DK160039B - Forbindelsen alfa-bromidaetylkarbonat og anvendelse af alfa-bromidaetylkarbonat ved fremstilling af aetoxykarbonyloxyaetylesteren af penicillin g - Google Patents
Forbindelsen alfa-bromidaetylkarbonat og anvendelse af alfa-bromidaetylkarbonat ved fremstilling af aetoxykarbonyloxyaetylesteren af penicillin g Download PDFInfo
- Publication number
- DK160039B DK160039B DK296683A DK296683A DK160039B DK 160039 B DK160039 B DK 160039B DK 296683 A DK296683 A DK 296683A DK 296683 A DK296683 A DK 296683A DK 160039 B DK160039 B DK 160039B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbonate
- compound
- penicillin
- bromide
- diethyl carbonate
- Prior art date
Links
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 title claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 2
- -1 ethoxycarbonyloxyethyl ester Chemical class 0.000 claims description 29
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 6
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Br RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNDGLCYYBKJSOT-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetrabutylurea Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)N(CCCC)CCCC SNDGLCYYBKJSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSGDUFQGJKPDA-UHFFFAOYSA-N C(OCC)(OCC)=O.[I] Chemical compound C(OCC)(OCC)=O.[I] SQSGDUFQGJKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical group [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BVYIPMKBMLQCEX-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrobromide Chemical group Br.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 BVYIPMKBMLQCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003513 tertiary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
D K ' Γ u:. V id
Den foreliggende opfindelse angår den hidtil ukendte forbindelse alfa-bromdiætylkarbonat og anvendelse af denne forbindelse som udgangsmateriale ved fremstilling af ætoxy-karbonyloxyætylesteren af penicillin G.
5 Ætoxykarbonyloxyætylesteren af penicillin G er udgangs materiale ved fremstilling af bacampicillin, en ampicillin-ester som er yderst vigtig fra et terapeutisk synspunkt fordi den absorberes godt ved oral indgift og giver meget højere indhold af ampicillin i blodet end ampicillin selv.
10 Alfa-bromdiætylkarbonat har formlen
Br O
I II
CH_-CH-0-C-0-C„Hc I
3 2 5 og anvendes med fordel som reaktionskomponent ved forestring 15 af penicillin G. Anvendelse af alfa-bromdiætylkarbonat fører til specielt højt udbytte og høj renhed, også af slutprodukterne såsom bacampicillin.
Forbindelsen alfa-bromdiætylkarbonat kan fremstilles ved følgende fremgangsmåder: 20 A. Ved reaktion mellem det tilsvarende alfa-klordiætyl-karbonat og natriumbromid. Denne fremgangsmåde er eksemplificeret i omstående eksempel 1 .
B. Ved en flertrinsproces omfattende følgende trin: a) omsætning af et aldehyd med formlen CH^CHO (n) med 25 karbonylbromid med formlen COB^ (III) til dannelse af et a- brom-bromformiat med formlen
Br
CH3-CH.O.CO.Br IV
30 hvorpå man b) omsætter α-brom-bromformiatet med formel IV med en alkohol med formlen C2H5OH til frembringelse af det ønskede α-bromdiætylkarbonat med formel I.
Proces B ifølge opfindelsen kan således summarisk gen-35 gives ved reaktionsskemaet: 2
DK 160039 B
Br +C,H,-OH Br I 2 5 j CH3CHO + COBr2-> CH3-CH.O.CO.Br -->CH3-CH.O.CO.C2H5 + HBr 5 Alfa-brom-bromformiat med formel IV er i sig selv en hidtil ukendt forbindelse.
Reaktionen mellem aldehydet CH3CHO og karbonylbromid udføres mest hensigtsmæssigt i nærværelse af en katalysator der fx kan være en tertiær amin (såsom en tertiær alifatisk 10 amin, en tertiær blandet alkyl/aryl-amin eller en tertiær aromatisk amin), et tertiært fosfin, et amid, et substitueret urinstof eller tiourinstof, et fosforsyreamid, et tertiært oxonium- eller sulfoniumsalt eller et kvaternært ammoniumeller fosfoniumsalt. Foretrukne eksempler på katalysatorer 15 ved anvendelse i proces A ifølge opfindelsen er bl.a. pyri- din, dimetylformamid, tetra-n-butylurinstof, hexametylfosfor-triamid og benzyltrimetylammoniumbromid.
Katalysatoren bruges hensigtsmæssigt i en mængde på fra 0,05 til 0,5, fortrinsvis fra 0,05 til 0,15 mol katalysa-20 tor pr. mol aldehyd.
Reaktionen mellem aldehydet og karbonylbromidet udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et opløsningsmiddel der fx kan være en aromatisk kulbrinte såsom toluen eller en halogeneret kulbrinte såsom diklormetan, kulstoftetraklorid eller 25 klorbenzen. Reaktionen mellem aldehydet og karbonylbromidet udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem -40 og +120°C, fortrinsvis ved en temperatur på 0-40°C. Karbonylbromidet vil sædvanligvis blive anvendt i molært overskud i forhold til aldehydet, hensigtsmæssigt i et molært overskud på fra 10-100%, 3q fortrinsvis fra 20-50%.
Det som mellemprodukt vundne α-brom-bromformiat med formel iv, der fremkommer i trin a) i proces B, behøver ikke at blive isoleret før reaktionen med alkoholen C2H^OH; faktisk foretrækkes det i almindelighed ikke 35 at foretage en sådan isolering. Ifølge en foretrukken udførelsesform for denne reaktion befris den i trin a) vundne reaktionsblanding således for overskydende karbonylbromid, fx ved opvarmning under nedsat tryk eller ved skylning med 3 DK 1ό00οΓ·3 nitrogen. Den rå a-brom-bromformiatholdige reaktionsblanding omsættes derefter med overskud af alkoholen. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved opvarmning af blandingen under tilbagesvaling indtil udviklingen af hydrogenbromid hører op 5 eller ved tilsætning af en tertiær base til blandingen og om nødvendigt opvarmning af den. Eventuelt tilbageværende katalysator fra trin a) eller kompleks af denne med karbonylbromid synes ikke at indgribe i den påfølgende reaktion og forekommer i nogle tilfælde at være gunstig.
10 Det resulterende rå α-bromkarbonat kan hensigtsmæssigt isoleres fra reaktionsblandingen ved fraktioneret destillation under nedsat tryk.
Proces B belyses ved omstående eksempler 2 og 3.
C. Den anden proces til fremstilling af alfa-bromdiætyl- 15 karbonat vil nu blive beskrevet. Metode C er eksemplificeret i omstående eksempel 4
Proces C til fremstilling af alfa-bromdiætylkarbonat er en modifikation af Finkelstein-reaktionen, dvs. tilsætning af et alkylklorid eller arylalkylklorid (eller en for-20 bindelse indeholdende en sådan gruppe) med et alkalimetalbro-mid eller alkalimetaljodid til udskiftning af klorsubstituen-ten med henholdsvis en bromsubstituent eller jodsubstituent; eller ved reaktion af et alkylbromid eller arylalkylbromid (eller en forbindelse indeholdende en sådan gruppe) med et 25 alkalimetaljodid til udskiftning af bromsubstituenten med en jodsubstituent.
Ikke alle eventuelt substituerede alkylklorider eller arylalkylklorider undergår reaktionen, og specielt har det vist sig vanskeligt at udføre denne reaktion med alfa-klor-30 estere og alfa-klorkarbonater, dvs. forbindelser hvor kloratomet er bundet til et kulstofatom der for sit vedkommende er knyttet til begge enderne af en gruppe -0(0)-0-. Et eksempel på et sådant alfa-klorkarbonat er alfa-klordiætyl-karbonat, der er et kendt mellemprodukt ved fremstilling af 35 ætoxykarbonyloxyætylestere af 6-aminopenicillansyre og af penicilliner.
Det har nu vist sig at dette problem kan overvindes ved at man går frem i henhold til proces C. Ved denne frem- 4
DK 16 O O ό 9 B
stilles alfa-bromdiætylkarbonat ved omsætning af alfa-klordiætylkarbonat med et alkalimetalbromid, idet reaktionen udføres i et tofaset opløsningsmiddelsystem indeholdende vand og et vandublandbart organisk opløsningsmiddel og i 5 nærværelse af en faseoverføringskatalysator.
Egnede vandublandbare organiske opløsningsmidler til dette formål er bl.a. halogenerede kulbrinter, fx halogenerede paraffiner såsom diklormetan, og aromatiske kulbrinter såsom toluen. Egnede faseoverføringskatalysatorer 10 er bl.a. kvaternære ammoniumsalte, fx tetraalkylammoniumsalte såsom cetyltrimetylammoniumbromid og tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat. Alkalimetalbromidet kan fx være natrium-, kalium- eller litiumbromid, idet litiumbromid foretrækkes.
Ved proces B ifølge opfindelsen omsættes således a- 15 klordiætylkarbonat med formlen
Cl O I II
CH3-CH-0-C-0-C2H5 v i et tofaset opløsningsmiddelsystem, hvor den ene fase er vand 20 °9 den anden et vandublandbart organisk opløsningsmiddel, med et alkalimetalbromid med formlen R-Br (VI) , hvor R er et alkalimetal såsom Na, K eller Li, til dannelse af en forbindelse med formlen 25 f 8 CH3-CH-0-C-0-C2H5 i
Som nævnt ovenfor er det foretrukne alkalimetal R litium, således at det foretrukne reagens med formel VI er LiBr.
30 I forbindelse med proces C har det vist sig at litium bromid kan bruges med fordel i en konventionel Finkelstein-reaktion (dvs. en sådan der anvender et enfaset organisk opløsningsmiddelsystem), fx til halogenering af ci-klorkarbonat.
En udførelsesform for metode C består således i at man 35 omsætter alfa-klordiætylkarbonat med litiumbromid, jfr. omstående eksempel 5.
Egnede opløsningsmidler til denne fremgangsmåde er bl.a. lavtkogende alifatiske alkoholer, lavtkogende alifati- 5
DK 100009B
ske ketoner, lavtkogende alifatiske ætere og lavere alifatiske amider af myresyre.
Som nævnt angår den foreliggende opfindelse også anvendelse af den beskrevne forbindelse alfa-bromdiætylkarbonat 5 ved fremstilling af ætoxykarbonyloxyætylesteren af penicillin G. Herved omsættes penicillin G eller et salt deraf med alfa-bromdiætylkarbonat til dannelse af ætoxykarbonyloxyætyleste-ren af penicillin G.
Der kan anvendes en kvaternær ammoniumforbindelse som 10 katalysator i forestringstrinnet, hvorved den kvaternære ammoniumforbindelse er til stede i en mængde på 1-25%, fortrinsvis 1-10% af den ækvimolære mængde i forhold til mængden af penicillin G. Det er således ikke nødvendigt at anvende en støkiometrisk mængde af den kvaternære ammoniumforbindelse 15 i forhold til mængden af penicillin G, men mindre er tilstrækkeligt.
Egnede metalsalte af penicillin G til anvendelse i overensstemmelse med dette træk ved opfindelsen (enten som prækursorer for det kvaternære ammoniumsalt af karboxylsyren 20 eller som sådanne) er alkalimetalsalte og jordalkalimetal-salte såsom natrium-, kalium-, litium-, magnium- og kalciumsalte. Egnede kvaternære ammoniumsalte af andre syrer end Denicillin G (til anvendelse enten som prækursorer for de kvaternære ammoniumsalte af penicillin G eller som 25 sådanne) er fx tetraalkylammoniumsalte såsom tetra-n-butyl- ammoniumbromid og cetyltrimetylammoniumbromid samt kvaternære pyridiniumsalte såsom cetylpyridiniumbromid.
Anvendelsen af alfa-bromdiætylkarbonat ved fremstilling af ætoxykarbonyloxyætylesteren af penicillin G kan ske i nær-30 værelse eller fravær af et opløsningsmiddel. Eksempler på egnede opløsningsmidler er lavtkogende alifatiske alkoholer, lavtkogende alifatiske ketoner, lavtkogende alifatiske amider af myresyre og dimetylsulfoxyd. Hvis der ikke bruges noget særligt opløsningsmiddel kan der også bruges overskud af det 35 esterdannende halogenid, navnlig hvis dette er flydende ved reaktionstemperaturen.
Ved anvendelse af alfa-bromdiætylkarbonat ved fremstil- 6
DK 160059B
stilling af ætoxykarbonyloxyætylesteren af penicillin G kan der eventuelt bruges en katalysator. Der kan bruges tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af det kvaternære ammoniumsalt af penicillin G og det esterdannende halogenid, dvs. bromdi-5 ætylkarbonatet. Hensigtsmæssigt bruges der mellem 5%s og 100%s overskud af det esterdannende halogenid for hver ækvivalent af det anvendte salt af karboxylsyren, og særlig foretrækkes det at bruge et overskud på mellem 20% og 60% af det esterdannende halogenid.
10 Det foretrækkes især at bruge tetra-n-butylammonium- bromid som det kvaternære ammoniumsalt.
Anvendelse af alfa-bromdiætylkarbonat ved fremstilling af ætoxykarbonyloxyætylesteren af penicillin G er eksemplificeret i eksemplerne 7, 8 og 9.
15
Forsøgsrapport
Forbindelsen alfa-klordiætylkarbonat, i det følgende betegnet klorforbindelsen, har været anvendt i industriel målestok af bacampicillin fra begyndelsen af kommerciel pro-20 duktion deraf i den første halvdel af 1970erne og frem til 1982. I denne periode optimeredes produktionsmetoden og især forestringen af penicillin G med klorforbindelsen til optimale reaktionsbetingelser.
I 1982 ændredes den kommercielle produktionsmetode 25 ved at den nævnte klorforbindelse blev erstattet med alfa-bromdiætylkarbonat, i det følgende betegnet bromforbindelsen.
Ved forsøg på helt sammenlignelig måde med (A) klorforbindelsen anvendt på den ovenfor beskrevne stærkt opti-30 merede metode, og (B) bromforbindelsen på tilsvarende måde opnåedes der følgende resultater:
Anvendelse af
Parameter klorforbindelsen bromforbindelsen 7
DK 1(.0069 B
5 Udbytte 85% 98-99%
Reaktionstid 15 timer 4,5 timer
Reaktionsblandingernes farve ved afsluttet reaktion sort lysegul
Reaktionstemperatur 50°C 40°C
Mængde reaktant (klor- eller 10 bromforbindelse) i forhold til mængde penicillin, mmol 162/125 131/125 I det efterfølgende trin til fremstilling af bacampi-15 cillin-HCl ud fra 1-ætoxykarbonyloxyætylesteren af penicillin G opnåedes ved standard metodik følgende resultater:
Parameter Fremstilling af bacampicillin-HCl ved anvendelse af benzylpenicil-1inætoxykarbonoyloxyæty1ester 20 fremstillet ud fra klorforbindelsen bromforbindelsen 25 Udbytte 48% 77%
Farve i vandig opløsning (absorption ved 405 nm, 5 cm, 2%s opløsning) 0,11 0,01 30 Disse resultater er overraskende. Det kunne ikke for udses at anvendelse af bromforbindelsen ville kunne give ætoxykarbonyloxyæty lesteren af penicillin G i et udbytte på 98-99%, der skal sammenlignes med et udbytte på 85% ud fra klorforbindelsen ved anvendelse af en industrielt optimeret 35 proces. Ejheller kunne den nedsatte reaktionstid forudses, så lidt som det forbedrede udbytte ved fremstilling af slutproduktet bacampicillin-HCl og den forbedrede renhed.
8
DK 1 60039 B
Et tilsvarende sammenligningsforsøg med alfa-joddiæt-ylkarbonat har ikke kunnet gennemføres fordi denne forbindelse, der bl.a. er kendt fra de europæiske offentliggørelsesskrifter nr 54512 og 34536, ikke er stabil og ikke synes 5 at tåle renfremstilling og opbevaring.
Forbindelsen ifølge opfindelsen og dens anvendelse skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler.
Eksempel 1 10 ---------- a-Bromdiætylkarbonat acetone
NaBr + Cl-<j:H-OCOOC2H5-> Br-CH-OCOOC2H5 + NaCl 15 CH3 CH3 102,9 g natriumbromid opløst i 600 ml aceotne omsattes i 2-3 timer ved stuetemperatur (20-25°C) med 152,6 g a-klor-diætylkarbonat opløst i 100 ml acetone. Derefter koncentrere-20 des blandingen under vakuum ved lav temperatur, højst 35°C, indtil der var fremkommet en halvfast masse. Derpå fordeltes reaktionsblandingen mellem H20 og ætylæter. Den vandige fase fraskiltes og ekstraheredes derpå med 2 x 400 ml ætylæter.
De forenede organiske faser indeholdende a-bromdiætylkarbo-25 natet vaskedes med først 800 ml H20, derpå med 1000 ml l%s vandig natriummetabisulfatopløsning og derefter 1000 ml mættet opløsning af NaCl.
Den organiske fase tørredes over magniumsulfat og koncentreredes derefter under vakuum ved lav temperatur, højst 30 35°C, til frembringelse af det i overskriften angivne produkt (60%) i form af en væske der oprindelig var farveløs eller svagt gulbrun.
9 DK 160:·?.° 3
Eksempel 2
En blanding af 44 g (1 mol) acetaldehyd, 300 ml kul-stoftetraklorid og 235 g (1,25 mol) frisk destilleret karbonyl-5 bromid afkøledes til 0°C og holdtes på denne temperatur ved ydre afkøling under tilsætning i løbet af 1 time af 11,9 g (0,15 mol) pyridin.
Blandingens temperatur fik lov til at stige til omgivelsernes og derpå opvarmedes der til 50°C, på hvilken tempe-10 ratur blandingen holdtes i 3 timer; i løbet af denne periode dannede der sig et bundfald.
Inddampning af reaktionsblandingen under nedsat tryk ved 50°C gav en halvfast olieagtig masse som let opløstes i 92 g (2 mol) ætanol ved opvarmning under tilbagesvaling. Ef-1 5 ter opvarmning under tilbagesvaling i yderligere 2 timer fjernedes overskydende ætanol i vakuum og remanensen tritureredes med 100 ml vand og 200 ml metylendiklorid.
Fraskillelse af det organiske lag og fraktioneret destillation gav 130 g (66% udbytte) rent ætyl-a-bromætylkarbo-20 nat med kogepunkt på 90-92°C/45mm Hg, og forbindelsen var i alle henseender identisk med en autentisk prøve.
Eksempel 3
En blanding af 44 g (1 mol) acetaldehyd, 300 ml diklor-25 metan og 17,9 g (0,1 mol) hexametylfosforsyretriamid afkøledes til -10°C og der tilsattes gradvis i løbet af 4 timer, i løbet af hvilken periode temperaturen fik lov til at stige til 10°C, 207 g (1,1 mol) frisk destilleret karbonylbromid.
Derefter opvarmedes blandingen under forsigtig tilbage-30 svaling (ca. 40°C) i 4 timer. Mens blandingen stadig var under tilbagesvaling tilsattes der forsigtigt 69 g (1,5 mol) ætanol i løbet af 1 time og opvarmningen under tilbagesvaling fortsattes i yderligere 1 time.
Fraktioneret destillation af den resulterende blanding 35 gav direkte 114 g (58%) rent ætyl-a-bromætylkarbonat.
Autenticiteten af det dannede ætyl-α-bromætylkarbonat bekræftedes ved analyse og uafhængig syntese på følgende måde.
10
DK 1600:.9 B
118 g (1,0 mol) diætylkarbonat omrørtes og opvarmedes til mellem 110 og 120°C og belystes med en 150 watts wolfram-trådlampe. Der tilsattes dråbevis 96 g (0,6 mol) brom i løbet af en periode på 3-4 timer og med en sådan hastighed at blan-5 dingen ikke blev mørk ud over en lysorange farve. Efter at bromtilsætningen var fuldført afkøledes blandingen til omgivelsernes temperatur og der tilsattes 20 g natriumbikarbonat.
Destillation og fraktionering af den resulterende blanding gav 84,2 g (70%) autentisk ætyl-a-bromætylkarbonat med TO kogepunkt 87-88°C/40 mm Hg.
Eksempel 4
En blanding af 43 g (0,5 mol) litiumbromid, 15,3 g 15 (0,1 mol) ætyl-a-klorætylkarbonat, 100 ml vand, 100 ml diklor- metan og 1,5 g cetyltrimetylammoniumbromid omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 24 timer. Det vandige lag fjernedes og udskiftedes med en frisk opløsning af 26 g (0,3 mol) litiumbromid i 40 ml vand indeholdende 1 g cetyltrimetylammonium-20 bromid. Efter omrøring i yderligere 24 timer, i løbet af hvilken periode temperaturen hævedes til 35°C, fraskiltes det organiske lag, tørredes og vakuumdestilleredes og gav efter gentagen fraktionering den hidtil ukendte forbindelse ætyl-a-brom-ætylkarbonat i en mængde på 15,0 g (76%) med kogepunkt 90-92°C/ 25 35 mm Hg.
Beregnet: C 30,5 H 4,6 Br 40,6
Fundet: C 30,7 H 4,8 Br 40,1%.
NMR-spektret udviste toppe som følger: 1,2-1,6 (3H, triplet? -CH2CH3), 2,0-2,2 (3H, dublet; -CHCH3), 4,1-4,5 (2H, 30 kvartet; -CH2CH3) og 6,5-6,8 (IH, kvartet; -CH.CH3).
Eksempel 5 17,4 g (0,2 mol) litiumbromid opløstes i 150 ml dimetyl-formamid og blandingen afkøledes til omgivelsernes temperatur.
35 Der tilsattes 30,5 g (0,2 mol) ætyl-a-klorætylkarbonat og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 24 timer. Det udfældede litiumklorid frafiltreredes og filtratet vakuumde- 11
DK 1fS0039B
stilleredes så der efter omhyggelig genfraktionering vandtes ætyl-a-bromætylkarbonat i et udbytte på 76%, regnet ud fra genvundet ætyl-a-klorætylkarbonat.
5 Eksempel 6
Autenticiteten af den foregående, hidtil ukendte forbindelse ætyl-a-bromætylkarbonat bekræftedes ved uafhængig syntese på følgende måde: 10 En blanding af 35 g (0,3 mol) diætylkarbonat i 50 ml kulstoftetraklorid og 0,1 g α-azoisobutyronitril (AIBN) opvarmedes under forsigtig tilbagesvaling og der tilsattes 28,6 g (0,1 mol) dibromdimetylhydantoin i små portioner i løbet af en periode på 8 timer sammen med yderligere tilsætninger af 15 AIBN (8 x 0,05 g) idet der blev draget omsorg for at sikre at der ikke akkumulerede sig frit brom i reaktionsblandingen.
Ved reaktionens slutning underkastedes blandingen fraktioneret vakuumdestillation til frembringelse af 32,3 g (82%) rent ætyl-a-bromætylkarbonat, i alle henseender identisk med pro-20 duktet ifølge eksemplerne 4 og 5.
Eksempel 7
Benzylpenicillin-ætoxykarbonyloxyætylester 25 25,08 g (66,7 mmol) kaliumbenzylpenicillinat, 0,50 g (6,0 mmol) natriumbikarbonat og 2,15 g (6,67 mmol) tetrabutyl-ammoniumbromid omrørtes omhyggeligt i 41 ml metylenklorid og opvarmedes til 40°C. Da denne temperatur var opnået tilsattes der 17,16 g (86,7 mmol) α-bromdiætylkarbonat og opslæmningen 3q omrørtes i 4,0 timer. Der tilsattes 30 ml vand efterfulgt af en mineralsk syre til pH ca. 5. Blandingen omrørtes i ca. 4 timer i løbet af hvilken periode der tilsattes 4%s natrium-hydroxyd for at holde pH mellem 2,5 og 3,0. Derpå tilsattes der 50 ml metylenklorid og blandingen fik lov til at skille 35 sig i nogle få minutter. Den organiske fase vaskedes med 65 ml vand og inddampedes derpå under nedsat tryk. Det herved vundne olieagtige produkt opløstes i 100 ml metylenklorid og inddampedes på ny. Den tilbageværende olie opløstes i metylenklorid til et samlet rumfang på 100 ml.
HPLC-analyse af metylenkloridopløsningen viste et ud bytte af benzylpenicillin-ætoxykarbonyloxyætylester på 96-97%.
12 DK 16Γ039Β
Eksempel 8 5 Benzylpenicillin-ætoxykarbonyloxyætylester 5,02 g (13,3 nurtol) kaliumbenzylpenicillinat og 2,99 g (38,3 mmol) kaliumbikarbonat i 13,5 ml dimetylsulfoxyd omrørtes omhyggeligt i et isbad. I løbet af en periode på 30-40 minutter tilsattes der 3,70 g (18,6 mmol) a-bromdiætylkar-10 bonat under anvendelse af en sprøjtepumpe. Omrøringen fortsattes mens reaktionsblandingen holdtes i isbadet. HPLC-analyse viste at der i løbet af 5-10 minutter var opnået et udbytte på ca. 70% benzylpenicillinætoxykarbonyloxyætylester.
15 Eksempel 9
Benzylpenicillin-ætoxykarbonyloxyætylester 47,03 g (125 mmol) kaliumbenzylpenicillinat, 0,94 g (11 mmol) natriumbikarbonat og 2,01 g (6,25 mmol) tetrabutyl-20 ammoniumbromid omrørtes omhyggeligt i 77 ml acetone og opvarmedes til 40°C. Da denne temperatur var opnået tilsattes der 26,06g (131 mmol) α-bromdiætylkarbonat og opslæmningen omrørtes i 4,5 timer. Der tilsattes 56 ml vand efterfulgt af en mineralsk syre til pH ca. 5. Blandingen omrørtes i ca. 3 ti-25 mer i løbet af hvilken periode der tilsattes 4%s natriumhy- droxyd for at holde pH mellem 4,5 og 4,8. Derpå tilsattes der 100 ml butylacetat og blandingen fik lov til at adskille sig i løbet af nogle få minutter. Den organiske fase vaskedes med 80 ml vand og inddampedes derpå under nedsat tryk. Det til-30 bageværende olieagtige produkt opløstes i metylenklorid til et samlet rumfang på 250 ml. HPLC-analyse af metylenkloridopløsningen viste et udbytte af benzylpenicillin-ætoxykarbonyl-oxyætylester på 98-99%.
Claims (2)
1. Kemisk forbindelse, kendetegnet ved at den er alfa-bromdiætylkarbonat med formlen 5 o Br-CH-O-C-O-C' Hc I ^ 5 ch3
2. Anvendelse af alfa-bromdiætylkarbonat som udgangsma-10 teriale ved fremstilling af ætoxykarbonyloxyætylesteren af penicillin G.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2214182 | 1982-06-29 | ||
| IT22141/82A IT1190897B (it) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB8232629 | 1983-01-07 | ||
| GB8228622 | 1983-01-07 | ||
| GB8300331 | 1983-01-07 | ||
| GB8226751 | 1983-01-07 | ||
| GB838300331A GB8300331D0 (en) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Preparation of bromo carbonates |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK296683D0 DK296683D0 (da) | 1983-06-28 |
| DK296683A DK296683A (da) | 1983-12-30 |
| DK160039B true DK160039B (da) | 1991-01-21 |
| DK160039C DK160039C (da) | 1991-06-10 |
Family
ID=27516485
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK296683A DK160039C (da) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Forbindelsen alfa-bromidaetylkarbonat og anvendelse af alfa-bromidaetylkarbonat ved fremstilling af aetoxykarbonyloxyaetylesteren af penicillin g |
| DK106090A DK167807B1 (da) | 1982-06-29 | 1990-04-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-phenylacetamido)-penicillansyre |
| DK105990A DK159821C (da) | 1982-06-29 | 1990-04-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-aetoxykarbonyloxyaetylesteren af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamido)-penicillansyre |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK106090A DK167807B1 (da) | 1982-06-29 | 1990-04-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-phenylacetamido)-penicillansyre |
| DK105990A DK159821C (da) | 1982-06-29 | 1990-04-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-aetoxykarbonyloxyaetylesteren af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamido)-penicillansyre |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0819052B2 (da) |
| AT (1) | AT383128B (da) |
| AU (1) | AU566803B2 (da) |
| BG (3) | BG38336A3 (da) |
| CH (2) | CH657620B (da) |
| CY (2) | CY1519A (da) |
| DD (1) | DD211561A5 (da) |
| DE (2) | DE3348299C2 (da) |
| DK (3) | DK160039C (da) |
| FI (1) | FI79115C (da) |
| FR (1) | FR2543957B1 (da) |
| GB (3) | GB2168050A (da) |
| GR (1) | GR78585B (da) |
| HU (1) | HU191534B (da) |
| IE (1) | IE56712B1 (da) |
| IL (1) | IL68992A (da) |
| IS (1) | IS1361B6 (da) |
| NL (1) | NL194081C (da) |
| NO (3) | NO157696C (da) |
| NZ (1) | NZ204736A (da) |
| PT (1) | PT76944B (da) |
| SE (2) | SE454879B (da) |
| YU (2) | YU43926B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2573756B1 (fr) * | 1984-11-23 | 1987-01-16 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de preparation des carbonates de bromo-1 ethyle et d'hydrocarbyle et nouveaux carbonates de bromo-1 ethyle et d'hydrocarbyle |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH516593A (de) * | 1967-09-29 | 1971-12-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin |
| US3873521A (en) * | 1970-09-17 | 1975-03-25 | Astra Laekemedel Ab | Esters of {60 -amino penicillins |
| IE35648B1 (en) * | 1970-09-25 | 1976-04-14 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| DE2161420A1 (de) * | 1970-12-30 | 1972-07-27 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio | Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| BE784800A (fr) * | 1971-06-15 | 1972-10-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Procede de preparation de nouveaux derives esters oxymethyliques de la penicilline et de la cephalosporine |
| IL48514A (en) * | 1972-02-15 | 1976-08-31 | Mckenna A | Hexapeptide intermediate for the preparation of the lh-and fsh-releasing hormone |
| GB1426869A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| GB1425571A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephaosporins |
| GB1426717A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| SE397981B (sv) * | 1973-02-19 | 1977-11-28 | Astra Laekemedel Ab | Nya tetraalkylammoniumsalter av 6-aminopenicillansyra och av bensylpenicillin avsedda att anvendas som mellanprodukter vid framstellning av vissa estrar av 6-aminopenicillansyra och av bensylpenicillin |
| GB1565656A (en) * | 1975-12-13 | 1980-04-23 | Beecham Group Ltd | Preparation of substituted penicillin acid esters |
| GB1598568A (en) * | 1977-04-19 | 1981-09-23 | Glaxo Lab Ltd | Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid |
| JPS5444694A (en) * | 1977-09-06 | 1979-04-09 | Kou Kamata | Aminobenzylpenicillin derivative |
| AU1637983A (en) * | 1982-06-30 | 1984-01-05 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotics |
| ATE43833T1 (de) * | 1982-11-04 | 1989-06-15 | Astra Laekemedel Ab | Verfahren zur herstellung des 1'ethoxycarbonyloxyethylestersvon benzylpenicillin. |
-
1983
- 1983-06-15 IL IL68992A patent/IL68992A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 SE SE8303414A patent/SE454879B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 IE IE1445/83A patent/IE56712B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-24 DE DE3348299A patent/DE3348299C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-24 DE DE3322783A patent/DE3322783A1/de active Granted
- 1983-06-27 GB GB08528958A patent/GB2168050A/en not_active Withdrawn
- 1983-06-28 HU HU832325A patent/HU191534B/hu unknown
- 1983-06-28 CH CH527585A patent/CH657620B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 GR GR71790A patent/GR78585B/el unknown
- 1983-06-28 CH CH3540/83A patent/CH656377A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 BG BG068053A patent/BG38336A3/xx unknown
- 1983-06-28 BG BG068052A patent/BG38335A3/xx unknown
- 1983-06-28 BG BG061516A patent/BG37527A3/xx unknown
- 1983-06-28 NZ NZ204736A patent/NZ204736A/en unknown
- 1983-06-28 FI FI832363A patent/FI79115C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 NL NL8302286A patent/NL194081C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 NO NO832351A patent/NO157696C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 AU AU16328/83A patent/AU566803B2/en not_active Expired
- 1983-06-28 DK DK296683A patent/DK160039C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 PT PT76944A patent/PT76944B/pt unknown
- 1983-06-29 AT AT0238483A patent/AT383128B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 IS IS2825A patent/IS1361B6/is unknown
- 1983-06-29 DD DD83252531A patent/DD211561A5/de unknown
- 1983-06-29 YU YU1415/83A patent/YU43926B/xx unknown
- 1983-12-30 FR FR8321138A patent/FR2543957B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-03-28 NO NO851254A patent/NO851254L/no unknown
- 1985-03-28 NO NO851255A patent/NO851255L/no unknown
- 1985-09-16 GB GB08522826A patent/GB2168699B/en not_active Expired
- 1985-09-16 GB GB08522827A patent/GB2169287B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-02-14 YU YU218/86A patent/YU43693B/xx unknown
-
1990
- 1990-04-30 DK DK106090A patent/DK167807B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-04-30 DK DK105990A patent/DK159821C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CY CY1519A patent/CY1519A/en unknown
- 1990-11-16 CY CY1520A patent/CY1520A/en unknown
-
1991
- 1991-02-26 SE SE9100548A patent/SE503843C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-04-30 JP JP3124442A patent/JPH0819052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-30 JP JP3124441A patent/JPH0730082B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0270724A1 (en) | Preparation of alkyl trifluoroacetoacetate | |
| DK160039B (da) | Forbindelsen alfa-bromidaetylkarbonat og anvendelse af alfa-bromidaetylkarbonat ved fremstilling af aetoxykarbonyloxyaetylesteren af penicillin g | |
| CN101891693B (zh) | 一种氟康唑的制备方法 | |
| US5703248A (en) | Process for the selective trihalogenation of ketones useful as intermediates in the synthesis of thiophenes | |
| US4606865A (en) | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate | |
| JP3677786B2 (ja) | アリールオキシプロピオン酸の製造法 | |
| WO2021238839A1 (zh) | 一种(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的制备方法 | |
| EP0038052B1 (en) | Method for the preparation of cis-alkenyl bromide and acetate | |
| CA1339620C (en) | The preparation of an ester of penicilling. | |
| CN113336679A (zh) | 氟磺隆中间体的合成方法 | |
| JPS63150249A (ja) | ２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法 | |
| CN104003883A (zh) | 高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法 | |
| KR0156259B1 (ko) | 트리글리시딜 이소시아누레이트의 제조 방법 | |
| US6096894A (en) | Production method of 2-(p-alkylphenyl)pyridine compound | |
| KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. | |
| JPH0859605A (ja) | メルカプトカルボン酸エステルの合成 | |
| CA1295623C (en) | Process for the preparation of dialkyl 2- vinylcyclopropane-1,1-dicarboxylates | |
| JPS6254303B2 (da) | ||
| JP2971523B2 (ja) | トリアリルイソシアヌレートの製造法 | |
| NO161858B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-etoksy-karbonyloksyetylesteren av penicillin g. | |
| KR101081115B1 (ko) | 베타카로텐의 제조방법 | |
| EP0403952A2 (en) | An environmentally safe method of preparing a certain dialkylamine | |
| EP0038053B1 (en) | Method for the preparation of cis-nonen-6-yl chloride | |
| EP0022482B1 (en) | Process for preparing 4-hydroxy-3-methyl-2-(2-propynyl)-2-cyclopentenolone; a gamma-diketone compound and substituted acetonedicarboxylic esters | |
| JPS5832839A (ja) | ３，４，５−トリアルコキシベンジルハライドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |