ES2193008T3 - Gabapentina estable que contiene mas de 20 ppm de iones de cloro. - Google Patents
Gabapentina estable que contiene mas de 20 ppm de iones de cloro.Info
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende gabapentin y que inicialmente contiene menos del 0,5% en peso de un lactamo correspondiente y que presenta más de 20 ppm de un anión de un ácido mineral, que, después de un año de almacenamiento a una temperatura de 25º C y a una humedad del 60%, la conversión de gabapentin en su lactamo correspondiente no excede del 0,2% en peso de gabapentin.
Description
Gabapentina estable que contiene más de 20 ppm de
iones de cloro.
La presente invención se refiere a la solicitud
PCT WO 98/28255, presentada el 2 de julio de 1998, transferida
asimismo al cesionario de la presente invención; esta invención
reivindica también la prioridad de la solicitud provisional US nº
60/211.967 presentada el 16 de junio de 2001.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente
eficaz de gabapentina y de sus derivados en combinación con
excipientes eficaces. Más particularmente la presente invención se
refiere a una composición y a un procedimiento para preparar
gabapentina pura y estable con más de 20 ppm de ión cloruro.
Gabapentina es el ácido
1-(aminometil)-1-ciclohexanoacético,
que tiene la estructura química de fórmula I:
Gabapentina se utiliza para el tratamiento
cerebral de enfermedades tales como la epilepsia, síncopes,
hipocinésia y traumatismo craneal. La patente US nº 4.024.175 de
Satzinger et al. da a conocer que esta gabapentina de
fórmula (I) presenta propiedades hipotérmicas y, en algunos casos,
potenciadoras de narcosis o sedantes así como un efecto protector
frente al calambre por cardiazol en animales. Por último, la
gabapentina ha mostrado ser especialmente útil en el tratamiento
geriátrico de pacientes. Como tal, existe necesidad de producir
gabapentina pura y estable.
La patente US nº 6.054.482 de Augart et
al. describe que la preparación y el almacenamiento a largo
plazo presentan varios problemas, ya que (i) durante la preparación
los compuestos presentan variaciones considerables sin razón
aparente, y (ii) el almacenamiento a largo plazo de gabapentina
incluso muy pura presentó diferentes estabilidades con tiempos de
almacenamiento cada vez más prolongados. Augart describe además que
el compuesto tóxico lactama de fórmula (II)
se forma durante la preparación y el
almacenamiento de gabapentina. Según Augart, debido a que la
lactama presenta una toxicidad mayor que la gabapentina, su
presencia en la gabapentina debería estar limitada si no eliminada.
Para combatir la formación de lactama y proporcionar estabilidad al
producto, Augart recalca la importancia de (i) partir de la materia
prima gabapentina que contenga 0,5% o menos de lactama
correspondiente, (ii) no permitiendo al anión de un ácido mineral
en la composición exceder de 20 ppm, y (iii) utilizar un adyuvante
seleccionado específicamente que no sea perjudicial para la
estabilidad de la
gabapentina.
Según Augart, los siguientes adyuvantes (o
excipientes) no tenían influencia perceptible en la estabilidad de
gabapentina, y como tal, se dio a conocer que eran adyuvantes
aceptables para su utilización con gabapentina:
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona,
crospovidona, poloxamer 407, poloxamer 108, almidón glicolato
sódico, copolividona, almidón de maíz, ciclodextrina, lactosa,
talco, así como los copolímeros del ácido
dimetilamino-metacrílico y del éster neutro del
ácido metacrílico.
Por el contrario, Augart da a conocer que los
siguientes adyuvantes reducen la estabilidad de la gabapentina y
debería evitarse: almidón de maíz modificado, croscarmelosa de
sodio, éster del ácido glicerol behénico, copolímeros del ácido
metacrílico (tipos A y C), intercambiadores aniónicos, dióxido de
titanio y geles de sílice tal como Aerosil 200.
La composición y el procedimiento dado a conocer
por Augart son industrialmente impracticables y técnicamente
innecesarios. Se ha descubierto ahora que la confianza en Augart de
mantener el anión de un ácido mineral sin exceder de 20 ppm es
inmerecida. Así pues, la gabapentina y las formulaciones
farmacéuticas de gabapentina se pueden preparar y almacenar siempre
que no contengan inicialmente más del 0,5% de lactama e incluso
después de un año de almacenamiento a 25ºC y humedad atmosférica
del 60%, la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama
no exceda del 0,2% en peso de gabapentina. Esto es, se ha observado
que la gabapentina y las formulaciones farmacéuticas de gabapentina
son estables aún cuando dichas formulaciones no reúnan los
requisitos (ii) y (iii) de Augart.
El ácido mineral específico dado a conocer por
Augart es el ácido clorhídrico (columna 3, líneas
61-63; columna 5, líneas 24 a 29; ejemplos 1 y 2).
La memoria establece, en particular
Los materiales activos de fórmula (I) (incluyendo
gabapentina) se deben preparar muy purificados, no derivados de
aminoácidos libres, por ejemplo, a partir del correspondiente
hidrocloruro por intercambio iónico. La proporción de mezclas de
mezclas del hidrocloruro restante no debería exceder por esta razón
de 20 ppm.
(Columna 5, líneas 24-29).
20 ppm de hidrocloruro de gabapentina
corresponden aproximadamente a 3 ppm de ión cloruro, debido al mayor
peso molecular de la gabapentina.
Las reivindicaciones de Augart requieren
gabapentina con "menos de 20 ppm del anión de un ácido
mineral", p. ej.: cloruro.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad
farmacéuticamente eficaz de gabapentina que contiene más de 20 ppm
de un anión de un ácido mineral y que contiene inicialmente menos
del 0,5% de la lactama correspondiente y después de un año de
almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad atmosférica la conversión de
gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en
peso de gabapentina.
La presente invención se refiere también a la
utilización de gabapentina con más de 20 ppm del anión de un ácido
mineral y que contiene inicialmente menos del 0,5% de la lactama
correspondiente y después del almacenamiento durante un año a 25ºC
y 60% de humedad atmosférica la conversión de gabapentina en su
correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de gabapentina,
para la preparación de una composición farmacéutica, p. ej.: para
el tratamiento de enfermedades cerebrales.
Se describe a continuación con mayor detalle el
objeto de la invención para las formas de realización preferidas de
la invención.
Como se ilustrará en las formas de realización de
los ejemplos 1 a 16, la gabapentina se puede preparar a partir de
la sal hidrocloruro de gabapentina (hidrocloruro de gabapentina) y
que en la forma purificada gabapentina puede contener más de 20 ppm
de ión cloruro en la composición tal como se midió por la cantidad
de ión cloruro en la composición.
Las formas de realización de los ejemplos 17 a 19
ilustran las formulaciones de gabapentina que contienen cantidades
variables de ión cloruro, algunas de las cuales son mayores de 20
ppm y algunas menos y todas contienen inicialmente menos del 0,5%
de lactama y después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de
humedad, se mide la conversión de gabapentina en su correspondiente
lactama para que no exceda de 0,2% en peso de gabapentina.
Los adyuvantes conocidos generalmente
(denominados también excipientes) que se pueden utilizar en una
formulación de gabapentina de la presente invención pueden incluir
por ejemplo, almidón de maíz modificado, croscarmelosa de sodio,
dióxido de titanio y geles de sílice tal como Aerosil 200. Se pueden
utilizar asimismo hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona,
crospovidona, poloxamer 407, poloxamer 108, almidón glicolato
sódico, copolividona, almidón de maíz, ciclodextrina, lactosa,
talco, copolímeros de dimetilamino-ácido metacrílico y éster neutro
del ácido metacrílico. La lista de adyuvantes no es una lista
exhaustiva y estaría comprendido dentro del alcance de la invención
reivindicada utilizar cualquier adyuvante conocido que se comportase
igual que los enumerados en la presente memoria.
A continuación se describen con detalle
determinadas formas de realización representativas específicas de la
invención.
En los ejemplos siguientes la concentración de
ión cloruro se mide por cualquier procedimiento conocido
generalmente, tal como por ejemplo, por valoración con AgNO_{3},
electrodo de pH o cromatografía.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Hidrocloruro de gabapentina | 18,2 g |
| Isopropanol para disolución | 160 ml |
| Carbón activo SX1 | 1,1 g |
| Acetato de etilo | 268 ml |
| Tributilamina | 19,5 g |
| Metanol para lavado | 23 ml |
Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml
de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado. A continuación, se
añadió 1,1 gramos de carbón activo y se calentó la suspensión a
40ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Se filtró a
continuación la suspensión a 40ºC y se lavó la pasta del filtro dos
veces con 15 ml adicionales de isopropanol cada vez. Se añadieron
los lavados a la solución ya separada de hidrocloruro de
gabapentina e isopropanol. Se concentró la solución a sequedad al
vacío (aproximadamente a 10 mm Hg) hasta peso constante. Se mantuvo
la temperatura del baño caliente a 35ºC (como máximo) durante esta
operación. A continuación, se añadió 245 ml de acetato de etilo al
residuo seco de hidrocloruro de gabapentina y se mezcló la solución.
Después de media hora de mezcla a 25ºC, se añadió una cantidad de
19,5 gramos de tributilamina durante los 30 minutos siguientes. Se
continuó la mezcla durante dos horas más a la misma
temperatura.
La base de gabapentina que se formó durante esta
operación se separó de la suspensión por filtración. Se lavó la
pasta del filtro con 23 ml de acetato de etilo y 23 ml de metanol
para dar gabapentina en bruto.
Se utilizó el material siguiente:
| Metanol para suspensión: | 52,5 ml |
| Metanol para lavado: | 2 \times 15 ml |
Se puso en suspensión gabapentina húmeda en bruto
según la etapa A en 52,5 ml de metanol durante 14 horas a 25ºC
aproximadamente y se agitó. A continuación, se separó la
gabapentina sólida de la suspensión por filtración. Se lavó dos
veces la pasta del filtro con metanol y a continuación se secó al
vacío dando gabapentina pura. El rendimiento fue 72%.
Se obtuvieron los datos siguientes de la
gabapentina preparada anteriormente respecto al contenido de anión
cloro:
| Serie | Cl^{-} (ppm) | pH |
| A | 4 | 6,94 |
| B | 20 | 7,01 |
| C | < 5 | 7,04 |
| D | 40 | 6,97 |
| E | 35 | 6,92 |
| F | 15 | 6,84 |
La gabapentina purificada según estos
procedimientos contiene menos de 0,5% de lactama medida por HPLC
frente al patrón. Después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60%
de humedad relativa, la conversión de gabapentina en su
correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de
gabapentina.
Para un mejor control del pH de gabapentina pura
se añadieron varios agentes básicos. En los siguientes ejemplos se
dan algunos Ejemplos de agentes básicos.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Metanol para suspensión: | 52,5 ml |
| Metanol para lavados: | 2 \times 15 ml |
| Tributilamina | \sim 0,3 equivalentes |
Se puso en suspensión gabapentina húmeda en bruto
(como en la etapa 1A) en 52,5 ml de metanol durante 14 horas y a
25ºC y se agitó. Se añadió tributilamina a la suspensión. Después
de 14 horas de agitación se separó la gabapentina sólida de la
suspensión por filtración. A continuación se lavó dos veces la
pasta del filtro, cada vez con 15 ml de metanol y a continuación se
secó al vacío produciendo gabapentina pura con un rendimiento del
87%, pH de 7,15 y contenido del anión cloruro de 50 ppm. La
gabapentina preparada de este modo contiene menos de 0,5% en peso
de lactama, y, después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de
humedad relativa, la conversión de gabapentina en su correspondiente
lactama se observa que no excede del 0,2% en peso de
gabapentina.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Metanol para suspensión: | 52, 5 ml |
| Metanol para lavados: | 2 \times 15 ml |
| Metóxido de sodio | \sim 0,001 equivalentes |
Se puso en suspensión gabapentina húmeda en bruto
(como en el Ejemplo 1, etapa A) en 52,5 ml de metanol durante 14
horas y se mantuvo a 25ºC. Se añadió metóxido de sodio a la
suspensión. Después de 14 horas de agitación se separó la
gabapentina sólida de la suspensión por filtración. A continuación
se lavó dos veces la pasta del filtro con 15 ml de metanol, a
continuación se secó al vacío, produciendo gabapentina pura con un
rendimiento del 85%, pH de 6,8 y contenido del anión cloruro de 50
ppm. La gabapentina preparada de este modo contiene menos de 0,5%
en peso de lactama, y, después de un año de almacenamiento a 25ºC
y 60% de humedad relativa, se observa que la conversión de
gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en
peso de gabapentina.
Debe indicarse que los disolventes y la base
utilizados en el Ejemplo 1A no fueron los únicos. Además, debe
indicarse que en los Ejemplos 4 a 9 la gabapentina pura se preparó
siempre como en el Ejemplo 1B y los resultados (contenido de
Cl^{-} y rendimiento) se refieren a gabapentina pura.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Hidrocloruro de gabapentina (100%) | 18,2 g |
| Isopropanol para disolución | 160 ml |
| Carbón activo SX1 | 1,1 g |
| Tributilamina | 19,5 g |
| Metanol para lavado | 23 ml |
En este Ejemplo, se disolvió hidrocloruro de
gabapentina en 130 ml de isopropanol anhidro a 25ºC. A continuación
se añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a
40ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Se filtró la
suspensión a 40ºC y a continuación se lavó dos veces la pasta del
filtro, cada vez con 15 ml adicionales de isopropanol. Se añadieron
los lavados a la solución ya separada de hidrocloruro de gabapentina
en isopropanol. Después de media hora de mezclado a 25ºC, se
añadieron 19,5 gramos de tributilamina durante media hora y se
continuó el mezclado durante dos horas a la misma temperatura. Se
separó de la suspensión la base de gabapentina formada por
filtración y se lavó con 23 ml de metanol para dar gabapentina en
bruto. Después de resuspensión como en el Ejemplo 1B se obtuvo
gabapentina pura con un rendimiento del 58,8% y un contenido en
anión cloruro de 7 ppm de Cl^{-}.
La gabapentina preparada de este modo contenía
menos de 0,5% en peso de lactama, y, después de un año de
almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, se observa que la
conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no excede
del 0,2% en peso de gabapentina.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Hidrocloruro de gabapentina (100%) | 18,2 g |
| Isopropanol para disolución | 160 ml |
| Carbón activo SX1 | 1,1 g |
| Acetato de etilo | 268 ml |
| Trihexilamina | 28,3 g |
| Metanol para lavado | 23 ml |
Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml
de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado, a continuación se
añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC
y se mantuvo durante dos horas a 40ºC. Se filtró la suspensión a
40ºC y se lavó dos veces la pasta del filtro, cada vez con 15 ml
adicionales de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución
ya separada de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Se
concentró la solución a sequedad al vacío (aproximadamente 10 mm
Hg) hasta peso constante. La temperatura del baño de calentamiento
se mantuvo a un máximo de 35ºC durante esta operación. A
continuación, se añadió 245 ml de acetato de etilo al residuo seco
de hidrocloruro de gabapentina y se comenzó la mezcla. Después de
media hora de mezclado a 25ºC, se añadió una cantidad de 28,3 gramos
de trihexilamina durante media hora y se continuó el mezclado dos
horas más a la misma temperatura. La base de gabapentina formada se
separó de la suspensión por filtración y se lavó la pasta del
filtro con 23 ml de acetato de etilo y 23 ml de metanol para dar
gabapentina en bruto. Después de resuspensión, como en el Ejemplo
1B, se obtuvo gabapentina pura con un rendimiento del 75,0% y un
contenido en anión cloruro de 213 ppm.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Hidrocloruro de gabapentina (100%) | 18,2 g |
| Isopropanol para disolución | 160 ml |
| Carbón activo SX1 | 1,1 g |
| Acetato de etilo | 268 ml |
| Tripropilamina | 15 g |
| Metanol para lavado | 23 ml |
Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml
de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado, a continuación se
añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC
y se mantuvo durante dos horas a 40ºC. Se filtró la suspensión a
40ºC y se lavó dos veces la pasta del filtro, cada vez con 15 ml
adicionales de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución
ya separada de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Se
concentró la solución a sequedad al vacío (\sim10 mm Hg) hasta
peso constante. La temperatura del baño de calentamiento se mantuvo
a un máximo de 35ºC durante esta operación. A continuación, se
añadió 245 ml de acetato de etilo al residuo seco de hidrocloruro
de gabapentina y se comenzó la mezcla. Después de media hora de
mezclado a 25ºC, se añadió quince gramos de tripropilamina durante
media hora y se continuó el mezclado durante dos horas a la misma
temperatura. La base de gabapentina formada se separó de la
suspensión por filtración. Se lavó la pasta del filtro con 23 ml de
acetato de etilo y 23 ml de metanol para dar gabapentina en bruto.
Después de un proceso de resuspensión, como en el Ejemplo 1B, se
obtuvo gabapentina pura con un rendimiento del 68,0% y un contenido
en anión cloruro de 142 ppm.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Hidrocloruro de gabapentina (100%) | 18,2 g |
| Isopropanol para disolución | 160 ml |
| Carbón activo SX1 | 1,1 g |
| Acetonitrilo | 268 ml |
| Tributilamina | 19,5 g |
| Metanol para lavado | 23 ml |
Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml
de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado, a continuación se
añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC
y se mantuvo durante dos horas a 40ºC. Se filtró la suspensión a
40ºC y se lavó dos veces la pasta del filtro con 15 ml adicionales
de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución ya separada
de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Se concentró la
solución a sequedad al vacío (\sim10 mm Hg) hasta peso constante.
La temperatura del baño de calentamiento se mantuvo a una
temperatura máxima de 35ºC durante esta operación. A continuación,
se añadió 245 ml de acetato de etilo al residuo seco de
hidrocloruro de gabapentina y se comenzó la mezcla. Después de media
hora de mezclado a 25ºC, se añadió una cantidad de 19,5 gramos de
tributilamina durante 30 minutos y se continuó el mezclado durante
dos horas a la misma temperatura. La base de gabapentina formada se
separó de la suspensión por filtración. Se lavó la pasta del filtro
con 23 ml de acetonitrílo y 23 ml de metanol para dar gabapentina
en bruto. Después de la resuspensión, como en el Ejemplo 1B, se
obtuvo gabapentina pura con un rendimiento del 67,8% y un contenido
en anión de 142 ppm.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Hidrocloruro de gabapentina (100%) | 18,2 g |
| Isopropanol para disolución | 160 ml |
| Carbón activo SX1 | 1,1 g |
| Carbonato de dimetilo | 268 ml |
| Tributilamina | 19,5 g |
| Metanol para lavado | 23 ml |
Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml
de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado, a continuación se
añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC
y se mantuvo durante dos horas a 40ºC. Se filtró la suspensión a
40ºC y se lavó dos veces la pasta del filtro con 15 ml adicionales
de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución ya separada
de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Se concentró la
solución a sequedad al vacío (\sim10 mm Hg) hasta peso constante.
La temperatura del baño de calentamiento se mantuvo a un máximo de
35ºC durante esta operación. A continuación, se añadió 245 ml de
acetato de etilo al residuo seco de hidrocloruro de gabapentina y se
comenzó la mezcla. Después de media hora de mezclado a 25ºC, se
añadió una cantidad de 19,5 gramos de tributilamina durante media
hora y se continuó el mezclado durante dos horas a la misma
temperatura. La base de gabapentina formada se separó de la
suspensión por filtración. Se lavó la pasta del filtro con 23 ml de
carbonato de dímetilo y 23 ml de metanol para dar gabapentina en
bruto. Después de la resuspensión, como en el Ejemplo 1B, se obtuvo
gabapentina pura con un rendimiento del 57,9% y un contenido en
anión de 142 ppm.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Hidrocloruro de gabapentina (100%) | 18,2 g |
| Isopropanol para disolución | 160 ml |
| Carbón activo SX1 | 1,1 g |
| Acetato de isopropilo | 268 ml |
| Tributilamina | 19,5 g |
| Metanol para lavado | 23 ml |
Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml
de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado, a continuación se
añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC
y se mantuvo durante dos horas a 40ºC. Se filtró la suspensión a
40ºC y se lavó dos veces la pasta del filtro con 15 ml adicionales
de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución ya separada
de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Se concentró la
solución a sequedad al vacío (\sim10 mm Hg) hasta peso constante.
La temperatura del baño de calentamiento se mantuvo a un máximo de
35ºC durante esta operación. A continuación, se añadió 245 ml de
acetato de etilo al residuo seco de hidrocloruro de gabapentina y se
comenzó la mezcla. Después de media hora de mezclado a 25ºC, se
añadió una cantidad de 19,5 gramos de tributilamina durante media
hora y se continuó el mezclado durante dos horas a la misma
temperatura. La base de gabapentina formada se separó de la
suspensión por filtración. Se lavó la pasta del filtro con 23 ml de
acetato de isopropilo y 23 ml de metanol para dar gabapentina en
bruto. Después de la resuspensión, como en el Ejemplo 1B, se obtuvo
gabapentina pura con un rendimiento del 57,9% y un contenido en
anión de 142 ppm.
(La reacción de neutralización como en el Ejemplo
1, sin embargo, la resuspensión en metanol se sustituye por una
cristalización en metanol)
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Metanol para disolución: | 180 ml |
| Metanol para lavados: | 2 \times 12 ml |
Se puso en suspensión gabapentina en bruto (Etapa
1A) en 180 ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mientras
se mezclaba a 55ºC cuando se disolvía la gabapentina. A continuación
se enfrió lentamente la solución durante una hora a 25ºC. A 25ºC se
concentró la solución hasta un volumen de 50 ml. Se agitó la
suspensión durante doce horas a 25ºC. Después de 12 horas la
gabapentina sólida se separó de la suspensión por filtración. Se
lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol, a
continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura
(rendimiento: 72%). Se obtuvieron los siguientes contenidos en
Cl^{-} de gabapentina y de valores de pH y se tabuláron en la
tabla 2 de la forma siguiente:
| Serie | Cl^{-} (ppm) | pH |
| A | 4 | 6,94 |
| B | < 5 | 7,2 |
| C | 150-200 | 6,9 |
Para un mejor control del pH de la gabapentina
pura se añadieron varios agentes básicos. En los siguientes
ejemplos se dan algunos ejemplos de agentes básicos.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Metanol para disolución: | 52,5 ml |
| Metanol para lavados: | 2 \times 15 ml |
| Tributilamina | \sim0,34 equivalentes |
Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180
ml de metanol a 25ºC. A continuación se calentó la suspensión,
mientras se mezclaba, a 55ºC cuando se disolvía la gabapentina. Se
añadió tributilamina a la solución y se enfrió lentamente la
solución durante una hora a 25ºC. Se concentró la solución a 25ºC
hasta un volumen de 50 ml. Se agitó la suspensión durante doce horas
a 25ºC. Después de 12 horas la gabapentina sólida se separó de la
suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro
con 12 ml de metanol y a continuación se secó al vacío para dar
gabapentina pura con un rendimiento de 81,4%, pH de 7,25 y
contenido en anión de cloro de 35 ppm.
La gabapentina preparada de este modo contenía
menos del 0,5% en peso de lactama, y, después de un año de
almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, la conversión de
gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en
peso de gabapentina.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Metanol para disolución: | 52,5 ml |
| Metanol para lavados: | 2 \times 15 ml |
| Metóxido de sodio | \sim0,001 equivalentes |
Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180
ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mezclando a 55ºC
cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió metóxido de sodio a la
solución y se enfrió lentamente la solución durante una hora a
25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un volumen de 50 ml. Se
agitó la suspensión durante doce horas a 25ºC. Después de 12 horas
la gabapentina sólida se separó de la suspensión por filtración. Se
lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol, a
continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura con un
rendimiento de 81,4%, pH de 7,08 y contenido en anión Cl^{-} de
20 ppm.
La gabapentina preparada de este modo contenía
menos del 0,5% en peso de lactama, y, después de un año de
almacenamiento a 25ºC y 50% de humedad relativa, la cantidad de
lactama resultó inferior a 0,5% en peso. Después de un año de
almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, la conversión de
gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso
de gabapentina.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Metanol para disolución: | 52,5 ml |
| Metanol para lavados: | 2 \times 15 ml |
| Bicarbonato de sodio | \sim0,05 equivalentes |
Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180
ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mezclando a 55ºC
cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió bicarbonato de sodio a
la solución y se enfrió lentamente la solución durante una hora a
25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un volumen de 50 ml. Se
agitó la suspensión durante doce horas a 25ºC. Después de 12 horas
se separó la gabapentina sólida de la suspensión por filtración. Se
lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol, a
continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura con un
rendimiento de 72,4%, pH de 7,28 y contenido en anión (Cl^{-}) de
20 ppm.
La gabapentina preparada de este modo contenía
menos del 0,5% en peso de lactama, y, después de un año de
almacenamiento a 55ºC y 50% de humedad relativa, la cantidad de
lactama resultó inferior a 0,5% en peso. Después de un año de
almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, la conversión de
gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso
de gabapentina.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Metanol para disolución: | 52,5 ml |
| Metanol para lavados: | 2 \times 15 ml |
| Hidróxido de tetrametilamonio | \sim0,002 equivalentes |
Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180
ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mezclando a 55ºC
cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió hidróxido de
tetrametilamonio a la solución y se enfrió lentamente la solución
durante una hora a 25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un
volumen de 50 ml. Se agitó la suspensión durante 12 horas a 25ºC.
Después de 12 horas la gabapentina sólida se separó de la
suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro
con 12 ml de metanol, a continuación se secó al vacío para dar
gabapentina pura con un rendimiento de 75,8%, pH de 7,03 y
contenido en anión (Cl^{-}) de 20 ppm.
La gabapentina preparada de este modo contenía
menos del 0,5% en peso de lactama.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Metanol para disolución: | 52,5 ml |
| Metanol para lavados: | 2 \times 15 ml |
| Hidróxido de tetrabutilamonio | \sim0,002 equivalentes |
Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180
ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mezclando a 55ºC
cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió hidróxido de
tetrabutilamonio a la solución y se enfrió lentamente la solución
durante una hora a 25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un
volumen de 50 ml. Se agitó la suspensión durante 12 horas a 25ºC.
Después de 12 horas se separó la gabapentina sólida de la
suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro
con 12 ml de metanol, a continuación se secó al vacío para dar
gabapentina pura con un rendimiento de 77,6%, pH de 7,22 y
contenido en anión (Cl^{-}) de 20 ppm.
Se utilizaron las siguientes materias primas:
| Metanol para suspensión: | 52,5 ml |
| Metanol para lavados: | 2 \times 15 ml |
| Tetraborato de sodio | \sim0,05 equivalentes |
Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180
ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mezclando a 55ºC
cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió tetraborato de sodio a
la solución y se enfrió lentamente la solución durante una hora a
25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un volumen de 50 ml. Se
agitó la suspensión durante 12 horas a 25ºC. Después de 12 horas la
gabapentina sólida se separó de la suspensión por filtración. Se
lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol y a
continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura con un
rendimiento de 75%, pH de 7,17 y contenido en anión (Cl^{-}) de
10 ppm.
Se prepara la siguiente formulación en
comprimidos de gabapentina utilizando gabapentina que contiene ión
cloruro que oscila entre 5 y 40 ppm y pH comprendido en el
intervalo entre 6,84 y 7,04 según el Ejemplo 1. Se utiliza el
material siguiente:
| Ingredientes | Cantidades |
| Gabapentina | 125 g |
| Almidón de maíz | 200 g |
| Celulosa, microcristalina | 46 g |
| Polvo HM de Sterotex | 4 g |
| Agua purificada | c. s. ó 300 ml |
Se combinan almidón de maíz, celulosa y
gabapentina conjuntamente en una mezcla y se mezcla durante 2 a 4
minutos. Se añade agua a esta combinación y se mezcla durante 1 a 3
minutos adicionales. La mezcla resultante se extiende en bandejas y
se seca en una estufa por convección a 45-55ºC hasta
que se obtiene una cantidad de humedad del 1 al 2%. Se muele a
continuación la mezcla seca y se vuelve a añadir a la mezcla del
molino y se mezcla el total durante 4 a 5 minutos adicionales. Se
forman comprimidos de 150 mg, 375 mg y 750 mg utilizando troqueles
adecuados en la mezcla total.
Se mide la formulación que contiene menos del
0,5% de lactama y después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60%
de humedad atmosférica, la conversión de gabapentina en su
correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de
gabapentina.
La gabapentina del Ejemplo 2 (con un contenido en
ión cloruro de 50 ppm y pH de 7,15) se utiliza para formular
comprimidos como en el ejemplo 17, excepto que en cada muestra se
sustituye el almidón de trigo por uno de los adyuvantes siguientes:
almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, gel de sílice,
dióxido de titanio, talco, almidón de maíz modificado y almidón de
maíz.
Se mide inicialmente el comprimido de gabapentina
resultante que tenga 0,5% en peso de la correspondiente lactama,
más de 50 ppm de anión cloruro y el pH que exceda de 6,8. Se
almacena el comprimido durante un año a 25ºC y 60% de humedad
atmosférica y se observa que el aumento en la concentración de
lactama no excede del 0,2% en peso.
Se repite el ejemplo 18 excepto que se utiliza la
gabapentina del ejemplo 4, con ión cloruro de 7 ppm para la
formulación de los comprimidos. Se mide inicialmente que el
contenido de gabapentina resultante tenga 0,5% en peso de lactama y
aproximadamente 7 ppm de anión cloruro. Se almacena el comprimido
durante un año a 55ºC y 50% de humedad atmosférica y se observa que
el aumento en la concentración de lactama no excede del 0,2% en
peso.
Los Ejemplos 17 a 19 demuestran que, al contrario
que la descripción de Augart, la presencia del anión de un ácido
mineral en una cantidad mayor de 20 ppm no afecta desfavorablemente
la estabilidad de gabapentina cuando se almacena durante un año a
25ºC y 60% de humedad. Los ejemplos también demuestran que las
formulaciones de gabapentina preparadas según la invención
presentaban una estabilidad adecuada con respecto a los tipos de
adyuvantes que se utilizaron.
Claims (8)
1. Composición farmacéutica que comprende
gabapentina y que inicialmente contiene menos del 0,5% en peso de
la lactama correspondiente y que, después de un año de
almacenamiento a una temperatura de 25ºC y a una humedad del 60%, la
conversión de gabapentina en su lactama correspondiente no excede
del 0,2% en peso de gabapentina, caracterizada porque la
gabapentina tiene más de 20 ppm de un anión de un ácido
mineral.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende además por lo menos un
adyuvante.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, en la que se selecciona por lo menos un adyuvante
de entre el grupo constituido por almidón de maíz modificado, éster
de ácido glicerol behénico, croscarmelosa sódica, copolímeros de
ácido metacrílico (tipos A y C), intercambiadores de aniones,
dióxido de titanio, geles de sílice, hydroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, crospovidona, poloxamer 407, poloxamer 188,
glicolato de almidón sódico, copolividona, almidón de maíz,
ciclodextrina, lactosa, talco, copolímeros de ácido
dimetilaminometacrílico y éster de ácido metacrílico neutro.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que dicho anión de un ácido
mineral es un haluro.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de dicho
anión de un ácido mineral no excede de 100 ppm.
6. Utilización de gabapentina que contiene menos
del 0,5% de la lactama correspondiente que, después de un año de
almacenamiento a 25ºC y a una humedad del 60%, la conversión de
gabapentina en su lactama correspondiente no excede del 0,2% en
peso de gabapentina, para la preparación de una composición
farmacéutica, caracterizada porque la gabapentina tiene más
de 20 ppm de un anión de un mineral ácido.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que la cantidad de dicho anión de un ácido mineral no excede de 100
ppm.
8. Utilización de gabapentina que contiene más
de 20 ppm de un anión de un ácido mineral para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
cerebrales, en la que la gabapentina contiene inicialmente menos
del 0,5% en peso de la lactama correspondiente, que, después de un
año de almacenamiento a una temperatura de 25ºC y a una humedad del
60%, la conversión de gabapentina en su lactama correspondiente no
excede del 0,2% en peso de gabapentina.
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