DE2656062A1 - Verfahren zur herstellung von penicillinestern mittels phasentransfer-katalyse - Google Patents
Verfahren zur herstellung von penicillinestern mittels phasentransfer-katalyseInfo
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Description
Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern mittels Phasentransfer-Katalyse"
beanspruchte Priorität:
13. Dezember 1975 - Grossbritannien - Nr. 5II36/75
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung gewisser
oral absorbierbarer Penicillinester durch Verestern des Stammpenicillins in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators.
oral absorbierbarer Penicillinester durch Verestern des Stammpenicillins in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators.
Reaktionen zwischen einfachen organischen sauren Salzen und
Alkylhalogeniden in Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen oder tertiären Aminen als Katalysatoren zu den entsprechenden Säurealkylestern sind bekannt (vgl. z.B. Hennis et al. in Land E.C. Product Research and Development Bd. 7, S. 96-IOI (1968)).
Alkylhalogeniden in Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen oder tertiären Aminen als Katalysatoren zu den entsprechenden Säurealkylestern sind bekannt (vgl. z.B. Hennis et al. in Land E.C. Product Research and Development Bd. 7, S. 96-IOI (1968)).
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.6'
So wird z.B. Natriumacetat mit Benzylchlorid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von verschiedenen tertiären Aminen als
Katalysator umgesetzt, man erhält in vielen Fällen zufriedenstellende Ausbeuten an Benzylacetat. Auch die Umsetzung von Natriumbenzoat
mit n-Butylchlorid in einem.organischen Lösungsmittel in
Gegenwart von Triäthylamin und eines Alkyljodids oder in Gegenwart
des entsprechenden vorgebildeten quartären Salzes als Katalysator gibt zufriedenstellende Ausbeuten an n-Butyl-benzoat.
Der Phthalidylester von 6-^D-O(-Aminophenylacetamid£7-penicillansäure,
bekannt als Ampicillin-phthalidy!ester, der Formel A
(D)
CH-CO- NH- CH -
CH-CO- NH- CH -
CO - N
(A)
-CH - CO - O - CH
ist in der GB-PS 1 361I 672 beschrieben. Nach oraler Verabreichung
verursacht dieser Penicillinester hohe Serumkonzentrationen des Stammpenicillins, nämlich 6-/D- c<-Aninophenylacetamid£7-penicillansäure,
bekannt als Ampicillin.
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Eines der in der GB-PS 1 364 672 beschriebenen Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindung ist. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel B oder deren reaktives veresterndes
Derivat
CH-CO-NH-CH - CH
ι ι
χ co jj cH _ COOH
in der X eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder eine in
eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel C oder deren reaktiven veresternden Derivat
(C)
umsetzt und, wenn X keine Aminogruppe ist, den Rest X unter neutralen oder sauren Bedingungen in eine Aminogruppe umwandelt.·
Es wurde nun festgestellt, dass der Phthalidylester von Ampicillin
und gewisse andere Penicillinester durch Veresterung des Stammpenicillins in einem 2-Phasensystem mit einem Phasentransfer-
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/können.
Katalysator hergestellt werden / Durch diese Reaktionen kann man gute Ausbeuten des Esters erhalten» Wird diese Veresterung in grosstechnischem Masstab durchgeführt, so bedeutet dieses Verfahren einen Vorteil über herkömmliche Veresterungsverfahren, da die mechanischen Probleme verringert sind.
Katalysator hergestellt werden / Durch diese Reaktionen kann man gute Ausbeuten des Esters erhalten» Wird diese Veresterung in grosstechnischem Masstab durchgeführt, so bedeutet dieses Verfahren einen Vorteil über herkömmliche Veresterungsverfahren, da die mechanischen Probleme verringert sind.
Die Verwendung von Phasentransfer-Katalysatoren für die Herstellung
von Penicillinestern ist bisher noch nicht beschrieben worden.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
(D
CH - COOR2
in der R. ein Rest der Formel R, - CH(R1J)-CO-NH- oder R5RgC=N- ist,
in der R_ ein Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, Cyclohexadienyl-, 2-Thienyl-
oder 3-Thienylrest, R|. eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe
ist, R5 und Rg Methylreste sind oder mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie gebunden sind,einen Cycloheptylrest bilden,
R2 ein Rest der Formel II oder HA ist
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(ίΐ)
- CH - Rr
(HA)
in denen R7 und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome,
Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, R„ ein Acetoxy-,
Pivaloyloxy- oder Athoxycarbonyloxyrest und R ein Wasserstoffatom
oder ein Methylrest .ist, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine wässrige Lösung einer Verbindung der Formel III
•"df*
R, - CH
CH - COOA
. (III)
in der R1 wie in Formel. I definiert und A ein salzbildendes Ion
ist, mit einer Lösung einer Verbindung der Formel RpOH, in der R2 wie in Formel I definiert ist, oder deren reaktiven veresternden
Derivats in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators umsetzt.
Bedeutet R1 in Formel III einen Rest'der Formel R3-CH(R11 )-CO-NH";
in der Rj. eine geschützte Aminogruppe ist, so wird normalerweise
Aminogruppen nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Schutzgruppe der /
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- Jr -
abgespalten, man erhält den entsprechenden c^-Aminopenicillinester,
Erfolgt dieses Abspalten der Schutzgruppe durch saure Hydrolyse, so erhält man ein Säureadditionssalz des gewünschten o(-Aminopenicillinesters.
Das mit κ markierte Kohlenstoff atom, im Rest FL hat D-Konfiguration,
Der Ausdruck "Phasentransfer-Katalysator" bedeutet, dass die Verbindung
die Löslichkeit einer Verbindung der Formel III in dem im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten, mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel erhöht.
Als Schutzgruppen für den Rest R1. geeignet ist ein gegebenenfalls
substituierter Benzyloxycarbonylrest (R1J=NHCO CH2Ph) ,der durch
katalytische Hydrierung abgespalten werden kannj und verschiedenen
andere Reste, die durch milde Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden.
Spezielle Beispiele für geschützte Aminogruppen, die durch milde saure Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden können, sind
Enaminreste der allgemeinen Formel IV oder deren tautomere Modifikationen
H H (IV)
CH
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in der R ein Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest, R, ein Alkyl-, a ■ υ
Arylalkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Arylalkoxyrest oder eine Aminogruppe
und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Arylalkyl-
oder Arylrest isti oder R mit einem der Reste R oder R. einen
carbocyclischen Ring bildet. Vorzugsweise bedeutet R^ eine
(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-aminogruppe, d.h. einen Rest der
Formel IV, in der R die Methylgruppe, R das Wasserstoffatom und
R die Methoxygruppe ist.
Für Rj. ebenfalls: geeignet ist ein Azidorest, der nach der Veresterung
durch katalytische Hydrierung oder elektrolytische Reduktion in die Aminogruppe umgewandelt wird.
Die Art des Restes R1. hängt natürlich von dem herzustellenden
Penicillinester ab. Ist z.B. der Rest R„ in Formel I ein Phthalidylrest der Formel II, so darf die Schutzgruppe der
Aminogruppe nicht unter alkalischen Bedingungen abgespalten werden, da auch"der Esterrest unter diesen Bedingungen verseift
wird. Soll die Schutzgruppe jedoch durch Hydrierung abgespalten werden, z.B. bei Benzyloxycarbonylaminogruppen, so muss man
darauf achten, dass der Esterrest während der Hydrierung nicht zersetzt wird. Es wurde festgestellt, dass für die Herstellung ·
von Penicillinestern der Formel I,in der Rp ein Phthalidylrest
ist, für R1J die (l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-aminogruppe sehr
geeignet ist.
Bedeutet Rp in Formel I einen Rest der Formel II.so ist dies vorzugsweise
ein Phthalidylrest oder.ein 5,6-Dimethoxyphthalidylrest,
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Bedeutet R2 einenRest der Formel IIA^so sind dies vorzugsweise
AcetcKymethyl-, Ofc-Acetoxyäthyl-, Pivaloyloxjmethyl-, cK-Pivaloyloxyäthyl-,
Äthoxyearbonyloxymethyl- und o(-Äthoxycarbonyloxyäthylreste.
For A in Formel III geeignet sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallionen,
wie Natrium- und Kaliumionen, wobei das Natriumion bevorzugt ist.
Der Ausdruck "reaktives veresterndes Derivat" bedeutet, dass das
verwendete Derivat bei der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III an einer Kondensationsreaktion unter Bildung einer
Esterbindung teilnimmt. Beispiele für derartige Derivate sind Reste der Formel R2 X>
i-n der x ei-n durch nucleophile Reaktion
leicht abspaltbarer Rest ist, z.B. ein Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest
oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom-.oder Jodatom.
Beispiele für Phasentransfer-Katalysatoren, die im erfindungsge-.massen
Verfahren besonders geeignet sind, sind quartäre Ammoniumsalze, tertiäre Amine und Kronenäther. Einige niedrigmolekulare
quartäre Ammoniumsalze und tertiäre Amine jedoch können als Katalysatoren nicht verwendet werden.
Ist der Phasentransfer-Katalysator ein quartäres Ammoniumsalz, so
sind Verbindungen der Formel V geeignet
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10
■Ν·
(ν)
•R
in der Y~ ein Anion ist, R10 und R11 organische Reste mit 1 bis
Kohlenstoffatomen sind, R12 ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R15 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder
R11, R2 und R1, mit dem Stickstoffatom einen Pyridinring bilden,
wobei der Rest R10H11R12Ri3N+
enthält.
mindestens 9 Kohlenstoffatome
Für R10 und R11 in Formel V geeignet sind geradkettige Alkylrest
mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, im allgemeinen Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrere Heteroatome
enthalten können und an das Stickstoffatom über eine gesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung gebunden sind. R11
bedeutet häufig einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Für Y in Formel V geeignet ist ein Halogenid, wie ein Chlorid
da
oder Bromid, vorzugsweise das Bromid,/ein quartäres Ammoniumsalz
oder Bromid, vorzugsweise das Bromid,/ein quartäres Ammoniumsalz
in herkömmlicher Weise durch Erhitzen eines tertiären Amins mit einem organischen Halogenid hergestellt wird. Auch andere
konventionelle Anionen, z.B. solche, die sich von anorganischen Säuren ableiten, können gegebenenfalls verwendet werden, vorausgesetzt,
sie verhalten sich im erfindungsgemässen Verfahren inert.
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κ; .
Geeignete Verbindungen der Formel V für das erfindungsgemässe Verfahren sind Tetrabutylammonium-, Tetrapropylammonium-, Tributyläthylammonium-
und Trioctylmethylammoniumsalze. Als Katalysator besonders geeignet ist Tetrabutylammonium-bromid. Cetylpyridiniumbromid
ist im erfindungemässen Verfahren ebenfalls geeignet.
Als Phasentransfer-Katalysator im erfindungsgemässen Verfahren
ebenfalls geeignet sind tertiäre Amine der Formel R.j^juR-igN»
in der r h>Ric:und Rig Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
sind, wobei das Amin mindestens 7 Kohlenstoffatome enthalten muss.
Für Rll{ und R.~ bevorzugt sind geradkettige Alkylreste mit 3 bis
10 Kohlenstoffatomen. Als Katalysator besonders geeignet ist Dioctylmethylamin.
Auch Kronenäther sind als Phasentransfer-Katalysatoren im erfindungsgemässen
Verfahren geeignet, insbesondere Dibenzo-l8-crown-6 und Dicyclohexyl-ie-crown-ö.
Die Verbindungen der Formel III sind in wässriger Lösung leicht
löslich und werden daher auch oft in dieser Form hergestellt.
Die Verbindungen der Formel RpOH oder deren reaktives veresterndes
Derivat sind in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln leicht löslich. Durch die Verwendung des Phasentransfer-Katalysators
können diese beiden Reaktionsteilnehmer in den verschiedenen Lösungsmitteln miteinander reagieren. Der Katalysator
erhöht die Löslichkeit der Verbindung der Formel III in dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,wo sie dann mit der Ver-
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bindung der Formel RpOH zum (aminogeschützten) Ester reagiert.
Dieser Ester ist an sich in dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel leicht löslich, so dass er nach beendeter Reaktion
aus der wässrigen Phase leicht abgetrennt werden kann.
Im erfindungsgemässen Verfahren beträgt die Konzentration an Verbindung der Formel III im wässrigen Lösungsmittel etwa 5 bis
25 g;!vorzugsweise 20 bis 25 g; je 100 ml Lösungsmittel. Einer
der Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass relativ verdünnte wässrige Lösungen verwendet werden können.
Geeignete mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel, in denen sowohl das Veresterungsmittel der Formel RpOH wie auch das
Reaktionsprodukt der Formel I löslich sind, sind chlorierte . Kohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid und Chloroform, herkömmliche
Ester, wie Äthylacetat und Isopropylacetat, und Methylisobutylketon.
Die Menge an veresterndem Mittel in der organischen Phase beträgt
im allgemeinen 5 bis 25 g, vorzugsweise etwa 10 g?je 100 ml
Lösungsmittel. Die Konzentration sollte jedoch nicht so hoch sein, dass die entstandene Lösung zu viskos und nicht mehr leicht zu
rühren ist.
Die Konzentration an Phasentransfer-Katalysator im Reaktionsmedium beträgt im allgemeinen 0,05 bis 0,5 Mol, vorzugsweise 0,1
bis 0,2 Mol, bezogen auf die Verbindung der Formel III. Ist die Konzentration an Katalysator wesentlich höher als 0,5 Mol, so kann
ein Teil des Katalysators in das Endprodukt mitgeschleppt werden.
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Ist die Katalysatorkonzentration jedoch niedriger als 0,05 Mol, so ist die Reaktionsgeschwindigkeit bei Temperaturen, die für
die Penicillinsynthese geeignet sind, zu langsam.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen bei einer
Temperatur von 10 bis 35 C durchgeführt. In diesem Bereich erreicht man eine vernünftige Reaktionsgeschwindigkeit, das
Penicillin zersetzt sich noch nicht. Unter diesen Bedingungen beträgt die Reaktionszeit im allgemeinen 2 bis 10 Stunden. Bevorzugt
ist jedoch eine Temperatur von 20 bis 25°C, die Reaktionszeit
beträgt dann etwa 5 bis 6 Stunden.
Nach beendeter Reaktion wird die organische Phase, die den(an der Aminogruppe geschützten) Ester enthält, normalerweise von der
wässrigen Phase abgetrennt, die Schutzgruppe wird in herkömmlicher Weise abgespalten. Erfolgt diese Abspaltung der Schutzgruppe durch
saure Hydrolyse, so bildet die entstandene Aminogruppe ein Säureadditionssalz, der Penicillinester kann als saures Additionssalz isoliert werden. Am geeignetsten ist das Hydrochlorid, jedoch
.sind auch andere Salze von organischen und anorganischen Säuren geeignet.
Der gewünschte Penicillinester oder dessen Säureadditionssalz
wird in herkömmlicher Weise aus der organischen Phase abgetrennt.
Im erfindungsgemässen Verfahren wird vorzugsweise der Phthalidylester
von Ampicillin hergestellt. ' '
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Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens
zur Herstellung des Phthalidy!esters von /D-N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-(X-aminophenylacetamido7-penicillansäure
ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung eines Salzes von /D-N-(I-Methoxycarbonylpropen-2-yl)- (X-aminophenylacetamid£7-penicillansäure
mit einer Lösung von Bromphthalid in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart
eines Phasentransfer-Katalysators.umsetzt. -
Der Ampicillin-phthalidylester kann aus dem.in der organischen
Phase vorliegenden N-geschützten Ester in herkömmlicher Weise isoliert werden, z.B. als Säureadditionssalz nach milder saurer
Hydrolyse, um die Aminoschutzgruppe abzuspalten.
Als Penicillansäure-salz für das erfindungsgemässe Verfahren
geeignet ist das Natriumsalz.
Die Verbindungen der Formel III und die Verbindungen der Formel RpOH sowie deren reaktives veresterndes -Oerivat werden in herkömmlicher
Weise hergestellt.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Phasentransfer-Katalysator
verwendeten quartären Ammoniumsalze und tertiären Amine werden in herkömmlicher Weise hergestellt.
Kronenäther können gemäss CJ. Pedersen tlJ.Amer.Chem.Soc."Bd. 89,
Seite 7OI7 (1967) hergestellt werden, zwei spezifische Kronenäther
sind im Handel erhältlich.
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Die Erfindung betrifft ferner die im erfindungsgemässen Verfahren
hergestellten Verbindungen der Formel I.
-Bedeutet R1 in einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung
χ
der Formel I einen Rest der Formel R^CH(Rj4)CONHi in der R2J eine geschützte Aminogruppe istj so wird die Verbindung der Formel I im allgemeinen in eine entsprechende Verbindung umgewandelt, in der Rj. eine Aminogruppe ist.
der Formel I einen Rest der Formel R^CH(Rj4)CONHi in der R2J eine geschützte Aminogruppe istj so wird die Verbindung der Formel I im allgemeinen in eine entsprechende Verbindung umgewandelt, in der Rj. eine Aminogruppe ist.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
a) _/D-N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)- oC-aminophenylacetanrido/-penicillansäure-natriumsalz
Eine auf 5°C abgekühlte Aufschlämmung von 21,6 g (0,1 Mol)
6-Aminopenicillansäure in 6O ml Wasser wird mit lOprozentiger Natronlauge versetzt. Man erhält eine klare Lösung mit einem pH-Wert
von 7,8, die mit 85 ml Aceton versetzt und auf -18 C abgekühlt wird.
Gleichzeitig werden 27,1 g D-N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-o(-aminophenylessigsäure-natriumsalz
mit einem Gemisch von 10,0 ml
Chlorameisensäureräthy!esterund 0,2 ml Diaminopropanol in
170 ml Aceton bei -35°C versetzt. Nach etwa 15 Minuten wird die
6-Aminopenicillansäure-L'ösung mit diesem Gemisch versetzt. Nach weiteren 15 Minuten wird die Lösung, die nun /D-N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-(X-aminophenylacetamido7-penicillansäure-
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natriumsalz enthält, unter vermindertem Druck eingeengt, um den grössten Teil des Acetons zu entfernen.
Diese Lösung wird mit 200 ml Methylendichlorid, 20 g Natriumbicarbonat,
30 g Natriumchlorid, 6 g Tetrabutylammonium-bromid und
31I g Brorcphthalid in 100 ml Methylendichlorid versetzt. Das
Gemisch wird etwa 5 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt, dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die untere, den.N-geschützten Ampicillinphthalidylester
' enthaltende Methylendichloridphase wird isoliert und mit 2prozentiger wässriger Natriumbicarbonätlösung gewaschen.
c) ,
Diese, den N-geschützten Ampicillin-phthalidylester.enthaltende
Lösung wird mit 1IOO ml Wasser, 300 ml Heptan und 30 ml I8prozentiger
Salzsäure bei etwa 100C versetzt» Nach 1,5 Stunden wird
die untere wässrige Phase isoliert und mit 400 ml eines 1:1-Gemisches
von Methylendichlorid und Heptan gewaschen.
Die wässrige Phase wird mit 1IOO ml Methylendichlorid und 1IO g
Natriumchlorid unter Rühren versetzt. Die MethylendiChloridlösung
wird isoliert, mit verdünnter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Produkt, Ampicillin-phthalidylester-hydrochlorid, wird durch Zugabe von 1IOO ml Heptan ausgefällt, abfiltriert, mit Heptan gewaschen
und bei 50°e getrocknet. Ausbeute: 40,2 g, bezogen auf
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6-Aminopenicillansäure: Tk %. Reinheit (Hochdruck-Flüssigchromatographie):
9^*9 %·
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit anderen quartären Ammoniumsalzen als Phasentransfer-Katalysatoren wiederholt.
In allen Fällen wird das Produkt nicht isoliert, die Ausbeute an Ampicillin-phthalidylester-hydrochlorid wird durch Messen
der optischen Drehung der Methylendichlorid-Lösung bestimmt.
Salz Ausbeute {%)
Cetyl-trimethylammonium-bromid r^>
60
Cetyl-pyridinium-bromid 60-70
Phthalidyl-triäthylammonium-bromid - fs, 25
Phthalidyl-tripropylammonium-bromid . s\s 38
Phthalidyl-tributylammonium-bromid
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit tertiären Aminen oder deren Hydrochloric als Phasentransfer-Katalysatoren wiederholt,
Für die Lösung der 6-Aminopenicillansäure wird Triäthylamin anstelle von Natronlauge verwendet. Die Menge an Katalysator
beträgt wie in Beispiel 1 etwa 0,02 Mol (das sind 0,2 Mol-Äquivalent).
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Amin Ausbeute (%)
Tripropylamin 39
Tributylamin 37
Dioctylmethylamin . 60
Trioctylamin . ^5
B ei spielt
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied,
dass anstelle des Tetrabutylammonium-bromids 6 g (etwa 0,02 Mol) Dicyclohexyl-lS-crown-ö verwendet werden. Die Ausbeute
an Ampicillin-phthalidylester-hydrochlorid beträgt 60 %.
Die Arbeitsweise- von Beispiel ί wird wiederholt mit dem Unterschied,
dass anstelle des Tetrabutylammoniuni-bromids folgende
quartäre Ammoniumsalze verwendet werden:
.Salz. Ausbeute (%)
Tributyläthylammonium-äthosulfat Tetrapropylammonium-bromid Trioctylmethylammonium-bromid
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Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
CH,
.N.
CH.
in der R. ein Rest der Formeln
R3 - CH - CO - HH
ist, in der R ein Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, Cyclohexadienyl-,
2-Thienyl- oder 3-Thienylrest, R^ eine gegebenenfalls geschützte
Aminogruppe ist, R und Rg Methylreste sind oder mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie.gebunden sind, einen Cycloheptylrest bilden,
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-I
R_ ein Rest der Formel II oder HA ist
- CH - R,.
(ID
(IIA)
in denen R„ und R0 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-
f ο
atome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, R ein Acetoxy-,
Pivaloyloxy- oder Äthoxycarbonyloxyrest und R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung einer Verbindung der Formel III
(III)
in der R. wie in Formel I definiert und A ein salzbildendes Ion
ist, mit einer Lösung einer Verbindung der Formel RpOH, in der R2 wie in Formel I definiert ist, oder deren reaktiven veresternden
Derivate in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III umsetzt, in der R^ ein Rest der
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Formel R -^H(R^)-CO-NH-ist, in der R3 ein Phenylrest ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel RpOH verwendet, in der R_ ein Rest
der Formel II ist, in der R7 und RR je ein'Wasserstoffatom ist.
M. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass
man als Phasentransfer-Katalysator ein quartäres Ammoniumsalz, ein tertiäres Amin oder einen Kronenäther verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch.gekennzeichnet, dass
man als Phasentransfer-Katalysator eine Verbindung der Formel V
verwendet ?io
1 (V)
R12
in der Y~ ein Anion ist, R10 und R.. organische Reste mit 1 bis
Kohlenstoffatomen sind, R12 ein Alkylrest mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen
und R._ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
oder R11* R12 und R1-* mit dem Stickstoffatom einen Pyridinring
bilden, wobei der Rest R10R1iRipRixN+ mindestens 9 Kohlenstoffatome
enthält..
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
man eine Verbindung der Formel V verwendet, in der R10 ein geradkettiger
Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R11 ein
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geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phasentransfer-Katalysator ein Tetrabutylammonium·-,
Tetrapropylammonium-, Tributyläthylammonium·? oder Trioctylmethylammoniumsalz
verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung von /p-N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-0(-aminophenylacetamido/-penicillansäure-phthalidylester,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung eines Salzes von /D-N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-o(-aminophenylacetamido7-penicillansäure
mit einer Lösung von Bromphthalid in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators
umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8., dadurch gekennzeichnet, dass
man den gebildeten . /Ö-N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-o<-aminophenylacetamid£7-penicillansäure-phthalidylester
zu Ampicillin-phthalidylester oder dessen Säureadditionssalz hydrolysiert.
10. Penicillinester der Formel I, hergestellt nach Anspruch 1 bis 9. '
11. Ampicillin-phthalidylester, hergestellt nach Anspruch 1 bis
709825/0997
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB51136/75A GB1565656A (en) | 1975-12-13 | 1975-12-13 | Preparation of substituted penicillin acid esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2656062A1 true DE2656062A1 (de) | 1977-06-23 |
Family
ID=10458788
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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