DE3348299C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D-(-)-α-Amino-α-phenylacetamido)-penicillansäure der Formel I

Die Substanz I ist ein Ampicillinester, der aus therapeutischer Sicht extrem wichtig ist, da er gut absorbiert wird, wenn er oral verabreicht wird, und viel höhere Ampicillinspiegel im Blut als Ampicillin selbst ergibt.

Dieser Ester wird in der Form eines Hydrochlorids isoliert und ist bekanntermaßen Bacampicillinhydrochlorid.

Gemäß der BE-PS 7 72 723 kann Bacampicillinhydrochlorid nach einer der beiden folgenden Methoden synthetisiert werden. Kaliumbenzylpenicillin wird mit α-Chlordiethylcarbonat in organischen Lösungsmitteln oder in einer wäßrigen Lösung von 70%igem Dioxan in Gegenwart von Natriumbicarbonat umgesetzt. Von dem erhaltenen Ethoxycarbonyloxyethylester von Benzylpenicillin wird über den Iminochlorid-Iminoether die Phenylacetylkette entfernt. Durch anschließende Kondensation des letzteren Zwischenproduktes mit D-(-)-α-Phenylglycin wird die Verbindung nach der Formel I erhalten.

Nach der anderen Methode wird 6-(D-(-)-Azido-α-phenylacetamido)-penicillansäure mit α-Chlordiethylcarbonat in einem polaren Lösungsmittel verestert. Anschließend wird durch katalytische Hydrierung des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D-(-)-α-Azido-α-phenylacetamido)-penicillansäure die Verbindung gemäß der Formel I erhalten.

Beide Methoden sind ziemlich kompliziert, da sie die Verwendung zahlreicher Rohmaterialien und lange Herstellungszeiten erfordern.

Gemäß der DE-OS 26 56 062 kann man den Ester der Formel I erhalten, indem man als Enamin geschütztes Ampicillin der nachfolgenden Formel II in wäßriger Lösung mit einer Lösung von Ethoxycarbonyloxyethanol oder eines reaktiven veresternden Derivates desselben in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators umsetzt. Das zweiphasige Arbeiten ist ebenfalls umständlich und erfordert zusätzliche Verfahrensstufen, wie die Entfernung von Aceton, in dem die Enaminbildung erfolgt, unter vermindertem Druck.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von Bacampicillin unter Verwendung von Ampicillin als Ausgangsmaterial zu bekommen, das auch in industriellem Maßstab einfacher durchzuführen ist und dabei einen hohen Reinheitsgrad des gewünschten Produktes ergibt.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man

• a) Ampicillin, vorzugsweise in der Form eines Alkalisalzes, in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel mit einem reaktiven Derivat von Acetoessigsäure unter Bildung des entsprechenden Enamins der allgemeinen Formel worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und X ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder einen organischen Basenrest bedeutet, umsetzt,
• b) zu dem Reaktionsgemisch ein quaternäres Ammoniumsalz als Veresterungskatalysator und α-Chlordiethylcarbonat der Formel zusetzt und unter Bildung des entsprechenden Esters der Formel worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, umsetzt und
• c) in einem sauren Medium milde hydrolysiert.

Der verwendete Veresterungskatalysator ist beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid. Der Katalysator kann in einer Menge verwendet werden, die von 0,005 bis 0,10 Mol je Mol der Verbindung III bis zu Mengen, die mit der Verbindung III äquimolar sind, variieren. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Tetrabutylammoniumbromid in einer Menge von 0,005 bis 0,10 Mol je Mol der Verbindung III verwendet.

Erläuternde Beispiele der Reste R¹, R² und R³ sind folgende:

Der Rest X wird unter Gruppen ausgewählt, die in der Technik bekannt sind, wie beispielsweise

Alkalimetall: Na, K
Erdalkalimetalle: Ca, Mg
organische Base: organische Basen, die in der Synthese von Penicillinen bekannt sind, wie tertiäre Ammoniumgruppen, Triethylamin, Ethylpiperidin und Methylmorpholin.

In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die die Aminogruppe des Ampicillins schützende Gruppe eine 1-Methoxycarbonylpropen-2-yl-Gruppe oder eine 1-Ethoxycarbonylpropen-2-yl-Gruppe, für welche das bevorzugte Zwischenprodukt das Natrium- oder Kaliumsalz der N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-penicillansäure bzw. N-(1-Ethoxycarbonylpropen-2-yl)-penicillansäure gemäß der Formel II ist (R¹= Methyl, R²= Methyl, R³= Methoxy oder Ethoxy und X = Na oder K).

Das Zwischenprodukt IV ist in einem neutralen oder alkalischen Medium stabil, während es in einem sauren Medium möglich ist, die die Aminogruppe schützende Gruppe einfach, schnell und selektiv zu entfernen.

Anschließend an die Hydrolyse kann das Bacampicillinhydrochlorid durch Sättigung in der wäßrigen Phase, wie beispielsweise mit Natriumchlorid, und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butylaceat, Konzentrieren der Lösung bei niedrigem Druck in n-Butylacetat und Abfiltrieren des kristallisierten Produktes isoliert werden.

Unter den Hauptvorteilen des Verfahrens nach der Erfindung findet sich der prinzipielle Vorteil, daß es nach diesem Verfahren möglich ist, Bacampicillinhydrochlorid praktisch in einem Arbeitsgang und mit hohem Reinheitsgrad zu erhalten.

In der Tat sind die Verunreinigungen, die in dem nach dem Verfahren nach der Erfindung erhaltenen Produkt vorhanden sind, vernachlässigbar im Vergleich mit den bekannten Verfahren nach dem Stand der Technik.

Ein anderer ebenfalls wichtiger Vorteil besteht darin, daß Ampicillintrihydrat als das Ausgangsmaterial verwendet wird, und dieses ist ein bekanntes Antibiotikum, das leicht in reiner Form und mit niedrigen Kosten erhältlich ist.

Das Enamin II kann leicht hergestellt werden, wie beispielsweise in der GB-PS 9 91 586 beschrieben ist, wobei man eine Ausbeute von mehr als 95% bekommt, indem man Ampicillintrihydrat mit Methyl- oder Ethylacetoacetat in einer Menge von 10 bis 50% als das stöchiometrische Verhältnis in Gegenwart einer organischen Base oder eines Alkalimetallcarbonats, wie beispielsweise von Kaliumcarbonat, umsetzt.

Als aprotisches polares Lösungsmittel kann beispielsweise N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet werden.

Um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen, ist es ausreichend, die Komponenten des Gemisches bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise zwischen 20 und 30°C, 2 bis 8 h, vorzugsweise 3 h in Kontakt zu halten.

Die Veresterungsreaktion findet nach der Zugabe des α-Chlordiethylcarbonats zu diesem Gemisch bei einer Temperatur zwischen 15 und 80°C, vorzugsweise zwischen 45 und 55°C, während einer Zeitdauer von 1 bis 24 h, vorzugsweise von 5 bis 10 h, statt.

Unter den zweckmäßigsten Bedingungen für industrielle Zwecke wird das veresterte Enamin (IV) durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, das mit Wasser unmischbar ist, wie beispielsweise n-Butylacetat, isoliert.

Die Acetatphase wird mit einer verdünnten Lösung (0,2 bis 0,3 N) von HCl gerührt, bis die Schutzgruppe vollständig hydrolysiert ist, was eine Kontaktzeit von 2 bis 8 h, vorzugsweise 4 bis 5 h, bei gewöhnlichen Temperaturen erfordert.

Durch Zugabe von Natriumchlorid trennt sich die Verbindung I aus der wäßrigen Phase in der Form des Hydrochlorids ab, welches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butylacetat, extrahiert wird.

Durch Konzentrieren der organischen Phase bei niedrigem Druck bei einer Temperatur von 40°C, bis ein kleines Volumen zurückbleibt, findet Kristallisation des Produktes gemäß der Formel I statt.

Das kristalline Produkt wird durch Filtration, Waschen und Vakuumtrocknen isoliert.

Erfindungsgemäß ist es nicht erforderlich, das quaternäre Ammoniumsalz in einer stöchiometrischen Menge bezüglich des Ampicillins zu verwenden, sondern es genügt eine geringere Menge. Gemäß der Erfindung werden 1 bis 25%, vorzugsweise 1 bis 10% eines Äquivalentes des quaternären Ammoniumsalzes je Äquivalent Ampicillin verwendet.

Das quaternäre Ammoniumsalz ist zweckmäßig ein Salz einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.

Geeignete Metallsalze des Ampicillins sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Geeignete quaternäre Ammoniumsalze sind beispielsweise Tetraalkylammoniumsalze, wie Tetra-n-butylammoniumbromid und Cetyltrimethylammoniumbromid, und quaternäre Pyridiniumsalze, wie Cetylpyridiniumbromid.

Vorzugsweise wird ein Überschuß von 5 bis 100% und stärker bevorzugt von 20 bis 60% des α-Chlordiethylcarbonats je Äquivalent des Ampicillinsalzes verwendet.

Beispiel 1

16,2 ml (0,15 Mol) Methylacetoacetat und 30,2 g (0,075 Mol) Ampicillintrihydrat wurden zu einer Suspension von 12,54 g (0,0907 Mol) feinteiligem pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben.

Das Gemisch wurde unter Rühren 3 h auf 22 bis 23°C gehalten, und nach dieser Zeit kann eine merkliche Fluidisierung der Masse beobachtet werden.

17,8 g (0,117 Mol) α-Chlordiethylcarbonat, 3 g (0,01 Mol) Tetrabutylammoniumbromid und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden nun in dieser Reihenfolge zugegeben.

Das Gemisch wurde unter Rühren 5 h auf 45 bis 50°C erhitzt, dann ließ man es 15 h bei 5°C stehen.

Die Reaktionsmasse wurde in ein Gemisch aus 600 ml Wasser und 200 ml n-Butylacetat gegossen und gerührt, bis es vollständig in Lösung gegangen war. Die wäßrige Phase wurde gesammelt und mit weiteren 50 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. 75 ml N HCl und 85 ml Wasser wurden zu der organischen Phase unter Rühren zugegeben. Es wurde 4 h bei 22 bis 23°C gerührt.

Die wäßrige Phase wurde gesammelt und die organische Phase mit 15 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Na₂CO₃ auf pH 4 gebracht, dann wurde Bleichkohle zugegeben und sodann filtriert.

150 ml n-Butylacetat und 40 g Natriumchlorid wurden zu dem wäßrigen Filtrat zugesetzt.

Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml n-Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten Phasen in Butylacetat wurden bei niedrigem Druck bei 40°C bis zu einem Volumen von etwa 150 ml konzentriert.

Man ließ das Produkt 15 h bei 5°C kristallisieren.

Es wurde filtriert, mit n-Butylacetat (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) gewaschen und unter Vakuum von 10 mm Hg bei 25°C während 24 h getrocknet.

Ausbeute: 20,8 g (55%) des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters des 1-(D-(-)-α-Amino-α-phenylacetamido)-penicillansäurehydrochlorids mit F. = 159 bis 161°C.

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Ethylacetoacetat wiederholt. Dabei wurden 16,1 g eines weißen kristallinen Produktes mit F. = 144 bis 148°C erhalten. IR und TLC waren in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe. pH-Wert eines 2%igen wäßrigen Lösung 3,55, Reinheit 95,2%, Lösungsmittelrest 3,5%.

Bei einer Abwandlung dieses Beispiels wurde das α-Chlordiethylcarbonat in zwei Phasen zugegeben; in der ersten Phase unmittelbar 9 g und in der zweiten Phase nach 2 h erneut 9 g. Dann ließ man 3 h bei 45°C stehen.

Es wurden 13,7 g kristallines, beigefarbenes Produkt mit F. = 143 bis 146°C erhalten. Sein IR-Spektrum und TLC waren in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe. pH-Wert einer 2%igen wäßrigen Lösung 3,43, Reinheit 94,8%, Lösungsmittelrest 2,6%.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung des 1-Ethoxycarbonyloxyethylesters der 6-(D-(-)-α-Amino-α-phenylacetamido)-penicillansäure der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) Ampicillin in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel mit einem reaktiven Derivat von Acetoessigsäure unter Bildung des entsprechenden Enamins der allgemeinen Formel worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und X ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder einen organischen Basenrest bedeutet, umsetzt,
• b) zu dem Reaktionsgemisch ein quaternäres Ammoniumsalz als Veresterungskatalysator und α-Chlordiethylcarbonat der Formel zusetzt und unter Bildung des entsprechenden Esters der Formel worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, umsetzt und
• c) in einem sauren Medium milde hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) das Ampicillin in der Form eines Alkalisalzes verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Tetrabutylammoniumbromid verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator in einer Menge von 0,005 bis 0,10 Mol, vorzugsweise von 0,01 bis 0,10 Mol je Mol des α-Chlordiethylcarbonats (III) verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bildung des Enamins (II) durch Umsetzung des Alkalisalzes von Ampicillin mit einem Alkylacetoacetat bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C und während einer Zeit zwischen 2 und 8 h durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Enaminbildung (II) in Gegenwart einer organischen Base oder eines Alkalicarbonats durchführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als das Alkylacetoacetat Methyl- oder Ethylacetoacetat in einer Menge von 10 bis 50% mehr als das stöchiometrische Verhältnis verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches polares Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Enaminbildung bei einer Temperatur zwischen 20 bis 30°C durchführt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man mit verdünnter Salzsäure nach der Isolierung des Esters (IV) hydrolysiert.