DE3322783C2

DE3322783C2 -

Info

Publication number: DE3322783C2
Application number: DE3322783A
Authority: DE
Inventors: Luigi Bergamo It Ratti; Derek Reginald Heswall Merseyside Gb Palmer; Robert Graham Prestatyn Clwyd Gb Tyson
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1982-06-29
Filing date: 1983-06-24
Publication date: 1991-01-31
Also published as: DE3322783A1; PT76944B; GB8522827D0; CY1519A; SE9100548D0; SE9100548L; DD211561A5; DK159821C; DK105990D0; GB2168699A; BG38335A3; ATA238483A; GB2169287B; NL194081C; FI79115B; JPH0717918A; FR2543957A1; DK106090D0; CH656377A5; AT383128B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D-(-)-α-Amino-α-phenylace tamido)-penicillansäure der Formel I

Die Substanz I ist ein Ampicillinester, der aus therapeutischer Sicht extrem wichtig ist, da er gut absorbiert wird, wenn er oral verabreicht wird, und viel höhere Ampicillinspiegel im Blut als Ampicillin selbst ergibt.

Dieser Ester wird in der Form eines Hydrochlorids isoliert und ist bekanntermaßen Bacampicillinhydrochlorid.

Gemäß der BE-PS 772 723 kann Bacampicillinhydrochlorid nach einer der beiden folgenden Methoden synthetisiert werden. Kaliumbenzylpenicillin wird mit α-Chlordiethylcarbonat in organischen Lösungsmitteln oder in einer wäßrigen Lösung von 70 %igem Dioxan in Gegenwart von Natriumbicarbonat umgesetzt. Von dem erhaltenen Ethoxycarbonyloxyethylester von Benzylpenicillin wird über den Iminochlorid-Iminoether die Phenylacetylkette entfernt. Durch anschließende Kondensation des letzteren Zwischenproduktes mit (D-(-)-α-Phenylglycin wird die Verbindung nach der Formel I erhalten.

Nach der anderen Methode wird 6-(D-(-)-α-Azido-α-phenylacetamido)- penicillansäure mit α-Chlordiethylcarbonat in einem polaren Lösungsmittel verestert. Anschließend wird durch katalytische Hydrierung des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D-(-)-α- Azido-α-phenylacetamido)-penicillansäure die Verbindung gemäß der Formel I erhalten.

Beide Methoden sind ziemlich kompliziert, da sie die Verwendung zahlreicher Rohmaterialien und lange Herstellungszeiten erfordern.

Gemäß der DE-OS 26 56 062 kann man den Ester der Formel I erhalten, indem man als Enamin geschütztes Ampicillin der nachfolgenden Formel II in wäßriger Lösung mit einer Lösung von Ethoxycarbonyloxyethanol oder eines reaktiven veresternden Derivates desselben in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransfer- Katalysators umsetzt. Das zweiphasige Arbeiten ist ebenfalls umständlich und erfordert zusätzliche Verfahrensstufen, wie die Entfernung von Aceton, in dem die Enaminbildung erfolgt, unter vermindertem Druck. Gemäß einigen Beispielen der DE-OS 23 45 236 stellt man den 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters von Benzylpenicillin durch Umsetzung von Tetrabutylammoniumbenzylpenicillinat mit α-Chlordiethylcarbonat her.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Bacampicillin unter Verwendung von Ampicillin als Ausgangsmaterial zu bekommen, das auch in industriellem Maßstab einfacher durchzuführen ist und dabei einen hohen Reinheitsgrad des erwünschten Produktes ergibt.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man

a) Ampicillin, vorzugsweise in der Form eines Alkalisalzes, in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel mit einem reaktiven Derivat von Acetoessigsäure unter Bildung des entsprechenden Enamins der allgemeinen Formel worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substiuierten oder nichtsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und X ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder einen organischen Basenrest bedeutet, umsetzt,
b) zu dem Reaktionsgemisch ein quaternäres Ammoniumsalz als Veresterungskatalysator und α-Bromdiethylcarbonat der Formel zusetzt und unter Bildung des entsprechenden Esters der Formel worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, umsetzt und
c) in einem sauren Medium milde hydrolysiert.

Der verwendete Veresterungskatalysator ist beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid. Der Katalysator kann in einer Menge verwendet werden, die von 0,005 bis 0,10 Mol je Mol der Verbindung III bis zu Mengen, die mit der Verbindung III äquimolar sind, variieren. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Tetrabutylammoniumbromid in einer Menge von 0,005 bis 0,10 Mol je Mol der Verbindung III verwendet.

Erläuternde Beispiele der Reste R¹, R² und R³ sind folgende:

Der Rest X wird unter Gruppen ausgewählt, die in der Technik bekannt sind, wie beispielsweise

In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die die Aminogruppe des Ampicillins schützende Gruppe eine 1-Methoxycarbonylpropen- 2-yl-Gruppe oder eine 1-Ethoxycarbonylpropen-2- yl-Gruppe, für welche das bevorzugte Zwischenprodukt das Natrium- oder Kaliumsalz der N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)- penicillinsäure bzw. N-(1-Ethoxycarbonylpropen-2-yl)-penicillansäure gemäß der Formel II ist (R¹=Methyl, R²=Methyl, R³= Methoxy oder Ethoxy und X=Na oder K).

Das Zwischenprodukt IV ist in einem neutralen oder alkalischen Medium stabil, während es in einem sauren Medium möglich ist, die die Aminogruppe schützende Gruppe einfach, schnell und selektiv zu entfernen.

Anschließend an die Hydrolyse kann das Bacampicillinhydrochlorid durch Sättigung in der wäßrigen Phase, wie beispielsweise mit Natriumchlorid, und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise n-Butylacetat, Konzentrieren der Lösung bei niedrigem Druck in n-Butylacetat und Abfiltrieren des kristallisierten Produktes isoliert werden.

Unter den Hauptvorteilen des Verfahrens nach der Erfindung findet sich der prinzipielle Vorteil, daß es nach diesem Verfahren möglich ist Bacampicillinhydrochlorid praktisch in einem Arbeitsgang und mit hohem Reinheitsgrad zu erhalten.

In der Tat sind die Verunreinigungen, die in dem nach dem Verfahren nach der Erfindung erhaltenen Produkt vorhanden sind, vernachlässigbar im Vergleich mit den bekannten Verfahren nach dem Stand der Technik.

Ein anderer ebenfalls wichtiger Vorteil besteht darin, daß Ampicillintrihydrat als das Ausgangsmaterial verwendet wird, und dieses ist ein bekanntes Antibiotikum, das leicht in reiner Form und mit niedrigen Kosten erhältlich ist.

Das Enamin II kann leicht hergestellt werden, wie beispielsweise in der GB-PS 9 91 586 beschrieben ist, wobei man eine Ausbeute von mehr als 95% bekommt, indem man Ampicillintrihydrat mit Methyl- oder Ethylacetoacetat in einer Menge von 10 bis 50% als das stöchiometrische Verhältnis in Gegenwart einer organischen Base oder eines Alkalimetallcarbonats, wie beispielsweise von Kaliumcarbonat, umsetzt.

Als aprotisches polares Lösungsmittel kann beispielsweise N,N- Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet werden.

Um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen, ist es ausreichend, die Komponenten des Gemisches bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise zwischen 20 und 30°C, 2 bis 8 h, vorzugsweise 3 h in Kontakt zu halten.

Die Veresterungsreaktion findet nach der Zugabe des α-Bromdiethylcarbonats zu diesem Gemisch bei einer Temperatur zwischen 15 und 80°C, vorzugsweise zwischen 45 und 55°C, während einer Zeitdauer von 1 bis 24 h, vorzugsweise von 5 bis 10 h, statt.

Unter den zweckmäßigsten Bedingungen für industrielle Zwecke wird das veresterte Enamin (IV) durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, das mit Wasser unmischbar ist, wie beispielsweise n-Butylacetat, isoliert.

Die Acetatphase wird mit einer verdünnten Lösung (0,2 bis 0,3 N) von HCl gerührt, bis die Schutzgruppe vollständig hydrolysiert ist, was eine Kontaktzeit von 2 bis 8 h, vorzugsweise 4 bis 5 h, bei gewöhnlichen Temperaturen erfordert.

Durch Zugabe von Natriumchlorid trennt sich die Verbindung I aus der wäßrigen Phase in der Form des Hydrochlorids ab, welches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butylacetat, extrahiert wird.

Durch Konzentrieren der organischen Phase bei niedrigem Druck bei einer Temperatur von 40°C, bis ein kleines Volumen zurückbleibt, findet Kristallisation des Produktes gemäß der Formel I statt.

Das kristalline Produkt wird durch Filtration, Waschen und Vakuumtrocknen isoliert.

Erfindungsgemäß ist es nicht erforderlich, das quaternäre Ammoniumsalz in einer stöchiometrischen Menge bezüglich des Ampicillins zu verwenden, sondern es genügt eine geringere Menge. Gemäß der Erfindung werden 1 bis 25%, vorzugsweise 1 bis 10% eines Äquivalentes des quaternären Ammoniumsalzes je Äquivalent Ampicillin verwendet.

Das quaternäre Ammoniumsalz ist zweckmäßig ein Salz einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.

Geeignete Metallsalze des Ampicillins sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Geeignete quaternäre Ammoniumsalze sind beispielsweise Tetraalkylammoniumsalze, wie Tetra-n-butylammoniumbromid und Cetyltrimethylammoniumbromid, und quaternäre Pyridiniumsalze, wie Cetylpyridiniumbromid.

Vorzugsweise wird ein Überschuß von 5 bis 100% und stärker bevorzugt von 20 bis 60% des α-Bromdiethylcarbonats je Äquivalent des Ampicillinsalzes verwendet.

Das α-Bromdiethylcarbonat, die Verbindung III, kann durch Umsetzung des entsprechenden α-Chlordiethylcarbonats mit Natriumbromid hergestellt werden, wie beispielshalber in dem nachfolgenden Beispiel A gezeigt ist.

Das α-Bromdiethylcarbonat kann auch nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.

A. Das erste dieser Verfahren besteht aus folgenden Stufen:

a) Umsetzung eines Aldehyds der Formel CH₃CHO (VI)mit Carbonylbromid der FormelCOBr₂ (VII)unter Bildung eines α-Brom-bromformiats der Formel und
b) Umsetzung des α-Brom-bromformiats der Formel VIII mit einem Alkohol der Formel C₂H₅OH unter Bildung des erwünschten α-Bromdiethylcarbonats der Formel III.

Somit kann das Verfahren A durch folgendes Reaktionsschema zusammengefaßt werden:

Die Umsetzung zwischen dem Aldehyd, CH₃CHO, und Carbonylbromid erfolgt am zweckmäßigsten in Gegenwart eines Katalysators, der beispielsweise ein tertiäres Amin (beispielsweise ein tertiäres aliphatisches Amin, ein tertiäres gemischtes Alkyl/Arylamin oder ein tertiäres aromatisches Amin), tertiäres Phosphin, Amid, substituierter Harnstoff oder Thioharnstoff, Phosphorsäureamid, tertiäres Oxonium- oder Sulfoniumsalz oder ein quaternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz sein kann. Bevorzugte Beispiele von Katalysatoren für die Verwendung in dem Verfahren A nach der Erfindung sind Pyridin, Dimethylformamid, Tetra-n-butylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Benzyltrimethylammoniumbromid.

Der Katalysator wird zweckmäßig in einer Menge von 0,05 bis 0,5, vorzugsweise von 0,05 bis 0,15 Mol Katalysator je Mol Aldehyd verwendet.

Die Umsetzung des Aldehyds mit dem Carbonylbromid wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzyl, sein kann. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei einer Temperatur von -40 bis 120°C, vorzugsweise bei 0 bis 40°C durchgeführt. Das Carbonylbromid wird gewöhnlich in molarem Überschuß bezüglich des Aldehyds, zweckmäßig in einem molaren Überschuß von 10 bis 100%, vorzugsweise 20 bis 50%, verwendet.

Das Zwischenprodukt α-Brom-bromformiat der Formel VIII, das gemäß der Stufe a) des Verfahrens A hergestellt wurde, braucht vor der Umsetzung mit dem Alkohol C₂H₅OH nicht isoliert zu werden und wird in der Tat im allgemeinen zweckmäßig nicht isoliert. Somit wird bevorzugt, das aus der Stufe a) erhaltene Reaktionsgemisch von überschüssigem Carbonylbromid befreit, wie beispielsweise durch Erwärmen unter vermindertem Druck oder durch Spülen mit Stickstoff. Das rohes α-Brom-bromformiat enthaltende Reaktionsgemisch wird dann mit einem Überschuß des Alkohols umgesetzt. Die Umsetzung kann bequemerweise durch Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß durchgeführt werden, bis die Entwicklung von Bromwasserstoffsäure aufhört, oder sie kann durch Zugabe einer tertiären Base zu dem Gemisch und gegebenenfalls Erwärmen desselben durchgeführt werden. Restlicher Katalysator aus der Stufe a) oder dessen Komplex mit Carbonylbromid scheint die nachfolgende Reaktion nicht zu stören und scheint in manchen Fällen sogar vorteilhaft zu sein.

Das resultierende rohe α-Bromdiethylcarbonat kann bequemerweise aus dem Reaktionsgemisch durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck isoliert werden.

Das Verfahren A wird in den Beispielen B und C erläutert.

B. Das zweite Verfahren zur Herstellung von α-Bromdiethylcarbonat ist beispielshalber in dem Beispiel D erläutert.

Dieses Verfahren modifiziert die Finkelstein-Reaktion, d. h. zum Umsetzen eines Alkylchlorids mit einem Alkalimetallbromid unter Ersatz des Chlorsubstituenten durch einen Bromsubstituenten oder durch Umsetzung eines Alkylbromids mit einem Alkalimetalljodid unter Ersatz des Bromsubstituenten durch einen Jodsubstituenten.

Die Finkelstein-Reaktion ist brauchbar, da die resultierenden Jodide allgemein reaktiver als die Bromide sind, die ihrerseits reaktiver als die Chloride sind. In einigen Fällen sind nur katalytische Mengen des Alkalimetallbromids oder -jodids erforderlich, und die resultierende reaktivere Verbindung läßt man mit dem erwünschten Substrat, das das Alkalimetallbromid oder -jodid erzeugt, reagieren, wodurch die Reaktion fortgesetzt wird.

Nicht alle beliebig substituierten Alkylchloride oder Arylalkylchloride unterliegen der Reaktion, und es erwies sich als besonders schwierig, die Umsetzung mit α-Chlorestern und α-Chlorcarbonaten durchzuführen, d. h. mit Verbindungen, in denen das Chloratom an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches seinerseits an ein Ende einer Gruppe -C(O)-O- gebunden ist.

Dieses Problem kann überwunden werden, indem man die Umsetzung unter Verwendung eines zweiphasigen Lösungsmittelsystems durchführt, von dem eine Phase Wasser und die andere Phase ein mit Wasser unmischbares organisches Lösungsmittel ist und wobei man in Gegenwart eines Phasenüberführungskatalysators arbeitet.

Geeignete mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel hierfür sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Paraffine, z. B. Dichlormethan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol. Geeignete Phasenüberführungskatalysatoren sind etwa quaternäre Ammoniumsalze, wie beispielsweise Tetraalkylammoniumsalze, z. B. Cetyltrimethylammoniumbromid und Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat. Das Alkalimetallbromid kann beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumbromid sein, wobei Lithiumbromid bevorzugt ist.

In Verbindung mit dem Verfahren B wurde gefunden, daß Lithiumbromid mit Vorteil in einer herkömmlichen Finkelstein- Reaktion (d. h. einer solchen unter Verwendung eines einphasigen organischen Lösungsmittelsystems) beispielsweise zum Halogenieren eines α-Chlorcarbonats, verwendet werden kann. Diese Methode ist beispielshalber im Ausführungsbeispiel E erläutert.

Geeignete Lösungsmittel hierfür sind beispielsweise niedermolekulare aliphatische Alkohole, niedermolekulare aliphatische Ketone, niedermolekulare aliphatische Ether und niedermolekulare aliphatische Amide von Ameisensäure.

Beispiel A

Natriumbromid (102,9 g), gelöst in Aceton (600 ml), wurde 2 bis 3 h bei Umgebungstemperatur (20 bis 25°C) mit α-Chlordiethylcarbonat (152,6 g), gelöst in 100 ml Aceton, umgesetzt. Das Gemisch wurde dann unter Vakuum bei niedriger Temperatur, maximal 35°C, konzentriert, bis eine halbfeste Masse erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Wasser/Ethylether aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und dann zweimal mit 400 ml Ethylether extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen, die das α-Bromdiethylcarbonat enthielten, wurden mit

800 ml H₂O
1000 ml einer 1%igen wäßrigen Natriummetabisulfatlösung und
1000 ml gesättigter NaCl-Lösung

gewaschen.

Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum bei niedriger Temperatur, maximal 35°C, konzentriert und ergab das angegebene Produkt (60%) in der Form einer Flüssigkeit, die zunächst farblos oder leicht gelblichbraun war.

Beispiel B

Ein Gemisch von Acetaldehyd (44 g, 1 Mol), Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) und frisch destilliertem Carbonylbromid (235 g, 1,25 Mol) wurde auf 0°C gekühlt und durch äußeres Kühlen während der Zugabe von Pyridin (11,9 g, 0,15 Mol) während 1 h auf dieser Temperatur gehalten.

Man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann wurde es auf 50°C erhitzt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten, während welcher Zeit sich ein Niederschlag bildete.

Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck bei 50°C ergab eine halbfeste ölige Masse, die sich beim Erwärmen und Erhitzen unter Rückfluß leicht in Ethanol (92 g, 2 Mol) auflöste. Nach dem Rückflußerhitzen während weiterer 2 h wurde überschüssiges Ethanol im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) und Methylendichlorid (200 ml) verrieben.

Abtrennung der organischen Schicht und fraktionierte Destillation ergaben reines Ethyl-α-brommethylcarbonat (130 g, 66%ige Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 90 bis 92°C bei 45 mm Hg Druck, und diese Verbindung war in jeder Hinsicht identisch mit einer authentischen Probe.

Beispiel C

Ein Gemisch von Acetaldehyd (44 g, 1 Mol), Dichlormethan (300 ml) und Hexamethylphosphorsäuretriamid (17,9 g, 0,1 Mol) wurde auf -10°C gekühlt, und frisch destilliertes Carbonylbromid (207 g, 1,1 Mol) wurde allmählich während 4 h zugesetzt, während welcher Zeit man die Temperatur auf 10°C ansteigen ließ.

Das Gemisch wurde dann unter mäßigem Rückfluß (etwa 40°C) 4 h erhitzt. Noch unter Rückfluß wurde sorgfältig Ethanol (69 g, 1,5 Mol) während einer Zeit von 1 h zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde eine weitere Stunde fortgesetzt.

Fraktionierte Destillation des resultierenden Gemisches ergab direkt reines Ethyl-α-bromethylcarbonat (114 g, 58%ige Ausbeute).

Die Authentizität des gebildeten Ethyl-α-bromethylcarbonats wurde durch Analyse und unabhängige Synthese folgendermaßen bestätigt.

Diethylcarbonat (118 g, 1,0 Mol) wurde gerührt und auf 110 bis 120°C erhitzt und mit einer 150-Watt-Wolframfadenlampe bestrahlt. Brom (96 g, 0,6 Mol) wurde tropfenweise während 3 bis 4 h und in solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Gemisch sich nicht über fahl organgefarben hinaus verfärbte.

Nach Vervollständigung der Bromzugabe wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt, und Natriumbicarbonat (20 g) wurde zugegeben.

Destillation und Fraktionierung des resultierenden Gemisches ergaben Ethyl-α-bromethylcarbonat (84,2 g, 70%ige Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 87 bis 88°C bei 40 mm Hg Druck.

Beispiel D

Ein Gemisch von Lithiumbromid (43 g, 0,5 Mol), Ethyl-α-chlorethylcarbonat (15,3 g, 0,1 Mol), Wasser (100 ml), Dichlormethan (100 ml) und Cetyltrimethylammoniumbromid (1,5 g) wurde bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und durch eine frische Lösung von Lithiumbromid (26 g, 0,3 Mol) in Wasser (40 ml) mit einem Gehalt von Cetyltrimethylammoniumbromid (1 g) ersetzt. Nach einem Rühren während weiterer 24 h, wobei die Temperatur auf 35°C anstieg, wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum destilliert und ergab nach wiederholter Fraktionierung die neue Verbindung Ethyl-α-bromethylcarbonat (15,0 g, 76%ige Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 90 bis 92°C bei 35 mm Hg Druck.

Analyse:
Gefunden: C 30,7%; H 4,8%; Br 40,1%
Berechnet: C 30,5%; H 4,6%; Br 40,6%

Das NMR-Spektrum zeigte folgende Peaks:

1,2-1,6 (3H, Triplett) -CH₂ · CH₃
2,0-2,2 (3H, Doublett) -CH · CH₃
4,1-4,5 (2H, Quartett) -CH₂ · CH₃
6,5-6,8 (1H, Quartett) -CH · CH₃

Beispiel E

Lithiumbromid (17,4 g, 0,2 Mol) wurde in Dimethylformamid (150 ml) gelöst, und das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt. α-Chlordiethylcarbonat (30,5 g, 0,2 Mol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Das ausgefällte Lithiumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum destilliert und ergab nach sorgfältiger Fraktionierung α-Bromdiethylcarbonat mit 76%iger Ausbeute, bezogen auf das gewonnene α-Chlordiethylcarbonat.

Beispiel 1

25,08 g (0,181 Mol) fein gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 200 ml N,N-Dimethylacetamid suspendiert, und 31,4 ml (0,3 Mol) Methylacetoacetat und 60,4 g (0,15 Mol) Ampicillintrihydrat wurden zugegeben.

Das Gemisch wurde 5 h bei 20 bis 25°C unter schnellem Rühren gehalten. Danach wurden 46,1 g (0,234 Mol) α-Bromdiethylcarbonat, 6 g (0,02 Mol) Tetrabutylammoniumbromid und 100 ml N,N- Dimethylacetamid zugesetzt.

Das Gemisch wurde unter Rühren 10 h auf 40 bis 42°C erhitzt. Die Reaktionsmasse wurde in ein Gemisch gegossen, das aus 1200 ml Wasser und 400 ml n-Butylacetat bestand.

Die wäßrige Phase wurde gesammelt und mit weiteren 100 ml n- Butylacetat extrahiert.

Die erneut vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. 150 ml N HCl und 370 ml Wasser wurden zu der organischen Phase zugegeben, die gerührt wurde. Man ließ unter Rühren bei 22 bis 23°C 4 h stehen.

Die wäßrige Phase wurde gesammelt und die organische Phase mit 100 ml Wasser extrahiert.

Die wiedervereinigten wäßrigen Phasen wurden mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Na₂CO₃ auf pH 4 gebracht, dann wurde hierzu Bleichkohle zugegeben, und es wurde filtriert.

300 ml n-Butylacetat und 80 g Natriumchlorid wurden zu dem wäßrigen Filtrat zugegeben.

Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die erneut vereinigten Phasen in n-Butylacetat wurden bei niedrigem Druck bei 40°C bis zu einem Volumen von etwa 300 ml konzentriert. Das Produkt ließ man bei 5°C 15 h kristallisieren. Es wurde filtriert, mit n-Butylacetat (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Es wurde 24 h bei 40°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 54,2 g (72%) des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D-(-)-α-Amino-α-phenylacetamido)-penicillansäure mit F.= 160 bis 162°C (Zersetzung) und Eigenschaften, die mit der authentischen Hydrochloridprobe übereinstimmen.

Beispiel 2

6,25 g (0,045 Mol) fein gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, und 8,1 ml (0,075 Mol) Methylacetoacetat und 15,1 g (0,0375 Mol) Ampicillintrihydrat wurden zugegeben.

Das Gemisch wurde unter schnellem Rühren 5 h auf 20 bis 25°C gehalten. Danach wurden 11,5 g (0,059 Mol) α-Bromdiethylcarbonat und 25 ml Dimethylsulfoxid zugegeben.

Es wurde unter Rühren 17 h auf 35 bis 37°C erhitzt. Die Reaktionsmasse wurde in ein Gemisch gegossen, das aus 300 ml Wasser und 100 ml n-Butylacetat bestand.

Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen.

92,5 ml Wasser und NHCl (7,0 ml) wurden bis pH 1,9 zu der organischen Phase zugesetzt, die gerührt wurde. Man ließ unter Rühren 2,5 h bei 22 bis 23°C stehen.

Die wäßrige Phase wurde gesammelt und die organische Phase mit 25 ml Wasser extrahiert.

Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 10%iger wäßriger Lösung von Na₂CO₃ auf pH 4 gebracht, dann wurde Aktivkohle zugegeben und filtriert.

75 ml n-Butylacetat und 37 g Natriumchlorid wurden zu dem wäßrigen Filtrat zugesetzt.

Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 50 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten n-Butylacetatphasen wurden bei niedrigem Druck bei 40°C bis zu einem Volumen von etwa 75 ml konzentriert. Das Produkt ließ man bei 5°C 15 h kristallisieren.

Es wurde filtriert, mit n-Butylacetat (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) gewaschen. 3 h wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 1,9 g des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D- (-)-α-Amino-α-phenylacetamido)-penicillansäure mit F.=160 bis 162°C und Eigenschaften, die mit einer authentischen Probe des Hydrochlorids (z. B. IR: V 1790 cm^-1, β-Lactamcarbonyl) übereinstimmen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D-(-)-α-Amino-α-phenylacetamido)-penicillansäure der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Ampicillin in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel mit einem reaktiven Derivat von Acetoessigsäure unter Bildung des entsprechenden Enamins der allgemeinen Formel worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substiuierten oder nichtsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und X ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder einen organischen Basenrest bedeutet, umsetzt,
b) zu dem Reaktionsgemisch ein quaternäres Ammoniumsalz als Veresterungskatalysator und α-Bromdiethylcarbonat der Formel zusetzt und unter Bildung des entsprechenden Esters der Formel worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, umsetzt und
c) in einem sauren Medium milde hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) das Ampicillin in der Form eines Alkalisalzes verwendet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bildung des Enamins (II) durch Umsetzung des Alkalisalzes von Ampicillin mit einem Alkylacetoacetat bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C und während einer Zeit zwischen 2 und 8 h durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Enaminbildung (II) in Gegenwart einer organischen Base oder eines Alkalicarbonats durchführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als das Alkylacetoacetat Methyl- oder Ethylacetoacetat in einer Menge von 10 bis 50% mehr als das stöchiometrische Verhältnis verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches polares Lösungsmittel N,N- Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Enaminbildung bei einer Temperatur zwischen 20 und 30°C durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung des Enamins (II) bei einer Temperatur von 15 bis 80°C und während 1 bis 24 h durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator in einer Menge von 0,005 bis 0,10 Mol je Mol α-Bromdiethylcarbonat verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionstemperatur auf 45 bis 55°C einstellt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Tetrabutylammoniumbromid verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man mit verdünnter Salzsäure nach der Isolierung des Esters (IV) hydrolysiert.