JP3620221B2 - ホモシスチンの製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホモシスチンの製造方法に関する。ホモシスチンあるいはこれを還元・環化させたホモシステインチオラクトンは、医薬、農薬をはじめとする各種有機化合物の合成中間体として有用な物質である。
【０００２】
【従来の技術】
ＤＬ−ホモシスチンを製造する方法としては、汎用工業製品であるアクロレインを原料として工業的に合成され、安価で入手容易なＤＬ−メチオニンを原料とする方法が知られている。例えばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，９９，１３５（１９３２−３３）には、ＤＬ−メチオニンを大過剰の濃硫酸中で加熱する方法が報告されている。しかしながら、この方法では大量のジメチルスルホニウム塩（メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩）が副生し、ＤＬ−ホモシスチンの収率は５０％が限界であること、反応後の硫酸中和に大量の塩基を必要とすること、Ｄ−メチオニンまたはＬ−メチオニンを原料とした場合には、反応速度が低い為に高温を必要とすることから光学純度の低下を伴う、などの理由から工業的な製法として望ましいものではない。
【０００３】
また、ＤＬ−メチオニンを液体アンモニア中で、金属ナトリウムにより還元してＤＬ−ホモシステインとした後、これを酸化してＤＬ−ホモシスチンを製造する方法が報告されている（西ドイツ特許３３０９７６１号、同２５４７６７２号）。しかしながら、この方法は扱いが容易でない液体アンモニアや金属ナトリウムを使用すること、多段階の反応工程を必要とすることなどから、工業的な製造法としては望ましくない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、メチオニンを原料として、安全かつ安価に、高品質なホモシスチンを製造する工業的有利な製造法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、メチオニンと硫酸との反応を加速し、副生するジメチルスルホニウム塩を、メチオニンへ分解する方法につき、鋭意検討した。その結果、反応系にハロゲン化水素を共存させることにより、ジメチルスルホニウム塩のメチオニンへの変換が効率よく進行し、生成したメチオニンが再び硫酸と反応することを繰り返すことにより、目的とするホモシスチンが高収率で得られるだけでなく、反応速度向上効果が得られ、ＤまたはＬ−メチオニンを原料とした場合に、光学純度を損なうことなくＤまたはＬ−ホモシスチンが得られることを見い出し、本発明に達成した。
即ち、本発明は、メチオニンを、硫酸及びハロゲン化水素の存在下、加熱することを特徴とするホモシスチンの製造法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下本発明方法を詳細に説明する。
メチオニン：
原料のメチオニンはラセミ体、光学活性体いずれもどのような入手経路のものでも使用可能であるが、ラセミ体は工業的には、例えばアクロレインを原料としてメタンチオールを付加させた後、ストレッカー反応を行い、次いで加水分解することにより製造される。
【０００７】
製造法：
ホモシスチンを製造する反応は、ＤＬ−もしくはＤ−又はＬ−メチオニンを硫酸及びハロゲン化水素と共に加熱することにより行なう。この際溶媒は使用しても、使用しなくてもよい。硫酸は、純硫酸乃至濃度１０重量％以上の濃硫酸が使用され、その使用量は、硫酸として、メチオニンに対して０．５モル倍以上、好ましくは１〜１０モル倍である。
【０００８】
ハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などが用いられ、好ましくは臭化水素である。これらハロゲン化水素は、ガス状で用いても、水に吸収させて濃度２０重量％以上のハロゲン化水素酸として使用してもよい。使用量は、メチオニンに対し、等モル以上である。
加熱温度は、６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１４０℃の範囲である。反応時間は、加熱温度、硫酸やハロゲン化水素の使用量により異なるが、通常、１〜３０時間で実質的に反応が終了する。反応は好ましくは、生成する二酸化硫黄、ハロゲン化メチルを除去するため、窒素等の不活性ガス流通下、撹拌しながら行われる。反応終了後生成したホモシスチンは、硫酸塩となって反応液に溶解しているので、苛性ソーダ水溶液などの塩基で中和し、析出する結晶を濾取、水洗することにより容易に得られる。
本発明方法を反応式で示すと下記の通りと考えられる。
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
本発明方法はハロゲン化水素を使用することにより、高収率でホモシスチンを得ることができるが、ハロゲン水素は下式に示す様にメチオニンと硫酸の反応で生成するジメチルスルホニウム塩と反応してこれをメチオニンへ変換するものと考えられる。
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中、Ｍｅはメチル基を、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００１３】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明する。
なお、生成物は液体クロマトグラフィーを用い、内部標準法によって定量分析し、下式により、転化率及び選択率を求めた。
【００１４】
【数１】
転化率（％）＝１００×（反応した原料のモル数）／（仕込んだ原料のモル数）
選択率（％）＝１００×（目的物（注１）のモル数×２）／｛目的物（注１）のモル数×２＋副生物（注２）のモル数｝
注１；ホモシスチン硫酸塩
注２；メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩及びホモシステイン硫酸塩
【００１５】
実施例１
内容積５０ｍｌのガラス製反応フラスコ内に、ＤＬ−メチオニン５ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）、４７％ＨＢｒ水溶液１７．３５ｇ（１００．６８ｍｍｏｌ）を撹拌子とともに仕込み、氷冷下に濃硫酸６．７１ｇ（６７．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素気流下、撹拌しながら１２０℃で６時間加熱還流させた。
反応液を液体クロマトグラフィーにより分析した結果、ＤＬ−ホモシスチン硫酸塩５．６５ｇ（１５．４４ｍｍｏｌ）、ＤＬ−ホモシステイン硫酸塩０．４９ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）が生成していた。転化率は１００％、選択率は９２％であった。
次に、反応液を冷却しながら、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生成する沈澱を濾取し、水洗、乾燥して４．０５ｇのＤＬ−ホモシスチンを得た。ＤＬ−メチオニンに対する収率は９０％であった。
【００１６】
比較例１
内容積５０ｍｌのガラス製反応フラスコ内に、ＤＬ−メチオニン５ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）、濃硫酸３０．２０ｇ（３０２．０４ｍｍｏｌ）、水１６．４ｍｍｏｌを仕込み、窒素気流下、１３５℃で３．５時間加熱還流させた。反応液を液体クロマトグラフィーで分析した結果、ＤＬ−ホモシスチン硫酸塩２．９２ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）、ＤＬ−メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩４．９６ｇ（１６．００ｍｍｏｌ）が生成していた。転化率１００％、選択率４８％であった。
次に、反応液を冷却しながら、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生成する沈澱を濾取し、水洗、乾燥して１．９３ｇのＤＬ−ホモシスチンを得た。収率は４３％であった。
【００１７】
実施例２
内容積５０ｍｌのガラス製反応フラスコ内に、Ｌ−メチオニン５ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）、４７％ＨＢｒ水溶液５．７８ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）を撹拌子とともに仕込み、氷冷下に濃硫酸６．７１ｇ（６７．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素気流下、撹拌しながら１００℃で９時間加熱した。
反応液を液体クロマトグラフィーにより分析した結果、Ｌ−メチオニン硫酸塩０．１３ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、Ｌ−ホモシスチン硫酸塩２．６４ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）、Ｌ−メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩４．２５ｇ（１３．７２ｍｍｏｌ）が生成していた。転化率は９８％、選択率は４３％であった。
次に、反応液を冷却しながら、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生成する沈澱を濾取し、水洗、乾燥して１．８４ｇのＬ−ホモシスチンを得た。Ｌ−メチオニンに対する収率は４１％、光学純度は９９．７％以上であった。
【００１８】
比較例２
内容積１００ｍｌのガラス製反応フラスコ内に、Ｌ−メチオニン１０ｇ（６７．１１ｍｍｏｌ）、濃硫酸１３．４２ｇ（１３４．２２ｍｍｏｌ）、水７．７６ｇを仕込み、窒素気流下、１００℃で９時間加熱した。
反応液を液体クロマトグラフィーにより分析した結果、Ｌ−メチオニン硫酸塩３．５９ｇ（１８．１２ｍｍｏｌ）、Ｌ−ホモシスチン硫酸塩１．０６ｇ（２．９ｍｍｏｌ）、Ｌ−メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩１．８６ｇ（６ｍｍｏｌ）が生成していた。転化率１６．６％、選択率４９％であった。
【００１９】
【発明の効果】
本発明方法によれば、工業的に入手容易なメチオニンを原料として、高収率でホモシスチンを得ることができる。本発明方法は、取り扱い困難な液体アンモニアなどを使用することなく、比較的穏和な条件で反応を行うことができ、工業的実施に極めて有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホモシスチンの製造方法に関する。ホモシスチンあるいはこれを還元・環化させたホモシステインチオラクトンは、医薬、農薬をはじめとする各種有機化合物の合成中間体として有用な物質である。
【０００２】
【従来の技術】
ＤＬ−ホモシスチンを製造する方法としては、汎用工業製品であるアクロレインを原料として工業的に合成され、安価で入手容易なＤＬ−メチオニンを原料とする方法が知られている。例えばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，９９，１３５（１９３２−３３）には、ＤＬ−メチオニンを大過剰の濃硫酸中で加熱する方法が報告されている。しかしながら、この方法では大量のジメチルスルホニウム塩（メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩）が副生し、ＤＬ−ホモシスチンの収率は５０％が限界であること、反応後の硫酸中和に大量の塩基を必要とすること、Ｄ−メチオニンまたはＬ−メチオニンを原料とした場合には、反応速度が低い為に高温を必要とすることから光学純度の低下を伴う、などの理由から工業的な製法として望ましいものではない。
【０００３】
また、ＤＬ−メチオニンを液体アンモニア中で、金属ナトリウムにより還元してＤＬ−ホモシステインとした後、これを酸化してＤＬ−ホモシスチンを製造する方法が報告されている（西ドイツ特許３３０９７６１号、同２５４７６７２号）。しかしながら、この方法は扱いが容易でない液体アンモニアや金属ナトリウムを使用すること、多段階の反応工程を必要とすることなどから、工業的な製造法としては望ましくない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、メチオニンを原料として、安全かつ安価に、高品質なホモシスチンを製造する工業的有利な製造法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、メチオニンと硫酸との反応を加速し、副生するジメチルスルホニウム塩を、メチオニンへ分解する方法につき、鋭意検討した。その結果、反応系にハロゲン化水素を共存させることにより、ジメチルスルホニウム塩のメチオニンへの変換が効率よく進行し、生成したメチオニンが再び硫酸と反応することを繰り返すことにより、目的とするホモシスチンが高収率で得られるだけでなく、反応速度向上効果が得られ、ＤまたはＬ−メチオニンを原料とした場合に、光学純度を損なうことなくＤまたはＬ−ホモシスチンが得られることを見い出し、本発明に達成した。
即ち、本発明は、メチオニンを、硫酸及びハロゲン化水素の存在下、加熱することを特徴とするホモシスチンの製造法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下本発明方法を詳細に説明する。
メチオニン：
原料のメチオニンはラセミ体、光学活性体いずれもどのような入手経路のものでも使用可能であるが、ラセミ体は工業的には、例えばアクロレインを原料としてメタンチオールを付加させた後、ストレッカー反応を行い、次いで加水分解することにより製造される。
【０００７】
製造法：
ホモシスチンを製造する反応は、ＤＬ−もしくはＤ−又はＬ−メチオニンを硫酸及びハロゲン化水素と共に加熱することにより行なう。この際溶媒は使用しても、使用しなくてもよい。硫酸は、純硫酸乃至濃度１０重量％以上の濃硫酸が使用され、その使用量は、硫酸として、メチオニンに対して０．５モル倍以上、好ましくは１〜１０モル倍である。
【０００８】
ハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などが用いられ、好ましくは臭化水素である。これらハロゲン化水素は、ガス状で用いても、水に吸収させて濃度２０重量％以上のハロゲン化水素酸として使用してもよい。使用量は、メチオニンに対し、等モル以上である。
加熱温度は、６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１４０℃の範囲である。反応時間は、加熱温度、硫酸やハロゲン化水素の使用量により異なるが、通常、１〜３０時間で実質的に反応が終了する。反応は好ましくは、生成する二酸化硫黄、ハロゲン化メチルを除去するため、窒素等の不活性ガス流通下、撹拌しながら行われる。反応終了後生成したホモシスチンは、硫酸塩となって反応液に溶解しているので、苛性ソーダ水溶液などの塩基で中和し、析出する結晶を濾取、水洗することにより容易に得られる。
本発明方法を反応式で示すと下記の通りと考えられる。
【０００９】
【化１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
本発明方法はハロゲン化水素を使用することにより、高収率でホモシスチンを得ることができるが、ハロゲン水素は下式に示す様にメチオニンと硫酸の反応で生成するジメチルスルホニウム塩と反応してこれをメチオニンへ変換するものと考えられる。
【００１１】
【化２】
（式中、Ｍｅはメチル基を、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００１３】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明する。
なお、生成物は液体クロマトグラフィーを用い、内部標準法によって定量分析し、下式により、転化率及び選択率を求めた。
【００１４】
【数１】
転化率（％）＝１００×（反応した原料のモル数）／（仕込んだ原料のモル数）
選択率（％）＝１００×（目的物（注１）のモル数×２）／｛目的物（注１）のモル数×２＋副生物（注２）のモル数｝
注１；ホモシスチン硫酸塩
注２；メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩及びホモシステイン硫酸塩
【００１５】
実施例１
内容積５０ｍｌのガラス製反応フラスコ内に、ＤＬ−メチオニン５ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）、４７％ＨＢｒ水溶液１７．３５ｇ（１００．６８ｍｍｏｌ）を撹拌子とともに仕込み、氷冷下に濃硫酸６．７１ｇ（６７．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素気流下、撹拌しながら１２０℃で６時間加熱還流させた。
反応液を液体クロマトグラフィーにより分析した結果、ＤＬ−ホモシスチン硫酸塩５．６５ｇ（１５．４４ｍｍｏｌ）、ＤＬ−ホモシステイン硫酸塩０．４９ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）が生成していた。転化率は１００％、選択率は９２％であった。
次に、反応液を冷却しながら、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生成する沈澱を濾取し、水洗、乾燥して４．０５ｇのＤＬ−ホモシスチンを得た。ＤＬ−メチオニンに対する収率は９０％であった。
【００１６】
比較例１
内容積５０ｍｌのガラス製反応フラスコ内に、ＤＬ−メチオニン５ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）、濃硫酸３０．２０ｇ（３０２．０４ｍｍｏｌ）、水１６．４ｍｍｏｌを仕込み、窒素気流下、１３５℃で３．５時間加熱還流させた。反応液を液体クロマトグラフィーで分析した結果、ＤＬ−ホモシスチン硫酸塩２．９２ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）、ＤＬ−メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩４．９６ｇ（１６．００ｍｍｏｌ）が生成していた。転化率１００％、選択率４８％であった。
次に、反応液を冷却しながら、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生成する沈澱を濾取し、水洗、乾燥して１．９３ｇのＤＬ−ホモシスチンを得た。収率は４３％であった。
【００１７】
実施例２
内容積５０ｍｌのガラス製反応フラスコ内に、Ｌ−メチオニン５ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）、４７％ＨＢｒ水溶液５．７８ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）を撹拌子とともに仕込み、氷冷下に濃硫酸６．７１ｇ（６７．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素気流下、撹拌しながら１００℃で９時間加熱した。
反応液を液体クロマトグラフィーにより分析した結果、Ｌ−メチオニン硫酸塩０．１３ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、Ｌ−ホモシスチン硫酸塩２．６４ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）、Ｌ−メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩４．２５ｇ（１３．７２ｍｍｏｌ）が生成していた。転化率は９８％、選択率は４３％であった。
次に、反応液を冷却しながら、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生成する沈澱を濾取し、水洗、乾燥して１．８４ｇのＬ−ホモシスチンを得た。Ｌ−メチオニンに対する収率は４１％、光学純度は９９．７％以上であった。
【００１８】
比較例２
内容積１００ｍｌのガラス製反応フラスコ内に、Ｌ−メチオニン１０ｇ（６７．１１ｍｍｏｌ）、濃硫酸１３．４２ｇ（１３４．２２ｍｍｏｌ）、水７．７６ｇを仕込み、窒素気流下、１００℃で９時間加熱した。
反応液を液体クロマトグラフィーにより分析した結果、Ｌ−メチオニン硫酸塩３．５９ｇ（１８．１２ｍｍｏｌ）、Ｌ−ホモシスチン硫酸塩１．０６ｇ（２．９ｍｍｏｌ）、Ｌ−メチオニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩１．８６ｇ（６ｍｍｏｌ）が生成していた。転化率１６．６％、選択率４９％であった。
【００１９】
【発明の効果】
本発明方法によれば、工業的に入手容易なメチオニンを原料として、高収率でホモシスチンを得ることができる。本発明方法は、取り扱い困難な液体アンモニアなどを使用することなく、比較的穏和な条件で反応を行うことができ、工業的実施に極めて有用である。
Claims (3)
- メチオニンを、硫酸及びハロゲン化水素の存在下、加熱することを特徴とするホモシスチンの製造方法。
- ハロゲン化水素が臭化水素であることを特徴とする請求項１記載のホモシスチンの製造法。
- ＤＬ−メチオニンからＤＬ−ホモシスチン、Ｄ−メチオニンまたはＬ−メチオニンからＤ−ホモシスチンまたはＬ−ホモシスチンを製造することを特徴とする請求項１記載のホモシスチンの製造法。
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