LU88049A1 - Bis(acyloxy-o)borate de l'(acide-o3,o4-6,7-substitue-8-alcoxy-l-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleinecarboxylique et le sel de ce dernier,ainsi que leur procede de preparation - Google Patents
Bis(acyloxy-o)borate de l'(acide-o3,o4-6,7-substitue-8-alcoxy-l-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleinecarboxylique et le sel de ce dernier,ainsi que leur procede de preparation Download PDFInfo
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Description
!
Spécification j 1. Titre de l'invention
Bis(acyloxy-O)borate de 1'(acide-03,04-6,7- substitué-8-alcoxy-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3- quinoléinecarboxylique) et le sel de ce dernier, ainsi que leur procédé de préparation. 2. Abrégé
Nouveau composé du bis(acyloxy-O)borate de
1'(acide-O3,04-6,7-substitué-8-alcoxy-l-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique), de son sel et de son hydrate représentés par une formule générale (1) ! j h i! * qui constitue le produit intermédiaire important pour préparer un nouvel acide guinolone-carboxylique d'un médicament utile. i j i 3. Description détaillée de l'invention [Domaine utilisable pour l'industrie]
La présente invention concerne un nouveau composé du produit intermédiaire important pour la préparation d'un nouvel acide quinolone-carboxylique contenant un groupe alcoxy en position 8, qui est utile comme médicament, le bis(acyloxy-O)borate de 1'(acide-O3,04- 6,7-substitué-8-alcoxy-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo- 3-quinoléine carboxylique), son sel, son hydrate, ainsi que le procédé de préparation de ces derniers.
[Comparaison avec la technique conventionnelle]
Comme procédé de préparation d ' un dérivé de l'acide quinolone-carboxylique possédant un groupe alcoxy en position 8, il existe deux procédés connus tels que ceux ci-après. (1) (décrit dans le brevet japonais Kokai Sho 62-252772)
! (2) (décrit dans le brevet japonais Kokai Sho 63-198664)
Toutefois, étant donné que dans le procédé (1), il | existe un groupe al.coxy, un groupe donneur d'électrons, j en position 8 du composé, la réactivité de ce dernier j en position 7 diminue ^et partant, dans des conditions réactionnelles douces, on ne peut obtenir le dérivé visé, l'acide 8-alcoxyquinolonecarboxylique, qu'avec un rendement extrêmement faible. En outre, lorsqu'on rend sévères les conditions réactionnelles, le groupe alcoxy en positon 8 subit une désalkylation par laquelle il devient un groupe hydroxyle et partant, on ne peut obtenir le produit visé avec une pureté élevée.
Etant donné que le procédé (2) fait appel à un j composé chélaté de fluorure de bore, on peut obtenir le ! produit visé avec un rendement élevé. Toutefois, l'acide borique fluoré est tellement coûteux que les frais deviennent très élevés et, en outre, il est difficile de le préparer au moyen d'un équipement habituel disponible dans l'industrie, étant donné que de l'acide fluorhydrique apparaît comme sous-produit lors de la préparation du produit intermédiaire.
[Moyen pour résoudre le problème]
Dans ces circonstances, après des recherches intenses menées par les inventeurs de la présente invention sur le procédé de préparation à l'échelle industrielle de l'acide quinolonecarboxylique possédant un groupe alcoxy en position 8, les inventeurs de la présente invention ont trouvé que l'on pouvait résoudre le problème susmentionné en utilisant le bis(acyloxy- 0) borate de 1'(acide-03,04-6,7-substitué-8-alcoxy-l- cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléine- carboxylique), son sel et son hydrate représentés par la formule générale (I), comme produit intermédiaire.
En d'autres termes, non seulement le composé chélaté de la présente invention est approprié pour sa préparation à l'échelle industrielle, étant donné qu'il ne procure pas d'acide fluorhydrique comme sous-produit qui provoque la corrosion du récipient réactionnel, ainsi que d'autres lors de sa synthèse, mais également la caractéristique réside dans le fait que l'on peut obtenir le produit visé avec un rendement élevé et avec une pureté élevée, en utilisant ce composé chélaté.
En outre, on a également le mérite qu'on peut le préparer avec des coûts extrêmement moindres que ceux du procédé connu.
j: dans laquelle X désigne un atome d'halogène, R désigne un groupe acyloxy aliphatique contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe acyloxy aliphatique contenant de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un groupe acyloxy aromatique contenant de 7 à 11 atomes de carbone, R1 désigne un groupe alkyle inférieur, R2 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe nitro, Z désigne un atome d'halogène,
(dans ce cas-ci, n est égal à 1 ou 2, R3 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un ! groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe aralkyle, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle ou un groupe phényle, respectivement) ou j jj
(dans ce cas-ci, k est égal· à 0# 1 ou 2, Os est égal à 0, l ou 2, m est égal à 0 ou 1, R6 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyle, R7 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur substitué, R8 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe aralkyle) ou encore un groupe azétidino, un groupe pyrrolidino, un groupe 3-hydroxypyrrolidino, un groupe pipéridino, un groupe morpholino ou un groupe thiomorpholino.
On peut préparer le composé chélaté de la présente invention conformément au procédé réactionnel ci-après: ; 'i il Μ .i
;! l! jj i i ί i ί où X' désigne un atome d'halogène, R® désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, X, R, R1, R2ont la signification mentionnée ci-dessus et Z ' a la définition mentionnée .pour Z, dont on exclut un atome i d'halogene. jj j; 1) On peut préparer un composé de la formule générale j! dans laquelle Z représente un atome d'halogène, en jj faisant réagir un composé de formule générale (II) avec un dérivé de triacyloxyborate de formule générale (III) j en présence d'un solvant. On peut utiliser le dérivé de j jj triacyloxyborate de formule générale (III) en une j quantité de 1 à 50 équivalents, de préférence de 5 i équivalents par rapport au composé de formule générale (II)· j
Comme solvant réactionnel, on peut utiliser un acide organique (par exemple, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoracétique). A ce moment, la température réactionnelle est comprise dans le domaine de 20 à 200eC, de préférence dans le domaine allant de 20°c au point d'ébullition du solvant utilisé. On peut préparer le dérivé de triacyloxyborate de formule générale (III) en faisant réagir de l'acide borique dans un acide organique (par exemple, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoracétique) ou un anhydride d'acide organique (par exemple, l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride trifluoracétique) et en présence de chlorure de zinc. On utilise l'acide borique en une quantité de 1,1 à 2 équivalents, de préférence de 1,5 équivalent par rapport au composé de formule générale (II). Dans ce cas, on peut utiliser le dérivé de triacyloxyborate obtenu sans 1 ' isoler pour le faire réagir avec un composé de formule générale (II). 2) On peut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente autre chose qu'un atome d'halogène, en procédant à la condensation d'un composé représenté par la formule générale (IV) qui correspond à la formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'halogène, avep un composé amino cyclique représenté par la formule générale (V). Z ' H (V) où Z' désigne
(dans ce cas-ci, n est égal à 1 ou 2, R·* désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe aralkyle, R^ et R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle ou un groupe phényle, respectivement) ou
(dans ce cas-ci, k est égal à 0, 1 ou 2, / est égal à 0, 1 ou 2, m est égal à 0 ou 1, R6 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyle, R7 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur substitué, R8 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe aralkyle) ou encore un groupe azétidino, un groupe pyrrolidino, un groupe 3-hydroxypyrrolidino, un groupe pipéridino, un groupe morpholino ou un groupe thiomorpholino.
On peut effectuer la réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'halogène, avec un composé amino cyclique j représenté par la formule générale (IV), sans solvant ou en présence d'un solvant polaire tel que l'eau, un alcool, l'acétonitrile, le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), 1'amide hexaméthyl- phosphorique (HMPA), la pyridine, la picoline, etc.
On choisit éventuellement la température réactionnelle au sein de l'intervalle allant de la température ambiante à 200°C, de préférence de la température ambiante à 100"C.
De manière plus détaillée, il convient de faire réagir un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'halogène, avec une quantité de 1 à 5 fois molaire d'un composé amino cyclique représenté par la formule générale (IV) dans 2 à 10 fois le volume du solvant susmentionné, à une température allant de la température ambiante à 50°C pendant 1 à 50 heures. A ce moment, il est également préférable d'utiliser de la triéthylamine, une base contenant un groupe diazabicyclo ou du carbonate de potassium, etc.
[Exemples]
Les exemples sont illustrés ci-après pour expliquer la présente invention plus en détail -, mais la présente invention n'est soumise à aucune restriction par ces exemples.
Exemple 1 A un mélange de 57,2 g (0,925 mole) d'acide borique et de 1,24 g de chlorure de zinc, on a ajouté 300 ml d'anhydride acétique et on a alors soumis le mélange à une agitation à 110°C pendant 1,5 heure. A ce mélange réactionnel, on a ajouté 400 ml d'acide acétique glacial et on a poursuivi l'agitation pendant 1 heure à la même température. Ί
Après l'avoir laissé refroidir, on y a ajouté 200 g (0,619 mole) de l-cyclopropyl-6,7-difluoro-l,4-
dihydro-8-méthoxy-4-oxo-3 -quinoléinecarboxylate II
II d'éthyle à une température de 50-60°C, après quoi, on a ;| ajouté 200 ml d'acide acétique glacial et on a alors j laissé réagir pendant 5 heures. j
On a concentré le mélange réactionnel sous | pression réduite, on a versé le résidu huileux dans 8 ^ ij litres d'eau glacée; On a recueilli par filtration le ij précipité résultant et on l'a mis en suspension dans 3 litres d'eau et on l'a recueilli par filtration, puis j on l'a séché pour obtenir 249 g de bis(acétate-O)- ! borate de 1'(acide-03,04-l-cyclopropyl-6,7-difluoro- j 1,4-dihydro-8-méthoxy-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique) sous forme d'une poudre jaune-orange clair.
Point de fusion : 113-117°C
Analyse élémentaire (%) (comme C13H16BF2NO3·¾ H2O)
Calculé C 50,56 ; H 3,89 ; N 3,28 Trouvé C 50,32 ; H 3,71 ; N 3,33
Spectre NMR (CDCI3, 5) j
1,13 - 1,60 (4H, m, ) I 1,92 (6H, s, -OCOCH3 ) j " 4,2 (3H, d, J = 2Hz, -OCH3 ) 4,33 - 4,73 (1H, m, ) 7,97 - 8,28 (JH, dd, J = 8Hz, 10Hz, 5-H) 9,24 (1H, S, 2-H)
Exemple 2 A 12,3 g (29,1 mmoles) de bis(acétate-0)borate de | 1'(acide-O3,04-l-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro- j 8-méthoxy-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique), on a ajouté j un mélange de 4,38 g (43,7 mmoles) de 2- j méthylpipérazine, de 8,2 ml de triéthylamine et de 30 j ml d'acétonitrile, et on a agité pendant line nuit à la température ambiante.
Dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on a dissous le résidu obtenu en séparant le solvant par distillation. Après lavage avec de l'eau, on a séché sur du sulfate de sodium anhydre. On l'a concentré et séché sous pression réduite pour obtenir 12,9 g (rendement 91,0%) de bis(acétate-0)borate de 1'[acide-03,04-l- cyclopropyl-7-(3-méthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-8- méthoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique].
Point de fusion : 126-129aC
Analyse élémentaire (%) (comme C23H27BFN30g* 3/4H20)
Calculé C 53,45 ; H 5,56 ; N 8,13 Trouvé C 53,36 ; H 5,46 ; N 7,93
Spectre NMR (CDC13, 6) 0,84 - 1,47 (7H, m, ) 2,04 (6H, S, -OCOCH3 ) 2,47 (1H, = N - H ) 2,82 - 3,66 (7H, m, ) 3,80 (3H, s, -OCH3 ) 4,10 - 4,35 (1H, m, ) 7,93 (1H, d, J=12Hz, 5-H ) 9,12 (1H, s, 2-H)
Exemple 3
On a chargé 2,0 g de bis (acétate-O) borate de 1'(acide-o3,04-l-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-méthoxy- l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique), 1,4 g de cis-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylpyrrolidine, 6 ml d'acétonitrile et 1,6 g de triéthylamine et on a agité à la température ambiante pendant 24 heures.
Après dissolution dans de l'acétate d'éthyle, on a lavé avec de l'eau.
Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on a concentré et séché pour obtenir 2,8 g (rendement 98,2%) de bis(acétate-O)borate de 1'[acide-O3,04-[7- (cis-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthyl-l-pyrrolidinyl)- l-cyclopropyl-6,7-dif luoro-8-méthoxy-l, 4-dihydro-4-oxo- jj 3-quinoléinecarboxylique] ;j i
Point de fusion î 146-148°C j
Analyse élémentaire (%) (comme C28H35BFN3O10* 1 3/4H20) j
Calculé C 52,97 ; H 6,11 ; N 6,62 I
Trouvé C 53,01 ; H 5,73 ; N 6,57 i
On peut transformer le bis(acétate-O)borate de j 1'[acide-03,04-l-cyclopropyl-7-(3-méthyl-l- j pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthoxy-l,4-dihydro-4-oxo-3- !
quinoléinecarboxylique] et le bis (acétate-O) borate de 1'[acide-O3,04-7-(3-amino-4-méthyl-l-pyrrolidinyl)-1- J cyclopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-8-méthoxy-4-oxo-3- quinoléinecarboxylique] préparés par la présente invention en acide 8-alcoxyquinolone-carboxylique utile à l'échelle industrielle, en utilisant le procédé ci- après .
Exemple de référence 1 A 14,2 g (29, 1 mmoles) de bis(acétate-O)borate de j 1'[acide-O3,04-l-cyclopropyl-7-(3-méthyl-l- j
pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthoxy-l,4-dihydro-4-oxo-3- J quinoléinecarboxylique], on a ajouté un mélange de 50 j ml de triéthylamine (0,36 mole), de 264 ml d'éthanol et j de 60 ml d'eau, que l'on a alors chauffé à reflux tout en agitant pendant 6 heures. On a refroidi la solution j réactionnelle, on a séparé par filtration la matière j; non dissoute, on a concentré le filtrat et on l'a séché pour obtenir une matière huileuse jaune. On l'a dissoute en la chauffant dans 240 ml d'éthanol et après refroidissement, par filtration, on a recueilli le précipité résultant pour obtenir 9,1 g (83,4%) d'acide 1- cyclopropyl-7-(3-méthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-8- méthoxy-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique.
Exemple de référence 2
On a dissous 2,8 g de bis(acétate-0)borate de 1 *[acide-0^,0^-7(cis-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthyl- 2- pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluoro-8-méthoxy-l,4- dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique] dans du dichlorométhane et on a ajouté goutte à goutte 40 ml d'acide trifluoracétique, tout en refroidissant avec de 1'eau.
Après agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, on l'a concentré. Après avoir ajouté 40 ml d'eau au résidu et l'avoir neutralisé avec une solution aqueuse de NaOH, on l'a extrait dans de l'acétate d'éthyle.
Après avoir lavé la couche organique avec de l'eau saline saturée, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre, concentré et séché.
En ajoutant 10 mlß.'éthanol, on l'a dissous en l'y chauffant et après refroidissement, on a recueilli par filtration le précipité résultant que l'on a ensuite séché pour obtenir 1,0 g (57,4%) d'acide 7-(cis-3- amino-4-méthyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluoro- 8-méthoxy-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique.
Point de fusion : 214 - 215eC.
Claims (4)
1. Bis (acyloxy-O) borate de 1'(acide-03,04-6,7- jj substitué-8-alcoxy-l-cyclopropyl-l, 4-dihydro-4-oxo-3- jj quinoléine carboxylique), son sel et son hydrate, jj Î; représentés par une formule générale (I) t î
j ii j ! j dans laquelle X désigne un atome d'halogène, R désigne j un groupe acyloxy aliphatique contenant de 2 à 6 atomes j de carbone, un groupe acyloxy aliphatique contenant 2 à | 6 atomes de carbone éventuellement substitués par un j atome d'halogène ou un groupe acyloxy aromatique contenant de 7 à 11 atomes de carbone, R1 désigne un groupe alkyle inférieur, R2 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe nitro, Z désigne un atome d'halogène,
i i i II ii jj (dans ce cas-ci, n est égal à 1 ou 2, R3 désigne un jj atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un j groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe j aralkyle, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment jj l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle ou un groupe phényle, respectivement) ou
(dans ce cas-ci, k est égal à 0, 1 ou 2, est égal à 0, 1 ou 2, m est égal à 0 ou 1, R6 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyle, R7 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur substitué, R8 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe aralkyle) ou encore un groupe azétidino, un groupe pyrrolidino, un groupe 3-hydroxypyrrolidino, un groupe pipéridino, un groupe morpholino ou un groupe thiomorpholino.
2. Procédé ' de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'halogène, qui est caractérisé en ce qu*on fait réagir un composé de formule générale (II)
dans laquelle X, X' désignent un atome d'halogène, respectivement, R1 désigne un groupe alkyle inférieur, R2 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe nitro, R9 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec un dérivé de triacyloxyborate de formule générale (III) B (R) 3 (ni) : : où R désigne un groupe acyloxy aliphatique contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe acyloxy aliphatique contenant de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par un atome d'halogène, ou un groupe acyloxy aromatique contenant de 7 à 11 atomes de j carbone. j i
3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'halogène, qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide borique dans un acide organique ou dans un j anhydride d'acide organique en présence de chlorure de j ; zinc, pour obtenir un dérivé de triacyloxyborate et j sans l'isoler, on le fait réagir avec un composé de j formule générale (II) ..... |
dans laquelle X, X' désignent un atome d'halogène, j respectivement, R1 désigne un groupe alkyle inférieur, R2 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe nitro et R^ désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente autre chose qu'un atome d'halogène, qui est caractérisé en ce qu'on condense un composé représenté par une formule générale (IV) qui correspond à la formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'halogène
où X, X' désignent un atome d'halogène, respectivement, R désigne un groupe acyloxy aliphatique contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe acyloxy aliphatique contenant de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par un atome' d'.halogène ou un groupe acyloxy aromatique contenant de 7 à 11 atomes de carbone, R' désigne un groupe alkyle inférieur, R2 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe nitro, avec un composé amino cyclique représenté par une formule générale (V) Z ' H (V) où Z' désigne 'I !
il ;l ii || M •i J i i (dans ce cas-ci, n est égal à 1 ou 2, R3 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un j groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe aralkyle, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ;! i inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un j groupe cycloalkyle ou un - groupe phényle, j respectivement) ou
(dans ce cas-ci, k est égal à 0, 1 ou 2, ^est égal à 0, 1 ou 2, m est égal à 0 ou 1, R6 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyle, R7 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle- inférieur ou un groupe alkyle inférieur substitué, R8 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe aralkyle) ou encore un groupe azétidino, un groupe pyrrolidino, un groupe 3-hydroxypyrrolidino, un groupe pipéridino, un groupe morpholino ou un groupe thiomorpholino. ! ! • ' ! i ] ! i j i
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