DE69707085T2 - Verfahren zur Herstellung von Homocystin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von HomocystinInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Homocystin. Homocystin und sein Reduktions-Cyclisierungsprodukt (d. h. Homocysteinthiolacton) eignen sich als Zwischenprodukte zur Synthese verschiedener organischer Verbindungen einschließlich pharmazeutischer Arzneimittel und landwirtschaftlicher Chemikalien.
- Hinsichtlich des Verfahrens zur Herstellung von DL-Homocystin sind Verfahren bekannt, wobei als Ausgangsmaterial DL-Methionin verwendet wird, das unter Verwendung des Allzweck-Industrieproduktes Acrolein als Rohmaterial industriell synthetisiert wird, preiswert und leicht erhältlich ist. Beispielsweise ist in J. Biol. Chem. 99 (1932-33) 135 ein Verfahren beschrieben worden, bei dem DL-Methionin in einem großen Überschuss an konzentrierter Schwefelsäure erhitzt wird. Dieses Verfahren ist jedoch als industrielles Herstellungsverfahren deswegen nicht wünschenswert, weil die Ausbeute an DL- Homocystin aufgrund der Bildung einer großen Menge des Nebenprodukt- Dimethylsulfoniumsalzes (Methionin-S-methylsulfoniumsulfat) auf 50% beschränkt ist, eine große Menge einer Base zur Neutralisation der Schwefelsäure nach der Umsetzung benötigt wird und, wenn D-Methionin oder L-Methionin als Ausgangsmaterial verwendet wird, eine Verringerung der optischen Reinheit erfolgt, da eine hohe Temperatur eingesetzt werden muss, um die niedrige Reaktionsgeschwindigkeit zu kompensieren.
- Zusätzlich ist ein anderes Verfahren beschrieben worden, wobei DL-Methionin mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak reduziert und DL-Homocystein bereitgestellt wird, dass anschließend oxidiert wird, um DL-Homocystin herzustellen (DE-A-33 09 761 und 2547672). Dieses Verfahren ist jedoch als industrielles Herstellungsverfahren nicht wünschenswert, da es flüssigen Ammoniak und Natriummetall einsetzt, die nicht leicht handzuhaben sind, und es zahlreiche Reaktionsschritte erfordert.
- Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein industriell vorteilhaftes Herstellungsverfahren bereitzustellen, wobei qualitativ hochwertiges Homocystin mit hoher Sicherheit und niedrigen Kosten unter Verwendung von Methionin als Ausgangsmaterial hergestellt wird.
- Dieses Ziel konnte erreicht werden, nachdem ein Verfahren entdeckt wurde, das die Umsetzung von Methionin mit Schwefelsäure beschleunigt und das Nebenprodukt- Dimethylsulfoniumsalz zu Methionin zersetzt. Insbesondere wurde gefunden, dass durch Einführung eines Halogenwasserstoffs in das Reaktionssystem die Umwandlung des Dimethylsulfoniumsalzes in Methionin mit hoher Effizienz erfolgt, so dass die fortgesetzte Umsetzung des so hergestellten Methionins mit Schwefelsäure nicht nur die Herstellung des gewünschten Homocystins in hoher Ausbeute, sondern auch eine Verbesserung der Reaktionsgeschwindigkeit ermöglicht, und D- und/oder L-Homocystin ohne Nachteil für ihre optische Reinheit erhalten werden können, wenn D- oder L-Methionin als Material verwendet wird.
- So stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Homocystin bereit, umfassend das Erhitzen von Methionin in Anwesenheit von Schwefelsäure und eines Halogenwasserstoffs, wobei die Menge an Schwefelsäure 0,5 mol oder mehr pro 1 mol Methionin beträgt und das Molverhältnis des Halogenwasserstoffs äquivalent zum Methionin oder höher ist.
- Nachstehend ist das erfindungsgemäße Verfahren detaillierter beschrieben.
- Obwohl hier ungeachtet des Herstellungsverfahrens jede der racemischen und optisch aktiven Formen von Methionin als Ausgangsmaterial verwendet werden kann, sind die racemischen Gemische dahingehend besonders vorteilhaft, dass sie im industriellen Maßstab hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung von Acrolein als Material, wobei die Addition von Methanthiol an das Material durchgeführt und das Additionsprodukt dann einer Strecker-Reaktion und einer anschließenden Hydrolyse-Reaktion unterworfen wird.
- Die Umsetzung zur Herstellung von Homocystin wird durch Erhitzen von DL- Methionin oder D- und/oder L-Methionin zusammen mit Schwefelsäure und einem Halogenwasserstoff durchgeführt. In diesem Fall kann optional ein Lösungsmittel verwendet werden. Hinsichtlich der Schwefelsäure wird reine Schwefelsäure oder konzentrierte Schwefelsäure mit einer Konzentration von 10 Gew.-% oder mehr verwendet. Die zu verwendende Menge an Schwefelsäure beträgt 0,5 mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 10 mol pro 1 mol Methionin.
- Als Halogenwasserstoff wird z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff verwendet. Jeder dieser Halogenwasserstoffe kann in seiner Gasform oder als Halogenwasserstoffsäure mit einer Konzentration von 20 Gew.-% oder mehr, indem man das Gas durch Wasser absorbieren lässt, verwendet werden. Die zu verwendende Menge hat ein zu Methionin äquivalentes oder höheres Molverhältnis.
- Die Erhitzungstemperatur liegt im Bereich von 60 bis 150ºC, vorzugsweise 80 bis 140ºC. Die Reaktionszeit variiert je nach der Erhitzungstemperatur und den Mengen an Schwefelsäure und Halogenwasserstoff, aber die Umsetzung ist gewöhnlich nach 1 bis 30 Stunden im Wesentlichen beendet. Um gebildetes Schwefeldioxid und Methylhalogenid zu entfernen, wird die Umsetzung vorzugsweise unter Rühren in einem Strom von inertem Gas, beispielsweise Stickstoff, durchgeführt. Da das erhaltene Homocystin, das nach Beendigung der Umsetzung gebildet wird, in der Reaktionslösung in Form seines Schwefelsäuresalzes gelöst ist, kann freies Homocystin leicht durch Neutralisieren der Lösung mit einer Base, wie einer wässrigen Natriumhydroxidlösung, und Auffangen der so ausgefällten Homocystin-Kristalle durch Filtration und Waschen mit Wasser erhalten werden.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
- (In der vorstehenden Formel steht X für ein Halogenatom.)
- Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann Homocystin durch Verwendung eines Halogenwasserstoffs in hoher Ausbeute erhalten werden. Wie im nachstehenden Reaktionsschema dargestellt ist, wird angenommen, dass der Halogenwasserstoff mit einem Dimethylsulfoniumsalz, das durch die Umsetzung von Methionin mit Schwefelsäure gebildet wird, umgesetzt wird, wobei dieses Salz in Methionin umgewandelt wird.
- (In der vorstehenden Formel steht Me für eine Methylgruppe, und X steht für ein Halogenatom.)
- Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter.
- In den Beispielen wurden die hergestellten Substanzen durch ein Verfahren mit internem Standard unter Verwendung von Flüssigkeitschromatographie quantitativ analysiert, und das Umwandlungsverhältnis und die Selektivität wurden auf der Basis der nachstehenden Formeln berechnet.
- Umwandlungsverhältnis (%) = 100 · (mol umgesetztes Material)/(mol eingesetztes Material)
- Selektivität (%) = 100 · (mol gewünschtes Produkt (Anm. 1) · 2)/{mol gewünschtes Produkt (Anm. 1) · 2 + mol Nebenprodukte (Anm. 2)}
- Anm. 1: Homocystinsulfat
- Anm. 2: Methionin-S-methylsulfoniumsulfat und Homocysteinsulfat
- Ein Glas-Reaktionsgefäß mit einem Fassungsvermögen von 50 ml wurde mit 5 g (33,56 mmol) DL-Methionin und 17,35 g (100,68 mmol) einer 47%igen wässrigen HBr- Lösung zusammen mit einer Rührspitze beschickt, 6,71 g (67,12 mmol) konzentrierte Schwefelsäure wurden unter Kühlen mit Eis hinzugefügt, und dann wurde der Inhalt 6 Stunden bei 120ºC unter Rühren in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss erhitzt.
- Die Reaktionslösung wurde mittels Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, dass 5,65 g (15,44 mmol) DL-Homocystinsulfat und 0,49 g (2,68 mmol) DL-Homocysteinsulfat hergestellt worden waren. Das Umwandlungsverhältnis betrug 100% und die Selektivität 92%.
- Anschließend wurde die Reaktionslösung unter Kühlen mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, und der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 4,05 g DL- Homocystin erhalten wurden. Bezogen auf DL-Methionin betrug die Ausbeute 90%.
- Ein Glas-Reaktionsgefäß mit einem Fassungsvermögen von 50 ml wurde mit 5 g (33,56 mmol) DL-Methionin, 30,20 g (302,04 mmol) konzentrierter Schwefelsäure und 16,4 g Wasser beschickt, und dann wurde der Inhalt 3,5 Stunden bei 135ºC unter Rückfluss in einem Stickstoffstrom erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mittels Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2,92 g (7,97 mmol) DL- Homocystinsulfat und 4,96 g (16,00 mmol) DL-Methionin-S-methylsulfoniumsulfat hergestellt worden waren. Das Umwandlungsverhältnis betrug 100% und die Selektivität 48%.
- Anschließend wurde die Reaktionslösung unter Kühlen mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, und der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 1,93 g DL- Homocystin erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 43%.
- Ein Glas-Reaktionsgefäß mit einem Fassungsvermögen von 50 ml wurde mit 5 g (33,56 mmol) L-Methionin und 5,78 g (33,56 mmol) einer 47%igen wässrigen HBr-Lösung zusammen mit einer Rührspitze beschickt, 6,71 g (67,12 mmol) konzentrierte Schwefelsäure wurden unter Kühlen mit Eis hinzugefügt, und dann wurde der Inhalt 9 Stunden bei 100ºC unter Rühren in einem Stickstoffstrom erhitzt.
- Die Reaktionslösung wurde mittels Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, dass 0,13 g (0,67 mmol) L-Methioninsulfat, 2,64 g (7,22 mmol) L-Homocystinsulfat und 4,25 g (13,72 mmol) L-Methionin-S-methylsulfoniumsulfat hergestellt worden waren. Das Umwandlungsverhältnis betrug 98% und die Selektivität 43%.
- Anschließend wurde die Reaktionslösung unter Kühlen mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, und der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 1,84 g L- Homocystin erhalten wurden. Bezogen auf L-Methionin betrug die Ausbeute 41%, und ihre optische Reinheit war 99,7% oder mehr.
- Ein Glas-Reaktionsgefäß aus Glas mit einem Fassungsvermögen von 100 ml wurde mit 10 g (67,11 mmol) L-Methionin, 13,42 g (134,22 mmol) konzentrierter Schwefelsäure und 7,76 g Wasser beschickt, und dann wurde der Inhalt 9 Stunden bei 100ºC in einem Stickstoffstrom erhitzt.
- Die Reaktionslösung wurde mittels Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, dass 3,59 g (18,12 mmol) L-Methioninsulfat, 1,06 g (2,9 mmol) L-Homocystinsulfat und 1,86 g (6 mmol) L-Methionin-S-methylsulfoniumsulfat hergestellt worden waren. Das Umwandlungsverhältnis betrug 16,6% und die Selektivität 49%.
- Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann Homocystin in hoher Ausbeute erhalten werden, indem Methionin als Ausgangsmaterial verwendet wird, das industriell leicht erhältlich ist. Da die Umsetzung unter relativ milden Bedingungen ohne Verwendung von Materialien, die schwierig handzuhaben sind, (z. B. flüssigem Ammoniak und dgl.) durchgeführt werden kann, ist das erfindungsgemäße Verfahren besonders gut an den industriellen Betrieb angepasst.
- Diese Anmeldung basiert auf der Japanischen Patentanmeldung Hei-8-313572, eingereicht am 25. November 1996, und Hei-9-139799, eingereicht am 29. Mai 1997.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Homocystin, umfassend das Erhitzen von
Methionin in Anwesenheit von Schwefelsäure und einem Halogenwasserstoff, wobei die
Menge an Schwefelsäure 0,5 mol oder mehr pro 1 mol Methionin beträgt und das
Molverhältnis des Halogenwasserstoffs äquivalent zum Methionin oder höher ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Methionin DL-Methionin ist und das
hergestellte Homocystin DL-Homocystin ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Methionin D-Methionin ist und das
hergestellte Homocystin D-Homocystin ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Methionin L-Methionin ist und das
hergestellte Homocystin L-Homocystin ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Erhitzen unter Rühren in
einem Strom von inertem Gas durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Halogenwasserstoff
Bromwasserstoff ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das inerte Gas Stickstoff ist.
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