DE69909165T2

DE69909165T2 - Verfahren zur Herstellung von N-Glycyltyrosin

Info

Publication number: DE69909165T2
Application number: DE69909165T
Authority: DE
Inventors: Takashi Mimura; Eiichiro Sakai-shi Imai; Takahiro Sakai-shi Imai; Takehiro Sakai-shi Ogasa; Masaji Fujisawa-shi Kasai
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1999-04-13
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2019-04-14
Also published as: DE69909165D1; US6197998B1; EP0950664A1; CA2268586A1; ATE244263T1; EP0950664B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur rationellen Herstellung von N-Glycyltyrosin, einschließlich N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat, welches eines der Dipeptide ist, die als Bestandteil von Infusionen nützlich sind. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat mit einer spezifischen Kristallstruktur.
Aminosäuren und Dipeptide davon sind üblicherweise als Bestandteile von Infusionen verwendet worden. N-Glycyl-L-tyrosin ist ein Derivat, das zu dem Zweck hergestellt wurde, die Löslichkeit des sehr schlecht wasserlöslichen L-Tyrosins zu verbessern.
Ein Verfahren zur Herstellung von N-Glycyl-L-tyrosin ist in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, S. 2486 (1904) offengelegt. In dem Verfahren wird L-Tyrosin mit 1,1 Äquivalenten Chloracetylchlorid und einer wässrigen Natriumhydroxidlösung umgesetzt, wobei N-Chloracetyl-L-tyrosin gewonnen wird, welches dann mit wässrigem Ammoniak zur Reaktion gebracht wird, um N-Glycyl-L-tyrosin herzustellen. Dieses Verfahren ergibt N-Chloracetyl-Ltyrosin, welches ein Zwischenprodukt in der Synthese von N-Glycyl-L-tyrosin ist, in 50 %iger Ausbeute. Die obige Literaturstelle legt auch ein Verfahren offen, in dem L-Tyrosinethylester mit 1,0 Äquivalenten Chloracetylchlorid zur Reaktion gebracht wird, wobei der N-Chloracetyl-L-tyrosinethylester gebildet wird, welcher dann hydrolysiert wird, um N-Chloracetyl-L-tyrosin herzustellen. In diesem Verfahren beträgt die Gesamtausbeute von N-Chloracetyl-L-tyrosin 91%, bezogen auf den L-Tyrosinethylester, und bezogen auf L-Tyrosin 77%, da die Ausbeute in dem Umwandlungsschritt in den Ethylester von L-Tyrosin 85% beträgt. Das Verfahren zur Herstellung von N-Glycyl-L-tyrosin über den L-Tyrosinethylester ist deshalb hinsichtlich der Ausbeute vorteilhafter als das Verfahren, in dem L-Tyrosin direkt chloracetyliert wird. Angewandt auf die Herstellung im industriellen Maßstab jedoch, ist das ersterwähnte Verfahren, das die Schritte der Veresterung und der Hydrolyse erfordert, unwirtschaftlich verglichen mit dem letzteren Verfahren, das eine geringere Anzahl an Schritten erfordert.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von N-Halogenacetyl-L-tyrosin durch direkte Halogenacetylierung von L-Tyrosin ist in Journal of Organic Chemistry, 18, 127 (1953) und ibid., 18, 1546 (1953) offengelegt. In diesem Verfahren wird N-Halogenacetyl-L-tyrosin durch eine Umsetzung von L-Tyrosin mit 1–2 Äquivalenten Chloracetylchlorid in Ethylacetat unter Erhitzen unter Rückfluss hergestellt. Diese Umsetzung muss unter harten Bedingungen durchgeführt werden. Ferner beträgt die Ausbeute des Reaktionsprodukts 59% und deshalb ist das Verfahren hinsichtlich des Nutzeffekts nicht zufriedenstellend.
Ein Verfahren zur Herstellung von N-Chloracetylglutamin ist in EP-A-0678501 offengelegt. Die Synthese von Di- und Polypeptiden ist in Zh. Obshch. Khim. Vol. 37, No 8: 1761–1764 (1967) beschrieben.
Die Kristallstruktur von N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat ist in Crystal Structure Communication, 1, 301 (1972) offengelegt.
Unter diesen Umständen ist zur Herstellung von N-Glycyltyrosin unter Verwendung von N-Halogenacetyltyrosin als Zwischenprodukt ein Ein-Schritt-Verfahren zur Herstellung von N-Halogenacetyltyrosin aus Tyrosin in hohen Ausbeuten gewünscht.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, N-Halogenacetyltyrosin rationell herzustellen und N-Glycyltyrosin durch Ammonolyse von N-Halogenacetyltyrosin unter Verwendung von Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart von anorganischen Salzen, rationell herzustellen. Eine andere Aufgabe der Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung von zur Verwendung als Bestandteil von Arzneimitteln geeignetem N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat mit spezifischen Kristallstrukturen, zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Endung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Glycyltyrosin der Formel (III):
oder eines Salzes oder Solvats davon, umfassend gleichzeitiges Zutropfen von 2 oder mehr Äquivalenten eines Halogenacetylhalogenids der Formel (I):
(wobei X¹ und X², welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Chlor-, Brom- oder Iodatome darstellen) und einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels zu einer wässrigen Suspension von Tyrosin oder eines Salzes davon, wobei N-Halogenacetyltyrosin der Formel (II) gebildet wird:
(wobei X¹ die oben angegebene Bedeutung hat) (Halogenacetylierung) und Umsetzen des resultierenden N-Halogenacetyltyrosins mit einem Ammoniumion.
In diesem Verfahren werden die Reaktionstemperatur und der pH-Wert des Reaktionsgemischs in dem Schritt der Halogenacetylierung von Tyrosin vorzugsweise bei –20 bis 30°C, beziehungsweise bei pH 8 bis 14, gehalten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Halogenacetyltyrosin der obigen Formel (II) oder eines Salzes oder Solvats davon, umfassend gleichzeitiges Zutropfen von 2 oder mehr Äquivalenten eines Halogenacetylhalogenids der obigen Formel (I) und einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels zu einer wässrigen Suspension von Tyrosin oder eines Salzes davon.
In diesem Verfahren werden die Reaktionstemperatur und der pH-Wert des Reaktionsgemischs vorzugsweise bei –20 bis 30°C, beziehungsweise bei pH 8 bis 14, gehalten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat mit einer Kristallstruktur, die bei der Röntgen-Pulverdiffraktometrie, innerhalb der experimen tellen Fehlergrenzen, folgendes Beugungsmuster des Beugungswinkels 2 θ° und die in Klammern angegebene relative Beugungsintensität % I/I₀ ergibt: 7,96 (22), 15,20 (26), 15,86 (16), 18,92 (26), 19,96 (14), 21,16 (54), 21,52 (24), 23,08 (17), 23,84 (100), 26,44 (17), 27,08 (22), 28,88 (20), 31,64 (20), 33,72 (9), 35,28 (11). Das Verfahren ist charakterisiert durch Umfassen von:

(a) Herstellen eines Dihydrats mit dem oben beschriebenen Verfahren und
(b) Kristallisieren des Dihydrats aus einem Wasser-Ethanol-Lösunsmittelgemisch mit einem Ethanolgehalt von 10–99 Vol.-%

(obige Kristallstruktur wird nachstehend als Kristallstruktur A bezeichnet).
N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat mit einer Kristallstruktur, die bei der Röntgen-Pulverdiffraktometrie, innerhalb der experimentellen Fehlergrenzen, folgendes Beugungsmuster des Beugungswinkels 2 θ° und die in Klammern angegebene relative Beugungsintensität % I/I₀ ergibt: 7,36 (16), 9,48 (17), 10,12 (23), 11,24 (100), 13,80 (14), 14,72 (19), 15,32 (58), 22,16 (59), 22,56 (37), 23,08 (56), 25,56 (31), 26,84 (28), 28,76 (39), 29,72 (38), 33,12 (22), 34,16 (23),
wird als Kristallstruktur B bezeichnet.
Tyrosin, das zur Herstellung von N-Glycyltyrosin verwendet werden soll, kann in irgendeiner von D-, L- oder D,L-Form vorliegen. Um N-Glycyl-L-tyrosin zu gewinnen, welches ein als Bestandteil von Infusionen nützliches Dipeptid ist, wird L-Tyrosin verwendet. Tyrosin kann als solches oder in der Form eines Salzes verwendet werden. Bevorzugte Salze schließen ein Dinatriumsalz und ein Monohydrochlorid ein.
Bevorzugte organische Lösungsmittel für die Herstellung von N-Halogenacetyltyrosin sind aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Fettsäureester, cyclische oder acyclische Ether-Verbindungen, Ketone und Gemische davon. Bevorzugte anorganische Basen, die zusammen mit einem Halogenacetylhalogenid zugetropft werden sollen, sind Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Gemische davon. Das Halogenacetylhalogenid wird bei der Umsetzung in einer Menge von 2 oder mehr, vorzugsweise 2 bis 6, Äquivalenten, bezogen auf Tyrosin, verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei –20 bis 30°C, stärker bevorzugt bei –10 bis 10°C. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise bei pH 8 bis 14 gehalten, stärker bevorzugt bei pH 11 bis 13.
Chloracetylchlorid ist eines der bevorzugten Halogenacetylhalogenide.
Die Halogenacetylierung von Tyrosin wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol und Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichlorethan), Fettsäureester (z. B. Ethylacetat und Isopropylacetat), cyclische oder acyclische Etherverbindungen (z. B. Tetrahydrofuran und Diethylether) und Ketone (z. B. Aceton und Ethylmethylketon) alleine oder in Kombination verwendet werden, in einer Menge von vorzugsweise dem 0,5 bis 30fachen, stärker bevorzugt dem 0,5 bis 5fachen, der Menge an Tyrosin (Gewicht/Gewicht). Wasser wird als Lösungsmittel in einer Menge von vorzugsweise dem 1 bis 30fachen, stärker bevorzugt dem 3 bis 5 fachen, der Menge an Tyrosin (Gewicht/Gewicht) verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von –20 bis 30°C, stärker bevorzugt bei –10 bis 10°C, und vorzugsweise bei einem pH-Wert von 8 bis 14, stärker bevorzugt bei 11 bis 13, durchgeführt. Nach Vollendung der Umsetzung wird der pH-Wert der Wasserschicht vorzugsweise auf unter 3 eingestellt, stärker bevorzugt auf 1 bis 2, um Kristallisation zu bewirken. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration isoliert, wodurch N-Halogenacetyltyrosin in hohen Ausbeuten gewonnen wird. Dieses Verfahren ist darin vorteilhafter gegenüber den vorhergehenden Verfahren, dass N-Halogenacetyltyrosin in einem Schritt aus Tyrosin in hohen Ausbeuten hergestellt werden kann. Es erübrigt sich zu sagen, dass im Reaktionsprodukt die optische Reinheit des als Ausgangssubstanz verwendeten Tyrosins erhalten bleibt.
Die Herstellung von N-Glycyltyrosin aus N-Halogenacetyltyrosin kann gemäß den in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, S. 2486 (1904) und Journal of Organic Chemistry, 18, 127 (1953) beschriebenen Methoden durchgeführt werden.
Quellen für Ammoniumionen, die für die Ammonolyse nützlich sind, schließen wässrigen Ammoniak, Ammoniak, Ammoniumhydrogencarbonat, Ammoniumcarbonat, etc. ein, welche vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 100, stärker bevorzugt 20 bis 100, Äquivalenten verwendet werden.
Die durch das obige Verfahren hergestellten gewünschten Verbindungen können mit üblicherweise in der präparativen organischen Chemie verwendeten Reinigungsverfahren gereinigt werden, zum Beispiel Umkristallisation, Chromatographie oder Behandlung mit Harz. Nicht nur freies N-Glycyltyrosin oder N-Halogenacetyltyrosin, sondern auch N-Glycyltyrosin oder N-Halogenacetyltyrosin in der Form eines Salzes oder Solvats, wie ein Hydrat, können durch übliche Verfahren in der präparativen organischen Chemie gewonnen werden. Kristallisation aus einem Wasser-Ethanol-Lösungsmittelgemisch (Ethanolgehalt: 10–99 Vol.-%, vorzugsweise 15–50 Vol.-%) in der vorzugsweise 8 bis 30fachen, stärker bevorzugt 9 bis 15fachen, Gewichtsmenge der Menge an N-Glycyl-L-tyrosin, vorzugsweise bei 0 bis 5°C für vorzugsweise eine Minute bis 100 Stunden, ergibt mit hoher Reproduzierbarkeit N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat mit einer Kristallstruktur (Kristallstruktur A), die spezifische Spektren in Kristallstrukturanalysen wie IR, Röntgen-Pulverdiffraktometrie und TG-DTA (thermogravimetrische und Differentialthermoanalyse) zeigt. Kristallisation aus Wasser in der vorzugsweise 5 bis 30fachen, stärker bevorzugt 5 bis 10fachen, Gewichtsmenge der Menge an N-Glycyl-L-tyrosin, bei vorzugsweise 0 bis 5°C für vorzugsweise mehr als 20, stärker bevorzugt 20 bis 100 Stunden, ergibt mit hoher Reproduzierbarkeit N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat mit einer Kristallstruktur (Kristallstruktur B), die spezifische Spektren, verschieden von jenen bei der Verwendung eines Wasser-Ethanol-Lösungsmittelgemischs beobachteten, in Kristallstrukturanalysen wie IR, Röntgen-Pulverdiffraktometrie und TG-DTA (thermogravimetrische und Differentialthermoanalyse) zeigt.
Bestimmte Ausführungsformen der Endung werden in den folgenden Beispielen und dem Referenzbeispiel veranschaulicht.
Beispiel 1
Herstellung von N-Chloracetyl-L-tyrosin
L-Tyrosin (600 g, 3,31 mol) wurde in einem Gemisch aus 1200 ml destilliertem Wasser, 900 ml einer 4N wässrigen Natriumhydroxidlösung und 600 ml Toluol suspendiert und die Suspension auf –5 bis 0°C abgekühlt. Zu dieser Suspension wurden gleichzeitig ein Gemisch aus 792 ml (9,93 mol) Chloracetylchlorid und 792 ml Toluol und eine 10N wässrige Natrium hydroxidlösung zugetropft, wobei das Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert von 12 bis 12,6 und einer Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollendet war, wurde das resultierende Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt, gefolgt von der Abtrennung der Wasserschicht. Die Überführung von N-Chloracetyl-L-tyrosin in die Wasserschicht betrug 92,6%. Die Wasserschicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert und dann in 600 ml destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde eisgekühlt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration isoliert, was 707 g (2,74 mol, 82,8%) der gewünschten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 154°C (Zersetzung)
Elementaranalyse:
Gef.: C 51,27, H 4,74, N 5,39%
Ber. für C₁₁H₁ ₂ClNO₄: C 51,27, H 4,69, N 5,44%
IR-Absorptionsspektrum (KBr, cm^–1): 3290, 1707, 1659, 1556, 1516, 1452, 1231, 1105 ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆, δ ppm): 2.80 (dd, J = 8.6, 3.9Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 5.0, 13.9Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.37 (ddd, J = 5.0, 8.2, 8.3Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.40 (d, J = 7.9Hz, 1H), 9.21 (br, 1H)
Referenzbeispiel 1
Vergleich der Menge (ausgedrückt in Äquivalenten) an Chloracetylchlorid bei der Herstellung von N-Chloracetyl-L-tyrosin
L-Tyrosin (10 g, 55,2 mmol) wurde in einem Gemisch aus 15 ml einer 4N wässrigen Natriumhydroxidlösung und 10 ml Toluol suspendiert und die Suspension auf –5 bis 0°C abgekühlt. Zu dieser Suspension wurden gleichzeitig ein 1 : 1-Gemisch aus Chloracetylchlorid und Toluol und eine 4N wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft, wobei das Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert von 12 bis 12,5 und einer Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollendet war, wurde die Wasserschicht abgetrennt und die Überführung von N-Chloracetyl-L-tyrosin in die Wasserschicht gemessen. Das Ergebnis wird in der folgenden Tabelle gezeigt.
Beispiel 2
Herstellung von N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat und Herstellung von Kristallen davon mit Kristallstruktur A
Ammoniumhydrogencarbonat (1289 g) wurde in einem Gemisch aus 4000 ml 28%igem wässrigem Ammoniak und 1000 ml destilliertem Wasser bei 35°C gelöst. Zu der Lösung wurden 700 g (2,72 mol) N-Chloracetyl-L-tyrosin und 700 ml destilliertes Wasser zugegeben, gefolgt von Rühren bei 40°C für 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um überschüssigen Ammoniak zu entfernen, und dann bei 45°C mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt, gefolgt von allmählichem Abkühlen. Nachdem Kristalle ausgefallen waren, wurde das Gemisch eisgekühlt und die Kristalle durch Filtration isoliert, was 600 g (489 g bezogen auf die wasserfreie Substanz, 2,05 mol, 75,4%) rohe Kristalle von N-Glycyl-L-tyrosin ergab.
Die gewonnenen rohen Kristalle (589 g, 480 g bezogen auf die wasserfreie Substanz, 2,01 mol) wurden in 9600 ml destilliertem Wasser bei 40°C gelöst. Die Lösung wurde durch eine Säule mit einem schwach basischen Harz (WA-30 OH, 960 ml) geleitet und die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt. Die vereinigte wässrige Lösung wurde unter vermindertem Druck auf 2667 ml eingeengt und 1333 ml Ethanol dazu zugegeben, gefolgt von Umkristallisation. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, was 482 g (1,76 mol, 87,5%) der gewünschten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 277°C (Zersetzung)
Elementaranalyse:
Gef.: C 48,27, H 6,51, N 10,21%
Ber. für C₁₁H₁ ₄N₂O₄·2H₂O: C 48,17, H 6,61, N 10,21%
IR-Absorptionsspektrum (KBr, cm^–1): 3361, 1668, 1537, 1458, 1421, 1389, 1240, 1148, 1115 ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆, δ ppm): 2.75 (dd, J = 7.4, 13.6Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 4.3, 13.6Hz, 1H), 3.29 (d, J = 16.4Hz, 1H), 3.43 (d, J = 16.4Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 6.63 (d, J = 7.3Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.7Hz, 2H), 8.21 (m, 1 H)
Röntgen-Pulverdiffraktometrie [Beugungswinkel 2 θ°, relative Intensität % I/I₀ (in Klammern angegeben)]: 7,96 (22), 15,20 (26), 15,86 (16), 18,92 (26), 19,96 (14), 21,16 (54), 21,52 (24), 23,08 (17), 23,84 (100), 26,44 (17), 27,08 (22), 28,88 (20), 31,64 (20), 33,72 (9), 35,28 (11)
Beispiel 3
Herstellung von Kristallen von N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat mit Kristallstruktur B
N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat (118,5 g, 100,0 g bezogen auf die wasserfreie Substanz, 0,432 mol), gewonnen in Beispiel 2, wurde in 600 ml destilliertem Wasser bei 25°C suspendiert, gefolgt von Kristallisation bei 5°C für 46 Stunden. Die resultierenden Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, was 106,4 g (0,388 mol, 89,8%) der gewünschten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 277°C (Zersetzung)
IR-Absorptionsspektrum (KBr, cm ¹): 3327, 1653, 1545, 1516, 1462, 1445, 1414, 1379, 1253, 1107
Röntgen-Pulverdiffraktometrie [Beugungswinkel 2 θ°, relative Intensität % I/I₀ (in Klammern angegeben)]: 7,36 (16), 9,48 (17), 10,12 (23), 11,24 (100), 13,80 (14), 14,72 (19), 15,32 (58), 22,16 (59), 22,56 (37), 23,08 (56), 25,56 (31), 26,84 (28), 28,76 (39), 29,72 (38), 33,12 (22), 34,16 (23)

Claims

Verfahren zur Herstellung von N-Glycyltyrosin der Formel (III):
oder eines Salzes oder Solvats davon, umfassend gleichzeitiges Zutropfen von 2 oder mehr Äquivalenten eines Halogenacetylhalogenids der Formel (I)
wobei X¹ und X², welche gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils Chlor-, Brom- oder Iodatome darstellen, und einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels zu einer wässrigen Suspension von Tyrosin oder eines Salzes davon, wobei N-Halogenacetyltyrosin, der Formel (II), gebildet wird:
wobei X¹ die oben angegebene Bedeutung hat (Halogenacetylierung), und Umsetzen des resultierenden N-Halogenacetyltyrosins mit einem Ammoniumion.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das N-Glycyltyrosin N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat ist.
Verfahren zur Herstellung von N-Halogenacetyltyrosin der Formel (II):
wobei X¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, eines Salzes oder Solvats davon, umfassend gleichzeitiges Zutropfen von 2 oder mehr Äquivalenten eines Halogenacetylhalogenids, der Formel (I)
wobei X¹ und X² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösunnsmittels zu einer wässrigen Suspension von Tyrosin oder eines Salzes davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Reaktionstemperatur und der pH-Wert des Reaktionsgemischs bei der Halogenacetylierung bei –20 bis 30°C bzw. pH 8 bis 14 gehalten werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Tyrosin L-Tyrosin und das N-Halogenacetyltyrosin N-Halogenacetyl-L-trosin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem Fettsäureester, einer cyclischen oder acyclischen Etherverbindung, einem Keton und einem Gemisch davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die anorganische Base ausgewählt ist aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und einem Gemisch davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Halogenacetylhalogenid in einer Menge von 2 bis 6 Äquivalenten gleichzeitig mit der wässrigen Lösung der anorganischen Base zugetropft wird, während das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von –20 bis 30°C und bei einem pH-Wert von 8 bis 14 gehalten wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der pH-Wert bei 11 bis 13 liegt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Halogenacetylhalogenid Chloracetylchlorid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, ferner umfassend Kristallisieren des Dihydrats aus einem Wasser-Ethanol-Lösungsmittelgemisch mit einem Ethanolgehalt von 10 bis 99 Vol.-%, wobei N-Glycyl-L-tyrosin Dihydrat mit der Kristallstruktur erhalten wird, die bei der Röntgen-Pulverdiffraktometrie, innerhalb der experimentellen Fehlergrenzen, folgendes Beugungsmuster des Beugungswinkels 2 θ° und der in Klammern angegebenen relativen Beugungsintensität % I/I₀ ergibt: 7,96 (22), 15,20 (26), 15,86 (16), 18,92 (26), 19,96 (14), 21,16 (54), 21,52 (24), 23,08 (17), 23,84 (100), 26,44 (17), 27,08 (22), 28,88 (20), 31,64 (20), 33,72 (9), 35,28 (11).