ES2282848T3 - Particulas de sustancia activa con clopidogrel o una sal framaceuticamente tolerante del mismo. - Google Patents

Particulas de sustancia activa con clopidogrel o una sal framaceuticamente tolerante del mismo. Download PDF

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Abstract

Partícula de sustancia activa, que abarca un adsorbente sólido y clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, adsorbidos sobre el adsorbente

Description

Partículas de sustancia activa con clopidogrel o una sal farmacéuticamente tolerable del mismo.
La presente invención se refiere a partículas de sustancia activa con clopidogrel o con una sal farmacéuticamente tolerable del mismo.
El clopidogrel (acetato de (5-metil-\alpha-(4,5,6,7-tetrahidro[2,3-c]tienopiridil)(2-clorofenilo)) es conocido como sustancia activa del documento EP-A-0 099 802. El clopidogrel actúa como inhibidor de la agregación de las plaquetas, y por ello puede emplearse, por ejemplo para la prevención de accidentes tromboembólicos, como por ejemplo ataques de apoplejía o infartos de miocardio.
El documento EP-A-281 459 propone emplear sales inorgánicas de (S)-(+)-clopidogrel, en especial hidrogenosulfato de (S)-(+)-clopidogrel, en formulaciones farmacéuticas. Este documento también da a conocer sales orgánicas de clopidogrel; sin embargo, las mismas se describen como amorfas e/o higroscópicas, así como difíciles de purificar.
El hidrogenosulfato de (S)-(+)-clopidogrel empleado en las formulaciones farmacéuticas presenta la desventaja que para su producción se necesita ácido sulfúrico concentrado y que debido al protón ácido los productos correspondientes reaccionan de manera muy ácida. Estas propiedades ácidas influyen sobre la compatibilidad con muchas sustancias adyuvantes, y por ello afectan negativamente la estabilidad de las correspondientes formas medicamentosas. Por ello existe una necesidad de formas de clopidogrel estables, fáciles de purificar y fáciles de elaborar con diversas sustancias farmacéuticas adyuvantes, como soportes de medicamentos y aditivos para medicamentos.
Una misión de la presente invención consiste en poner a disposición clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma apta para su fácil elaboración ulterior. De acuerdo con la invención, esto se logra aplicando la sal sobre un adsorbente sólido. Con ello se obtienen partículas de sustancia activa fáciles de verter y de dosificar.
Como adsorbente es adecuado cualquier material sólido fisiológica y farmacéuticamente aceptable, preferentemente en forma de partículas, que esté en condiciones de adsorber clopidogrel o una sal del mismo. Es preferible que el material sólido sea un polvo capaz de fluir, fácil de someter a una elaboración final para obtener formulaciones farmacéuticas orales.
Adsorbentes fisiológica y farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo:
1.- Adsorbentes naturales o preparados, del grupo de las tierras arcillosas (materiales arcillosos) y cualesquiera otras tierras y minerales, por ejemplo attapulgita, silicatos de aluminio-magnesio (Carrisorb®, Gelsorb®), silicatos de magnesio-aluminio (Pharmasorb®, Veegum®), silicatos de magnesio (talco), silicatos de calcio, bentonitas, caolín, trisilicatos de magnesio, montmorillonita, tierras de porcelana (bolus alba), sepiolita (espuma de mar).
2.- Geles de sílice, tierra de infusorios, ácidos silícicos.
3.- Ácidos silícicos coloidales (muy dispersos), ácidos silícicos (Aerosiles®, Cab-o-siles®, hidrófobos o hidrófilos).
4.- Celulosas, celulosas modificadas, celulosas de cristales finos y microcristalinas, así como derivados de celulosa, acetato de celulosa, ésteres de ácidos grasos de celulosa, nitratos de celulosa, éteres de celulosa (carboximetilcelulosas, etilcelulosas, hidroxietilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, metilcelulosas, metiletilcelulosas, metilhidroxipropilcelulosas).
5.- Azúcares y derivados de azúcar (mono y polisacáridos), lactosas, dextranos, dextrosa, ciclodextrinas.
6.- Almidones maíz nativo, arroz, tapioca, trigo, papas, y sus derivados, dextrinas, almidones pregelatinizados, total o parcialmente hidrolizados.
7.- Polioles sólidos, en especial mannita o sorbita.
8.- Poliacrilatos, polimerizados o copolimerizados de ácido acrílico.
9.- Fosfatos, sulfatos, carbonatos, gluconatos, óxidos de metales alcalinos y alcalino-térreos, así como metales pesados y de transición, fisiológicamente aceptables.
10.- Guar finamente molida, goma de guar.
11.- Harina de pan de algarroba (harina de algarrobo, goma de algarrobo).
12.- Ácido algínico, alginatos y harina de algas.
13.- Tragacanto.
14.- Carbo vegetabilis (carbón vegetal).
15.- Pectinas y amilopectinas.
16.- Polímeros de N-vinilpirrolidona, como por ejemplo povidona o crospovidona.
Los adsorbentes pueden aplicarse individualmente o en forma de una mezcla de dos o más adsorbentes. Además, las partículas de sustancia activa conformes a la invención pueden abarcar, junto con el adsorbente, sustancias adyuvantes farmacéuticas usuales, por ejemplo en vista de la producción de mezclas para tableteado directo, o para la producción de granulados para la elaboración final para obtener medicamentos. Como alternativa, después de la producción de las partículas de sustancia activa, conformes a la invención, es posible mezclarlas con correspondientes sustancias adyuvantes, y seguidamente someterlas a elaboración final de manera de obtener formulaciones farmacéuticas.
Entre los adsorbentes especialmente preferidos se encuentran determinadas lactosas (por ejemplo, Lactopress®), determinadas mannitas (por ejemplo, Mannogem®), y determinadas celulosas (por ejemplo, Celphere®), en especial Lactopress®. Como medio de soporte es preferible no aplicar un granulado basado en dióxido de silicio preparado por vía pirógena, si bien es posible hacerlo.
Para el control de la desorción pueden aplicarse agentes humectantes adecuados. Para mejorar la estabilidad pueden añadirse por ejemplo antioxidantes, como por ejemplo ácido ascórbico y sus sales. Otros agentes adyuvantes adecuados son los emulsionantes, disolventes y solubilizantes.
Las partículas de sustancia activa conformes a la invención pueden obtenerse por ejemplo a partir de un disolvente en el que el adsorbente es insoluble, o difícilmente soluble, y en el que el clopidogrel, o la sal del mismo, es soluble. A tal efecto es posible poner en suspensión el adsorbente en el disolvente. El clopidogrel, o la sal del mismo, puede ser disuelto en el disolvente, antes o después del paso de la suspensión. Al respecto, es posible añadir la sustancia activa sea directamente sea como solución en el mismo disolvente o en otro disolvente. Seguidamente se obtienen las partículas de sustancia activa, que abarcan el clopidogrel o la sal del mismo aplicados sobre el adsorbente, a partir del disolvente, por ejemplo por evaporación del disolvente.
Como disolvente son adecuados todos los disolventes usuales, en los que el adsorbente es insoluble, o es difícilmente soluble, y en el que el clopidogrel, o la sal del mismo, son solubles. A título de ejemplo, pueden utilizarse los disolventes anteriormente descritos para la producción de la sal.
En una forma de realización alternativa del procedimiento conforme a la invención para la producción de partículas de sustancia activa, se lleva cabo la última etapa de la síntesis de clopidogrel en la presencia del adsorbente. Con ello es posible producir las partículas de sustancia activa deseadas sin un paso intermedio de aislación. Además, es posible mezclar por ejemplo clopidogrel y un ácido, con la suspensión del adsorbente. En este caso, es posible disolver en un disolvente el clopidogrel y el ácido, cada uno de ellos por separado, y añadírselos simultáneamente o consecutivamente a la suspensión. A título de alternativa, es posible añadir el clopidogrel y el ácido en forma pura a la suspensión. También es posible mezclar de antemano los componentes individuales por separado, y seguidamente añadírselos conjuntamente a la suspensión.
La relación ponderal entre el adsorbente y el clopidogrel o una sal del mismo, a adsorberse sobre dicho adsorbente, no es particularmente esencial para la presente invención, y puede elegirse libremente por la persona experta, en función de la finalidad de uso prevista. Sin embargo, en el caso de una elaboración ulterior para obtener formulaciones farmacéuticas orales, debe prestarse atención a que se haya aplicado una cantidad suficiente de clopidogrel sobre el adsorbente, para que se logre la dosificación deseada en la forma de dosis unitaria. Por ejemplo, la relación ponderal entre el clopidogrel, o la sal de clopidogrel, referida a la base de clopidogrel libre, y el adsorbente, puede estar en el intervalo de 2:1 a 1:6 (es decir, por ejemplo 1 parte en peso de base de clopidogrel por 6 partes en peso de adsorbente), preferentemente en el intervalo de 1: 1 a 1:3.
Las sales preferidas de clopidogrel son: hidrogenosulfato, clorhidrato, mesilato, besilato, tosilato y napsilato.
La presente invención se explica con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos, sin limitarse a los mismos.
Ejemplo 1 Adsorbato de besilato de (S)-(+)-clopidogrel en gluconato de calcio como material de soporte
A una solución de 19,7 g (61,4 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel en 300 ml de éter dietílico anhidro se añade lentamente a 3ºC(durante aproximadamente 30 min) gota a gota bajo fuerte agitación, una solución de 11 g (69,5 ml) de ácido bencensulfónico anhidro en 100 ml de éter dietílico frío anhidro. Seguidamente se añade lentamente una suspensión, preparada de antemano, de 28 g de gluconato de calcio en éter dietílico frío anhidro. Se filtra al vacío con embudo Büchner la pasta de cristales formada después de la terminación de la adición, se la lava con éter dietílico anhidro glacial, y a continuación se la seca.
Se obtiene un polvo blanco, capaz de fluir.
Ejemplo 2 Adsorbato de besilato de (S)-(+)-clopidogrel en gel de sílice/mannita como material de soporte
A una temperatura de 2-3ºC se hacen reaccionar 20 g (62,3 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel con 11 g (69,5 mmol) de ácido bencensulfónico anhidro en 200 ml de éter dietílico anhidro. Seguidamente se añade lentamente una suspensión de 2 g de ácido silícico y 20 g de mannita en 100 ml de éter dietílico anhidro. Se filtra al vacío con embudo Büchner y en frío el adsorbato formado, se lo lava con éter dietílico anhidro glacial, y a continuación se lo seca.
Se obtienen 39 g de un polvo blanco, capaz de fluir.
Ejemplo 3 Adsorbato de mesilato de (S)-(+)-clopidogrel en gel de sílice/mannita como material de soporte
A una solución de 19,7 g (60,7 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel en 300 ml de éter dietílico anhidro se añade lentamente gota a gota a 3ºC (durante aproximadamente 30 min) una solución de 5,85 g (60,8 mmol) de ácido metanosulfónico anhidro en 100 ml de éter dietílico frío anhidro. Seguidamente se añade lentamente una suspensión, preparada de antemano, de 1,95 g de ácido silícico y 19,5 g de mannita en éter dietílico frío anhidro. Se filtra al vacío con embudo Büchner el adsorbato formado después de terminada la adición, se la lava con éter dietílico anhidro glacial, y a continuación se lo seca.
Se obtienen 30 g de un polvo blanco, capaz de fluir.
Ejemplo 4 Adsorbato de mesilato de (S)-(+)-clopidogrel en mannita como material de soporte
De manera análoga al Ejemplo 3 se hacen reaccionar entre sí 19,5 g (60,7 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel y 5,85 g (60,8 mmol) de ácido metanosulfónico. A continuación se añade lentamente una suspensión, preparada de antemano, de 19,5 g de mannita en éter dietílico frío anhidro. Se filtra al vacío con embudo Büchner el adsorbato formado después de terminada la adición, se lo lava con éter dietílico anhidro glacial, y a continuación se lo seca.
Se obtienen 29,7 g de un polvo blanco, capaz de fluir.
Ejemplo 5 Adsorbato de (S)-(+)-clopidogrel en gel de sílice/almidón de maíz como material de soporte
A una suspensión de 2 g de Aerosil 200 en CH_{2}Cl_{2} se añade lentamente por goteo una solución de 5 g (15,6 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel en diclorometano anhidro. Después de 1 h se añade bajo agitación una suspensión de 4 g de almidón de maíz gelatinizado en diclorometano anhidro. Después de terminada la adición, se extrae el disolvente, con lo cual se obtiene un sólido blanco puro, que subsiguientemente se seca durante 12 h bajo vacío.
Se obtiene un polvo blanco, capaz de fluir, con una carga de sustancia activa de 45,5%.
La repetición del ensayo bajo la utilización de 8 g de almidón de maíz gelatinizado tiene como resultado un polvo capaz de fluir, con una carga de sustancia activa de 33,3%.
Ejemplo 6
Se emplearon dos procedimientos distintos para la producción de adsorbatos de sales de clopidogrel. En un primer procedimiento se disuelve la sal en un disolvente adecuado, y en dicha solución se pone en suspensión el adsorbente.
En una segunda serie de ensayos se disolvió el clopidogrel como base en un disolvente adecuado, se añadió el adsorbente y se precipitó la sal sobre el material de soporte.
En todos los ensayos se aplicó en cada caso lactosa (Lactopress®), mannita (Mannogem®) y celulosa (Celphere®), como adsorbente.
Se llevaron a cabo los ensayos siguientes.
Adsorbatos de sal de clopidogrel, con aislación de la sal a) Adsorbatos de besilato de clopidogrel
Se disuelve 1,5 g (3,1 mmol) de besilato de clopidogrel en 20 ml de acetona, y se añade 1,5 g de adsorbente. Se extrae el disolvente, se pone en suspensión brevemente el residuo con MTB-éter, y seguidamente se seca al vacío.
b) Adsorbatos de clorhidrato de clopidogrel
Se disuelven 500 mg (1,4 mmol) de clorhidrato de clopidogrel en 10 ml de acetona. Se añaden 500 mg de adsorbente, y se agita. Se extrae el disolvente. El residuo se seca al vacío.
c) Adsorbatos de hidrogenosulfato de clopidogrel
Se disuelven 500 mg (1,2 mmol) de hidrogenosulfato de clopidogrel en 10 ml de acetona. Se añaden 500 mg de adsorbente, y se agita. Se extrae el disolvente. El residuo se seca al vacío.
Adsorbatos de sal de clopidogrel sin aislación previa de la sal 1.- Disolvente: éter dietílico a).- Adsorbato: besilato de clopidogrel
Se disuelven 4,018 g (12,5 mmol) de clopidogrel como base en 20 ml de éter dietílico. Se añaden 6 g de adsorbente y 1,977 g (12,5 ml) de ácido bencensulfónico en 20 ml de éter. Se extrae el producto sólido por succión, se lava con éter, y se seca bajo vacío.
b).- Adsorbato: mesilato de clopidogrel
Se disuelven 4,018 g (12,5 mmol) de clopidogrel como base en 20 ml de éter dietílico. Se añaden 6 g de adsorbente y 1,2 g (12,5 ml) de ácido metanosulfónico en 20 ml de éter. Se extrae el producto sólido por succión, se lava con éter, y se seca bajo vacío.
c).- Adsorbato: clorhidrato de clopidogrel
Se disuelven 3 g (9,3 mmol) de clopidogrel como base en 31 ml de éter dietílico. Se añaden 3 g de adsorbente, y se introduce ácido clorhídrico gaseoso. Se extrae el producto sólido por succión, se lava con éter, y se seca bajo vacío.
2- Disolvente: éter metil-ter-butílico (MBT-éter) a).- Adsorbato: besilato de clopidogrel
Se disuelven 4,018 g (12,5 mmol) de clopidogrel como base en 40 ml de MBT-éter. Se añaden 6 g de adsorbente y 1,977 g (12,5 ml) de ácido bencensulfónico en 50 ml de MTB-éter. Se extrae el producto sólido por succión, se lava con MBT-éter, y se seca bajo vacío.
b).- Adsorbato: mesilato de clopidogrel
Se disuelven 4,018 g (12,5 mmol) de clopidogrel como base en 40 ml de MBT-éter Se añaden 6 g de adsorbente y 1,2 g (12,5 ml) de ácido metanosulfónico en 50 ml de MBT-éter. Se extrae el producto sólido por succión, se lava con MTB-éter, y se seca bajo vacío.
Ejemplo 7
Se investigó la estabilidad del adsorbato obtenido de acuerdo con el Ejemplo 6. A temperatura ambiente, los adsorbatos se mantienen en estado de polvo, y sus colores no se alteran durante más de dos meses.
Se midió la disminución del contenido de sustancia activa durante un almacenamiento de 15 días a una temperatura de 40 a 60ºC y bajo una humedad relativa del aire de 75%. Los resultados se han resumido en la siguiente Tabla 1 [Contenido después de 15 días (valor inicial normalizado a 100%)].
TABLA 1
Clorhidrato de clopidogrel 40ºC 60ºC
\hskip3mm Sal pura 93,66 42,54
\hskip3mm Lactopress 99,78 54,89
\hskip3mm Celpher 92,81 43,74
Mesilato de clopidogrel 40ºC 60ºC
\hskip3mm Sal pura 97,56 17,11
\hskip3mm Lactopress 83,33 59,39
\hskip3mm Mannogem 105,51 21,76
Besilato de clopidogrel 40ºC 60ºC
\hskip3mm Sal pura 103,32 66,48
\hskip3mm Lactopress/éter dietílico 106,91 94,47
\hskip3mm Lactopress/MTB-éter 94,74 92,58
Se observa que en contraste de las sales libres, los adsorbatos presentan una mayor estabilidad, en especial a temperaturas más elevadas.
Ejemplo 8
Los adsorbatos producidos de acuerdo con el Ejemplo 6 pueden prensarse directamente en forma de tabletas. Esto se aclara mediante las siguientes formulaciones, dadas a título de ejemplo. Las cantidades empleadas de las otras sustancias adyuvantes indicadas en los ejemplos siguientes, son conocidas de la persona experta en virtud de su conocimiento básico, y pueden deducirse de trabajos estándar para la formulación de tabletas, como por ejemplo: Ritschel et al., "Die Tablette", Editio Cantor-Aulendorf, Segunda Edición, 2002.
a) Adsorbato de besilato de clopidogrel- celulosa microcristalina
A partir del adsorbato se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante prensado directo, de acuerdo con la composición siguiente:
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Adsorbato de besilato de clopidogrel-celulosa microcristalina (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) \end{minipage} 219,54 mg
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Sustancias adyuvantes (agentes del deslizamiento, cargas, acelerador de la desintegración, regulador de escurrimiento, agente humectante) hasta completar \end{minipage} 275 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de la mezcla lista para prensar y de las tabletas:
\sqbullet Compresibilidad y aptitud para fluir: satisfactoria a buena
\sqbullet Dureza media: 101 N
\sqbullet Desgaste por abrasión: 0,11%
\sqbullet Tiempo de desintegración 65 seg
\sqbullet Liberación: 100% después de 30 min.
Las tabletas así obtenidas también pueden proveerse con un recubrimiento como por ejemplo un recubrimiento entérico o un recubrimiento para enmascarar el sabor.
b) Adsorbato de besilato de clopidogrel-mannita
A partir del adsorbato se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante prensado directo, de acuerdo con la composición siguiente:
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Adsorbato de besilato de clopidogrel-mannita (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) \end{minipage} 219,54 mg
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Sustancias adyuvantes (agentes de deslizamiento, cargas, acelerador de la desintegración, regulador del escurrimiento, agente humectante)..hasta completar \end{minipage} 275 mg
Propiedades de la mezcla lista para prensar y de las tabletas:
\sqbullet Compresibilidad y aptitud para fluir: satisfactoria a buena
\sqbullet Dureza media: 106 N
\sqbullet Desgaste por abrasión: 0,15%
\sqbullet Tiempo de desintegración: 65 seg
\sqbullet Liberación: 100% después de 30 min.
Las tabletas así obtenidas pueden proveerse con un recubrimiento, como por ejemplo un recubrimiento entérico o un recubrimiento para enmascarar el sabor.
c) Adsorbato de besilato de clopidogrel-lactosa
A partir del adsorbato se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante prensado directo, de acuerdo con la composición siguiente:
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Adsorbato de besilato de clopidogrel-lactosa (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) \end{minipage} 219,54 mg
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Sustancias adyuvantes (agentes de deslizamiento, cargas, acelerador de la desintegración, regulador del escurrimiento, agente humectante)..hasta completar \end{minipage} 275 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de la mezcla lista para prensar y de las tabletas:
\sqbullet Compresibilidad y aptitud para fluir: satisfactoria a buena
\sqbullet Dureza media: 96 N
\sqbullet Desgaste por abrasión: 0,21%
\sqbullet Tiempo de desintegración: 76 seg
\sqbullet Liberación: 100% después de 30 min.
Las tabletas así obtenidas pueden proveerse con un recubrimiento, como por ejemplo un recubrimiento entérico o un recubrimiento para enmascarar el sabor.
d) Adsorbato de mesilato de clopidogrel-mannitol
A partir del adsorbato se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante prensado directo, de acuerdo con la composición siguiente:
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Adsorbato de mesilato de clopidogrel-mannitol (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) \end{minipage} 194,79 mg
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Sustancias adyuvantes (agentes de deslizamiento, cargas, acelerador de la desintegración, regulador del escurrimiento, agente humectante)..hasta completar \end{minipage} 275 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de la mezcla lista para prensar y de las tabletas:
\sqbullet Compresibilidad y aptitud para fluir: satisfactoria a buena
\sqbullet Dureza media: 98 N
\sqbullet Desgaste por abrasión: 0,21%
\sqbullet Tiempo de desintegración: 55 seg
\sqbullet Liberación: 100% después de 30 min.
Las tabletas así obtenidas pueden proveerse con un recubrimiento, como por ejemplo un recubrimiento entérico o un recubrimiento para enmascarar el sabor.
e) Adsorbato de mesilato de clopidogrel- lactosa
A partir del adsorbato se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante prensado directo, de acuerdo con la composición siguiente:
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Adsorbato de mesilato de clopidogrel-lactosa (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) \end{minipage} 194,79 mg
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Sustancias adyuvantes (agentes de deslizamiento, cargas, acelerador de la desintegración, regulador del escurrimiento, agente humectante)..hasta completar \end{minipage} 275 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de la mezcla lista para prensar y de las tabletas:
\sqbullet Compresibilidad y aptitud para fluir: satisfactoria a buena
\sqbullet Dureza media: 88 N
\sqbullet Desgaste por abrasión: 0,22%
\sqbullet Tiempo de desintegración: 72 seg
\sqbullet Liberación: 100% después de 30 min.
Las tabletas así obtenidas pueden proveerse con un recubrimiento, como por ejemplo un recubrimiento entérico o un recubrimiento para enmascarar el sabor.
\vskip1.000000\baselineskip
f) Adsorbato de clorhidrato de clopidogrel-lactosa
A partir del adsorbato se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante prensado directo, de acuerdo con la composición siguiente:
\sqbullet Adsorbato de clorhidrato de clopidogrel-lactosa 167,0 mg
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Sustancias adyuvantes (agentes de deslizamiento, cargas, acelerador de la desintegración, regulador del escurrimiento, agente humectante)..hasta completar \end{minipage} 275 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de la mezcla lista para prensar y de las tabletas:
\sqbullet Compresibilidad y aptitud para fluir: satisfactoria a buena
\sqbullet Dureza media: 95 N
\sqbullet Desgaste por abrasión: 0,20%
\sqbullet Tiempo de desintegración: 75 seg
\sqbullet Liberación: 100% después de 30 min.
Las tabletas así obtenidas pueden proveerse con un recubrimiento, como por ejemplo un recubrimiento entérico o un recubrimiento para enmascarar el sabor.
\vskip1.000000\baselineskip
g) Adsorbato de clorhidrato de clopidogrel- celulosa microcristalina
A partir del adsorbato se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante prensado directo, de acuerdo con la composición siguiente:
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Adsorbato de clorhidrato de clopidogrel-celulosa microcristalina (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) \end{minipage} 167,0 mg
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Sustancias adyuvantes (agentes de deslizamiento, cargas, acelerador de la desintegración, regulador del escurrimiento, agente humectante)..hasta completar \end{minipage} 275 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de la mezcla lista para prensar y de las tabletas:
\sqbullet Compresibilidad y aptitud para fluir: satisfactoria a buena
\sqbullet Dureza media: 100 N
\sqbullet Desgaste por abrasión: 0,13%
\sqbullet Tiempo de desintegración: 65 seg
\sqbullet Liberación: 100% después de 30 min.
Las tabletas así obtenidas también pueden proveerse con un recubrimiento, como por ejemplo un recubrimiento entérico o un recubrimiento para enmascarar el sabor.
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
h) Adsorbato de hidrogenosulfato de clopidogrel- celulosa microcristalina
A partir del adsorbato se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante prensado directo, de acuerdo con la composición siguiente:
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Adsorbato de hidrogenosulfato de clopidogrel-celulosa microcristalina (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) \end{minipage} 195,75 mg
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Sustancias adyuvantes (agentes de deslizamiento, cargas, acelerador de la desintegración, regulador del escurrimiento, agente humectante)..hasta completar \end{minipage} 275 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de la mezcla lista para prensar y de las tabletas:
\sqbullet Compresibilidad y aptitud para fluir: satisfactoria a buena
\sqbullet Dureza media: 108 N
\sqbullet Desgaste por abrasión: 0,12%
\sqbullet Tiempo de desintegración: 78 seg
\sqbullet Liberación: 98% después de 30 min.
Las tabletas así obtenidas también pueden proveerse con un recubrimiento como por ejemplo un recubrimiento entérico o un recubrimiento para enmascarar el sabor.
i) Adsorbato de hidrogenosulfato de clopidogrel-mannitol
A partir del adsorbato se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante prensado directo, de acuerdo con la composición siguiente:
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Adsorbato de hidrogenosulfato-mannitol (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) \end{minipage} 195,75 mg
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Sustancias adyuvantes (agentes de deslizamiento, cargas, acelerador de la desintegración, regulador del escurrimiento, agente humectante)..hasta completar \end{minipage} 275 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de la mezcla lista para prensar y de las tabletas:
\sqbullet Compresibilidad y aptitud para fluir: satisfactoria a buena
\sqbullet Dureza media: 110 N
\sqbullet Desgaste por abrasión: 0,13%
\sqbullet Tiempo de desintegración: 80 seg
\sqbullet Liberación: 98% después de 30 min.
Las tabletas así obtenidas también pueden proveerse con un recubrimiento, como por ejemplo un recubrimiento entérico o un recubrimiento para enmascarar el sabor.
j) Adsorbato de hidrogenosulfato de clopidogrel-lactosa
A partir del adsorbato se produjeron tabletas de clopidogrel con una masa total de 275 mg mediante prensado directo, de acuerdo con la composición siguiente:
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Adsorbato de hidrogenosulfato de clopidogrel-lactosa (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) \end{minipage} 195,75 mg
\sqbullet \begin{minipage}[t]{130mm} Sustancias adyuvantes (agentes de deslizamiento, cargas, acelerador de la desintegración, regulador del escurrimiento, agente humectante)..hasta completar \end{minipage} 275 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de la mezcla lista para prensar y de las tabletas:
\sqbullet Compresibilidad y aptitud para fluir: satisfactoria a buena
\sqbullet Dureza media: 109 N
\sqbullet Desgaste por abrasión: 0,13%
\sqbullet Tiempo de desintegración: 80 seg
\sqbullet Liberación: 98% después de 30 min.
Las tabletas así obtenidas también pueden proveerse con un recubrimiento, como por ejemplo un recubrimiento entérico o un recubrimiento para enmascarar el sabor.

Claims (10)

1. Partícula de sustancia activa, que abarca un adsorbente sólido y clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, adsorbidos sobre el adsorbente.
2. Partícula de sustancia activa, conforme a la reivindicación 1, habiéndose seleccionada la sal del grupo consistente en hidrogenosulfato, clorhidrato, mesilato, besilato, tosilato o napsilato.
3. Partícula de sustancia activa, conforme a la reivindicación 1 ó 2, en la que el adsorbente es Lactopress.
4. Uso de partículas de sustancia activa conformes a la reivindicación 1, 2 ó 3, para la producción de una formulación farmacéutica.
5. Formulación farmacéutica, que abarca partículas de sustancia activa conformes a la reivindicación 1, 2 ó 3.
6. Procedimiento para la producción de partículas de sustancia activa como se definen en las reivindicaciones 1, 2 ó 3, que abarca la obtención de partículas de sustancia activa a partir de un disolvente, en el que adsorbente es insoluble o difícilmente soluble y en el que el clopidogrel o la sal del mismo es soluble.
7. Procedimiento conforme a la reivindicación 6, que abarca la suspensión del adsorbente en el disolvente, la disolución del clopidogrel o de la sal del mismo en el disolvente, y la obtención de las partículas de sustancia activa.
8. Procedimiento conforme a la reivindicación 6 ó 7, en el que las partículas de sustancia activa se obtienen por evaporación del disolvente.
9. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 6-8, en el que el clopidogrel y un ácido se mezclan con la suspensión del adsorbente.
10. Procedimiento conforme a la reivindicación 6, en el que la última etapa de la síntesis de clopidogrel o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se lleva a cabo en la presencia del adsorbente.
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