DE69131636T2 - (6,7-substituierte-8-Alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbonsäure-03,04)-bis(acyloxy-0)-Borate und ihre Salze sowie Methoden zu ihrer Herstellung - Google Patents
(6,7-substituierte-8-Alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbonsäure-03,04)-bis(acyloxy-0)-Borate und ihre Salze sowie Methoden zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE69131636T2 DE69131636T2 DE69131636T DE69131636T DE69131636T2 DE 69131636 T2 DE69131636 T2 DE 69131636T2 DE 69131636 T DE69131636 T DE 69131636T DE 69131636 T DE69131636 T DE 69131636T DE 69131636 T2 DE69131636 T2 DE 69131636T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- halogen atom
- general formula
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- -1 3-hydroxypyrrolidino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDWLROHWYAZRBW-LKFCYVNXSA-N 7-[(3s,4s)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1C[C@H](C)[C@H](N)C1 JDWLROHWYAZRBW-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XPAOPAPDCRLMTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 XPAOPAPDCRLMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BKITXDSDJGOXPN-JGVFFNPUSA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-4-methylpyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H]1CNC[C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C BKITXDSDJGOXPN-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, die ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung einer neuen Chinoloncarbonsäure mit einer Alkoxygruppe in deren 8-Stellung ist, welche als ein Arzneimittel nützlich ist, nämlich das (6,7-Substituierte-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;)-bis- (acyloxy-O)-borat, deren Salz und Hydrat und ein Verfahren zu deren Herstellung.
- Zur Herstellung eines Chinoloncarbonsäurederivats mit einer Alkoxygruppe in dessen 8-Stellung sind die zwei folgenden Verfahren bekannt: (1) (beschrieben in dem Japanischen Patent Kokai Sho 62-252772) (2) (beschrieben in dem Japanischen Patent Kokai Sho 63-198664)
- Da jedoch bei dem Verfahren (1) eine Alkoxygruppe und somit eine Elektronendonorgruppe in der 8-Stellung vorliegt, nimmt die Reaktionsfähigkeit der 7-Stellung der Verbindung ab und deshalb kann das gewünschte 8-Alkoxychinoloncarbonsäurederivat unter milden Reaktionsbedingungen nur in äußerst geringer Ausbeute erhalten werden.
- Unter strengeren Reaktionsbedingungen unterliegt die Alkoxygruppe in der 8-Stellung ferner einer Dealkylierung und wird zur Hydroxylgruppe, wodurch das gewünschte Produkt nicht mit hoher Reinheit erhalten werden kann.
- Da das Verfahren (2) über eine Borfluorid-Chelatverbindung verläuft, kann das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute erhalten werden. Die fluorierte Borsäure ist jedoch so teuer, daß die Kostens des Verfahrens steigen, und außerdem ist sie in üblichen technischen Anlagen nur schwer herzustellen, da gleichzeitig mit der Herstellung des Zwischenproduktes Fluorwasserstoffsäure als Nebenprodukt auftritt.
- WO88/07998 offenbart Chinolin-3-carbonsäure/Borsäure-Anhydride, die einen Fluorsubstituenten in deren 8-Stellung aufweisen können.
- Die US-A-4 874 764 betrifft 4-Oxochinolin-3-carbonsäureverbindungen mit einem Alkylsubstituenten in deren 8-Stellung sowie Bis-(acyloxy-O)-boratderivate als Zwischenprodukte bei der Herstellung dieser Verbindungen.
- Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung als Ergebnis intensiver Forschungen hinsichtlich des technischen Herstellungsverfahrens von Chinoloncarbonsäure mit einer Alkoxygruppe in deren 8-Stellung festgestellt, daß das oben genannte Problem gelöst werden kann, wenn man als Zwischenprodukt das (6,7-Substituierte-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;)-bis- (acyloxy-O)-borat, deren Salz bzw. Hydrat verwendet, welches wiedergegeben wird durch die allgemeine Formel (I).
- Mit anderen Worten ist die erfindungsgemäße Chelatverbindung nicht nur zur technischen Herstellung von Chinoloncarbonsäure geeignet, da als Nebenprodukt keine Fluorwasserstoffsäure entsteht, die während der Synthese das Reaktionsgefäß und anderes korrodiert, sondern sie ist auch dadurch gekennzeichnet, daß beim Einsatz dieser Chelatverbindung das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit erhalten werden kann.
- Zusätzlich dazu besteht auch ein Vorteil darin, daß die Chelatverbindung wesentlich billiger hergestellt werden kann als bei dem bekannten Verfahren.
- Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung (6,7-Substituierte-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;)-bis-(acyloxy-O)-borate, deren Salze und deren Hydrate vor, welche wiedergegeben werden durch die allgemeine Formel (I)
- worin X für ein Halogenatom, R für eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise durch ein Halogenatom substituierte, aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Acyloxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, R¹ für eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R² für ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe und Z für ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel
- (worin n für 1 oder 2, R³ für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aralkylgruppe, R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe stehen) oder eine Gruppe der Formel
- (worin k für 0, 1 oder 2, 1 für 0, 1 oder 2, m für 0 oder 1, R&sup6; für ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe, R&sup7; für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R&sup8; für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder Aralkylgruppe stehen), eine Azetidinogruppe, Pyrrolidinogruppe, 3-Hydroxypyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Morpholinogruppe oder Thiomorpholinogruppe stehen.
- Die erfindungsgemäße Chelatverbindung kann gemäß dem folgenden Reaktionsverfahren hergestellt werden.
- (worin X' für ein Halogenatom und R&sup9; für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen, X, R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und Z' die Bedeutung von Z hat, wobei bei der Definition von Z das Halogenatom ausgeschlossen ist.
- 1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel, worin Z ein Halogenatom ist, kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Triacyloxyboratderivat der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzen läßt. Das Triacyloxyboratderivat der allgemeinen Formel (III) kann in einer Menge von 1-50 Äquivalenten, vorzugsweise 5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
- Als Reaktionslösungsmittel kann eine organische Säure (zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure) verwendet werden. Dabei liegt die Reaktionstemperatur innerhalb eines Bereichs von 20-200ºC, vorzugsweise in einem Bereich von 20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Das Triacyloxyboratderivat der allgemeinen Formel (III) kann dadurch hergestellt werden, daß man Borsäure in einer organischen Säure (zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure) oder einem organischen Säureanhydrid (zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid) und in Gegenwart von Zinkchlorid umsetzen läßt. Die verwendete Borsäuremenge beträgt 1,1 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise 1,5 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II). In diesem Fall kann das erhaltene Triacyloxyboratderivat, ohne dieses zu isolieren, zur Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet werden.
- 2) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Z von einem Halogenatom verschieden ist, kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), bei der es sich um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) handelt, worin Z ein Halogenatom ist, mit einer cyclischen Aminoverbindung der allgemeinen Formel (V) kondensieren läßt.
- Z' H (V)
- (worin Z' für
- (worin n, R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebene Bedeutung haben) oder für
- (worin k, l, m, R&sup6;, R&sup7; und R³ die oben angegebene Bedeutung haben) oder für eine Azetidinogruppe, Pyrrolidinogruppe, 3-Hydroxypyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Morpholinogruppe oder Thiomorpholinogruppe steht.)
- Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Z ein Halogenatom ist, mit einer cyclischen Aminoverbindung der allgemeinen Formel (V) kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser, Alkohol, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphorsäureamid (HMPA), Pyridin, Picolin usw., durchgeführt werden.
- Die Reaktionstemperatur wird je nach Bedarf innerhalb des Bereichs von Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC, ausgewählt.
- Genauer ist es günstig, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Z ein Halogenatom ist, mit einer 1- bis 5-fachen Molmenge einer cyclischen Aminoverbindung der allgemeinen Formel (V) in dem 2- bis 10-fachen Volumen des oben genannten Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50ºC für 1 bis 50 Stunden umsetzen zu lassen. Dabei wird auch vorzugsweise Triethylamin, Diazabicyclo-Base oder Kaliumcarbonat etc. verwendet.
- Die Beispiele werden wie folgt angegeben, um die vorliegende Erfindung ausführlicher zu beschrieben, jedoch wird die vorliegende Erfindung durch diese Beispiel in keiner Weise begrenzt.
- Zu einer Mischung von 57,2 g (0,925 Mol) Borsäure und 1,24 g Zinkchlorid wurden 300 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und die Mischung wurde dann bei 110ºC für 1,5 Stunden gerührt.
- Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 400 ml Eisessig zugesetzt und die Mischung wurde eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt.
- Nach dem Abkühlen wurden 200 g (0,619 Mol) Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarboxylat bei einer Temperatur von 50 bis 60ºC und später 200 ml Eisessig dazu zugegeben, worauf man die Mischung für 5 Stunden umsetzen ließ.
- Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand wurde in 8 Liter Eiswasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, in 3 Liter Wasser suspendiert und wieder abfiltriert, worauf er dann getrocknet wurde, wobei 249 g (1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;-bis-(acetat-O)-borat als helles orange-gelbes Pulver erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 113-117ºC.
- Ergebnisse der Elementaranalyse (%) (als C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;BF&sub2;NO&sub8; · 1/4 H&sub2;O)
- Berechnete Werte: C: 50,56; H: 3,89; N: 3,28
- Gefundene Werte: C: 50,32; H: 3,71; N: 3,33
- NHR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ)
- 1,13-1,60 (4H, m)
- 1,92 (6H, S, -OCOCH&sub3;)
- 4,2 (3H, d, J = 2 Hz, -OCH&sub3;)
- 4,33-4,73 (1H, m)
- 7,97-8,28 (1H, dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 5-H)
- 9,24 (1H, s, 2-H)
- Zu 12,3 g (29,1 mMol) (1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4- oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;-bis-(acetat-O)-borat wurde eine Mischung von 4,38 g (43,7 mMol) 2-Methylpiperazin, 8,2 ml Triethylamin und 30 ml Acetonitril zugesetzt und die Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
- Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in 40 ml Ethylacetat gelöst. Nach dem Waschen mit Wasser wurde der Rückstand über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Er wurde eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 12,9 g (Ausbeute 91,0%) [1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;]-bis-(acetat-O)-borat erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 126-129ºC.
- Ergebnisse der Elementaranalyse (%) (als C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;BFN&sub3;O&sub8; · 3/4 H&sub2;O)
- Berechnete Werte: C: 53,45; H: 5,56; N: 8,13
- Gefundene Werte: C: 53,36; H: 5,46; N: 7,93
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ)
- 0,84-1,47 (7H, m)
- 2,04 (6H, s, -OCOCH&sub3;)
- 2,47 (1H, =N-H)
- 2,82-3,66 (7H, m)
- 3,80 (3H, s, -OCH&sub3;)
- 4,10-4,35 (1H, m)
- 7,93 (1H, d, J = 12 Hz, 5-H)
- 9,12 (1H, s, 2-H)
- 2,0 g (1-Cyclopropyl-6,7-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;)-bis-(acetat-O)-borat, 1,4 g cis-3-t-Butoxycarbonylamino-4- methylpyrrolidin, 6 ml Acetonitril und 1,6 g Triethylamin wurden eingebracht und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
- Nach dem Auflösen in Ethylacetat wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen.
- Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Rückstand eingeengt und getrocknet, wobei 2,8 g (Ausbeute 98,2%) [7-(cis-3-t-Butoxycarbonylamino- 4-methyl-1-pyrrolidin)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;]-bis-(acetat-O)-borat erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 146-148ºC.
- Ergebnisse der Elementaranalyse (%) (als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;BFN&sub3;O&sub1;&sub0; · 1 3/4 H&sub2;O)
- Berechnete Werte: C: 52,97; H: 6,11; N: 6,62
- Gefundene Werte: C: 53,01; H: 5,73; N: 6,57
- [1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;]-bis-(acetat-O)-borat und [7-(3-Amino-4-methyl- 1-pyrrolidin)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure- O³,O&sup4;]-bis-(acetat-O)-borat, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, können durch das folgende Verfahren in eine industriell verwendbare 8-Alkoxychinoloncarbonsäure umgewandelt werden.
- Zu 14,2 g (29,1 mMol) [1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor- 8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;]-bis-(acetat-O)-borat wurde eine Mischung von 50 ml (0,36 Mol) Triethylamin, 264 ml Ethanol und 66 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wurde dann für 6 Stunden unter Rückfluß gekocht.
- Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wurden ungelöste Stoffe abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt und getrocknet, wobei eine gelbe ölige Substanz erhalten wurde. Diese wurde unter Erhitzen in 240 ml Ethanol gelöst und nach dem Abkühlen wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert, wobei 9,1 g (Ausbeute 83,4%) 1-Cyclopropyl-7-(3- methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure erhalten wurden.
- 2,8 g [7-(cis-3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-1-pyrrolidin)-1-cyclopropyl- 6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;]-bis-(acetat-O)-borat wurden in Dichlormethan gelöst und 40 ml Trifluoressigsäure wurden unter Wasserkühlung zugetropft.
- Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung eingeengt. Nach dem Versetzen des Rückstands mit 40 ml Wasser und Neutralisieren mit wäßriger NaOH-Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert.
- Nach dem Waschen der organischen Schicht mit gesättigter Salzlösung wurde diese über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann eingeengt und getrocknet.
- Nach Zugabe von 10 ml Ethanol wurde die Substanz durch Erwärmen darin gelöst, nach dem Abkühlen wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei 1,0 g (57,4%) 7-(cis-3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8- methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 214-215ºC.
Claims (4)
1.
(6,7-Substituierte-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-O³,O&sup4;)-bis-(acyloxy-O)-borate,
deren Salze und Hydrate,
wiedergegeben durch die allgemeine Formel (I)
worin X für ein Halogenatom, R für eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen, eine wahlweise durch ein Halogenatom substituierte,
aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische
Acyloxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, R¹ für eine Niederalkylgruppe mit 1
oder 2 Kohlenstoffatomen, R² für ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine
Aminogruppe oder eine Nitrogruppe und Z für ein Halogenatom, eine Gruppe der
Formel
(worin n für 1 oder 2, R³ für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1
oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine
Aralkylgruppe, R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander für ein
Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine substituierte
Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder
eine Phenylgruppe stehen) oder eine Gruppe der Formel
(worin k für 0,1 oder 2, 1 für 0,1 oder 2, m für 0 oder 1, R&sup6; für ein Wasserstoffatom,
Halogenatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine
Hydroxylgruppe, R&sup7; für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2
Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Niederalkylgruppe mit 1 oder 2
Kohlenstoffatomen, R&sup8; für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2
Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder Aralkylgruppe
stehen), eine Azetidinogruppe, Pyrrolidinogruppe, 3-Hydroxypyrrolidinogruppe,
Piperidinogruppe, Morpholinogruppe oder Thiomorpholinogruppe stehen.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie
in Anspruch 1 definiert, worin Z ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(worin X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, X für ein Halogenatom und
R&sup9; für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2
Kohlenstoffatomen stehen) mit einem Triacyloxyboratderivat der allgemeinen Formel (III)
umsetzen läßt:
B(R)&sub3; (III)
(worin R wie in Anspruch 1 definiert ist).
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie
in Anspruch 1 definiert, worin Z ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet,
daß man Borsäure in einer organischen Säure oder einem organischen
Säureanhydrid und in Gegenwart von Zinkchlorid zur Bildung eines
Triacyloxyboratderivats umsetzen läßt, und, ohne dieses zu isolieren, es mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel (II) umsetzen läßt:
(worin X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, X' für ein Halogenatom und
R&sup9; für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 oder 2
Kohlenstoffatomen stehen).
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie
in Anspruch 1 definiert, worin Z wie in Anspruch 1 definiert ist, jedoch kein
Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel (IV), bei der es sich um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
handelt, worin Z ein Halogenatom ist,
(worin X, R, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und Z' für ein
Halogenatom steht) mit einer cyclischen Aminoverbindung der allgemeinen Formel (V)
kondensieren läßt
Z'H (V)
worin Z' für eine Gruppe der Formel
(worin n, R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind) oder eine Gruppe der
Formel
(worin k, l, m, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert sind) oder eine
Azetidinogruppe, Pyrrolidinogruppe, 3-Hydroxypyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe,
Morpholinogruppe oder Thiomorpholinogruppe steht.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2178765A JPH0778065B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 |
| AT0000992A AT397656B (de) | 1990-07-06 | 1992-01-07 | (6,7-substituierte-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4- |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69131636D1 DE69131636D1 (de) | 1999-10-28 |
| DE69131636T2 true DE69131636T2 (de) | 2000-05-04 |
Family
ID=25591090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69131636T Expired - Lifetime DE69131636T2 (de) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | (6,7-substituierte-8-Alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbonsäure-03,04)-bis(acyloxy-0)-Borate und ihre Salze sowie Methoden zu ihrer Herstellung |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157117A (de) |
| EP (1) | EP0464823B1 (de) |
| JP (1) | JPH0778065B2 (de) |
| KR (1) | KR960002273B1 (de) |
| CN (1) | CN1031795C (de) |
| AT (1) | AT397656B (de) |
| AU (1) | AU646055B2 (de) |
| CA (1) | CA2046361C (de) |
| DE (1) | DE69131636T2 (de) |
| ES (1) | ES2137154T3 (de) |
| HU (1) | HU215429B (de) |
| LU (1) | LU88049A1 (de) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR910100517A (el) * | 1991-12-30 | 1993-08-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Δις(ακυλοξυ-ο) βορικος εστερας του (6,7-υποκατεστημενου-8-αλκοξυ-1- κυκλοπροπυλ-1,4,-διυδρο-4-οξο-3-κινολινοκαρβοξυλικου οξεως-ο3,ο4)και αλας αυτου, και μεθοδος παρασκευης αυτου. |
| WO1994014794A1 (en) * | 1992-12-28 | 1994-07-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative |
| CA2152828A1 (en) * | 1993-03-16 | 1994-07-07 | Shin-Ichi Uesato | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| ES2092963B1 (es) * | 1995-04-12 | 1997-12-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales. |
| CA2495271A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Synthesis of gatifloxacin |
| WO2005009970A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-03 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of gatifloxacin |
| EP1651630A1 (de) * | 2003-08-05 | 2006-05-03 | Matrix Laboratories Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von moxifloxacin-hydrochlorid |
| ES2232309B1 (es) * | 2003-11-13 | 2006-08-01 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino. |
| US7781585B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-08-24 | Matrix Laboratories Ltd | Crystalline forms of Gatifloxacin |
| EP1891037A1 (de) * | 2005-06-15 | 2008-02-27 | Hetero Drugs Limited | Gemifloxacin-verfahren und - polymorphe |
| WO2007110835A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | A coupling process for preparing quinolone intermediates |
| CN101045724B (zh) * | 2006-03-28 | 2011-08-17 | 宝洁公司 | 用于制备喹诺酮中间体的偶联方法 |
| DK2001862T3 (da) * | 2006-03-28 | 2011-08-08 | Warner Chilcott Co Llc | Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre |
| AU2007320997B2 (en) * | 2006-11-13 | 2012-11-08 | Cipla Limited | Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride |
| CN102617622B (zh) * | 2011-01-31 | 2016-06-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法 |
| CN102351858B (zh) * | 2011-09-21 | 2013-03-27 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种高选择性合成莫西沙星的方法 |
| EP2928892B1 (de) * | 2012-12-04 | 2018-03-21 | Mankind Pharma Ltd. | Verbessertes verfahren zur herstellung von moxifloxacin-hydrochlorid |
| CN103739547B (zh) * | 2014-01-03 | 2015-09-02 | 沈阳药科大学 | 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法 |
| CN104031078A (zh) * | 2014-05-28 | 2014-09-10 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法 |
| KR102184814B1 (ko) * | 2019-05-23 | 2020-11-30 | 재단법인 한국탄소융합기술원 | 접착력이 향상된 에폭시 수지 조성물 및 이를 이용한 섬유-고무복합 연결재 |
| CN111233858B (zh) * | 2020-03-23 | 2022-05-24 | 常州方圆制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN111777632A (zh) * | 2020-07-20 | 2020-10-16 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星螯合物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| FI871419A (fi) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning. |
| JPS63198664A (ja) * | 1986-03-31 | 1988-08-17 | Sankyo Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| YU46451B (sh) * | 1987-04-08 | 1993-10-20 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. | Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline |
| HU198709B (en) * | 1987-04-08 | 1989-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
-
1990
- 1990-07-06 JP JP2178765A patent/JPH0778065B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-01 US US07/724,164 patent/US5157117A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 KR KR1019910011229A patent/KR960002273B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 ES ES91111139T patent/ES2137154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 DE DE69131636T patent/DE69131636T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 EP EP91111139A patent/EP0464823B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-05 AU AU80263/91A patent/AU646055B2/en not_active Expired
- 1991-07-05 HU HU2279/91A patent/HU215429B/hu unknown
- 1991-07-05 CA CA002046361A patent/CA2046361C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-06 CN CN91104666A patent/CN1031795C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-03 LU LU88049A patent/LU88049A1/fr unknown
- 1992-01-07 AT AT0000992A patent/AT397656B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8026391A (en) | 1993-01-28 |
| ATA992A (de) | 1993-10-15 |
| HU215429B (hu) | 1999-04-28 |
| CN1059527A (zh) | 1992-03-18 |
| EP0464823A1 (de) | 1992-01-08 |
| CA2046361C (en) | 1999-07-20 |
| HU912279D0 (en) | 1991-12-30 |
| JPH0469388A (ja) | 1992-03-04 |
| CN1031795C (zh) | 1996-05-15 |
| DE69131636D1 (de) | 1999-10-28 |
| KR960002273B1 (ko) | 1996-02-14 |
| LU88049A1 (fr) | 1992-08-25 |
| AU646055B2 (en) | 1994-02-03 |
| CA2046361A1 (en) | 1992-01-07 |
| US5157117A (en) | 1992-10-20 |
| ES2137154T3 (es) | 1999-12-16 |
| EP0464823B1 (de) | 1999-09-22 |
| KR920002615A (ko) | 1992-02-28 |
| JPH0778065B2 (ja) | 1995-08-23 |
| HUT58747A (en) | 1992-03-30 |
| AT397656B (de) | 1994-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69131636T2 (de) | (6,7-substituierte-8-Alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbonsäure-03,04)-bis(acyloxy-0)-Borate und ihre Salze sowie Methoden zu ihrer Herstellung | |
| AT395150B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzoheterozyklischen verbindungen | |
| DE2103805B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6,7-Methylendioxy-4chinolonen | |
| EP0039844A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von O-substituierten Derivaten des (+)-Cyanidan-3-ols | |
| DE3840954A1 (de) | Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern | |
| DE3135125C2 (de) | ||
| DE2809720C2 (de) | ||
| EP0353189B1 (de) | Kupfer- und Nickeldihalogenidkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE69909165T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Glycyltyrosin | |
| JPH027314B2 (de) | ||
| DD269848A5 (de) | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeure | |
| DE2726175A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin- 3-carbonsaeure-1,1-dioxid und seine verwendung als zwischenprodukt | |
| DE2101997A1 (en) | 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals | |
| DE2938065C2 (de) | ||
| CH425797A (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-benzisoxazolen | |
| DD252608A5 (de) | Neue zwischenprodukte zur herstellung von norfloxacin | |
| DE3780112T2 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten. | |
| AT397385B (de) | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsäurederivaten | |
| DE3434553C2 (de) | ||
| EP0194543B1 (de) | Schmelzbare, elektrisch leitfähige TCNQ-Komplexe | |
| DD252602A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-methylamino-chinolincarbonsaeuren | |
| EP0091044A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden | |
| DE3013545C2 (de) | ||
| CS265229B2 (en) | Making of intermediate for amifloxacine production | |
| DE2555183A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaeureestern |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |