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.96 (dd, J=13.82, 9.90 Hz, 1 H) 3.11 (dd, J=13.82, 5.26 Hz, 1 H) 4.12 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.63 (ddd, J=9.78, 7.82, 5.38 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.95 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.47 - 7.55 (m, 3 H) 9.23 (d, J=7.83 Hz, 1 H).
EXPERIMENTAL
Equipo Analítico
Los espectros de ?-RMN se registraron en un Bruker Avance 400 a 400 MHz, utilizando TMS como una referencia interna.
Los espectros de absorción infrarroja se registraron sobre el intervalo de números de onda de 4,000 a 650 cm"1 utilizando un espectrómetro de FT-IR Perkin Elmer Spectrum One equipado con un accesorio de muestreo Perkin Elmer Universal ATR (reflexión total atenuada).
Ejemplo Específico
La invención se ilustra en el siguiente ejemplo no limitante. Preparación de (2S)-2-(r(2,6-difluoro-fen¡l)-carbonill-amino)-3-f4'-f(etiloxi)-metill-2',6'-bis-(metiloxi)-4-bifenilill-propanoato de etilo
A una solución de carbonato de potasio (18.8 kilogramos, 136.04 moles) en agua (70 litros), se le agregan clorhidrato de etil-4-bromo-L-fenilalaninato (14 kilogramos, 45.37 moles, suministrado por DowPharm), y Me-THF (70 litros). La mezcla bifásica se enfría hasta 10 ± 3°C, y se agrega cloruro de 2,6-difluoro-benzoílo (8.4 kilogramos, 47.58 moles, suministrado por Shanghai Chemspec), manteniendo la temperatura debajo de 15°C. La reacción se agita entonces durante 30 minutos mientras que se calienta hasta 25 ± 3°C. Entonces se separan las fases. A la fase orgánica, que contiene 4-bromo-N-[(2,6-difluoro-fenil)-carbonil]-L-fenilalaninato de etilo, se le agrega el ácido 4-[(etilox¡)-metil]-2,6-bis-(metiloxi)-fenil]-borónico (11.4 kilogramos, 47.5 moles, suministrado por Juzen). La fase
orgánica entonces se diluye con Me-THF (28 litros), y agua (18.2 litros). Se agregan cloruro de paladio (23.8 gramos, 0.13 moles), y trifenil-fosfina (71.4 gramos, 0.27 moles), y el recipiente se purga tres veces con nitrógeno para remover todas las trazas de aire. Se agrega di-isopropil-amina (9.5 litros, 67.93 moles), y se repite la purga. La mezcla de reacción entonces se calienta hasta 75 ± 3°C (reflujo) durante aproximadamente 3 horas. Una vez que se completa de acuerdo con la HPLC, la solución se enfría hasta 60 ± 3°C, y se agrega L-cisteína (2.8 kilogramos). La mezcla de reacción se calienta a 60 ± 3°C durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría hasta 25 ± 3°C. Se agrega ácido clorhídrico 2M (28 litros). Después de agitar durante 10 minutos, las capas se separan. La fase orgánica se lava luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (28 litros). Las capas se separan nuevamente, y la capa orgánica se pasa a través de un cartucho de filtro Domnic Hunter, lavando con Me-THF (7 litros). La fase orgánica entonces se concentra hasta 28 litros por medio de destilación atmosférica. Se agrega alcohol isopropílico (84 litros), y la solución se concentra hasta 28 litros. Nuevamente se agrega alcohol isopropílico (84 litros), y la solución se concentra hasta 84 litros. Se toma una muestra para asegurar que los niveles de Me-THF sean <0.2 equivalentes. Se agrega heptano (95 por ciento) (84 litros), manteniendo el contenido por encima de 55°C, y la solución se enfría hasta 45 ± 3°C antes de agregar una siembra de (2S)-2-{[(2,6-difluoro-fenil) -carbón il]-amino}-3-[4'-[(etilox¡)-metil]-2',6'-bis- (met¡loxi)-4-b¡fen¡lil]-propanoato de etilo (70 gramos), y la pasta acuosa se añeja durante aproximadamente 30 minutos. La pasta acuosa delgada se enfría hasta 38°C y se sostiene durante 1 hora. Entonces se vuelve a calentar hasta 45°C y se sostiene durante 45 minutos. La pasta acuosa resultante se enfría hasta 10°C durante 2 horas, y se sostiene durante 1 hora. El sólido se recolecta entonces mediante filtración, y se lava con alcohol isopropílico:heptano (95 por ciento) (1:4, 28 litros, 2 veces). El producto se seca entonces al vacío a 50°C, para dar el producto (20.35 kilogramos, 85 por ciento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.17 (dt, J=16.08, 7.00
Hz, 6 H) 3.08 (ddd, J=19.81, 14.06, 5.50 Hz, 2 H) 3.53 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 3.65 (s, 6 H) 4.04 - 4.16 (m, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 4.60 - 4.68 (m, 1 H) 6.69 (s, 2 H) 7.09 - 7.18 (m, 4 H) 7.24 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.51 (ddd, J=14.92, 8.31, 6.60 Hz, 1 H) 9.31 (d, J=7.58 Hz, 1 H)
Preparación de ácido (2S)-2-([(2,6-difluoro-fenil)-carbon¡n-amino)-3-í4'-f(etiloxi)-metin-2',6'-bis-(metiloxi)-4-bifenil)ll-propanoico
El (23)-2-{[(2,6-difluoro-fenil)-carbonil]-amino}-3-[4'-[(etiloxi)-metil]-2',6'-bis-(metiloxi)-4-b¡fenilil]-propanoato de etilo (15 kilogramos) se absorbió en tetrahidrofurano (37.5 litros), y se pasó a través de un filtro CUNO que contenía carbón (R55SP). Se agregaron tetrahidrofurano (37.5 litros) y agua (45 litros), y la mezcla resultante se enfrió hasta 10 ± 3°C. Se agregó KOH acuoso (4.65 kilogramos, 45 por ciento en peso/peso), y la mezcla se agitó a 10 ± 3°C hasta que la reacción estuvo completa. Se cargó ácido cítrico acuoso (18.15 kilogramos, 50 por ciento en peso/volumen) seguido por
tolueno (75 litros). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 ± 3°C, y la fase acuosa se descargó para desecharse. La fase orgánica se lavó con agua (30 litros, 2 veces) a 50 ± 3°C. La fase orgánica se concentró entonces hasta 75 litros mediante destilación atmosférica. Se cargaron tolueno (45 litros) y acetona (75 litros), y la solución se concentró hasta 120 litros. Nuevamente se cargó acetona (75 litros), y la solución nuevamente se concentró hasta 105 litros. Se cargó tolueno (75 litros), manteniendo la T > 55 ± 3°C. La solución se enfrió hasta 35°C, se sembró con ácido (2S)-2-{[(2,6-difluoro-fenil)-carbonil]-amino}-3-t4'-[(etiloxi)-metil]-2',6'-bis-(metiloxi)-4-bifenilil]-propanoico (solvato de acetona) (75 gramos), y se enfrió hasta 0 ± 3°C durante 4 horas, y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El producto sólido se aisló mediante filtración, lavando con tolueno frío (<5°C)/acetona (45 litros, 10:1), tolueno frío (<5°C) (45 litros), y se secó al vacío a 70°C, para dar el producto (10.1 kilogramos, 71 por ciento).
Recristalización del ácido (2S)-2-{f(2,6-difluoro-fenin-carbonill-amino)-3-í4'-r(etiloxi)-metin-2',6'-bis-(metiloxi)-4-bifeniliH-propanoico El ácido (2S)-2-{[(2,6-difluoro-fenil)-carbonil]-amino}-3-[4'-[(etiloxi)-metil]-2',6'-bis-(metiloxi)-4-bifenilil]-propanoico (9.38 kilogramos) se cargó en un reactor limpio, seguido por acetato de etilo (46.9 litros). La solución se calentó hasta 50°C, y se filtró en el recipiente de cristalización previamente calentado (35°C). Se llevó a cabo un lavado en línea con acetato de etilo (9.4 litros). Las soluciones combinadas de acetato de etilo se calentaron hasta 50°C,
y se agitaron para asegurar una disolución completa. Se agregó heptano filtrado (9.4 litros), manteniendo la temperatura a 50°C, y entonces la solución se enfrió hasta 30°C, y se sembró con ácido (2S)-2-{[(2,6-difluoro-fenil)-carbonil]-amino}-3-[4'-[(etiloxi)-metil]-2',6'-bis-(met¡loxi)-4-b¡fenilil]-propanoico (47 gramos) formando una pasta en 1:9 de acetato de etilo:heptano (0.47 litros). La pasta acuosa se añejó durante 2 horas a 30°C. Se agregó heptano filtrado (75 litros) durante 3 horas. La pasta acuosa entonces se enfrió hasta 0°C durante 1 hora. La mezcla se añejó a 0°C durante 1 hora, y entonces el sólido se filtró, se lavó con isopropil-éter (29.6 litros, y se secó al vacío a 50 ± 3°C, para dar el producto (8.55 kilogramos, 91 por ciento).
Se caracterizó por tener un espectro de absorción infrarroja con bandas de absorción significativas a aproximadamente 754, 768, 800, 820, 849, 866, 1006, 1100, 1122, 1157, 1188, 1225, 1242, 1268, 1292, 1317, 1352, 1417, 1466, 1530, 1580, 1624, 1650, 1662, 1711, 1728, 2938, 3302 cm"1.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación del compuesto fórmula (I): cuyo proceso comprende los pasos: a) hidrólisis de un éster de la fórmula (lia) en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (b) formación de un solvato del producto obtenido a partir del paso (a) (solvatación) ; (c) desolvatación del solvato obtenido a partir del paso (b), para proporcionar el compuesto de la fórmula (I); y (d) re-cristalización opcional del producto obtenido a partir del paso (c). 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es etilo. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el paso de hidrólisis de éster (paso (a)) se lleva a cabo bajo condiciones básicas. 4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la hidrólisis de éster del paso (a) se lleva a cabo bajo condiciones básicas, empleando un hidróxido de metal alcalino, para proporcionar la sal de carboxilato apropiada, la cual se puede aislar a partir del solvente. 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la hidrólisis de éster del paso (a) se lleva a cabo utilizando hidróxido de potasio. 6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, en el paso (b), el producto del paso (a) se puede soivatar con un solvente polar, el cual puede ser ya sea prótico o aprótico. 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde, en el paso (b), el producto del paso (a) se solvata con un solvente seleccionado a partir del grupo que consiste en acetona, ácido acético, acetonitrilo, nitro-metano, sulfóxido de dimetilo (DMSO), y dimetil-formamida. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en donde el producto del paso (a) se solvata con acetona. 9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde, en el paso (c), la desolvatación se lleva a cabo ya sea mediante el secado o mediante el lavado del solvato del paso (b). 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el paso de desolvatación (c) se lleva a cabo mediante el secado del solvato del paso (b) al vacío, a una temperatura de entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvato. 11. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I): utilizando hidróxido de potasio, seguida por un procesamiento ácido empleando ácido cítrico; (b) formación de un solvato de acetona del producto obtenido a partir del paso (a); y (c) desolvatación del solvato de acetona obtenido a partir del paso (b) por medio de secado del solvato al vacío a una temperatura elevada, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I). 12. La sal de potasio del compuesto de la fórmula (I): 14. Una forma cristalina del solvato de acetona del compuesto de la fórmula (I): caracterizada por sustancialmente el mismo patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1, en donde el patrón de difracción en polvo de rayos-X se expresa en términos de ángulos 2-Theta, y se obtiene con un difractómetro utilizando radiación de Ka de cobre y/o sustancialmente los mismos espectros infrarrojos como se muestran en las Figuras 2a y 2b. 15. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 14, que tiene los picos característicos en la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) en alrededor de 7.0, 9.2, 13.7, 14.0 y 24.0 grados 2-Theta. 16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11 , en donde el compuesto de la fórmula (II) se prepara mediante el acoplamiento del compuesto de la fórmula (V): el compuesto de la fórmula (VI) Un compuesto de la fórmula (V)
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