CN111004209A - 一种dl-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的连续生产方法 - Google Patents

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Abstract

一种DL‑高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的连续生产方法，所述方法包括如下步骤：(1)以DL‑蛋氨酸为原料，与15～18mol/L硫酸连续通入液液相微通道反应器进行反应生成DL‑高胱氨酸，从液液相微通道反应器流出的含有DL‑高胱氨酸的反应液与盐酸连续通入板框式电解槽的阴极室中，以石墨电极为阴、阳极，DL‑高胱氨酸在盐酸体系中在阴极发生还原反应生成DL‑高半胱氨酸盐酸盐，含有DL‑高半胱氨酸盐酸的阴极液又连续流回液液相微通道反应器进行反应；如此连续循环反应至反应完全，收集反应完全后的阴极液；(2)将步骤(1)收集的阴极液进行除杂质处理，再经脱水缩合得到DL‑高半胱氨酸硫内酯盐酸盐。本发明方法使产品收率提高并且产品纯度高，符合国内医药标准。

Description

一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的连续生产方法
(一)技术领域
本发明涉及一种使用微通道反应器合成DL-高胱氨酸并用其电解合成DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的连续生产工艺。
(二)背景技术
DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸是诸多氨基酸衍生物的其中之一，呈白色晶状粉末，是重要的医药原料、中间体和药物成分，用于制备厄多司坦等治疗支气管疾病药物。
Butz最早提出了DL-蛋氨酸与硫酸共热得到DL-高胱氨酸的合成方法并沿用至今，该方法使用传统反应器的理论收率只有55％左右。TAKEHARA JUN公开了一种DL-高胱氨酸的工业化的生产方法，收率达到92％，该方法在DL-蛋氨酸与硫酸共热的基础上，加入氢溴酸与副产物发生反应再次生成DL-蛋氨酸，从而达到提高DL-高胱氨酸收率的目的，但其生产过程中会产生大量的固体废物和高浓度废水，对环境造成更大危害的同时也增加了经济成本。
关于DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的合成，文献(参考文献：J.Biol.chem.,1935-1936,112,149)报道，用锌或锡与DL-高胱氨酸在盐酸环境下发生还原反应制得DL-高半胱氨酸。用此方法制得的产品中会掺杂大量的金属杂质，不能满足我国现有的医药标准，此外，生产过程中会产生大量废水，造成环境污染。电化学法合成DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐方法的出现，极大解决了化学法合成的诸多缺点，文献(参考文献：J.Am.Chem.,Soc.,1952,74,3932)报道了在碱性介质中用恒电位法合成DL-高半胱氨酸盐的方法。现在工业上普遍使用的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐生产方法是，采用铅电极作为阴极电解合成DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，但铅电极同样存在重金属污染，不满足医疗标准的问题。所以，对于DL-蛋氨酸的分解并原位电解合成DL-高胱氨酸硫内酯盐酸盐的改进的继续需求很大，能够在环保和合成效率上获得有效的价值。
(三)发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种使用微通道反应器合成DL-高胱氨酸并用其电解合成DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的连续生产工艺，使产品收率提高并且产品纯度高，符合国内医药标准。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的连续生产方法，所述方法包括如下步骤：
(1)以式I所示的DL-蛋氨酸为原料，与15～18mol/L硫酸连续通入液液相微通道反应器进行反应生成式II所示的DL-高胱氨酸，从液液相微通道反应器流出的含有DL-高胱氨酸的反应液与盐酸连续通入板框式电解槽的阴极室中，以石墨电极为阴、阳极，DL-高胱氨酸在盐酸体系中在阴极发生还原反应生成式III所示的DL-高半胱氨酸盐酸盐，含有DL-高半胱氨酸盐酸的阴极液又连续流回液液相微通道反应器进行反应；如此连续循环反应至反应完全，收集反应完全后的阴极液；
(2)将步骤(1)收集的阴极液进行除杂质处理，再经脱水缩合得到式IV所示的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐；
Figure BDA0002334065640000021
本发明步骤(1)的反应过程是液液相微通道反应器和板框式电解槽两个反应装置的联动连续循环反应过程，该反应过程的优势在于前一步未反应的原料和产生的副产物不会影响后续电解反应的进行，而电解反应未反应的原料和产物也不影响后续微通道反应器中的反应，从而通过这种连续循环反应，可以显著提高DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的收率。并且，本发明使用了无毒的石墨电极代替铅电极，不但提高了产物收率，而且解决了铅电极重金属污染的问题，提高了产品纯度。
本发明中，优选将所述的DL-蛋氨酸与硫酸预先通入板框式电解槽的阴极储液槽，再连续进入液液相微通道反应器。
本发明中，在液液相微通道反应器和板框式电解槽之间设置一个储液槽，所述储液槽设置一个进料口和排气口，盐酸由所述进料口加入，含有DL-高胱氨酸的反应液中的废气由排气口排出，以避免废气在密闭的反应装置中累积。
本发明中，所述液液相微通道反应器和板框式电解槽是联动反应，所以两者的反应液流速需相互匹配，本领域技术人员可以根据装置本身的情况和实际设置情况进行调整，比如设置几台液液相微通道反应器并联与一台板框式电解槽连接，那么并联的液液相微通道反应器的反应液总流速应与板框式电解槽的阴极室反应液流速相匹配。
本发明步骤(1)的连续循环反应的终点通过如下方法确定：采用恒电流法进行电解，根据加入的DL-蛋氨酸计算DL-高胱氨酸的理论量，再根据DL-高胱氨酸的理论量计算将其完全转化为DL-高半胱氨酸盐酸盐的理论电量，根据设定的电流值得到所需的理论电解时间，当总电解时间达到理论电解时间时，停止反应。
作为优选，步骤(1)中，所述的DL-蛋氨酸与硫酸按照摩尔比为1:3～7的比例通入液液相微通道反应器。
作为优选，控制所述的液液相微通道反应器内的反应温度为70～90℃，反应液流速为5～15ml/min。
作为进一步的优选，所述的硫酸为95wt％的硫酸，所述的DL-蛋氨酸与硫酸按照摩尔比为1:5，所述的液液相微通道反应器内的反应温度为80℃，反应液流速为8ml/min。
本发明中，通入盐酸的目的是使DL-高胱氨酸形成盐酸盐，一般来说，可根据加入的DL-蛋氨酸计算盐酸的使用量，盐酸的使用量要求过量。作为优选，盐酸浓度为3～5mol/L，所述的DL-蛋氨酸与通入盐酸的摩尔比为1:4～10。
本发明所述的板框式电解槽内，阴极发生还原反应生成DL-高半胱氨酸盐酸盐，通常阳极反应为HCl的析氯反应，即阳极室中通入盐酸，优选其浓度为3～5mol/L。作为优选，板框式电解槽内的电解反应温度为20～30℃，电解反应流速为20～75ml/min，电流密度为10～50mA/cm2。更优选：使用3M盐酸，所述的DL-蛋氨酸与通入盐酸的摩尔比为1:4，电解反应温度为50℃，反应流速为55ml/min，电流密度为45mA/cm2。
本发明特别优选步骤(1)的条件为：将7台液液相微通道反应器并联后与一台板框式电解槽连接，所述的硫酸为95wt％的硫酸，所述的DL-蛋氨酸与硫酸按照摩尔比为1:5，所述的液液相微通道反应器内的反应温度为80℃，反应液流速为8ml/min；所述电解槽阴极室内使用的盐酸为3M盐酸，所述的DL-蛋氨酸与通入盐酸的摩尔比为1:4，电解反应温度为50℃，反应流速为55ml/min，电流密度为45mA/cm2。
本发明在步骤(1)的连续循环反应结束后，需要对收集的阴极液进行除杂质处理，作为优选，所述的除杂质处理方式为：活性炭吸附和过滤处理，以除去产物中的色素和杂质。
本发明步骤(2)所述的脱水缩合反应可按照现有技术进行，作为优选，所述的脱水缩合按照如下实施：将处理后的阴极液倒入旋转蒸发装置中，在真空条件下，温度为40～50℃，得到DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐，将得到的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐进行低温结晶，后经真空干燥得到产品。进一步优选所述的低温结晶条件为：于-5～5℃结晶5～10小时。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
1、本发明利用微通道和电解装置的整合系统，做到了DL-蛋氨酸的分解和DL-高胱氨酸硫内酯盐酸盐的原位连续合成，在物料的循环经济上获得很大的提升。
2、微通道反应器相比于传统反应装置具有更大的比表面积体积，会提高DL-高胱氨酸合成反应的混合效率和换热能力，使反应更容易被控制，达到提高产率的目的。
3、本发明用石墨电极代替铅电极，解决了现有技术中无法满足DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐作为医药原材料的要求。
4、本发明以电化学方法代替传统的化学方法，合成路线环保且安全，无重金属污染。
(四)附图说明
图1为本发明生产工艺流程图，其中1-板框式电解槽，2-微通道反应器，3-泵，4-进料口，5-阴极储液罐，6-储液罐，7-阳极储液罐，8-废气排出口，9-进料口。
图2为本发明实施例1中石墨电极电解合成DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐反应中，DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的纯度鉴定图。
图3为本发明实施例1中石墨电极电解合成DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐反应中，DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的核磁共振图。
图4为本发明实施例1中DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐产品实物图。
(五)具体实施方式：
本发明的合成路线为：
水解部分：
Figure BDA0002334065640000061
电解部分：
Figure BDA0002334065640000062
以下具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
反应装置参见图1，采用7台微通道反应器并联后与板框式电解槽连接。
将44.7g DL-蛋氨酸与质量分数95％硫酸按照摩尔比1:5经进料口4进入阴极储液罐5，混合后在泵3作用下通入微通道反应器2(多模块式微反应器，山东金德新材料有限公司)，反应温度80℃，反应器内流速控制在8ml/min，反应后得到的含DL-高胱氨酸的反应液通入储液罐6，通过进料口9往储液罐6中一次性加入3M盐酸，加入的盐酸与DL-蛋氨酸的摩尔比为4，储液罐6还设置有排气口以排出反应液中的废气，储液罐中的料液在泵3的作用下通入板框式电解槽的阴极室中，采用石墨作为阴阳极，DL-高胱氨酸在3M盐酸体系下在阴极发生还原反应生成DL-高半胱氨酸盐酸盐；阳极储液槽7中通入3M盐酸，在泵3的作用下使3M盐酸连续通入阳极室，在阳极上发生HCl的析氯反应；控制电解槽内的反应温度为50℃，电流密度为45mA/cm2，反应流速为55ml/min，阴极室流出的阴极液连续流回阴极储液槽5，经泵3作用连续通入微通道反应器2进行反应，如此连续循环反应。
电解反应10.5h后，反应结束后，将阴极液取出，经过活性炭吸附和过滤处理，除去产物中的色素和杂质。取100μL阴极液经高效液相色谱分析，电解收率为86.4％。将处理后的阴极液倒入旋转蒸发装置中，在真空条件下，温度为40～50℃，得到DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐。将得到的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐进行低温结晶8h，结晶温度为-5℃，后经真空干燥得到产品。将产品经高效液相色谱分析，产品收率为84.1％，产品纯度为99.7％。
实施例2
与实施例1步骤相同，不同之处在于：采用11台微通道反应器并联后与板框式电解槽连接，DL-蛋氨酸与硫酸的摩尔质量比为1:3，反应温度70℃，反应器内流速控制在5ml/min，电解部分条件不变，经脱水缩合，冷却干燥，将产品经高效液相色谱分析，产品收率为66.2％，产品纯度为99.1％。
实施例3
与实施例1步骤相同，不同之处在于：采用4台微通道反应器并联后与板框式电解槽连接，DL-蛋氨酸与硫酸的摩尔质量比为1:7，反应温度90℃，反应器内流速控制在12ml/min，电解部分条件不变，经脱水缩合，冷却干燥，将产品经高效液相色谱分析，产品收率为54.8％，产品纯度为99.9％。
实施例4
与实施例1步骤相同，不同之处在于：DL-蛋氨酸与硫酸的摩尔质量比为1:7，反应温度70℃，反应器内流速控制在8ml/min，电解部分条件不变，经脱水缩合，冷却干燥，将产品经高效液相色谱分析，产品收率为70.5％，产品纯度为100％。
对比例1
考察铅电极与改性石墨电极的性能优劣，与实施例1的过程相同，微通道反应器反应条件不变，采用铅电极作为阴极，石墨作为阳极电解合成DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐。
以铅电极作为反应阴极时，待电解反应结束，经脱水缩合，冷却干燥，测得产品收率为81.1％，产品纯度为98.4％。石墨作为阴极不仅提高了产品收率，而且解决了铅电极重金属污染的问题。
实施例5
考察不同电解条件对产品收率的影响，采用石墨作为阴阳极，与实施例1步骤相同，不同之处在于：采用3台微通道反应器并联后与板框式电解槽连接，DL-蛋氨酸与通入盐酸的摩尔质量比为1:6，电流密度为10mA/cm2，电解反应的反应时间为3.5h，反应流速为20ml/min。
经高效液相色谱分析，产品收率为67.1％，产品纯度为99.7％。
实施例6
考察不同电解条件对产品收率的影响，采用石墨作为阴阳极，与实施例1步骤相同，不同之处在于：采用9台微通道反应器并联后与板框式电解槽连接，DL-蛋氨酸与通入盐酸的摩尔质量比为1:6，电流密度为60mA/cm2，电解反应的反应时间为15.5h，反应流速为70ml/min。
经高效液相色谱分析，产品收率为74.4％，产品纯度为99.9％。
实施例7
考察不同电解条件对产品收率的影响，采用石墨作为阴阳极，与实施例1步骤相同，不同之处在于：采用5台微通道反应器并联后与板框式电解槽连接，DL-蛋氨酸与通入盐酸的摩尔质量比为1:10，电流密度为20mA/cm2，电解反应的反应时间为6.5h，反应流速为40ml/min。
经高效液相色谱分析，产品收率为66.2％，产品纯度为100％。
实施例8
考察不同电解条件对产品收率的影响，采用改性石墨作为阴阳极，与实施例1步骤相同，不同之处在于：DL-蛋氨酸与通入盐酸的摩尔质量比为1:10，电流密度为50mA/cm2，电解反应的反应时间为35h，反应流速为60ml/min。
经高效液相色谱分析，产品收率为75.9％，产品纯度为99.9％。

Claims (10)

1.一种DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的连续生产方法，所述方法包括如下步骤：
(1)以式I所示的DL-蛋氨酸为原料，与15～18mol/L硫酸连续通入液液相微通道反应器进行反应生成式II所示的DL-高胱氨酸，从液液相微通道反应器流出的含有DL-高胱氨酸的反应液与盐酸连续通入板框式电解槽的阴极室中，以石墨电极为阴、阳极，DL-高胱氨酸在盐酸体系中在阴极发生还原反应生成式III所示的DL-高半胱氨酸盐酸盐，含有DL-高半胱氨酸盐酸的阴极液又连续流回液液相微通道反应器进行反应；如此连续循环反应至反应完全，收集反应完全后的阴极液；
(2)将步骤(1)收集的阴极液进行除杂质处理，再经脱水缩合得到式IV所示的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐；
Figure FDA0002334065630000011
2.如权利要求1所述的连续生产工艺，其特征在于：所述的DL-蛋氨酸与硫酸预先通入板框式电解槽的阴极储液槽，再连续进入液液相微通道反应器。
3.如权利要求1所述的连续生产工艺，其特征在于：在液液相微通道反应器和板框式电解槽之间设置一个储液槽，所述储液槽设置一个进料口和排气口，盐酸由所述进料口加入，含有DL-高胱氨酸的反应液中的废气由排气口排出。
4.如权利要求1所述的连续生产工艺，其特征在于：将一台或者两台以上的液液相微通道反应器并联后与一台板框式电解槽连接，使液液相微通道反应器的反应液总流速与板框式电解槽的阴极室反应液流速相匹配。
5.如权利要求1-4之一所述的连续生产工艺，其特征在于：步骤(1)的连续循环反应的终点通过如下方法确定：采用恒电流法进行电解，根据加入的DL-蛋氨酸计算DL-高胱氨酸的理论量，再根据DL-高胱氨酸的理论量计算将其完全转化为DL-高半胱氨酸盐酸盐所需的理论电量，根据设定的电流值得到所需的理论电解时间，当总电解时间达到理论电解时间时，停止反应。
6.如权利要求1-4之一所述的连续生产工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述的DL-蛋氨酸与硫酸按照摩尔比为1:3～7的比例通入液液相微通道反应器，所述的DL-蛋氨酸与通入盐酸的摩尔比为1:4～10，盐酸浓度为3～5mol/L。
7.如权利要求1-4之一所述的连续生产工艺，其特征在于：控制所述的液液相微通道反应器内的反应温度为70～90℃，反应液流速为5～15ml/min。
8.如权利要求1-4之一所述的连续生产工艺，其特征在于：板框式电解槽内的电解反应温度为20～30℃，电解反应流速为20～75ml/min，电流密度为10～50mA/cm2。
9.如权利要求1-4之一所述的连续生产工艺，其特征在于：所述的板框式电解槽内，阳极室中通入3～5mol/L盐酸，阳极反应为HCl的析氯反应。
10.如权利要求5所述的连续生产工艺，其特征在于：将7台液液相微通道反应器并联后与一台板框式电解槽连接，所述的硫酸为95wt％的硫酸，所述的DL-蛋氨酸与硫酸按照摩尔比为1:5，所述的液液相微通道反应器内的反应温度为80℃，反应液流速为8ml/min；所述电解槽阴极室内使用的盐酸为3M盐酸，所述的DL-蛋氨酸与通入盐酸的摩尔比为1:4，电解反应温度为50℃，反应流速为55ml/min，电流密度为45mA/cm2。
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