SU565631A3 - Способ получени производных триазина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА ацилируют изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы V RI-CX где RI и X имеют указанные значени , обра- 5 зующеес  соединение общей формулы VI If-C-lfflKi II СНзОС-:К-С--ЫКгБз где RI, R2, Rs и X имеют указанные значени , 15 обрабатывают основанием общей формулы Vn где R4 - водород или алкил с 1-4 атомами 20 углерода, М - щелочной металл, при О- 120°С. 1 5-35%-ный, предпочтительно 20-30%ный водный раствор натриевой соли метилцианкарбамата при 10-70°С, предпочтитель- 25 но лри 25-45°С, обрабатывают 0,9-1,4 моль предиочтительно 1,0-1,2 моль метилирующего средства, например диметилсульфата. По окончании реакции отдел ют верхний органический слой - М-метоксикарбонил-Ы-метил- 30 цианамид, а нижний - водный, экстрагируют органическим растворителем, таким как хлористый метилен, дихлорэтан, бензол, толуол или ксилол. Экстракт и верхний слой анализируют хроматографически на содержание 35 Ы-метоксикарбонил-М - метилцианамида и добавл ют к 15-75%-ному, лучще 25-50%-ному водному раствору хлоргидрата или сульфата амина общей формулы III. Мол рное соотнощение соли амина к N-метоксикарбонил-Ы-метилцианамиду 1 : 3, предпочтительно 1 : 1,5-2,5. Органический растворитель отдел ют простой или азеотропной перегонкой. Водный остаток перемещивают 45 в течение 3-10 ч при 50-110°С, предпочтительно 85-95°С. Реакционна  смесь содержит соли соединени  общей формулы IV и примеси тризамещенного гуанидина и амина III. Отделение соединени  общей формулы IV 50 провод т добавлением 50%-ного водного едкого натра, который беретс  в количестве. эквивалентном соли соединений III и IV. Количество солей соединений III и IV определ етс  хроматографически. Затем реакцион- 55 ную смесь экстрагируют органическим растворителем , например хлористым метиленом. Часть органического растворител  отгон ют дл  удалени  образовавщегос  из соли амина III. Амин III может быть отогнан непо- go средственной отгонкой из водного раствора, предпочтительно в вакууме. Отгонку амина из воды можно проводить периодически или непрерывно, последний способ предпочтителен . 10 40 65 Предпочтителен способ, при котором водный раствор едкой щелочи добавл ют к реакционной массе в трубчатом реакторе или подают реакционную смесь и едкую щелочь в реактор с мещалкой. Если концентраци  добавл гемого амина такова, что выпадает осадок натриевой соли, то добавл ют воду дл  переведени  этой соли в раствор. Нейтрализованную реакционную смесь -передавливают в ректификациониую колонну, работающую под вакуумом и обогреваемую паром. Процесс ректификации ведут при давлении 5-300 мм рт. ст., предпочтительно 50- 150мм рт. ст., а температура перегонки не должна превыщать 50°С и продукт на выходе из колонны должен иметь температуру ниже 30°С. Скорость ректификации выбирают такую , при которой отбираетс  погон, содержащий соединение IV и воду, в количестве 5- 25 вес. % (от веса реакционной смеси), Пижний погон содержит смесь амина и тризамещенного гуанидина. Указанные погоны передаютс  в хранилище, где поддерживаетс  рН среды 5-7 путем непрерывной подачи серной или сол ной кислот, предпочтительно серной. Концентраци  соединени  IV в нейтрализуемом растворе равна 15-50%, лучще 20-40%. Температура нейтрализуемого раствора должна быть 25-45°С, лучше 25- 35°С и указанна  температура поддерживаетс  охлаждением реакционной смеси до нейтрализации или охлаждением при нейтрализации . Реакцию ацилировани  соединени  IV изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы V провод т следующим образом: верхний погон смещивают с органическим растворителем , таким как бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, предпочтительно с толуолом, который беретс  в таком количестве, чтобы полностью растворилось образующеес  соединение VI; обычно количество растворител  в 7-10 раз превыщает количество соединени  IV в водном растворе. Затем при перемещивании добавл ют 85-100%, лучще 92-98% от стехиометрического необходимого соединени  V. Добавление 50%-ного водного раствора едкого натра ведут при температуре от -5 до +50°С, лучше при 5-35°С, со скоростью, обеспечивающей указанную температуру при внещнем охлаждении. Количество добавл емого едкого натра должно быть эквивалентно количеству кислоты , использованной при нейтрализации соединени  IV. Если при этом образуетс  осадок натриевой соли, то добавл ют воду дл  его растворени . Реакционную смесь после добавлени  перемещивают еще в течение 1-3 часов до тех пор, пока рН не станет измен тьс . Можно добавл ть соединение V и водный раствор едкого натра одновременно при сохранении рН реакционной смеси 9-10, лучще 9,3-9,7. Затем добавл ют водный раствор едкого натра, пока рН смеси не станет посто нным. Перемешивание прекращают . Образовавшиес  два сло  раздел ют , нижний водный слой отбрасывают, а верхний органический слой упаривают при давлении 50-760 мм рт. ст., предпочтительно при 100-300 мм рт. ст., до получени  прозрачного дистилл та, что  вл етс  свидетельством ПОЛНОГО удалени  воды.

Оставшийс  раствор или суспензию соединени  VI охлаждают до 25-45°С, предпочтительно до 25-35°С, и добавл ют безводный амин формулы III в количестве не менее 1 моль, лучше 1,0-2,5.

Затем добавл ют алкогол т щелочного металла или его гидроокись. Их можно добавл ть сухими или в виде спиртовых растворов. Предночтительно использовать сухой метилат натри  или раствор метилата натри  в метаноле. Количество добавл емого соединени  составл ет 0,1-5% от мол  соединени  VI. Предпочтительно использовать 1,0-2,0% указанного соединени .

Процесс Пиклизапии может проводитьс  при температуре О-120°С при условии, что это не ведет к потере амина III. Обычно реакци   вл етс  экзотермической, и во избежани  потери амина раствор охлаждают. После добавлени  соединени  VII реакционную смесь выдерживают еше в течение 0,1-2 ч, затем отгон ют при атмосферном или .пониженном давлении амин III, метанол и часть растворител . Добавл ют воду, и остаток растворител  отгон ют азеотропной перегонкой. Количество воды, остаюш,еес  с веществом I, может составл ть 0,1-5 ч. на 1 ч. соединени  I и зависит от способа выделени  соединени .

Выделение можно вести кристаллизацией с последующим фильтрованием или центрифугированием , распылительной сушкой, фазовым разделением дл  удалени  большей части воды или другими способами. Соединение I можно выдел ть и без отгонки метанола, амина 1П и растворител . Дл  этого к реакционной смеси добавл ют растворитель, в котором соединение I не раствор етс , например гексан, и соединение I выпадает в осадок , который затем отфильтровывают.

Пример 1. А. Синтез N-метоксикарбонилN-метилцианамида .

К раствору 504 вес. ч. 50%-ного водного раствора цианамида в 825 вес. ч. воды нри 25°С в течение 90 мин добавл ют при рН 6,9-7,1 одновременно 572 вес. ч. метилхлорформиата и 945 вес. ч. 50%-ного водного раствора едкого натра. Во врем  добавлени  реагентов температуре реакционной смеси дают подн тьс  до 53-55°С, затем поддерживают охлаждением . По окончании добавлени  реакционную смесь охлаждают до 25°С, при этом идет кристаллизаци  натриевой соли метоксикарбонилдианамида .

Затем добавл ют 775 вес. ч. диметилсульфата и ведут перемещивание реакционной смеси при сохранении рН 7-7,1 за счет добавлени  по капл м около 25 вес. ч. 50%-ного водного раствора едкого натри . Через 6,5 ч полученный двухфазный раствор рездел ют , нижний водный экстрагируют метиленхлоридом; верхний слой и экстракт объедин ют и сушат. Затем половину метиленхлоридного раствора отгон ют в вакууме, остаток перегон ют при 50°С (0,5 мм рт. ст.). Получают 237,6 вес. ч. К-метоксикарбонил-Мметилцианамида (выход 69,5%).

Примен   соответствующее количество диэтилсульфата , дипропилсульфата или диизопропнлсульфата , таким образом можно получать след аощие промежуточные цианамиды:

Ы-метоксикарбонил-Н-этилцианамид;

М-метоксикарбонил-Ы-пропилцианамнд;

N-мeтoкcикapбoнил-N - изопропилцианамид.

B.Синтез Н-метоксикарбонил-М,Ы,Ы-триметилгуанидина .

Раствор 339 вес. ч. хлоргидрата диметиламина в 500 вес. ч. воды нагревают до 50°С и к нему постепенно добавл ют вторую половину метиленхлоридного экстракта, одновременно ведут отгонку метиленхлорида. Затем полученную двухфазную смесь греют при 80°С в течение 20 ч, после чего исходный Nметоксикарбонил - N - метилцианамид почти полностью исчезает. Раствор охлаждают до 0°С и добавл ют 336 вес. ч. 50%-ного водного раствора едкого натра. После повторных экстракций реакционной смеси метиленхлоридом и отгонки метиленхлорида в вакууме получают 228,6 вес. ч. сырого N-метоксикарбонил-М ,Ы,М-триметилгуанидина с чистотой 84,4%, из которого выдел ют перегонкой чистый продукт с т. кип. 72°С (0,5 мм рт. ст.).

По указанной методике, примен   эквимол рные весовые количества соответствующих аминов и соответствующих N-метоксикарбамоил-М-алкилцианамидов , получать следующие промежуточные гуанидины:

Ы-метоксикарбонил-Ы-метил - N - этил-Nметилгуанидин;

М-метоксикарбонил-Н - метил - N - изопропил-М-метилгуапидин;

Ы-метоксикарбонил-М-метил - Ы-бутил-М метилгуанидин;

N-метоксикарбонил - Ы-метил-К-аллил-Ы метилгуанидин;

N-метоксикарбонил - N - метил - N-nponapгил-Ы-метилгуанидин;

Н-метоксикарбонил-К-этил - N,N-димeтилгуанидин;

N-метоксикарбонил - N-метил - N-метоксиN-метилгуанидип;

N-метоксикарбонил - N-изопропил - N,Nдиметилгуанидин;

N-метоксикарбонил - N-н-пропил - N N-диметилгуанидин .

C.Синтез метил - N-(N-циклoгeкcилкapбaмoил-N ,N-диметиламидин) - метилкарбамата .

К 14,8 вес. ч. указанного сырого N-метоксикарбонил N,N,N-тpимeтилгyaцидинa в 50 вес. ч. метиленхлорида добавл ют 11,0 вес. ч. циклогексилизоцианата. При этом

раствор саморазогреваетс  до кипени ; когда температура его снижаетс  до 25°С, раствор упаривают в вакууме и получают масло, которое при растирании с эфиром кристаллизуетс . После перекристаллизации из смеси четыреххлористого углерода и петролейного эфира получают чистый метил-Н-(М-циклогексилкарбамоил-Ы ,М - диметиламидин) - Nметилкарбамат с т. пл. 93-94°С.

По этой методике, примен   соответствующие изоцианат и изотиоцианат с соответствующими замещенными метоксикарбонилгуанидинами , получают следующие соединени :

метил-Ы-(Г -циклопептилкарбамоил - N,Nдиметиламидин )-Н-метилкарбамат;

метил-N - N(2 - метилциклогексилкарбамоил )-Ы,М-диметиламидин - N - метилкарбамат;

метил-N- N - (3-метилциклогексилкарбамокл )-Н,Ы-диметиламидин - N - метилкарбамат;

метил-N-(N-циклогептилкарбамоил - N,Nдиметиламидин )-N-метилкарбамат;

метил-N-(N-циклооктилкарбамоил) - N,Nдиметиламидин ) - N-метилкарбамат;

метил-N-(N - циклoгeкcилкapбaмoил-N,Nдиметиламидин ) -N-этилкарбамат;

метил-N-(N-циклогексилкарбамоил - N,Nдимeтилaмидин )-N-н-пpoпилкapбaмaт;

метил-N-(N-циклогексилкарбамоил - N,Nдимeтилaмидин )-N-изoпpoпилкapбaмaт;

метил-N-(N-циклогексилкарбамоил - N/Nдимeтилaмидин )-N-изoпpoпилкapбaмaт;

метил-N-(N-циклогексилкарбамоил - N,Nбyтил-N-мeтилaмидин )-N-метилкарбамат;

метил-N-(N-циклогексилкарбамоил - N-аллил-N-мeтилaмидин )-N-метилкарбамат;

метил-N - (N - циклогексилкарбамоил - Nпpoпapгил-N-мeтилaмидин ) - N - метилкарбамат;

метил-N-(N - циклогексилкарбамоил) - Nметокси-Ы-метиламидин ) - N-метилкарбамат;

метил - N - (N - циклопентилтиокарбамоилN N-димeтилaмидин )-N-метилкарбамат;

метил - N - (N - циклогексилтиокарбамоилN ,N- диметиламидин) - N - метилкарбамат, т. пл. 122-123°С;

мeтил-N- N-(  - фторфенилтиокарбамоил)N ,N - диметиламидин - N - метилкарбамат, т. пл. 132-133°С;

метил-N N- (м - фторфенилтиокарбамоил)N ,N-димeтилaмидин - N-метилкарбамат;

метил-N - N - (фторбутилтиокарбамоил)N ,N-димeтилaмидип -N-метилкарбамат;

метил-N - (N-нeoпeнтилтиoкapбaмoил-N Nдиметиламидин )-М-метилкарбамат;

метил-N-(N-норбонилтиокарбамоил - N,Nдиметиламидин ) - N-метилкарбамат.

Д. Синтез 1-метил-3-циклогексил-6-диметиламин-смжж-триазин-2 ,4 (1Н, ЗН)-диона.

10%-ный стехиометрический избыток диметилсульфата (906 вес. ч.) добавл ют при 25°С при перемещивании к 3050 вес. ч. водного раствора, содержащего 979 вес. ч. натриевой соли соединени  метоксикарбонилцианамида , в котором рН установлен с помощью 50%-ного водного раствора едкого натра . Реакцию ведут в течение б ч при температуре около 25°С с помощью охлаждени  и при рП 7, поддерживаемом 50%-ным раствором едкого натра. Во врем  реакции образуетс  в виде отдельной фазы N-метоксикарбoнил-N-мeтилциaнaмид . Перед самым окончанием реакции перемешивание прекращают и сло м дают разделитьс . Верхний слой с соединением отдел ют , а нижний водный слой экстрагируют 2000 вес. ч. толуола. Верхний слой и экстракт добавл ют к 3300 вес. ч. перемешиваемого

раствора 920 вес. ч. диметиламмопийсульфата в реакторе, снабженном устройством дл  удалени  растворител . Полученную смесь нагревают до 90°С и в вакууме отгон ют толуол азеотропной отгонкой. После этого реакционную смесь охлаждают до 30°С.

Указанный раствор (3440 вес. ч.) анализируют на диметиламин и N-метоксикарбонилN-метилцианамид и устанавливают, что в нем находитс  264 вес. ч. диметиламина и

625 вес. ч. соединени  N-метоксикарбонилN ,N,N-тpимeтилгyaнидинa. Затем этот раствор подают в сосуд с мешалкой вместе с 50%-ным водным раствором едкого натра со скоростью 28,6 вес. ч. раствора и 6,04 вес. ч.

50%-ного водного раствора едкого натра в

1мин. Врем  пребывани  в этом сосуде

2мип. Выход ща  из этого сосуда жидкость подаетс  в верхнюю часть колонны с насадкой дл  перегонки, работающей при 100 мм

рт. ст. В донную часть колонны подаетс  пар под атмосферным давлением с такой скоростью , чтобы объем отгон емой воды составил 5 вес. ч./мин. Отгон емый раствор в сосуде с 800 вес. ч. воды непрерывно нейтрализуют до рН 6,5 концентрированной серной кислотой и охлаждают до 30°С внешним охлаждением .

По окончании отгонки вакуум выключат и к нейтрализованным донным продуктам добавл ют 4700 вес. ч. толуола и 470 вес. ч. циклогексилизоцианата (около 90% от теоретического ), кроме того добавл ют 50%-ный водный раствор едкого натра в количестве, эквивалентном количеству серной кислоте,

использованной при нейтрализации продуктов перегонки, добавление ведут в течение 0,5 v при 30°С и охлаждении. Реакции дают идти еще 3 ч до тех пор, пока рН станет равным около 8,8. Температуру довод т до 34°С и

держат такой в течение 10 мин, после чего мешалку останавливают и дают сло м разделитьс . Водный слой удал ют, а толуольный слой отгон ют при 100 мм рт. ст. до получени  прозрачного дистилл та. В остаток

добавл ют 375 вес. ч. диметиламина при 25°С за счет охлаждени . Затем при хорошем перемешивании добавл ют 15,9 вес. ч. 25%ного раствора метилата натри  в метаноле. Реакци  слегка экзотермическа , поэтому

температура в течение 15 мин поднимаетс  до

35°С. Реакции дают продолжатьс  еще в течение 0,5, ч. Затем раствор концентрируют при 100 мм рт. ст. до отгонки 4000 вес. ч. толуола . Добавл ют 1900 вес. ч. воды и перегонку продолжают до полной отгонки толуола . Вода, отгон ема  с верхним погоном, возвращаетс  в реактор через вод ной сепаратор . Остаток охлаждают до 15°С и перемешивают до полного осаждени  продукта. Продукт собирают на фильтре и сушат, получают 745 вес. ч. (45,3%) 1-метил-З-циклогексил-6 - диметиламино - смл«ж-триазин-2,4 (IH, ЗН)-диона с т. пл. 97-100,5°С. Водный фильтрат можно возвратить в цикл дл  уменьшени  потерь продукта 1.

Другой способ выделени  соединени  I из водного раствора заключаетс  в следующем: водный остаток после перегонки нагревают до 60°С. Это приводит к образованию двухфазной системы. Нижний органический слой отдел ют от верхнего водного сло . Органическа  фаза в количестве 1070 вес. ч. содержит 762 вес. ч. соединени  I. Водна  фаза содержит 77 вес. ч. соединени , ее можно вернзть в колонну дл  увеличени  общего выхода продукта.

Циклизацией соответствующего метил N (N-замещенный карбамоил и/или тиокарбамоил-Ы ,Ы - диалкиламидин) - N-алкилкарбамата по указанной методике можно получить следующие сыжлг-триазиндионы:

1-мстил-З - циклопентил - 6 - диметиламинснлш-триазин-2 ,4-(1Н, ЗН)-дион с т. пл. 126- 129°С;

1-мстил-З-циклогексил - 6 - (М-бутил-М-метиламин )-снжж-триазин - 2,4-(1Н, ЗН)-дион;

1-метил-З-циклогексил - 6-(N - аллил-N-Meтиламин )-сыжж-триазин-2,4-(1Н, ЗН) - дион;

1-метил - 3-циклогексил - 6-(N-пропаргилN-метиламин-снжл-триазин - 2,4-(1Н, ЗН)-дион;

1-метил-З-циклогексил - 6-(N - метокси-Nметиламин-с«л«Л{-триазин-2 ,4 - (1Н, ЗН)-дион;

1-метил-З-циклогексил - 6 - диметиламинс«жлг-триазин-4 - тио-2,4 - (1Н, ЗН) - дион с т. пл. 210-212°С;

1-метил - 3-(вго/ -бутил) -6 - диметиламинсм;кж-триазин-4-тио-2 ,4- (1Н, ЗН)) -дион.

1-метил-3-неопентил - 6-диметиламин-смл1Жтриазин-4-тио-2 ,4- (1 Н, ЗН) -дион;

1-метил-3-(2 - норборнил) - 6-диметиламинсылш-триазин-4-тио-2 ,4- (1 Н, ЗН) -дион.

Нример 2. С. Синтез метил-Ы-(Ы-циклогексилкарбамоил-Ы ,Н - диметиламидин) . Nметилкарбамата .

Раствор сульфатной соли, полученной как в примере 10, смещивают с 4700 вес. ч. толуола и добавл ют в течение 2 ч 470 вес. ч. циклогексилизоцианата при рН 8,5, создаваемым непрерывным добавлением 50%-ного водного раствора едкого натра. Добавление едкого натри  продолжают еще 3 ч, пока рН станет посто нным и равным 9,5. Во врем  реакции температуру поддерживают равной 35°С. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1Д, и получают метил Ы-(Ы-циклогек10

силкарбамоил-Ы,Ы-диметиламидин) - N - метилкарбамат с почти таким же выходом.

Аналогично могут быть получены соединени  формулы

X.

В,

.А.

N N

ПЬ

10

Т. пл. °С

RI

циклогексил

циклогептил

2-ци клогексен-1-ил

3-ци клогексен-1 - ил

 -октил 2-норборнил

Я о

А А

1 I

NH(1,H,

Ы,

Т. ПЛ., °С (п )

Ri

189-191

к-пропил

167-168

н-бутил

(1,5130)

н-гексил

266,5-268

циклогексил

244-245

3-циклогексен-1 -н л

223-229

2-норборнил

5

S

Я,

1 1

/

I Е,

Бч

0

RS

R2

RI

метил

метил

н-гептил метил метил

аллил метил метил

изопропил

Н метил

циклогексил

Т, пл., С

R4

59-60

метил

98-99

метил

141-146

метил

284-284

изопропил

55

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных триазина общей формулы I

   X

   11

   ч о

   .R,

   ЛА-N Кз

   СИ, где R - алкил, содержащий 2-8 атомов углерода , циклогексил, содержащий 5-8 атомов углерода, норборнил, метилциклогексил, метилциклопентил, фенил или хлорфенил; Ra - водород или метил; Rs - алкил, содержащий 1-4 атома углерода; X - кислород или сера, при условии, что, если X - сера, то Rz - метил, отличающийс  тем, что метоксикарбонилцианамид метилируют соединением общей формулы II где Z - йод или группа О5О2ОСНз, при 10-70°С, образующийс  N-метоксикарбонилN-метилцианамнд подвергают взаимодействию с амином общей формулы III HNRsRs где Ra и Rs имеют указанные значени , полученное соединение общей формулы IV II CHjOCN-C-llRaBj ацилируют изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы V RI-CX где RI и X имеют указанные значени , образующеес  соединение общей формулы VI :№-c-TimEi СНзОС-Н-С- К„Ез J II I23 где RI, R2, Rs и X имеют указанные значени , обрабатывают основанием общей формулы VII где R4 - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, М - щелочной металл, при О- 20°С.; Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. I. Goerdeler und I. Neuffer «Umzetzung von Amidino-Verbindungen mit athyloxcarbonylsenfol , Chem. Ber., 104 (5), 1606, (1971).