DK159680B

DK159680B - Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer

Info

Publication number: DK159680B
Application number: DK214688A
Authority: DK
Inventors: Johannes Hartenstein; Gerhard Satzinger
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1976-03-19
Filing date: 1988-04-20
Publication date: 1990-11-19
Also published as: NL186634C; DK156826C; JPS52113977A; NL7703014A; DK156826B; CH635066A5; SE442013B; AU513892B2; DK159680C; SE8205469D0; ES457050A1; AU2341477A; IE44641L; DK214688A; DE2611690A1; DK214688D0; SE7703018L; SE454273B; SE8205469L; US4152326A

Description

DK 159680 B

i

Opfindelsen angår hidtil ukendte, cycliske imider med formlen

___ ch2 - CO

S / / \ (®2)n^C\ “ 0H (I)

CH2 - CO

10 hvori n betyder 4, 5 eller 6, til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cycliske aminosyrer med nedenstående almene formel (VI).

15 I beskrivelsen til DK-patentansøgning nr. 5814/75 omtales de cycliske aminosyrer med den almene formel H2N - CH2 - C - CH2- COOR4 (VI) (CH2)n 20 hvori R4 betyder hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og n er 4, 5 eller 6, samt farmakologisk acceptable salte deraf. Endvidere beskrives forskellige fremgangsmåder til fremstil-25 ling af disse forbindelser, og disse fremgangsmåder afhænger af kendte "dekomponeringsmetoder", som anvendes ved fremstillingen af primære aminer eller aminosyrer.

En vigtig fremgangsmåde er den såkaldte Lossen-omlej-ring af passende hydroxamcarboxylsyrer, men denne fremgangs-30 måde har imidlertid den ulempe, at mellemprodukterne er vanskelige at isolere i ren form, hvorfor de ønskede produkter også fås i mindre ren form.

Det har vist sig, at de hidtil ukendte, cycliske imider med den almene formel 35

_ ch2 - CO

(CH2)n \ - OH (I)

40 CH2 - CO

DK 159680 B

2 hvori n er 4, 5 eller 6, via de tilsvarende, cycliske N-sulfonyloxyimider direkte kan underkastes en Lossen-omlejring til dannelse af forbindelserne med formlen (VI) i ren form og i særlig høje udbytter.

5 Til forskel fra hydroxamcarboxylsyrerne, som er van skelige at isolere i ren form, er forbindelserne med den almene formel (I) samt de tilsvarende N-sulfonyloxyimider, der anvendes til fremstilling af forbindelser med den almene formel (VI), krystallinske, stabile forbindelser, der er 10 uskadelige i modsætning til de eksplosive mellemproduktforbindelser, som dannes i tilfælde af Curtius-omlejringen. Forbindelserne med den almene formel (VI) fremstillet under anvendelse af forbindelserne med formlen (I) har en bemærkelsesværdig stor renhed, hvorimod der ved de kendte frem-15 gangsmåder dannes store mængder biprodukter, som skal fjernes i efterfølgende rensningstrin.

Forbindelserne med den almene formel (I) muliggør således gennemførelse af Lossen-oml ej ringen på økonomisk måde i stor målestok.

20 Forbindelserne med den almene formel (I), der som nævnt er hidtil ukendte forbindelser, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde:

En halvester med den almene formel

25 CH2 - COOH

(CH^^/ (IV) CH2 - COOR3 30 hvor R3 betyder en alkylgruppe med op til 5 carbonatomer, og n er 4, 5 eller 6, eller et anhydrid med nedenstående 35 formel (VII) omsættes med hydroxylamin med formlen NH2OH (V) ved forhøjet temperatur, fortrinsvis på 50-100“C.

3

DK 159680 B

Forbindelser med den almene formel (IV) er beskrevet i litteraturen, jf. J. Chem. Soc. 1929, 713, eller kan fremstilles analogt med kendte fremgangsmåder ved omsætning af en forbindelse med den almene formel 5

^ ch2 - CO

(CH2)n C O (VII)

10 ^^ CH2 - CO

hvor 15 n er 4, 5 eller 6, med en ækvimolær eller større mængde af en alkohol indeholdende op til 5 carbonatomer. Forbindelserne med den almene formel (VII) er kendt, jf. J. Chem. Soc. 115. 686/1919, og 117, 639/1920.

Til omdannelse af forbindelserne til de cycliske 20 aminosyrer med den almene formel (VI) omdannes forbindelserne med formel (I) til de tilsvarende, cycliske N-sulfonyl-oxyimider, fortrinsvis ved behandling med et sulfonsyrechlo-rid eller -anhydrid i nærværelse af et syrebindende middel.

Disse N-sulfonyloxyimider underkastes en Lossen-omlejring 25 ved opvarmning i vandig opløsning i nærværelse af en ækvimolær mængde eller overskud af en base, fortrinsvis en 10%'s vandig natrium- eller kaliumhydroxidopløsning, i 0,5-2 timer ved 100°C, eller ved opvarmning i en lavere alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, i nærværelse af en tertiær amin 30 eller et alkoholat ved tilbagesvalingstemperaturen.

I det første tilfælde syrnes reaktionsblandingen efter afkøling, fortrinsvis med koncentreret saltsyre, og inddampes. For at fraskille de uorganiske stoffer ekstraheres fordampningsremanensen med absolut ethanol, og aminosyresal-35 tet, der udkrystalliserer fra ethanol ved koncentrering, overføres i den fri aminosyre ved anvendelse af en passende basisk ionbytter i OH-formen. Fra moderluden isoleres kun små mængder lactam, som kan omdannes til den fri aminosyre. Lactamerne eller urethanerne, som dannes ved denne anden 4

DK 159680 B

fremgangsmådevariant, omdannes fortrinsvis til de tilsvarende aminosyrer ved hjælp af saltsyre.

Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler, hvoraf eksempel 1-3 belyser fremstillingen af de 5 cycliske imider med formel (I), medens eksempel 4 belyser disses omdannelse til de cycliske aminosyrer med formel (VI).

Eksempel 1 10 50 g 1,1-cyclohexan-dieddikesyreanhydrid sættes por tionsvis under omrøring til en vandig opløsning af hydroxyl-amin, som er fremstillet ud fra 23,4 g hydroxylamin-hydro-chlorid og 21,12 g natriumcarbonat. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsblandingen i 2 timer ved 70°C, og der 15 udskiller en olie. Efter afkøling indstilles pH-værdien på 2 med 2 N saltsyre, og det krystallinske bundfald frafiltre-res under anvendelse af sugning. Bundfaldet vaskes med vand, optages i methanol, al uopløst materiale fjernes, og efter tilsætning af vand foretages inddampning i vakuum. Der fås 20 45,5 g 1,1-cyclohexan-dieddikesyre-N-hydroxyimid med smp.

104 °C.

Eksempel 2

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde 25 fås ved omsætning af hydroxylamin med 1,1-cyclopentan-died-dikesyreanhydrid 1,l-cyclopentan-dieddikesyre-N-hydroxyimid med smp. 70-74°C.

Eksempel 3 30 Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fås ved omsætning af hydroxylamin med 1,1-cycloheptan-died-dikesyreanhydrid 1,1-cycloheptan-dieddikesyre-N-hydroxyimid med smp. 90-100°c. 1

DK 159680 B

5

Eksempel 4 45,5 g 1,1-cyclohexan-dieddikesyre-hydroxyimid i 100 ml vand blandes med 225 g 10%'s vandig natriumcarbonat-opløsning. Til denne suspension sættes dråbevis 29,6 ml 5 (40,75 g) benzen-sulfonylchlorid, idet der omrøres ved 5-10°C. Når tilsætningen er afsluttet, omrøres blandingen i 1,5 timer ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafil-treres og vaskes derpå med methanol. Der fås 69 g N-benzen-sulfonyloxy-l,1-cyclohexan-dieddikesyreimid med smp. 167-10 168 eC.

Analogt med ovenstående fremgangsmåde fås N-benzen-sulfonyloxy-1,1-cyclopentan-dieddikesyreimid med smp. 133-136°C og N-benzen-sulfonyloxy-1,1-cyclopentan-dieddikesyreimid med smp. 130-133°C.

15

Lossen omleiring af N-benzen-sulfonyloxv-1.1-cvclohexan-dieddikesvreimid.

Metode A: 68,25 g N-benzen-sulfonyloxy-1,1-cyclohexan-dieddike-20 syreimid blandes med 415 ml 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen opvarmes til 100°C, hvorved der gradvis fås en fuldstændig opløsning. Reaktionsblandingen opvarmes derpå i 1 time under omrøring ved 100°C, og opløsningen syrnes med koncentreret saltsyre. Opløsningen inddam-25 pes derpå til tørhed i vakuum. Remanensen digereres med ethanol, det uorganiske materiale frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum. Opløsningen filtreres igen, og filtratet henstilles natten over. Derved udkrystalliseres 1-aminome-thyl-l-cyclohexan-eddikesyre i form af det rå benzensul fonat 30 med smp. 163-167°C.

Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser: l-aminomethyl-l-cyclopentan-edddikesyre-benzensulfonat, smp. 171-173°C, og 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre-35 benzensulfonat, smp. 141-143°C.

6

DK 159680 B

Ved behandling med en basisk ionbytter, f.eks. "Amber-lite" ® IR-45 i OH-formen, omdannes benzensulfonatet til den fri aminosyre, ved blanding med en alkoholisk opløsning af benzensulfonsyre og tilsætning af diethylether fås det 5 analytisk rene 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre-benzen-sulfonat med smp. 165-168eC.

Analvsedata

C15H23NO5S

10 Beregnet: C 54,69%, H 7,04%, N 4,25%, S 9,73%

Fundet: 54,48%, 6,85%, 4,15%, 9,50%

Moderluden, hvorfra det rå benzensulfonat er blevet isoleret, inddampes i vakuum. Remanensen optages i methylen-15 chlorid og vaskes med 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatop-løsning og med vand. Efter tørring af drives opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen underkastes vakuumdestillation, hvorved der fås 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyrelactam (Kp 110eC/0,1 mm Hg, kuglerør). Efter omkrystallisation fra 20 diisopropylether fås forbindelsen med smp. 89-90°C.

Ved kogning i flere timer i halvkoncentreret vandig saltsyre fås mere 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre i form af hydrochlorid med smp. 123-133°C efter omkrystallisation fra acetone/vand.

25

Metode B: 6,75 g N-benzen-sulfonyloxy-1,1-cyclohexan-dieddike-syreimid sættes portionsvis under omrøring til en alkoholisk opløsning af natriumethylat fremstillet ved opløsning af 30 460 mg natrium i 50 ml absolut ethanol, og der opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling hældes suspensionen i vand og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase tørres og inddampes til en sirup, der ved krystallisation fra diisopropylether giver 1-aminomethyl-l-35 cyclohexan-eddikesyrelactam med smp. 89-90°C, som derpå omdannes til den fri aminosyre ved metode A.

DK 159680 B

7

Metode C: 6,75 g N-benzen-sulfonyloxy-1,1-cyclohexan-dieddike-syreimid sættes til en opløsning af 2,02 g triethylamin i 50 ml vandfri methanol. Reaktionsblandingen opvarmes til 5 tilbagesvalingstemperaturen, hvorved det i starten uopløste materiale går i opløsning. Efter 2 timer henstilles reaktionsblandingen til afkøling og udrystes med en blanding af vand og methylenchlorid. Ved oparbejdning af den organiske fase på sædvanlig måde og efterfølgende vakuumdestillation 10 fås methylen-N-carbomethoxy-l-aminomethyl-l-cyclohexan-ed-dikesyre i form af en farveløs sirup (kp. 120-125°C/0,01 mm Hg, kuglerør).

Ved kogning i 3 timer med halvkoncentreret saltsyre, inddampning til tørhed og krystallisation af acetone/vand 15 fås 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre-hydrochlorid.

Claims

8 DK 159680 B Patentkrav.

1. Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer med formlen

5 H2N - CH2 ch2“ coor4 (VI) (CH2)n hvori R4 betyder hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og n er 4, 5 eller 6, kendetegnet ved, at de har 10 formlen __ ch2 - CO (CH2)n £ N - OH (I)

15 V _ ^ \ / ch2 - CO 20 hvori n betyder 4, 5 eller 6.

2. Cyclisk imid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,1-cycloheptan-dieddikesyre-N-hydroxyimid.

3. Cyclisk imid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,1-cyclopentan-dieddikesyre-N-hydroxyimid.

4. Cyclisk imid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,l-cyclohexan-dieddikesyre-N-hydroxyimid.