CN1110479C - 1－氯羰基－4－哌啶子基哌啶或其盐酸盐的生产方法 - Google Patents

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Abstract

通过安全性高、易于进行的操作生产高收率的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐的方法。这一方法的特征在于将4-哌啶子基哌啶与三烷基卤硅烷反应得到4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷，将这一化合物与二氧化碳反应得到4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯，再将这一化合物与亚硫酰氯反应得到1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐，必要时，用强碱处理该化合物。

Description

1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐的生产方法
本发明涉及生产1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐的新方法，而这一化合物是可用于生产酰胺基取代的化合物的重要中间体，可用于制药等领域。
1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶及其盐酸盐是可用于生产酰胺基取代的化合物的重要中间体，广泛用于制药等领域。
S.Sawada报道了一个生产1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐的方法的实例(S.Sawada，Chem.Pharm.Bull.，39，1446(1991))，这一方法的特征在于将4-哌啶子基哌啶与二聚光气(TCF)反应，除去部分未反应的二聚光气，得到1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐，必要时，用弱碱如碳酸氢钠或碳酸钾的水溶液处理此盐酸盐。
然而，由于二聚光气毒性相当高，必须在特定的操作区域内用特殊的装置处理，而且对其运输有严格的限制，因此这一方法不适于大规模生产1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶及其盐酸盐。而且，此产品是以类似琼脂形式的盐酸盐沉淀出来，未反应的二聚光气要很长时间才能滤出，使得操作人员暴露在毒性很高的二聚光气中，风险极大。此外，这一方法的收率很低，因为沉淀出的盐酸盐是直接溶解到水溶液中，在水溶液的弱碱性的条件下进行水解，所以不是每一部分的盐酸盐都能转化成1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶。
因此，本发明的目标是提供一种高安全性、高收率且易于操作的生产1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐的方法。
鉴于以上情况，本发明人为达到上述目标进行了广泛的研究。结果发现，通过将4-哌啶子基哌啶进行三烷基甲硅烷基化，并把所得的化合物与二氧化碳气体反应，再与亚硫酰氯等反应，并任选用强碱处理，能够方便、安全、高收率地得到1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐，由此完成了本发明。
本发明可以用下面的反应方案表示：其中R1、R2和R3相同或者不同，各表示直链或支链C1-6烷基。
对本发明的更具体的描述是，本发明提供了一种生产式(4)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐或者式(5)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶的方法，该方法包括(步骤1)将式(1)所示的4-哌啶子基哌啶与三烷基卤硅烷反应得到式(2)所示的4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷(4-piperidinopiperidinyl trialkylsilyl)，(步骤3)将所得的化合物与二氧化碳气反体应生成式(3)所示的4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物，再将得到的衍生物与一种或多种选自亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯和磷酰氯的物质反应得到式(4)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐，然后任选用强碱处理所得的盐酸盐。
下文是按照步骤顺序对本发明的方法进行的描述。(1)步骤1
与4-哌啶子基哌啶反应的三烷基卤硅烷具有这样的结构：硅原子与三个烷基和一个卤原子相键连。所述烷基的实例包括直链和支链C1-6烷基。三个烷基彼此可以相同或者不同，具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基和环戊基。在本发明中特别优选C1-4烷基。卤原子的实例包括氯、溴和碘，特别优选氯原子。
将三烷基卤硅烷和4-哌啶子基哌啶分别溶解在合适的溶剂如二氯甲烷、苯或乙腈中。将一种所得的溶液进行搅拌的同时，在室温或更低温度下将另一种溶液逐滴加入到其中，由此开始反应。继续搅拌30分钟至6小时，得到4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷(2)。反应优选在(例如)氮气氛下进行。此外，加入的三烷基卤硅烷的量(摩尔比)优选大于4-哌啶子基哌啶的量。(2)步骤2
将步骤1中得到的溶液进行搅拌的同时，向溶液中通入二氧化碳气体，由此生成4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物(3)。优选在室温及大气压下，在30分钟-6小时内通入溶液中的二氧化碳气的量(摩尔比)是4-哌啶子基哌啶的两倍。(3)步骤3
在室温或更低的温度下，向步骤2中得到的溶液里滴加一种或多种选自亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯和草酰氯的物质。滴加结束后，继续搅拌大约1-48小时。然后过滤所得的反应混合物除去残留的4-哌啶子基哌啶盐酸盐，由此在滤液中得到本发明的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐。反应优选在(例如)氮气氛下进行。优选加入的亚硫酰氯等与三烷基卤硅烷等量(摩尔比)。按照本领域已知的方法用水洗涤由此生成的盐酸盐，干燥，浓缩并重结晶，从而得到高纯度的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐(4)。(4)步骤4
将步骤3中得到的滤液加入到强碱的水溶液中。这里可使用的强碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁和氢氧化铵。对这些强碱的浓度没有特别的限制，但优选浓度为0.5-50wt.％重量，尤其优选1-30wt.％重量。通过这一处理，在有机层中得到1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶。按照本领域中已知的方法用水洗涤由此得到的产品，干燥，浓缩并重结晶，从而高收率地得到高纯度的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶(5)。在本发明中，上述步骤1-4可以在步骤1的反应器中进行。与常规方法相比，本发明方法的产率有显著的提高。
另一方面，若打算优先合成1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶(游离形式)，可以在步骤3中加入碱性物质如三乙胺，将其作为盐酸盐清除剂使用。
实施例
在下文中通过实施例对本发明进行了更详细地描述。但是以下的实施例无论如何不应看作是对本发明的限制。实施例1    1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶(1-5)的合成
将20ml(158mmol)的三甲基氯硅烷溶解在300ml的二氯甲烷中。在氮气氛及冰冷却下搅拌所得的溶液，同时在1小时内向其中滴加22g(131mmol)的4-哌啶子基哌啶(1-1)溶解在100ml的二氯甲烷中的溶液。把得到的混合物室温搅拌1小时，由此得到含有4-哌啶子基哌啶基三甲基甲硅烷(1-2)的溶液。搅拌所得的溶液，同时在2小时内向该溶液中通入5.9升(262mmol)的二氧化碳气体(1大气压)，由此得到含有4-哌啶子基哌啶基三甲基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物(1-3)的溶液。在氮气氛及冰冷却下，10分钟内向所得的溶液中滴加11.5ml(158mmol)的亚硫酰氯，然后室温搅拌18小时，由此得到含有1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐(1-4)的溶液。过滤所得的溶液，得到残余物8.8g(33％)的4-哌啶子基哌啶盐酸盐。在冰冷却下，把滤液加入到330ml的10％氢氧化钠水溶液中。然后用水洗涤通过分相得到的有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将异丙醚(50ml)加入到所得浓缩物中，从而将后者溶于前者，随后在0℃冷却2小时。然后过滤除去沉淀并减压浓缩所得残余物，用50ml的正己烷重结晶这样得到的浓缩物，由此得到15g的目标化合物(1-5)。这样得到的化合物的物理性质如下：
熔点：63.8℃
HCl滴定：96.46％
IR cm-1：1725，1409
NMRδ：1.0-2.1(10H，m)，2.1-3.4(7H，m)，4.1-4.6(2H，m)。
本发明的方法使得通过高安全性、易于进行的操作高收率地生产高纯度的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐成为可能。

Claims (1)

1.一种生产以下式(4)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐
Figure C9880401900021
或以下式(5)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶的方法，
Figure C9880401900022
该方法包括将以下式(1)所示的4-哌啶子基哌啶与三烷基卤硅烷反应，得到以下式(2)所示的4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷，其中R1、R2和R3相同或者不同，分别独立地表示直链或支链C1-6烷基；将所得的化合物与二氧化碳气体反应，得到以下式(3)所示的4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物，其中R1、R2和R3的定义同上；将所得到的衍生物与一种或多种选自亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯和磷酰氯的物质反应；以及任选与强碱反应。
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