JPH10504827A

JPH10504827A - 五置換グアニジンの新規合成方法

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Publication number: JPH10504827A
Application number: JP8508285A
Authority: JP
Inventors: マクギー，ウイリアム・デニス; ルーテイマン，ケネス・ウオルター; ソロダー，アーサー・ジヨン
Original assignee: モンサント・カンパニー
Priority date: 1994-09-12
Filing date: 1995-08-23
Publication date: 1998-05-12
Also published as: ES2180652T3; CN1164854A; DE69527719T2; PT781272E; EP0781272B1; DK0781272T3; AU4651196A; DE69527719D1; US5696290A; WO1996008469A1; EP0781272A1; ATE221873T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、まず（１ａ）イソシアネートを二置換アミンと反応させるか、又は（１ｂ）尿素を２モルの一置換アミンと反応させて三置換尿素を形成し、次いで（２）三置換尿素を活性剤で処理した後、塩基の存在下で第二の二置換アミンと反応せさる方法により、立体障害を有する五置換グアニジンを合成する新規の合成方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】五置換グアニジンの新規合成方法発明の背景本発明は、まずイソシアネートを二置換アミンと反応させるか、又は尿素を２モルの一置換アミン、次いで二置換アミンと順次反応させて三置換尿素を形成し、次に活性剤で処理した後、塩基の存在下で第二の二置換アミンと反応させる方法により、立体障害を有する五置換グアニジンを合成する新規の合成方法に関する。本発明の方法はワンポットプロセス（ｏｎｅｐｏt ｐｒｏｃｅｓｓ）で実施し得るが、三置換尿素は分離し得る。五置換グアニジンは、農薬及び医薬として、又はこの種の用途を有する物質の製造における中間体として重要なものである。前記物質としてはウレタン、ポリウレタン及びブロックトイソシアネートが挙げられる。Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６１，９４，２２７８に記載のＢｒｏｄｅｒｉｃｋ及びＢｒｏｄｅｒｉｃｋの方法は、ホスホロキシクロリドの存在下で四置換尿素を一置換アミンと反応させることにより置換グアニジンを製造するために最も広く使用されている方法である。その後、高度の立体障害を有するグアニジンに関して、Ｂａｒｔｏｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ，１９８２，ｐｐ２０８５− ２０９０、Ｍａｒｋ，米国特許第４，３５８，６１３号、及びＢａｒｔｏｎら，米国特許第４，４７１，１３７号が、五置換グアニジンの種々の製造方法を開示した。しかしながら、これらの方法は特に四置換尿素中間体を生成し、ホスゲン及び活性剤を必要とする。アミンを尿素と交換して別の尿素を形成する方法はよく知られている。Ｍａｒｃｈの著書ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版，１９８５）、３７６ページには、一置換及び二置換尿素の生成に使用されるこの種の交換が幾つか記載されている。しかしながら、三置換尿素を生成するための尿素交換方法は記述されていない。Ｍａｒｃｈによって引用されているＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓからの具体例は下記の通りである： PhNH₂＋NH₂ CONH₂→PhNHCONH₂＋PhNHCONHPh MeNH₂＋NH₂ CONH₂→MeNHCONH₂ EtOPhNH₂＋NH₂ CONH₂→EtOPhNHCONH₂ Me₂ NH＋NH₂ CONH₂→Me₂ NHCONH₂ Ｍａｒｃｈ（８０２ページ）は、イソシアネート＋アミンの反応を生起する一般的な化学的手法による一置換、二置換及び三置換尿素の合成について、“Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．”Ｖｏｌ．４，２３１−２５０（１９７５）も引用している。前記反応は下記のように示し得る：ＲＮ＝Ｃ＝Ｏ＋Ｒ”Ｒ’ＮＨ→ＲＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ” Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの概論ＭｅｔｈｏｄｅｎＤｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，第４版，Ｖｏｌ．８，ｐ．１５７（１９５２又は１９５４）は、三置換尿素の合成を開示しているが、イソシアネートとジアルキルアミンとの反応を介するものに限定されている。この文献は、尿素交換による製造にも触れているが（１５１ページ）、記述されているのは一置換及び二置換尿素だけである。交換反応のメカニズムを示す図式も１５１ページに示されている。ＭｅｔｈｏｄｅｎＤｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅの追補，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．Ｅ−４，ｐ．３４０（１９８３）には、下記の式：ＲＮＨＣ（Ｏ）Ｃｌ＋Ｒ’Ｒ”ＮＨ→ＲＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ” に従う塩化カルバモイルと第二アミンとの反応により三置換尿素を製造する方法が記述されている。同じ追補の３４３ページには、尿素交換による三アルキル尿素の製造が下記のように示されている：キシレン中で還流温度で生起するこの反応は８０％の収率をもたらすが、この収率には限界がある。なぜなら、出発尿素がシクロヘキシル基を喪失してモルホリノ尿素を生成し、その結果、廃棄物質である副産物が生じるからである。これは下記の式で示されている：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．Ｅ−４は、二つの極めて不安定なジアゾール基、即ち簡単に除去されるジアゾール基を含む反応で尿素を合成する類似の方法も開示している。しかしながら、この方法では一般的な三置換尿素は得られない。この反応は下記のように示されている：発明の概要本発明は、五置換グアニジンの製造方法、特定的にはより高度の障害を有する五置換グアニジンの製造方法に関する。本発明の方法は、廉価で容易に入手できる出発材料を用いて、効率的、経済的且つ高収率な製造を行う。本発明では、対応するグアニジンの生成に十分な時間及び温度条件で、非プロトン性溶媒、塩基及び求電子性もしくは好酸性である活性剤の存在下に、三置換尿素を二置換アミンと反応させることからなる五置換グアニジンの製造方法を提供する。三置換尿素は、等モル量の置換イソシアネート及び二置換アミンを、やはり非プロトン性溶媒の存在下で、対応する三置換尿素の生成に十分な時間及び温度条件で接触させるか、又は尿素を第一アミンで処理して対応する三置換尿素を得ることにより生成する。ある具体例では、三置換尿素を、非プロトン性有機溶媒及び塩基の存在下で活性剤の存在下で第二の二置換アミンと反応させる前に回収する。発明の詳細な説明本発明の方法で使用するのに有用なイソシアネートの非限定的具体例としては、アルク（ａｌｋ）が炭素原子数１〜２０の炭素鎖を表す、アルキルイソシアネート、アルケニルイソシアネート、シクロアルキルイソシアネート、シクロアルケニルイソシアネート、アリールイソシアネート、アラルキルイソシアネート、アラルケニルイソシアネート、アルケンアリールイソシアネート及びアルカアリールイソシアネート、例えばシクロヘキシルイソシアネート、オクチルイソシアネート、イソプロピルイソシアネートが挙げられる。本発明の方法で使用し得る第一アミンの非限定的具体例としては、本発明の方法で製造するグアニジンの置換基に対応する置換基、即ちアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アルケンアリール及びアルカアリールを有するアミンであって、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アルケンアリール及びアルカアリールの各々が炭素原子を１〜２２個有するもの、例えばシクロヘキシル、オクチル、イソプロピル、エチルであるものが挙げられる。例えば、シクロヘキシルアミン、オクチルアミン、アニリン、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、ベンジルアミンがこれに当たる。同様にして、二置換アミンの具体例としては、２個の置換基を有し、これらの置換基が非限定的ではあるが本発明の方法で製造するグアニジンの置換基に対応する置換基の中から独立して選択されるようなアミンが挙げられる。本発明は特に、下記の式（Ｉ）：で示される五置換グアニジンの製造方法に関する。前記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は互いに同じか又は異なり、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルカアリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルケンアリール及びアラルケニルの中から選択される。この方法は、下記の式（ＩＩ）：で示される化合物を、非プロトン性有機溶媒中で、活性剤（米国特許第５，１８９，２０５号に記載のような求電子性又は好酸性物質。従って該米国特許明細書は本明細書に参考として包含される）の存在下に、下記の式（ＩＩＩ）：Ｒ₄Ｒ₅ＮＨ III で示される化合物で処理することからなる。この方法では、１）反応混合物のｐＨが式Ｉの生成物とほぼ同じかそれより大きくなるように前記処理を塩基の存在下で実施するか、又は２）前記処理の後に塩基を加える。この方法ではまた任意に、式ＩＩの化合物を、（１）式（ＩＶ）：Ｒ₁ＮＣＯ IV の化合物を、式（Ｖ）：Ｒ₂Ｒ₃ＮＨＶの化合物［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前述の意味を表す］で処理するか、又は（２）式（ＶＩ）：ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ VI の化合物を、式（ＶＩＩ）：Ｒ₁ＮＨ₂ VII の化合物で処理し、次いで式（Ｖ）：Ｒ₂Ｒ₃ＮＨＶの化合物で処理するか、又は（２）式（ＶＩ）：ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ VI の化合物を式（Ｖ）：Ｒ₂Ｒ₃ＮＨＶの化合物で処理し、次いで式（ＶＩＩ）：Ｒ₁ＮＨ₂ VII の化合物で処理して式ＩＩの化合物を得ることにより製造する。これらのうちで、式ＩＶの化合物の製造は、Ｗａｌｄｍａｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４，９５７に記載のものと類似の方法で実施し得る。本発明の方法で使用し得る溶媒は非プロトン性有機溶媒である。極性及び非極性の非プロトン性有機溶媒並びにこれらの混合物を使用し得るが、現時点では、副反応の発生が少ないという理由で、非極性非プロトン性有機溶媒を使用するのが好ましい。本明細書で使用する極性非プロトン性有機溶媒という用語は、２５ ℃で測定した誘電率が、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｃ．，ＳｏｌｖｅｎｔｓａｎｄＳｏｌｖｅｎｔＥｆｆｅｃｔｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，ＶＣＨＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８），表Ａ−１に記載の数値の約１０倍以上であるような非プロトン性有機溶媒を意味する。テトラヒドロフランより大きい誘電率を決定するための別の方法はこの種の任意の方法を使用する。本発明の方法で使用し得る非極性非プロトン性有機溶媒の具体例としては、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ｏ−ジクロロベンゼン、トリエチルアミン等及びこれらの混合物が挙げられる。現時点で好ましい非極性非プロトン性有機溶媒はトルエン、クロロベンゼン及びジクロロメタンである。本発明の方法で使用し得る極性非プロトン性有機溶媒の具体例としては、アセトニトリル、スルホラン、ピリジン等及びこれらの混合物が挙げられる。現時点で好ましい極性非プロトン性有機溶媒はアセトニトリルである。必ずしも必要というわけではないが、二つの反応操作、即ち、式ＩＩの化合物の製造、及び式ＩＩの化合物を処理して式Ｉの化合物を得る操作には、同じ溶媒を使用するのが好ましい。これは、溶媒を更に回収するための別の処理装置の使用を回避するためである。本発明の方法で使用する溶媒の量は、少なくとも、尿素の可溶化に必要な量に等しい。三置換尿素の製造を含む具体例では、三置換尿素を生成するために二置換アミンと反応させる置換イソシアネートの量は比に換算して表し得る。即ち、おおまかに言えば、二置換アミンと反応させるイソシアネートのモル数の比は約１：１〜約２０：１、好ましくは約１：１である。三置換尿素は、尿素を活性化するのに十分な量の求電子性又は好酸性物質で処理する。次いで活性化した尿素を、最適には１モルの五置換グアニジンと１モルの水とが得られるように、約１：１〜約２０：１の比で表される量の二置換アミンと反応させる。活性化した尿素とアミンとの反応の酸性条件は、グアニジンの塩を発生させる。従って、前記反応に塩基を存在させるか又は反応の最後に塩基を加えて、塩を中和するか又はグアニジンをｐＨ１２〜１４で生成物の水相中に遊離させる必要がある。適当な塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ等である。中和は、非プロトン化形態の五置換グアニジンを放出する発熱反応で生起し、前記グアニジンは有機溶媒、好ましくはトルエンで複数回連続的に洗浄することにより水相から抽出する。五置換グアニジンを含有している有機相を集めて、真空蒸留のような一般的方法で精製する。総収率は９０モル％の五置換グアニジン回収率の範囲である。本発明の方法で使用し得るカルボニル活性剤にはホスホゲンも含まれ得るが、好ましくはＰＯＸ₃、ＰＳＸ₃、ＳＯＸ₂、ＳＯ₃、ＰＸ₅、Ｐ₂Ｏ₃、ＮＯ_y、ＮＯＸ、並びに遷移金属、ＩＩＩＢ族金属、ＩＶＢ族金属及びＶＢ族金属の中から選択した金属のハロゲン化物もしくはオキシハロゲン化物、並びにこれらの混合物を使用する。前記式中、Ｘは塩素又は臭素を表し、ハロゲン化物は塩化物又は臭化物であり、ｙは１又は２である。本明細書で使用する周期表の専門用語は、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）に準拠する。適当なカルボニル活性剤の具体例としては、ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₃、ＰＢｒ₃、ＳＯＣｌ₂、ＰＣｌ₅、ＮＯ、ＮＯ₂、ＮＯＣｌ、ＡｌＣｌ₃、ＶＯＣｌ₃、ＡｌＢｒ₃、ＴｉＢｒ₄、ＢＢｒ₃及びＴｉＣｌ₄が挙げられる。現時点で好ましいカルボニル活性剤はＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₃及びＳＯＣｌ₂である。なぜなら、これらの化合物を使用すると、穏やかな反応条件下で極めて高い収率が得られるからである。本発明で三置換尿素を二置換アミンと反応させる前に活性化する操作では、求電子性又は好酸性脱水剤の量を、反応に与かる二置換アミンのアミン当量数に基づいた比に換算して表すと好都合であり得る。おおまかに言えば、二置換アミンのアミン当量数に対する求電子性又は好酸性脱水剤のモル数の比は約０．４：１〜約２：１であり、好ましくは約０．９：１〜約１．１：１、最も好ましくは１：１である。式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との間の反応は、窒素ガスでシールした状態で、大気圧（０ｐｓｉｇ）で実施し、好ましくは乾燥反応体及び反応条件で開始する。式ＩＩの化合物は、活性化した式ＩＩの化合物を得るために、カルボニル活性剤、好ましくはＰＯＣｌ₃で処理するのが好ましい。カルボニル活性剤は、溶媒、好ましくはトルエン中で、式ＩＩの化合物の溶液に加えるのが好ましい。この添加は好ましくは、反応の発熱状態を制御できるように行う。即ち、十分な撹拌下で温度を約６０℃に維持しながら、ゆっくりと、好ましくは約３０分かけて添加する。添加時間は９０分に及ぶ長時間であってもよい。このように、適当な撹拌下で温度を制御しながら計量添加すると、最終生成物の収率を低下させる固体の形成が防止される。求電子性又は好酸性物質を添加した後の反応混合物は好ましくは、収率の低下を防止するために、添加終了後約１０分〜合計５時間までの時間にわたって約６０℃に維持しながら撹拌する。この混合物を５時間以上貯蔵しなければならない場合は、反応体を２５℃以下に冷却し維持して、活性化した式ＩＩの化合物の分解を防止する。活性化した式ＩＩの化合物は、安定性に限界があるため、式ＩＩＩの化合物で即座に処理するのが好ましい。該化合物の分解は収率を低下させるからである。この処理ステップの反応混合物の温度は、好ましくは２０〜３０℃の範囲に維持する。式ＩＩの化合物の予備処理の場合と同様に、式ＩＩＩの化合物の添加は、式ＩＩの化合物を活性化するための適当な混合状態を得るのに十分な時間をかけて実施するのが好ましい。温度の制御も前述のように行う。例えば、シクロヘキシルテトラエチルグアニジンの製造では、シクロヘキシルジエチル尿素の前述のような活性化の最適時間は約３６分以上であり、やはり発熱性であるこの反応の温度を制御するために適当に撹拌しながら行う。最良の収率を得るための最適の混合及び温度制御を達成するために、添加時間を前記時間より長くしてもよい。活性化した式ＩＩの化合物に式ＩＩＩの化合物を加えた後、該反応混合物に水を一度に又は少しずつ加える。この操作の間中、温度は約２０℃〜約３０℃に維持する。式Ｉの生成物が水相に移動するのに十分な時間にわたって水相と有機相とが接触するように、十分に混合する。式Ｉの化合物の回収は任意の公知の方法で実施し得る。例えば、相分離後に、水相を新鮮なトルエンで３回以上洗浄して、反応しなかった活性化式ＩＩ化合物を除去し、別の有機副産物が存在する場合には該副産物も除去し得る。好ましくは、各洗浄操作が、望ましくない物質を除去するのに十分な接触時間を与えるようにする。洗浄は、反応体が二つの相の間を十分に移動できるように激しく撹拌しながら行うのが好ましい。最終水相は、６〜７又はそれ以下のｐＨを有すると予想される。相分離後は、先行抽出ステップで得られた水相が入っている反応器に、塩基、好ましくはＮａＯＨを加えて、固体の形成を防止する。水及び水酸化ナトリウムの添加はどちらも、穏やかな撹拌下で実施するのが好ましい。水酸化ナトリウムは２５％水溶液で使用し得、一度に又は徐々に加える。この添加も少量の発熱を伴う。温度は約２０℃〜３０℃に維持する必要がある。式Ｉの化合物の回収は、当業者に公知の任意の方法で実施し得る。例えば、有機相中の式Ｉの化合物の抽出は、有機溶媒、好ましくはトルエンを使用して、前述のような撹拌及び接触時間で行う。精製も一般的な方法、好ましくは低真空（約１００Ｔｏｒｒ）下で、圧力を更に少しずつ低下させながら蒸留する方法によって行う。温度及び圧力は、式Ｉの化合物の物理的特性、例えば沸点、分解温度等に応じて前記真空蒸留を最適化すべく調整し得る。本発明の方法で最初の式ＩＩの化合物の製造は、最良の結果を得るために少なくとも１０分間にわたり温度を約１０℃〜約２０℃に維持しながら、溶媒、好ましくはトルエン中で式ＩＶの化合物に式Ｖの化合物を加えることによって実施する。十分に混合し、式Ｖの化合物を計量添加し、反応の発熱性に起因する望ましくない温度上昇を防止することが好ましい。しかしながら、反応を確実に完了させるために、式Ｖの化合物の添加後に温度を約３０分間にわたり約６０℃に上げてもよい。反応を完了させるためのこの操作温度が式ＩＩの化合物の温度より高い場合には、所望の生成物が蒸気中で損失されるのを防止するために、還流凝縮器で十分に冷却しなければならない。式Ｉの生成物を得るための総ての反応ステップは、分離を行わずに実施し得る。総ての反応ステップは、回分式又は半回分式プロセスの場合のように単一の反応容器で実施し得、又は連続プロセスでも実施し得る。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物の各々について上記した一般式と同等の式で示される化合物として、これらに対応し、同等の一般的性質を有し、種々の基Ｒの一つ以上が前述の定義に従う置換基の単なる変形を表すような化合物も考えられる。また、置換基が水素として設計されているか又は水素であり得る場合には、その位置の水素以外の置換基の正確な化学的性質は、合成方法全体に悪影響を及ぼさない限り重要ではない。前述の化学反応は、本発明の化合物の製造に対する最も広い適用という見地で説明した。これらの反応は、開示の範囲に包含される各化合物に前述のように適用し得ないこともある。このような事例に相当する化合物は当業者によって容易に識別されよう。このような場合には、当業者に公知の一般的な改変、例えば妨害基を適当に保護する、別の一般的な試薬に変える、反応条件をルーチンに従って変更する等の改変を加えて、反応を順次実施し得、又は本明細書に開示されているものであれ、一般的なものであれ、別の反応を本発明の対応する化合物の製造に適用し得る。いずれの製造方法でも、出発材料は総て公知のものであるか、又は公知の出発材料から容易に製造できるものである。公知のイソシアネート及び／又はこのようなイソシアネートの製造方法の一具体例は、米国特許第５，１８９，２０５号に記載されている。以下に非限定的実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。尚、部及び％は特に指摘がない限りモル基準である。実施例製造１：シクロヘキシル−ジエチル尿素シクロヘキシルイソシアネート（２５０ｇ、２．０ｍｏｌ）を、三首丸底フラスコ内のジエチルアミン（１６０．ｇ、２．２ｍｏｌ）の混合ヘキサン（１２００ｍｌ）溶液に３０分かけて滴下する。該反応混合物を７０℃で２時間還流させた後、この熱い溶液をビーカー内に注入する。室温で一晩静置すると結晶が形成される。生成物を濾過によって回収し、母液を氷水浴で冷却すると、尿素が更に晶出する。風乾後に３８６ｇ（９８％）のシクロヘキシル−ジエチル尿素が得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ4.21-4.23(b,1H)，3.59-3.72(m,1H)，3.25(q,4H)， 1.13(t,6H)ppm。製造２：シクロヘキシル−ジイソプロピル尿素シクロヘキシルイソシアネート（１２５ｇ、１．０ｍｏｌ）を、三首丸底フラスコ内のジイソプロピルアミン（１２２ｇ、１．２ｍｏｌ）の混合ヘキサン（１５００ｍｌ）溶液に３０分かけて滴下する。該反応混合物を７０℃で２時間還流させた後、この熱い溶液をビーカー内に注入する。室温で一晩静置すると沈殿物が形成される。生成物を濾過によって回収し、母液を氷水浴で冷却すると、尿素が更に析出する。風乾後に２２６ｇ（１００％）のシクロヘキシル−ジイソプロピル尿素が得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ4.03-4.11(b,IH)，3.88(m,2H)，3.69(m,1H)，1.12- 2.0(m,10H)，1.22(d,12H)pm。製造３：シクロヘキシル−ジ−ｎ−プロピル尿素シクロヘキシルイソシアネート（１２５ｇ、１．０ｍｏｌ）を、三首丸底フラスコ内のジ−ｎ−プロピルアミン（１１６ｇ、１．１５ｍｏｌ）の混合ヘキサン（１１００ｍｌ）溶液に３０分かけて滴下する。該反応混合物を７０℃で２時間還流させた後、この熱い溶液をビーカー内に注入する。室温で一晩静置すると沈殿物が形成される。生成物を濾過によって回収し、母液を氷水浴で冷却すると、尿素が更に析出する。風乾後に２１２ｇ（９４％）のシクロヘキシル−ジプロピル尿素が得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ4.09(d,1H)，3.62(m,1H)，3.10(t,4H)，1.02-1.96( m,10H)，1.53(q,4H)，0.88(t,6H)ppm。実施例１：シクロヘキシル−テトラエチルグアニジンオキシ塩化リン（１４４ｍｌ、２３７ｇ、１．５５ｍｏｌ）をシクロヘキシル−ジエチル尿素（２９７ｇ、１．５ｍｏｌ）のトルエン（８００ｍｌ）溶液に１．５時間かけて滴下する。該反応混合物を室温で一晩撹拌する。ジエチルアミン（３３０ｍｌ、２３４ｇ、３．２ｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、次いで室温で３時間撹拌する。該反応混合物を水（３０００ｍｌ）に注入する。水層をトルエン（３×２００ｍｌ）で抽出する。有機層及び抽出物を一緒にしてＮａ₂ＣＯ₃で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を更に真空下（約０．３〜０．５ｔｏｒｒ）で蒸留すると、生成物シクロヘキシルテトラエチルグアニジンが１１０〜１１２℃で回収される（３３４ｇ、８８％）。該生成物の純度は、ガスクロマトグラフィーで測定して９９％である。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ）δ3.13-3.23(m,1H)，3.07(q,4H)，2.97(q,4H)，1.13- 1.77(m,10H)， 1.0(t,6H)，0.98(t,6H)ppm。実施例２：シクロヘキシル−ジエチル−ジイソプロピルグアニジンオキシ塩化リン（７８．２ｇ、０．５１ｍｏｌ）をシクロヘキシル−ジエチル尿素（９９ｇ、０．５ｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍｌ）溶液に１時間かけて滴下する。該反応混合物を室温で一晩撹拌する。ジイソプロピルアミン（１０１ｇ、１．０ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、次いで室温で２時間撹拌する。該反応混合物を水（３０００ｍｌ）に注入する。水層をトルエン（３×１００ｍｌ）で抽出し、トルエン層を廃棄する。氷水浴内で水性層に水酸化ナトリウム（１２０ｇ、３ｍｏｌ）をゆっくり加える。二つの層が形成される。水性層をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。有機層及び抽出物を一緒にしてＮａ₂ＣＯ₃で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を更に真空下（約０．３〜０．５ｔｏｒｒ）で蒸留すると、ガスクロマトグラフィーで測定して純度９９％の生成物シクロヘキシル−ジエチル−ジイソプロピルグアニジンが１３７〜１４０℃で回収される（９５ｇ、６８％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ3.57(m,1H)，3.36(m,1H)，3.21(q,2H)，2.94(q,2H) ，3.12(m,1H)，2.93(q,2H)，1.13-1.77(m,10H)，1.20(d,6H)，1.12(d,6H)，1.00 (t,3H)，0.99(t,3H)ppm。実施例３：シクロヘキシル−テトライソプロピルグアニジンオキシ塩化リン（９６ｍｌ、１．０３ｍｏｌ）をシクロヘキシル−ジイソプロピル尿素（２２６ｇ、１．０ｍｏｌ）のトルエン（８００ｍｌ）溶液に３０分かけて滴下する。該反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌する。ジイソプロピルアミン（３１０ｇ、２．１８ｍｏｌ）を２時間かけて反応混合物に滴下し、次いで室温で２時間撹拌する。該反応混合物を水（２０００ｍｌ）に注入する。水層をトルエン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、トルエン層を廃棄する。氷水浴内で水性層に水酸化ナトリウム（２４０ｇ、６ｍｏｌ）をゆっくり加える。二つの層が形成される。水性層をジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出する。有機層及び抽出物を一緒にしてＮａ₂ＣＯ₃で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を更に真空下（約０．３〜０．５ｔｏｒｒ）で蒸留すると、ガスクロマトグラフィーで測定して純度９９％の生成物シクロヘキシルテトライソプロピルグアニジンが１４０〜１４３℃で回収される（２５０ｇ、８０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ3.75-3.9(m,1H)，3.37(m,1H)，3.22-3.31(m,1H)，1 .12-1.77(m,10H)，1.22(d,6H)，1.14(d,6H)ppm。実施例４：シクロヘキシル−テトラプロピルグアニジンオキシ塩化リン（８６ｍｌ、１．４２ｇ、０．９２ｍｏｌ）をシクロヘキシル −ジプロピル尿素（１９１ｇ、０．８４５ｍｏｌ）のトルエン（８００ｍｌ）溶液に１時間かけて滴下する。該反応混合物を室温で一晩撹拌する。ジプロピルアミン（２２１ｇ、３００ｍｌ、２．１９ｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、次いで室温で２時間撹拌する。氷水浴内で反応混合物に水酸化ナトリウム溶液（６×０．９２ｍｏｌのＮａＯＨ及び５００ｍｌの水）をゆっくり加える。水層をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を一緒にしてＮａ₂ＣＯ₃で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を更に真空下（約０．３〜０．５ｔｏｒｒ）で蒸留すると、ガスクロマトグラフィーで測定して純度９９％の生成物シクロヘキシルテトラプロピルグアニジンが１５０℃で回収される（２３５ｇ、９０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ3.10(m,1H)，3.02(b,4H)，2.88(t,4H)，1.77-1.12( m,10H)，1.42(q,8H)，0.82(t,6H)，0.80(t,6H)ppm。実施例５：シクロヘキシルテトラエチルグアニジンシクロヘキシルイソシアネート（１３．４ｌｂ．、４８．６ｍｏｌ）を１００ガロンのガラスライナー付き反応器に充填する。該反応器を窒素でシールし、トルエン（１８５．９ｌｂ．）を充填する。反応体を撹拌し、１５〜２０℃に冷却する。ジエチルアミン（７．９ｌｂ．、４９．１ｍｏｌ）を撹拌下で１５分かけて反応器に充填する。ジエチルアミンの添加中は、反応体の温度を２０℃ 以下に維持する。次いで、反応体の温度を６０℃に上げ、３０分間６０℃に維持する。トルエン（９２．９ｌｂ．）中のオキシ塩化リン（１９．７ｌｂ．、５８．３ｍｏｌ）溶液を撹拌下で４０分かけて反応器に加える。オキシ塩化リン溶液の添加中は、反応体の温度を５５〜６５℃に維持する。添加が終了したら、反応体を１０分間５５〜６０℃に維持する。次いで、反応体を２０℃に冷却する。ジエチルアミン（４３．４ｌｂ．、２６９．２ｍｏｌ）を４０分かけて反応器に添加する。添加の間は反応体の温度を３５℃以下に維持する。ジエチルアミンの添加が終了したら、反応体を２０分間２５〜３０℃に維持する。次いで反応体を２０℃に冷却する。脱イオン水（２３２．５ｌｂ）を激しい撹拌下で２０分かけて反応体に加える。水の添加の間は反応体の温度を１５〜２０℃に維持する。反応体を１５分間撹拌し、次いで２０分間静置する。水性相と有機相を分離し、反応器から取り出す。有機相を反応器に戻し、脱イオン水（２３２．５ｌｂ）で再び洗浄する。この洗浄サイクルを合計３回繰り返す。洗浄ステップでまとめた水性相はシクロヘキシルテトラエチルグアニジンヒドロクロリドを含む。これらの相を反応器内で一緒にし、更に２００ｌｂの脱イオン水を加える。前記反応体に水酸化ナトリウム２５％溶液（１２３．５ｌｂ）を撹拌下で加える。温度は３０℃以下に維持する。激しく撹拌しながら、前記反応体にトルエン（５８．１ｌｂ）を加える。該反応体を１５分間撹拌し、次いで２０分間静置する。水性相と有機相を分離し、反応器から取り出す。水性相を反応器に戻し、有機相は蒸留するために保持する。水性相を更に５８．１ｌｂ．のトルエンで洗浄する。この洗浄サイクルを合計３回繰り返す。有機相はシクロヘキシルテトラエチルグアニジンを含んでいる。抽出ステップでまとめた有機相を高真空蒸留器内で一緒にする。蒸留器の圧力を約１００ｍｍＨｇに下げ、蒸留器の温度を沸騰が生じるまで上昇させる。トルエンが蒸留がまから蒸留する。この時点で圧力を１ｍｍＨｇ未満に下げ、温度を更に上げてシクロヘキシルテトラエチルグアニジンを蒸留させる。この物質は０．５ｍｍＨｇで約８５℃で蒸留する。シクロヘキシルテトラエチルグアニジン（２５．４ｌｂ．、４５．５ｍｏｌ）留出物は回収率９３％で回収される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ソロダー，アーサー・ジヨンアメリカ合衆国、ミズーリ・63130、ユニバーシテイ・シテイ、コーネル・コート・ 8135

Claims

【特許請求の範囲】１．対応するグアニジンの生成に十分な時間及び温度条件で、非プロトン性溶媒、塩基、及びカルボニル活性剤である活性剤の存在下に、三置換尿素を二置換アミンで処理させることからなる五置換グアニジンの製造方法。２．三置換尿素を、対応する三置換尿素の生成に十分な時間及び温度条件で、非プロトン性溶媒の存在下で、等モル量の置換イソシアネートと二置換アミンとを接触させるか、又は尿素を第一アミンで処理して対応する三置換尿素を得ることにより製造する請求項１に記載の方法。３．下記の式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は互いに同じか又は異なり、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルカアリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルケンアリール及びアラルケニルの中から選択される］で示される五置換グアニジンの製造方法であって、非プロトン性有機溶媒中で、カルボニル活性剤である活性剤の存在下に、下記の式（ＩＩ）：で示される化合物を、下記の式（ＩＩＩ）：Ｒ₄Ｒ₅ＮＨ III で示される化合物で処理して式Ｉの化合物の酸付加塩を得る操作を含み、任意に、生成物混合物のｐＨが式Ｉの生成物とほぼ同じかそれより大きくなるように前記処理を塩基の存在下で実施するか、又は前記処理の後に塩基を加えて、対応するグアニジンの生成に十分な時間及び温度条件で前記塩を遊離させ、更に任意に、（１）式（ＩＶ）：Ｒ₁ＮＣＯ IV の化合物を、式（Ｖ）：Ｒ₂Ｒ₃ＮＨＶ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前述の意味を表す］の化合物で処理するか、又は（２）式（ＶＩ）：ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ VI の化合物を、式（ＶＩＩ）：Ｒ₁ＮＨ₂ VII の化合物で処理し、次いで式（Ｖ）：Ｒ₂Ｒ₃ＮＨＶの化合物で処理するか、又は（２）式（ＶＩ）：ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ VI の化合物を式（Ｖ）：Ｒ₂Ｒ₃ＮＨＶの化合物で処理し、次いで式（ＶＩＩ）：Ｒ₁ＮＨ₂ VII の化合物で処理して式ＩＩの化合物を得る方法により式ＩＩの化合物を製造する前記五置換グアニジンの製造方法。４．式（ＩＶ）：Ｒ₁ＮＣＯ IV の化合物を、式（Ｖ）：Ｒ₂Ｒ₃ＮＨＶ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前述の意味を表す］の化合物で処理する方法によって式ＩＩの化合物を製造する請求項３に記載の方法。５．式（ＶＩ）：ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ VI の化合物を、式（ＶＩＩ）：Ｒ₁ＮＨ₂ VII の化合物で処理し、次いで式（Ｖ）：Ｒ₂Ｒ₃ＮＨＶの化合物で処理するか、又は式（ＶＩ）：ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ VI の化合物を式（Ｖ）：Ｒ₂Ｒ₃ＮＨＶの化合物で処理し、次いで式（ＶＩＩ）：Ｒ₁ＮＨ₂ VII の化合物で処理する方法により式ＩＩの化合物を製造する請求項３に記載の方法。６．カルボニル活性剤を、ＰＯＸ₃、ＰＸ₃、ＳＯＸ₂、ＳＯ₂Ｘ₂、ＳＯ₃、ＰＸ₅、Ｐ₂Ｏ₅、ＮＯ_y、ＮＯＸ、並びに遷移金属、ＩＩＩＢ族金属、ＩＶＢ族金属及びＶＢ族金属の中から選択した金属のハロゲン化物もしくはオキシハロゲン化物、並びにこれらの混合物［但し、Ｘは塩素又は臭素を表し、ハロゲン化物は塩化物又は臭化物であり、ｙは１又は２である］の中から選択する請求項３に記載の方法。７．前記非プロトン性有機溶媒を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｏ−ジクロロメタン、トルエン及びピリジンの中から選択する請求項３に記載の方法。８．塩基をＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＬｉＯＨの中から選択する請求項３に記載の方法。９．前記カルボニル活性脱水剤を、ＰＯＣｌ₃、ＳＯＣｌ₂、ＳＯ₂Ｃｌ₂、ＳＯ₃ 、ＰＣｌ₃、無水トリフルオロ酢酸、ＴｉＢｒ₄、ＡｌＣｌ₃、ＶＯＣｌ₃及びＢＢｒ₃の中から選択する請求項１に記載の方法。１０．シクロヘキシルテトラエチルグアニジンである五置換グアニジンを製造するための請求項３に記載の方法であって、トルエン中のシクロヘキシルイソシアネートを４〜６モル過剰なジエチルアミン及び１〜２モル過剰なＰＯＣｌ₃で処理してシクロヘキシルテトラエチルグアニジンヒドロクロリドを生成し、これをＮａＯＨで処理してシクロヘキシルテトラエチルグアニジンを得ることからなる前記方法。