CZ200849A3 - Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1, 2, 4]triazol- 1 -yl]-benzoové - Google Patents
Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1, 2, 4]triazol- 1 -yl]-benzoové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200849A3 CZ200849A3 CZ20080049A CZ200849A CZ200849A3 CZ 200849 A3 CZ200849 A3 CZ 200849A3 CZ 20080049 A CZ20080049 A CZ 20080049A CZ 200849 A CZ200849 A CZ 200849A CZ 200849 A3 CZ200849 A3 CZ 200849A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- hydroxyphenyl
- formula
- mmol
- Prior art date
Links
- BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- -1 2-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- NSWIROGSZPXREF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=CC=CC=C2O1 NSWIROGSZPXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- IVKNUIVDQMARCO-UHFFFAOYSA-N oxazin-4-one Chemical compound O=C1C=CON=C1 IVKNUIVDQMARCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N(N\C(N\1)=C\2C(C=CC=C/2)=O)C/1=C\1C(=O)C=CC=C/1 FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N 0.000 description 17
- 229960001489 deferasirox Drugs 0.000 description 17
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 8
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanoic acid Chemical compound COC(C)C(O)=O ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGKLFJKQSWDWHK-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-dithiazolidine Chemical compound C1NCSS1 WGKLFJKQSWDWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTORHYUCZJHDO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1CC(=O)N(C)C1=O RFTORHYUCZJHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové vzorce I reakcí 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-onu vzorce II s kyselinou 4-hydrazinobenzoovou vzorce III v organické kyseline nebo ve smesi organické kyseliny a organického rozpouštedla.
Description
Způsob přípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazoI-l-yl]benzoové
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2hydroxyfenyl)[l,2,4]-triazol-l-yl]benzoové vzorce I,
HOOC
hemosyderózy (přetížení železem) a léčbu nemocí, které způsobuje nadbytek hliníku (dialyzní encefalopatie, osteomalacie a Alzheimerova choroba).
Dosavadní stav techniky
Dosud bylo popsáno několik způsobů přípravy deferasiroxu vzorce I, které jsou uvedeny v CZ patentu 291470.
Způsob (a): Kondenzační reakce benzoxazinonu vzorce II
s kyselinou 4-hydrazinobenzoovou vzorce III
(III) v polárních rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, s výhodou v nižších alkoholech, za případného přídavku báze, pokud se k reakci použije hydrochlorid kyseliny 4-hydrazinobenzoové za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty do teploty varu reakční směsi.
Výchozí sloučenina vzorce II je dostupná například pomocí reakce kyseliny salicylové se salicylamidem v přítomnosti thionylchloridu (Brunetti H., Luthi C. E., Helvetica Chimica Acta, 55,1566 (1972)).
Způsob (b): Reakce 1,2,4-dithiazolidinu vzorce IV s kyselinou 4-hydrazinobenzoovou vzorce III bez rozpouštědla nebo v polárním rozpouštědle nebo jejich směsích za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty.
OH (IV)
Způsob (c): Reakce amidu vzorce V s kyselinou 4-hydrazinobenzoovou vzorce III v polárním protickém rozpouštědle za slabě kyselé katalýzy.
OH O O
Nevýhodou shora uvedených způsobů přípravy je, že při nich vzniká velké množství nečistot, které snižují výtěžek reakce a zhoršují kvalitu připraveného deferasiroxu.
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)[l,2,4]triazol-l-yl]benzoové vzorce I
HOOC
OH
reakcí 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu vzorce II
s kyselinou 4-hydrazinobenzoovou vzorce III
Podstatou vynálezu je, že reakce se provádí v organické kyselině nebo ve směsi organické kyseliny a organického rozpouštědla.
Další podstatou vynálezu je, že se jako organická kyselina použije
- Cj až C4karboxylová kyselina,
-Ci až C4 karboxylová kyselina, která může být v řetězci substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou.
Další podstatou vynálezu je, že se jako organické rozpouštědlo použije rozpouštědlo ze skupiny aromatických uhlovodíků, ze skupiny chlorovaných rozpouštědel, etherů, esterů nebo ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel.
Další podstatou vynálezu je, že reakce se provádí v ekvimolámím množství nebo za mírného přebytku kyseliny 4-hydrazinobenzoové vzorce III, při teplotách 20 až
160 °C, po dobu 0,5 až 3 hodin.
Jako organické kyseliny se mohou použít např.
kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová nebo kyselina máselná; kyselina trifluoroctová, kyselina dichloroctová;
kyselina mléčná;
kyselina methoxyoctová, kyselina methoxypropionová.
Jako organická rozpouštědla se mohou použít např.
aromatická rozpouštědla např. toluen, xylen nebo ethylbenzen;
chlorovaná rozpouštědla např. chlorbenzen;
polární aprotická rozpouštědla např. dimethylformamid, dimethylacetamid, Nmethylpyrrolidon, 1,3-dimethylimidazolidindion, acetonitríl;
ethery např. 2-methyltetrahydrofuran, diisopropylether, dibutylether;
estery např. ethylacetát.
Jako čistící operace se použije přesrážení nebo krystalizace z alkoholů, výhodně z nižších alkoholů, např. methanolu.
Výhody způsobu podle vynálezu jsou následující:
• Reakční teplota je mírná a není třeba ji pracně regulovat, protože probíhá s výhodou za teploty varu • Reakční doba je krátká 0,5 až 3 hodin;
• Za optimálních podmínek jsou čistota látky i výtěžek vysoké.
Příklady provedeni vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Přikladl
Suspenze 10,65 g (44,5 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu, 7,97 g (52,4 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové a 57,0 ml kyseliny propionové se vyhřeje na teplotu varu reakční směsi a při této teplotě (132 °C) se udržuje 2 hodiny. Po skončení reakce se k suspenzi po ochlazení přilije 57 ml ethylacetátu a suspenze se míchá 30 minut.
Vzniklý krystal se odfiltruje, na filtru se promyje 30 ml ethylacetátu a usuší se do konstantní hmotnosti. Získá se bílý krystal produktu o hmotnosti 14,38 g, tj. 87 % teorie, o čistotě HPLC nad 99,4 % a teplotě tání 260 až 265 °C.
Přesrážení surového produktu se provede tak, že surový produkt se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (6,16 g v 60 ml vody) a provede se extrakce 50 ml ethylacetátu. Po oddělení se vodná vrstva zfiltruje s 0,5 g aktivního uhlí a po filtraci se roztok okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1 až 2 a vzniklá suspenze se 30 minut míchá při teplotě 20 °C. Přesrážený produkt se odsaje a promyje vodou do neutrálního pH. Po usušení do konstantní hmotnosti se získá 14,3 g, tj. 86 % teorie, o čistotě HPLC nad 99,8 % a teplotě tání 263 až 265 °C.
• · «« ·
Přesrážený produkt se vymíchá v ethylacetátu tak, že se 30 minut míchá v suspenzi s 57 ml ethylacetátu při teplotě 20 °C. Vymíchaný produkt se odsaje a promyje ethalacetátem. Po usušení do konstantní hmotnosti se získá 13,56 g, tj. 82 % teorie, o čistotě nad 99,8 %. Teplota tání: 264 až 266 °C.
Příklad 2
Suspenze 0,7 g (2,93 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 8,0 ml toluenu a 5 ml kyseliny propionové se vyhřeje na teplotu varu a při této teplotě (110°C) se udržuje 2 hodiny. Po skončení reakce se reakční směs ochladí a provede filtrace. Krystal se promyje toluenem a usuší se do sucha.
Získá se 0,95 g produktu bílé barvy (87% teorie), který obsahuje 97,1% deferasiroxu o teplotě tání 256 až 263 °C.
Přesrážení surového produktu se provede tak, že se surový deferasirox rozpustí v roztoku 0,6 g hydroxidu sodného v 30,0 ml vody a roztok se extrahuje ethylacetátem (1 x 30,0 ml). Provede se filtrace vodné fáze s aktivním uhlím a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou do pH = 1 až 2. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C a přesrážený produkt se odfiltruje a promyje vodou. Po usušení se získá 0,73 g přesráženého deferasiroxu (67 % teorie) o čistotě 98,5 % a teplotě tání 260 až 264 °C.
Příklad 3
Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 8 ml 2-methyltetrahydrofuranu a 5,0 ml kyseliny propionové se vyhřeje na teplotu varu a při této teplotě (98 °C) se udržuje 2 hodiny. Po skončení reakce se směs ochladí a provede se filtrace. Produkt • ♦· se promyje 2-methyltetrahydrofuranem. Po usušení se získá 0,55 g surového deferasiroxu, tj. 50 % teorie, o čistotě 95,3 % HPLC a teplotě tání 255 až 262 °C.
Příklad 4
Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazm-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 8 ml ethylacetátu a 5,0 ml kyseliny propionové se vyhřeje na teplotu varu a při této teplotě (92 °C) se udržuje 2 hodiny. Po skončení reakce se směs ochladí a provede se filtrace. Produkt se promyje ethylacetátem. Po usušení se získá 0,92 g surového deferasiroxu, tj. 84 % teorie o čistotě 99,7 % HPLC a teplotě tání 258 až 263 °C.
Příklad 5
Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 ml kyseliny mléčné se vyhřeje na teplotu varu a při této teplotě (115 °C) se udržuje 2 hodiny. Po skončení reakce se směs ochladí, čímž se vyloučí krystal. Přidá se 5 ml ethylacetátu. Provede se filtrace. Produkt se promyje ethylacetátem. Po usušení se získá 0,53 g surového deferasiroxu, tj. 49 % teorie, o obsahu 94 % HPLC a teplotě tání 248 až 260 °C.
Přesrážení surového produktu se provede tak, že se surový deferasirox rozpustí v roztoku 0,23 g hydroxidu sodného v 20,0 ml vody a roztok se extrahuje ethylacetátem (1 x 20,0 ml). Provede se filtrace vodné fáze s aktivním uhlím a filtrát se okyselí 0,75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové do pH = 1 až 2. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C a přesrážený produkt se odfiltruje a promyje vodou. Po usušení se získá 0,31 g přesráženého deferasiroxu, tj. 29 % teorie, o čistotě 98,5 % a teplotě tání 261 až 264 °C.
Přesrážený produkt se vymíchá v ethylacetátu tak, že se 30 minut míchá v suspenzi s lOml ethylacetátu při teplotě 20 °C. Vymíchaný produkt se odsaje a promyje ethalacetátem. Po usušení do konstantní hmotnosti se získá 0,19 g, tj. 17 % teorie, o čistotě nad 99,0 %. Teplota tání: 258 až 263 °C.
Příklad 6
Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 5 ml kyseliny propionové se vyhřeje na 150 °C. Při této teplotě se udržuje směs za míchání 1,5 hodiny. Po skončení reakce se směs ochladí a nalije se na ledovou tříšť. Vzniklé krystaly se odsají a promyjí vodou. Po usušení se získá 0,88 g surového deferasiroxu, tj. 81 % teorie, o obsahu 93 % HPLC a teplotě tání 255 až 262 °C.
Příklad 7
Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 ml N-methylpyrrolidonu a 5 ml kyseliny propionové se vyhřeje na 120 °C. Při této teplotě se udržuje směs za míchání 1 hodinu. Po skončení reakce se směs ochladí a nalije se na ledovou tříšť. Vzniklé krystaly se odsají a promyjí vodou. Po usušení se získá 0,99 g surového deferasiroxu, tj. 91 % teorie, o obsahu 92,9 % HPLC a teplotě tání 250 až 261 °C.
Příklad 8
Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 g kyseliny trichloroctové a v 5 ml toluenu se vyhřeje na 110 °C. Při této teplotě se udržuje směs za míchání 3 hodiny.
Po skončení reakce se směs ochladí a nalije se na ledovou tříšť. Vzniklé krystaly se odsají a promyjí vodou a ethylacetátem. Po usušení se získá 0,6 g surového deferasiroxu, tj. 55 % teorie, o obsahu 96,56 % HPLC a teplotě tání 258 až 262 °C.
Příklad 9
Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 ml kyseliny methoxypropionové se vyhřeje na 100 °C. Při této teplotě se udržuje směs za míchání 1 hodinu. Po skončení reakce se směs ochladí a přilije se 5 ml ethylacetátu. Vzniklá suspenze se 10 minut míchá pak se provede filtrace a promytí krystalu ethylacetátem. Po usušení se získá 0,66 g surového deferasiroxu, tj. 60 % teorie, o obsahu 99,3 % HPLC a teplotě tání 259 až 263 °C.
Příklad 10
Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 ml kyseliny propionové a 5 ml chlorbenzenu se vyhřeje na 130 °C. Při této teplotě refluxu se udržuje směs za míchání 1 hodinu. Po skončení reakce se směs ochladí a nalije se na ledovou tříšť.
Provede se alkalizace roztokem hydroxidu sodného do pH = 11 a extrakce 20 ml ethylacetátem. Po oddělení vrstev se vodná fáze zfiltruje s aktivním uhlím a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou do pH = 1 až 2. Vzniklá suspenze se 10 minut míchá pak se provede filtrace a promytí krystalu vodou. Po usušení se získá 1,01 g přesráženého deferasiroxu, tj. 93 % teorie, o obsahu 95,41 % HPLC a teplotě tání 253 až 262 °C.
Přikladli
Čistící operace
Směs 1,01 g (2,71 mmol, 99,45 % HPLC) deferasiroxu v 50 ml methanolu se při teplotě varu rozpustí. K roztoku se přidá 0,2 g aktivního uhlí a po 15 minutách se provede filtrace. Filtrát se zahustí ke krystalizaci. Ochlazením vzniklé krystaly se odsají, promyjí 10 ml methanolu. Po usušení se získá 0,74 g rekty statovaného deferasiroxu, tj. 74 % teorie, o obsahu 99,9 % HPLC a teplotě tání 264 až 266 °C.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)[l,2,4]triazol-l-yl]benzoové, vzorce I podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technicko - ekonomických podmínkách, při současném dodržení vysoké výtěžnosti a to za mírných reakčních podmínek.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-lyljbenzoové, vzorce IHOOCOH reakcí 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu vzorce II s kyselinou 4-hydrazinobenzoovou vzorce IIIHOOCH • · vyznačující se tím, že reakce se provádí v organické kyselině nebo ve směsi organické kyseliny a organického rozpouštědla.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako organická kyselina použije Cj až C4 karboxylová kyselina.
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako organická kyselina použije Ci až C4 karboxylová kyselina, která může být v řetězci substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije rozpouštědlo ze skupiny aromatických uhlovodíků, ze skupiny chlorovaných rozpouštědel, etherů, esterů nebo ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že se reakce provádí v ekvimolámím množství nebo za mírného přebytku kyseliny 4-hydrazinobenzoové vzorce III.
- 6. Způsob podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách 20 až 160 °C.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080049A CZ301873B6 (cs) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové |
| US12/864,907 US8129421B2 (en) | 2008-01-30 | 2008-06-16 | Method for preparing 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-benzoic acid |
| PCT/CZ2008/000068 WO2009094956A1 (en) | 2008-01-30 | 2008-06-16 | A method for preparing 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-benzoic acid |
| DE112008003646.2T DE112008003646B4 (de) | 2008-01-30 | 2008-06-16 | Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080049A CZ301873B6 (cs) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200849A3 true CZ200849A3 (cs) | 2009-08-12 |
| CZ301873B6 CZ301873B6 (cs) | 2010-07-14 |
Family
ID=40626698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080049A CZ301873B6 (cs) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8129421B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ301873B6 (cs) |
| DE (1) | DE112008003646B4 (cs) |
| WO (1) | WO2009094956A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009147529A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure deferasirox and processes for the preparation thereof |
| WO2010023685A2 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Matrix Laboratories Limited | Crystalline form of 2-(2-hydroxy phenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-one, process for the same and use for producing 4-(3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-1-yl)benzoic acid |
| WO2011021218A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-1-yl]-benzoic acid and its amine salts |
| EP2632907B1 (en) | 2010-08-25 | 2015-10-14 | Davuluri, Ramamohan Rao | Process for preparing 2-(2-hydroxyphenyl)-benz[1,3]oxazin-4-one and its use for preparing deferasirox |
| WO2012069946A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of deferasirox |
| WO2019016637A1 (en) * | 2017-07-19 | 2019-01-24 | Aurobindo Pharma Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DEFERASIROX |
| CN116199637A (zh) * | 2023-01-15 | 2023-06-02 | 湖南欧亚药业有限公司 | 一种地拉罗司的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW533205B (en) * | 1996-06-25 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Substituted 3,5-diphenyl-l,2,4-triazoles and their pharmaceutical composition |
| KR20040069191A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-08-04 | 시바 스페셜티 케미칼스 홀딩 인크. | 금속 착화합물의 산화 촉매로서의 용도 |
| EP2108013A2 (en) * | 2007-01-29 | 2009-10-14 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság | Crystalline forms of deferasirox |
-
2008
- 2008-01-30 CZ CZ20080049A patent/CZ301873B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2008-06-16 WO PCT/CZ2008/000068 patent/WO2009094956A1/en active Application Filing
- 2008-06-16 DE DE112008003646.2T patent/DE112008003646B4/de not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-16 US US12/864,907 patent/US8129421B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8129421B2 (en) | 2012-03-06 |
| US20110034702A1 (en) | 2011-02-10 |
| DE112008003646B4 (de) | 2014-04-03 |
| DE112008003646T5 (de) | 2011-03-31 |
| CZ301873B6 (cs) | 2010-07-14 |
| WO2009094956A1 (en) | 2009-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ200849A3 (cs) | Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1, 2, 4]triazol- 1 -yl]-benzoové | |
| JP6126019B2 (ja) | ２−エトキシ−１−（（２’−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸及びそのエステルの製造方法 | |
| JP5260636B2 (ja) | ピラゾールを生産するプロセス | |
| US4758667A (en) | Process for the preparation of 2-(imidazolin-2-yl)-3-pyridine- and -3-quinolinecarboxylic acids | |
| LU88049A1 (fr) | Bis(acyloxy-o)borate de l'(acide-o3,o4-6,7-substitue-8-alcoxy-l-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleinecarboxylique et le sel de ce dernier,ainsi que leur procede de preparation | |
| WO2012139535A1 (en) | A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan | |
| CN110891940A (zh) | 吡唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法 | |
| CA3111875A1 (en) | Process for the preparation of lenvatinib | |
| EP1375487B1 (en) | Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| KR20090121270A (ko) | 미르타자핀의 제조 방법 | |
| EP2118058B1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| US20120022282A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| JPH06199759A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| KR100235376B1 (ko) | 2-아미노나프티리딘 유도체 그의 제조 방법 | |
| US20090111988A1 (en) | Novel process for production of 5--6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one (ziprasidone) | |
| CA2722818A1 (en) | Preparation of 1,7´-dimethyl-2´-propyl-2,5´-bi-1h-benzimidazole | |
| CA2778807A1 (en) | Methods of preparing 1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1h-imidazol-2-yl)ethanone | |
| Slouka et al. | Cyclization reactions of some o-acylphenylhydrazones | |
| WO2023006986A1 (en) | Method for preparing and purifying an agent suitable for treating anemia | |
| JP2002155058A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| US8461190B2 (en) | Process for the purification of rufinamide | |
| JP2536756B2 (ja) | ５−アルコキシアントラニル酸エステル | |
| JP2001247549A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| JP2004244417A (ja) | ５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びそのエステルの製造方法、及びその製造中間体 | |
| CZ281171B6 (cs) | Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200130 |