ES2236679T3 - Sal del acido bencenosulfonico con clopidogrel y su uso para la preparacion de formulaciones farmaceuticas. - Google Patents

Sal del acido bencenosulfonico con clopidogrel y su uso para la preparacion de formulaciones farmaceuticas.

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ES2236679T3 ES04700011T ES04700011T ES2236679T3 ES 2236679 T3 ES2236679 T3 ES 2236679T3 ES 04700011 T ES04700011 T ES 04700011T ES 04700011 T ES04700011 T ES 04700011T ES 2236679 T3 ES2236679 T3 ES 2236679T3
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Abstract

Sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, que se presenta, por lo menos parcialmente, en una forma cristalina. Una misión del presente invento consiste, por consiguiente, en poner a disposición el clopidogrel en una forma que se pueda purificar fácilmente, que sea estable y también fácil de elaborar a escala industrial. Además, se han de evitar lo más que sea posible las interacciones con usuales vehículos de medicamentos, materiales aditivos para medicamentos y sustancias coadyuvantes de elaboración. Por fin, se encontró, de modo sorprendente, que en contraposición con la divulgación del documento EP-A- 0.281.459, la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel se adecua en determinadas condiciones para la preparación de formulaciones farmacéuticas. El presente invento se refiere por lo tanto a la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, que se presenta por lo menos parcialmente en una forma cristalina. El presente invento se refiere, además, a la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, que se puede preparar mediante precipitación de la sal a partir de una solución de clopidogrel, comprendiendo el disolvente tolueno y/o dioxano. Como clopidogrel se puede emplear conforme al invento una mezcla racémica de los dos isómeros de clopidogrel. Alternativamente, se pueden utilizar los isómeros puros, prefiriéndose el isómero (S)-(+)-clopidogrel. Conforme al invento se encontró, de modo sorprendente, que en contraposición a la enseñanza del documento EPA- 0.281.459 es posible incorporar la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel en formulaciones farmacéuticas, y en particular en formulaciones farmacéuticas que se han de administrar por vía oral. El invento comprende, por consiguiente, también la utilización de la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel para la preparación de una formulación farmacéutica, así como las formulaciones farmacéuticas que contienen una sal de este tipo. La sal conforme al invento es por lo menos parcialmente, de manera preferida totalmente, cristalina. En esta forma, la sal se puede purificar con mayor facilidad que en las formas amorfas que se divulgan en el documento EPA- 0.281.459. Además, una sal cristalina se puede transformar ulteriormente con mayor facilidad en formulaciones farmacéuticas.

Description

Sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel y su uso para la preparación de formulaciones farmacéuticas.
El presente invento se refiere a la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, a un procedimiento para su preparación, así como a su utilización para la preparación de formulaciones farmacéuticas. El presente invento comprende además partículas de sustancia activa con el besilato de clopidogrel.
El clopidogrel (acetato de 5 metil-\alpha-(4,5,6,7-tetrahidro[2,3-c]tienopiridil)(2-clorofenilo)) se conoce como sustancia activa a partir del documento de solicitud de patente europea EP-A-0.099.802. El clopidogrel actúa como agente inhibidor de la agregación de las plaquetas y se puede emplear, por lo tanto, por ejemplo, para la prevención de episodios tromboembólicos, tales como p.ej. una apoplejía o un infarto de miocardio.
El documento EP-A-0.281.459 propone emplear sales inorgánicas del (S)-(+)-clopidogrel, en particular el hidrógenosulfato de (S)-(+)-clopidogrel, en formulaciones farmacéuticas. Este documento divulga también sales orgánicas del clopidogrel, pero éstas se describen como amorfas y/o higroscópicas, así como difíciles de purificar.
El hidrógenosulfato de (S)-(+)-clopidogrel, empleado en formulaciones farmacéuticas, tiene la desventaja de que para su preparación se necesita un ácido sulfúrico concentrado, y de que los correspondientes productos reaccionan de una manera fuertemente ácida, debido al protón de carácter ácido. Estas propiedades ácidas influyen sobre la compatibilidad con muchas sustancias coadyuvantes farmacéuticas y, por consiguiente, influyen negativamente sobre la estabilidad de las correspondientes formas medicamentosas. Por lo tanto, subsiste una necesidad de formas estables de clopidogrel, que se puedan purificar fácilmente y que sean elaborables fácilmente con diversas sustancias coadyuvantes farmacéuticas, tales como vehículos de medicamentos y materiales aditivos para medicamentos.
Una misión del presente invento consiste, por consiguiente, en poner a disposición el clopidogrel en una forma que se pueda purificar fácilmente, que sea estable y también fácil de elaborar a escala industrial. Además, se han de evitar lo más que sea posible las interacciones con usuales vehículos de medicamentos, materiales aditivos para medicamentos y sustancias coadyuvantes de elaboración.
Por fin, se encontró, de modo sorprendente, que en contraposición con la divulgación del documento EP-A-0.281.459, la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel se adecua en determinadas condiciones para la preparación de formulaciones farmacéuticas.
El presente invento se refiere por lo tanto a la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, que se presenta por lo menos parcialmente en una forma cristalina. El presente invento se refiere, además, a la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, que se puede preparar mediante precipitación de la sal a partir de una solución de clopidogrel, comprendiendo el disolvente tolueno y/o dioxano.
Como clopidogrel se puede emplear conforme al invento una mezcla racémica de los dos isómeros de clopidogrel. Alternativamente, se pueden utilizar los isómeros puros, prefiriéndose el isómero (S)-(+)-clopidogrel.
Conforme al invento se encontró, de modo sorprendente, que en contraposición a la enseñanza del documento EP-A-0.281.459 es posible incorporar la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel en formulaciones farmacéuticas, y en particular en formulaciones farmacéuticas que se han de administrar por vía oral. El invento comprende, por consiguiente, también la utilización de la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel para la preparación de una formulación farmacéutica, así como las formulaciones farmacéuticas que contienen una sal de este tipo.
La sal conforme al invento es por lo menos parcialmente, de manera preferida totalmente, cristalina. En esta forma, la sal se puede purificar con mayor facilidad que en las formas amorfas que se divulgan en el documento EP-A-0.281.459. Además, una sal cristalina se puede transformar ulteriormente con mayor facilidad en formulaciones farmacéuticas.
Conforme al invento se encontró, además, que las sales deseadas y en particular cristalinas del ácido bencenosulfónico con clopidogrel se pueden preparar de una manera sencilla y en una forma favorable para la transformación ulterior en una formulación farmacéutica, mediante precipitación de la sal a partir de una solución de clopidogrel, cuando el disolvente comprende tolueno y/o dioxano. De manera preferida, se pueden emplear mezclas de tolueno y acetona o de dioxano y acetato de etilo.
Por ejemplo, la base de clopidogrel se puede disolver en tolueno y la deseada sal se puede precipitar por adición de una solución de ácido bencenosulfónico en acetona. En otra forma de realización, tanto la base de clopidogrel como también el ácido bencenosulfónico se pueden disolver en dioxano y mezclar, y la sal deseada se puede precipitar mediante adición de acetato de etilo.
Según el procedimiento anteriormente descrito, la sal de ácido bencenosulfónico con clopidogrel se puede obtener en un buen rendimiento y una buena pureza, de tal manera que esta sal se adecua especialmente para la preparación de formulaciones farmacéuticas, en particular cuando se presenta en una forma cristalina.
Además, se ha encontrado que la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel tiene unas propiedades especialmente ventajosas, por ejemplo en lo que respecta a su cristalinidad, cuando contiene moléculas de un disolvente. Las moléculas de un disolvente, incorporadas en la sal en forma de un solvato, proceden de la solución, a partir de la que se ha precipitado la sal. De manera preferida, la sal contiene tolueno o dioxano.
La sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, precipitada a partir de tolueno, contiene moléculas de tolueno. Los 10 picos de intensidad más fuerte del espectro de polvo en rayos X de esta sal tienen los siguientes valores de 2\Theta;
Intensidad relativa 2\Theta
99,11 10,80
100,00 12,08
96,77 16,09
62,57 16,66
84,58 20,22
93,53 21,50
66,00 22,56
78,33 22,91
81,82 23,45
56,15 24,92
El espectro de polvo en rayos X, que se ha registrado con un difractómetro de transmisión STOE STADI P mediando utilización de la radiación K\alpha de cobre, se representa en la Figura 1 adjunta.
La sal precipitada a partir de dioxano contiene moléculas de dioxano. Los 10 picos de intensidad más fuerte del espectro de polvo en rayos X de esta sal tienen los siguientes valores de 2\Theta;
Intensidad relativa 2\Theta
51,66 10,78
54,15 10,87
90,13 12,13
50,83 14,34
50,27 16,43
76,03 21,57
81,19 22,87
100,00 23,06
54,18 23,72
54,05 25,17
El espectro de polvo en rayos X de esta sal, medido de la manera que se ha descrito precedentemente, se reproduce en la Figura 2 adjunta.
Además de esto, se ha encontrado que la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel se obtiene en una pureza especialmente alta, en comparación con otras sales de clopidogrel. Al separar por cristalización a partir de dioxano, se obtiene por ejemplo, una sal con sólo un 0,085% de impurezas (según la HPLC = cromatografía de líquido a alta presión). Por lo tanto, la sal conforme al invento se adecua para la preparación de clopidogrel puro. El presente invento se refiere, por lo tanto, también a un procedimiento para la purificación de clopidogrel, en el que un clopidogrel impurificado o una sal de éste, eventualmente después de haber puesto en libertad la base de clopidogrel, se transforma en la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel y, en caso de que se desee, a continuación la base de clopidogrel se pone en libertad a partir de la sal aislada del ácido bencenosulfónico y/o se transforma en otra sal.
Un aspecto adicional del presente invento consiste en poner a disposición la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel en una forma que sea sencilla para transformarse ulteriormente. Esto se consigue conforme al invento aplicando la sal sobre una agente de adsorción sólido. De esta manera se obtienen unas partículas de sustancia activa, que se pueden verter y dosificar fácilmente.
Como agente de adsorción se adecua cualquier material sólido que sea fisiológica- y farmacéuticamente aceptable, de manera preferida en forma de partículas, que esté en situación de absorber la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel. De manera preferida, el material sólido es un polvo capaz de corrimiento, que se puede transformar ulteriormente con facilidad en formulaciones farmacéuticas orales.
Agentes de adsorción aceptables fisiológica- y farmacéuticamente son, por ejemplo:
1.
Agentes de adsorción naturales o tratados, escogidos entre el grupo que consta de las tierras arcillosas (materiales de arcilla) y otras tierras y minerales, p.ej. atapulgitas, silicatos de aluminio y magnesio (Carrisorb®, Gelsorb®), silicatos de magnesio y aluminio (Pharmasorb®, Veegum®), silicatos de magnesio (talco), silicatos de calcio, bentonitas, caolín, trisilicatos de magnesio, montomorillonitas, tierras de porcelana (bolo), sepiolitas (espuma de mar)
2.
Geles de sílice, tierra de diatomeas (kieselgur), ácidos silícicos
3.
Ácidos silícicos coloidales (altamente dispersos) (Aerosiles® hidrófobos o hidrófilos, Cab-o-siles®)
4.
Celulosas, celulosas modificadas, celulosas finamente cristalinas y micro-cristalinas, así como derivados de celulosa, acetato de celulosa, ésteres de ácidos grasos de celulosa, nitratos de celulosa, éteres de celulosa (carboximetil-celulosas, etil-celulosas, hidroxietil-celulosas, hidroxipropil-celulosas, metil-celulosas, metil-etil-celulosas, metil-hidroxipropil-celulosas)
5.
Azúcares y derivados de azúcares (mono- y poli-sacáridos), lactosas, dextranos, dextrosa, ciclodextrinas
6.
Almidones naturales de maíz, arroz, tapioca, trigo, patata y sus derivados, dextrinas, almidones pregelatinizados, hidrolizados total o parcialmente.
7.
Polioles sólidos, en particular manita o sorbita
8.
Poliacrilatos, polímeros o bien copolímeros de ácido acrílico
9.
Fosfatos, sulfatos, carbonatos, gluconatos, óxidos de metales alcalinos y alcalino-térreos, así como metales pesados y de transición fisiológicamente aceptables
10.
Harina de guar, goma de guar
11.
Harina de pan de corazoncilla (harina de algarroba, goma de algarroba)
12.
Ácido algínico, alginatos y harina de algas
13.
Tragacanto
14.
Carbo vegetabilis (carbón vegetal)
15.
Pectinas y amilopectinas
16.
Polímeros de N-vinil-pirrolidona, tales como p.ej. povidona o crospovidona.
Los agentes de adsorción se pueden emplear individualmente o en una mezcla de dos o más agentes de adsorción. Además, las partículas de sustancia activa, conformes al invento, pueden comprender, junto al agente de adsorción, sustancias coadyuvantes farmacéuticas usuales, por ejemplo para la producción de mezclas destinadas a la formación directa de tabletas, o bien para la producción de granulados destinados a su transformación ulterior en medicamentos. Alternativamente, las partículas de sustancia activa, conformes al invento, se mezclan, después de su producción, con unas correspondientes sustancias coadyuvantes, y luego se transforman ulteriormente en formulaciones
farmacéuticas.
Agentes de adsorción especialmente preferidos son lactosa (p.ej. Lactopress®), manita (p.ej. Mannogem®) y celulosa (p.ej. Celphere®), en particular lactosa. Un granulado sobre la base de dióxido de silicio preparado por vía pirógena, preferiblemente no se emplea como agente de adsorción, si bien esto es posible.
A fin de regular la desorción, se pueden emplear apropiados agentes humectantes. Con el fin de mejorar la estabilidad se pueden añadir, por ejemplo, agentes antioxidantes, tales como p.ej. ácido ascórbico y sus sales. Otros agentes coadyuvantes apropiados son emulsionantes, disolventes y solubilizantes.
Las partículas de sustancia activa, conformes al invento, se pueden obtener, por ejemplo, a partir de un disolvente, en el que el agente de adsorción es insoluble o difícilmente soluble, y en el que la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel es soluble. A este efecto, el agente de adsorción se puede suspender en el disolvente. Antes o después de la etapa de suspensión, la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel se puede disolver en el disolvente. La sustancia activa se puede añadir en este caso o bien directamente o en forma de una solución en el mismo u otro disolvente. A continuación, las partículas de sustancia activa, que comprenden la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, aplicada sobre el agente de adsorción, se obtienen a partir del disolvente, por ejemplo, por evaporación del
disolvente.
Como disolventes son apropiados todos los disolventes usuales, en los que el agente de adsorción escogido es insoluble o sólo difícilmente soluble, y en el que la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel es soluble. Por ejemplo, se pueden utilizar los disolventes descritos precedentemente para la preparación de la sal. Alternativamente, se puede emplear, por ejemplo, dietil-éter o metil-terc.-butil-éter.
En una forma de realización alternativa del procedimiento conforme al invento para la producción de partículas de sustancia activa, la última etapa de la síntesis de clopidogrel se lleva a cabo en presencia del agente de adsorción. De esta manera se pueden producir las deseadas partículas de sustancia activa sin ninguna etapa intermedia de aislamiento. Además, por ejemplo, el clopidogrel y el ácido bencenosulfónico se pueden mezclar con la suspensión del agente de adsorción. En este caso, el clopidogrel y el ácido bencenosulfónico se pueden disolver en cada caso por separado en un disolvente, y añadirse simultánea o consecutivamente a la suspensión. Alternativamente, el clopidogrel y el ácido bencenosulfónico se pueden añadir en forma pura a la suspensión. Los componentes individuales se pueden mezclar previamente también por separado, y luego añadirse en común a la
suspensión.
La relación de pesos del agente de adsorción a la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, adsorbida sobre éste, no es especialmente esencial para el presente invento, y puede ser escogida libremente por un experto en la materia en dependencia de la finalidad de utilización deseada. En el caso de una transformación ulterior en formulaciones farmacéuticas orales, se debería de prestar atención, sin embargo, a que se aplique una cantidad suficiente de clopidogrel sobre el agente de adsorción, para que se alcance la dosificación deseada en la forma de dosis unitaria. Por ejemplo, la relación del peso de la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, referido a la base libre de clopidogrel, a la del agente de adsorción puede estar situada en el intervalo de 2:1 a 1:6, es decir p.ej. 1 parte en peso de la base de clopidogrel por 6 partes en peso del agente de adsorción, de manera preferida en el intervalo de 1:1 a
1:3.
El presente invento se ilustra más detalladamente mediante los siguientes Ejemplos, sin restringirse a ellos.
En los Ejemplos, se registraron los espectros de polvo en rayos X con un difractómetro de transmisión STOE STADI P con la radiación K\alpha de cobre; los datos de RMN con un aparato Varian Unityplus 300 y los datos de C, H y N con un analizador Carlo Erba Analyzer 1106.
Ejemplo 1 Preparación de bencenosulfonato de clopidrogel a partir de una mezcla de acetona y tolueno
4,0 g (12,5 mmol) de la base de clopidogrel se disolvieron en 30 ml de tolueno y a esto se le añadieron 2,0 g (12,5 mmol) de ácido bencenosulfónico anhidro en 10 ml de acetona. Después de algún tiempo y de haber triturado con una barra de vidrio, el producto se vuelve sólido y se puede filtrar con succión. El producto se secó durante una noche bajo vacío en el puesto de bombeo existente en el aparato desecador.
Rendimiento: 67% 
\hskip1cm
P.f. 87º - 90ºC
RMN (ppm)
2,35 (tolueno), 3,0 - 3,5 y 3,8 - 4,3 (4 H), 3,79 (3 H), 4,8 - 5,2 (1 H), 5,69 (1 H), 6,6 - 6,8 (1H), 7,2 - 8,0 (12 H)
El espectro de polvo en rayos X de esta sal se reproduce en la Figura 1.
Al secar adicionalmente hasta llegar a la eliminación total del tolueno desde la sal, se desmorona la estructura cristalina y se obtiene un bencenosulfonato de clopidogrel amorfo.
Ejemplo 2 Preparación de bencenosulfonato de clopidrogel a partir de dioxano
109,2 g (339,7 mmol) de la base de clopidogrel, disuelta en 300 ml de dioxano, se mezclan a 10ºC mediando agitación con una solución de 53,7 g (339,7 mmol) de ácido bencenosulfónico anhidro en 100 ml de dioxano. A esta solución se le añaden 250 ml de acetato de etilo y se coloca esta solución en un frigorífico congelador (a muy bajas temperaturas) durante una noche. Se deja que la solución se caliente a la temperatura ambiente, se filtra con succión el material adsorbido y se lava posteriormente con acetato de etilo. El producto se seca bajo vacío a la temperatura ambiente durante 48 horas.
Rendimiento: 71% 
\hskip1cm
P.f. 93º - 95ºC 
\newpage
Análisis elemental
1
RMN (ppm)
3,0 - 3,5 y 3,8 - 4,3 (4 H), 3,79 (3 H), 4,8 - 5,2 (1 H), 5,68 - 5,72 (1 H), 6,6 - 6,8 (1 H), 7,2 - 8,0 (12 H), 3,70 (4 H; 2 de dioxano)
El espectro de polvo en rayos X de esta sal se reproduce en la Figura 2.
Ejemplo 3 Investigaciones de estabilidad
3.1 La estabilidad frente a esfuerzos de diferentes sales de clopidogrel se investigó en varias condiciones. Como sales se emplearon la forma II del hidrógenosulfato de clopidogrel, que se conoce hasta ahora como la más estable, el hidrocloruro de clopidogrel (preparado de acuerdo con el documento EP 281.459), el bencenosulfonato de clopidogrel amorfo y el bencenosulfonato de clopidogrel cristalino (procedente del Ejemplo 2 anterior). Se llevaron a cabo los siguientes ensayos.
Estabilidad en condiciones ácidas
50 mg de la respectiva sal se pesan e introducen en un matraz volumétrico (de 100 ml) y se mezclan con 2 ml de HCl 1 N. A continuación, se conserva el matraz o bien durante 5 h a la temperatura ambiente o durante 5 h a 80ºC. Después de haber terminado el respectivo experimento y eventualmente de haberse enfriado a la temperatura ambiente, se añaden 2 ml de NaOH 1 N y se completa hasta 100 ml con la fase móvil.
El resultado se determina mediante HPLC.
Estabilidad en condiciones básicas
50 mg de la respectiva sal se pesan e introducen en un matraz volumétrico (de 100 ml) y se mezclan con 2 ml de NaOH 1 N. A continuación, se conserva el matraz o bien durante 5 h a la temperatura ambiente o durante 5 h a 80ºC. Después de haber terminado el respectivo experimento y eventualmente de haberse enfriado a la temperatura ambiente, se añaden 2 ml de HCl 1 N y se completa hasta un volumen de 100 ml con la fase móvil.
El resultado se determina mediante HPLC.
Estabilidad en condiciones oxidantes
50 mg de la respectiva sal se pesan e introducen en un matraz volumétrico (de 100 ml) y se mezclan con 2 ml de H_{2}O_{2} al 3%. A continuación se conserva el matraz o bien durante 5 h a la temperatura ambiente o durante 5 h a 80ºC. Después de haber terminado el respectivo experimento y eventualmente de haberse enfriado a la temperatura ambiente, se completa hasta un volumen de 100 ml con la fase móvil.
El resultado se determina mediante HPLC.
Estabilidad en condiciones neutras
50 mg de la respectiva sal se pesan e introducen en un matraz volumétrico (de 100 ml) y se mezclan con 2 ml de agua. A continuación, se conserva el matraz o bien durante 5 h a la temperatura ambiente o durante 5 h a 80ºC. Después de haber terminado el respectivo experimento y eventualmente de haberse enfriado a la temperatura ambiente, se completa hasta un volumen de 100 ml con la fase móvil.
El resultado se determina mediante HPLC.
Estabilidad bajo la influencia de calor
50 mg de la respectiva sal se pesan e introducen en un matraz volumétrico (de 100 ml) y se conservan durante 20 h a 80ºC. Después de haber terminado el respectivo experimento y eventualmente de haberse enfriado a la temperatura ambiente, se completa hasta un volumen de 100 ml con la fase móvil.
El resultado se determina mediante HPLC
Las mediciones de HPLC se efectuaron en todos los casos en las siguientes condiciones con detección por UV:
Columna: Hypersil BDS 5 \mum, 250 * 4,6 mm
Fase móvil: metanol 650 ml
sal de Na de ácido 1-octanosulfónico 0,05 M 350 ml
(ajustada con trietilamina y ácido fosfórico a un pH de 2,5).
Caudal: 1 ml/min.
Temperatura de la columna: la temperatura ambiente
Longitud de onda: 215 nm
Volumen de inyección: 20 \mul
Período de tiempo de retención: aproximadamente 15 min.
Los resultados de estas investigaciones se recopilan en las siguientes Tablas 1 - 4:
TABLA 1 Hidrógenosulfato de clopidogrel
2 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Hidrocloruro de clopidogrel
3
TABLA 3 Bencenosulfonato de clopidogrel (amorfo)
4
TABLA 4 Bencenosulfonato de clopidogrel (cristalino)
5
Se reconoce que, en contra de la enseñanza del documento EP 281.459, el bencenosulfonato de clopidogrel amorfo, en comparación con las sales de hidrógenosulfato e hidrocloruro del clopidogrel, tiene una estabilidad comparable y esencialmente aumentada en particular en condiciones alcalinas. Además de esto, la estabilidad de la forma cristalina del bencenosulfonato de clopidogrel en comparación con la forma amorfa de esta sal, aumenta aún más en particular a la temperatura ambiente, que es importante para el almacenamiento de productos farmacéuticos. El bencenosulfonato de clopidogrel cristalino es incluso más estable que el hidrógenosulfato de clopidogrel, que era conocido hasta ahora como el más estable y se empleaba en formulaciones farmacéuticas.
3.2 Además de esto, se investigó durante 15 días la disminución del contenido del hidrógenosulfato, del hidrocloruro y del besilato (cristalino) de clopidogrel a 40ºC y 60ºC, y con una humedad relativa del aire de 75%. Los resultados se reproducen en la Figura 3 adjunta.
Se reconoce que, tanto a 40ºC como también a 60ºC, la sal besilato (el bencenosulfonato de clopidogrel) tiene la mejor estabilidad.
Ejemplo 4 Material adsorbido de besilato de (S)-(+)-clopidogrel a gluconato de calcio como material de soporte
A una solución de 19,7 g (61,4 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel en 300 ml de dietil-éter anhidro se le añade gota a gota lentamente a 3ºC (durante aproximadamente 30 min.), mediando agitación intensa, una solución de 11 g (69,5 mmol) de ácido bencenosulfónico anhidro en 100 ml de dietil-éter anhidro frío. A continuación, una suspensión preparada previamente de 28 g de gluconato de calcio se añade lentamente al dietil-éter anhidro frío. El material adsorbido resultante después de haberse terminado la adición, se filtra a través de un filtro de vacío a presión, se lava con dietil-éter anhidro, enfriado con hielo, y a continuación se seca.
Se obtiene un polvo de color blanco, capaz de corrimiento.
Ejemplo 5 Material adsorbido de besilato de (S)-(+)-clopidogrel en gel de sílice/manita como material de soporte
A una temperatura de 2º - 3ºC se hacen reaccionar 20 g (62,3 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel y 11 g (69,5 mmol) de ácido bencenosulfónico anhidro en 200 ml de dietil-éter anhidro. A continuación se añade lentamente una suspensión de 2 g de ácido silícico y 20 g de manita en 100 ml de dietil-éter anhidro. El material adsorbido resultante se filtra a través de un filtro de vacío a presión, se lava con dietil-éter anhidro enfriado con hielo, y a continuación se seca.
Se obtienen 39 g de un polvo de color blanco, capaz de corrimiento.
Ejemplo 6
Se aplicaron dos procedimientos diferentes para la producción de materiales adsorbidos de las sales de clopidogrel. En el primer procedimiento, la sal se disuelve en un disolvente apropiado y el agente de adsorción se suspende en esta solución.
En una segunda serie de ensayos, la base de clopidogrel se disolvió en un disolvente apropiado, se añadió el agente de adsorción y la sal se precipitó sobre el material de soporte.
En todos los ensayos, se emplearon respectivamente lactosa (Lactopress®), manita (Mannogem®) y celulosa (Celphere®) como agentes de adsorción.
Se llevaron a cabo los siguientes ensayos:
Materiales absorbidos de besilato de clopidogrel con aislamiento de la sal
Se disuelven 1,5 g (3,1 mmol) de besilato de clopidogrel en 20 ml de acetona y se añaden 1,5 g de un agente de adsorción. Se elimina el disolvente, el residuo se suspende brevemente en MTB-éter, y seguidamente se seca en vacío.
Materiales absorbidos de besilato de clopidogrel sin aislamiento previo de las sales 1. Disolvente dietil-éter
4,018 g (12,5 mmol) de la base de clopidogrel se disuelven en 20 ml de dietil-éter. Se añaden 6 g de un agente de adsorción y 1,977 g (12,5 mmol) de ácido bencenosulfónico en 20 ml del éter. El producto sólido se filtra con succión, se lava con el éter y se seca en vacío.
2. Disolvente metil-terc.-butil-éter (MTB-éter)
4,018 g (12,5 mmol) de la base de clopidogrel se disuelven en 40 ml de MTB-éter. Se añaden 6 g de un agente de adsorción y 1,977 g (12,5 mmol) de ácido bencenosulfónico en 50 ml de MTB-éter. El producto sólido se filtra con succión, se lava con MTB-éter y se seca en vacío.
Ejemplo 7
Se investigó la estabilidad de los materiales absorbidos obtenidos según el Ejemplo 6. Los materiales absorbidos permanecen en estado pulverulento a la temperatura ambiente y no cambian en su color durante más de dos meses.
Se midió la disminución del contenido de sustancia activa en el caso de un almacenamiento durante 15 días a 40ºC o bien a 60ºC, y con una humedad relativa del aire de 75%. Los resultados se recopilan en la siguiente Tabla 5 [contenido después de 15 días (valor inicial normalizado a 100%)].
TABLA 5
Besilato de clopidogrel 40ºC 60ºC
Sal pura 103,32 66,48
Lactopress/dietil-éter 106,91 94,47
Lactopress/MTB-éter 94,74 92,58
Se reconoce que los materiales absorbidos tienen una mayor estabilidad a una temperatura elevada en comparación con la sal libre.
Ejemplo 8
Unos materiales absorbidos preparados de acuerdo con el Ejemplo 6 se pueden comprimir directamente para formar tabletas. Esto se ilustra mediante las siguientes formulaciones ejemplificadoras. Las cantidades utilizadas de las sustancias coadyuvantes adicionales, indicadas en los siguientes Ejemplos, son conocidas para un experto en la materia sobre la base de sus conocimientos básicos, y se pueden deducir de obras clásicas para la formulación de tabletas, tal como p.ej. la obra de Ritschel y colaboradores, ADie Tablette@ (La tableta), Editio Cantor-Aulendorf, 2ª edición, 2002.
a) Material absorbido de besilato de clopidogrel y celulosa microcristalina
A partir del material adsorbido se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante compresión directa, según la siguiente composición:
X \begin{minipage}[t]{120mm} Material absorbido de besilato de clopidogrel y celulosa microcristalina (corresponde a 75 mg de la base de clopidogrel)\end{minipage} 219,54 mg
X \begin{minipage}[t]{120mm} Sustancias coadyuvantes (agente de deslizamiento, materiales de carga, acelerador de la descomposición, regulador de la fluidez, agente humectante)\end{minipage} hasta 275 mg
Propiedades de la mezcla presta para la compresión y de las tabletas:
X Compresibilidad y capacidad de fluidez desde satisfactoria hasta buena
X Dureza media: 101 N
X Abrasión: 0,11%
X Período de tiempo de descomposición: 65 s (segundos)
X Liberación: 100% después de 30 min.(minutos)
Las tabletas obtenidas de esta manera se pueden proveer también de un revestimiento, tal como p.ej. un revestimiento entérico o un revestimiento para enmascarar el sabor.
b) Material adsorbido de besilato de clopidogrel y manita
A partir del material adsorbido se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante compresión directa según la siguiente composición:
X \begin{minipage}[t]{120mm} Material adsorbido a base de besilato de clopidogrel y manita (corresponde a 75 mg de la base de clopidogrel)\end{minipage} 219,54 mg
X \begin{minipage}[t]{120mm} Sustancias coadyuvantes (agente de deslizamiento, materiales de carga, acelerador de la descomposición, regulador de la fluidez, agente humectante)\end{minipage} hasta 275 mg
Propiedades de la mezcla presta para la compresión y de las tabletas:
X Compresibilidad y capacidad de fluidez desde satisfactoria hasta buena
X Dureza media: 106 N
X Abrasión: 0,15%
X Período de tiempo de descomposición: 62 s
X Liberación: 100% después de 30 min.
Las tabletas obtenidas de esta manera se pueden proveer también de un revestimiento, tal como p.ej. un revestimiento entérico o un revestimiento para enmascarar el sabor.
c) Material adsorbido de besilato de clopidogrel y lactosa
A partir del material adsorbido se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante compresión directa según la siguiente composición:
X \begin{minipage}[t]{120mm} Material adsorbido a base de besilato de clopidogrel y lactosa (corresponde a 75 mg de la base de clopidogrel)\end{minipage} 219,54 mg
X \begin{minipage}[t]{120mm} Sustancias coadyuvantes (agente de deslizamiento, materiales de carga, acelerador de la descomposición, regulador de la fluidez, agente humectante)\end{minipage} hasta 275 mg
Propiedades de la mezcla presta para la compresión y de las tabletas:
X Compresibilidad y capacidad de fluidez desde satisfactoria hasta buena
X Dureza media: 96 N
X Abrasión: 0,21%
X Período de tiempo de descomposición: 76 seg.
X Liberación: 100% después de 30 min.
Las tabletas obtenidas de esta manera se pueden proveer también de un revestimiento, tal como p.ej. un revestimiento entérico o un revestimiento para enmascarar el sabor.

Claims (20)

1. Sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, que se presenta, por lo menos parcialmente, en una forma cristalina.
2. Sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, que se puede preparar mediante precipitación de la sal a partir de una solución de clopidogrel, comprendiendo el disolvente tolueno y/o dioxano.
3. Sal de acuerdo con la reivindicación 2, que se presenta, por lo menos parcialmente, en una forma cristalina.
4. Sal de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que contiene moléculas de un disolvente.
5. Sal de acuerdo con la reivindicación 4, estando seleccionado el disolvente entre tolueno y dioxano.
6. Sal de acuerdo con la reivindicación 5, que se presenta en una forma cristalina y contiene tolueno, teniendo los 10 picos de intensidad más fuerte del espectro de polvo en rayos X de esta sal los siguientes valores de 2\Theta:
Intensidad relativa 2\Theta 99,11 10,80 100,00 12,08 96,77 16,09 62,57 16,66 84,58 20,22 93,53 21,50 66,00 22,56 78,33 22,91 81,82 23,45 56,15 24,92
7. Sal de acuerdo con la reivindicación 6, que tiene el espectro de polvo en rayos X representado en la Figura 1.
8. Sal de acuerdo con la reivindicación 5, que se presenta en una forma cristalina y contiene dioxano, teniendo los 10 picos de intensidad más fuerte del espectro de polvo en rayos X de esta sal los siguientes valores de 2\Theta:
Intensidad relativa 2\Theta 51,66 10,78 54,15 10,87 90,13 12,13 50,83 14,34 50,27 16,43 76,03 21,57 81,19 22,87 100,00 23,06 54,18 23,72 54,05 25,17
9. Sal de acuerdo con la reivindicación 8, que tiene el espectro de polvo en rayos X representado en la Figura 2.
10. Procedimiento para la preparación de una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 - 9, en el que la sal se precipita a partir de una solución de clopidogrel y el disolvente comprende tolueno y/o dioxano.
11. Procedimiento para la purificación de clopidogrel, en el que un clopidogrel impurificado o una sal de éste, eventualmente después de haber liberado la base de clopidogrel, se transforma en la sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel y, en caso de que se desee, seguidamente la base de clopidogrel se pone en libertad a partir de la sal aislada del ácido bencenosulfónico y/o se transforma en otra sal.
\newpage
12. Utilización de una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 - 9 para la preparación de una formulación farmacéutica.
13. Formulación farmacéutica, que comprende una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 - 9.
14. Partículas de sustancia activa, que comprenden un agente de adsorción sólido y una sal del ácido bencenosulfónico con clopidogrel, absorbida sobre éste.
15. Utilización de partículas de sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 14 para la preparación de una formulación farmacéutica.
16. Formulación farmacéutica, que comprende partículas de sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 14.
17. Procedimiento para la producción de partículas de sustancia activa tal como se definen en la reivindicación 14, que comprende la obtención de las partículas de sustancia activa a partir de un disolvente, en el que el agente de adsorción es insoluble o sólo difícilmente soluble y la sal es soluble.
18. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende la suspensión del agente de adsorción en el disolvente, la disolución de la sal en el disolvente y la obtención de las partículas de sustancia activa.
19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en el que las partículas de sustancia activa se obtienen mediante evaporación del disolvente.
20. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 17 - 19, en el que el clopidogrel y el ácido bencenosulfónico se mezclan con la suspensión del agente de adsorción.
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