CN105581988A - 一种缬沙坦的口腔崩解片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有缬沙坦的口腔崩解片及其制备方法,通过选取特定的辅料做填充剂，并控制各填充剂之间的比例，能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度，并且提供了具有良好稳定性的制剂。

Description

一种缬沙坦的口腔崩解片

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及缬沙坦药物组合物及其制备方法。

背景技术

缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。化学名为：N-戊酰基-N-[[2-(1H-四氮唑-5-基)[1,1-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，分子式为：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量：435.52，结构式为：

缬沙坦属于降压药，白色结晶或白色、类白色粉末，有吸湿性，由瑞士诺华开发，于1996年上市。缬沙坦在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶，采用常规方法制备的片子的溶出均不理想。

缬沙坦上市的口服制剂有片剂、胶囊剂、分散片，由于缬沙坦的溶解性较差，大部分上市制剂均存在溶出度低，生物利用度低的缺陷，提供一种溶解性好，溶出度高的制剂成为当今研究的热点课题。

通常药学上，为了加快溶出，通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以达到迅速崩解和快速溶出的效果。例如，中国专利申请CN2014101400510.6公开了一种含有缬沙坦的药物颗粒，配方组成：缬沙坦44.4%，粘合剂0-5%，填充剂20-60%，崩解剂10-20%，增溶剂0-1%，其中崩解剂选自交联聚维酮与另一种崩解剂来解决缬沙坦制剂存在的释放度和稳定性的问题；中国专利申请CN201310616630.7公开了一种缬沙坦片，每1000片含缬沙坦80g，乳糖62-69.84g，交联聚维酮10g，单硬脂酸甘油酯0.16-8g，包衣剂欧巴代3g，其中缬沙坦与乳糖共粉碎至粒径小于75微米。本发明技术方案采用减小原料粒径来解决溶出度低的问题。然而崩解剂本身极易吸湿，在片剂中加入大量崩解剂会导致片剂容易吸湿，在储存过程中水分含量升高，而缬沙坦原料遇水后发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢。因而成品不容易贮存。

欧洲专利EP1994926A1公开了含有20～34％的缬沙坦的药物制剂，其中微晶纤维素和部分微晶纤维素的比例在1∶1～5∶1。由于缬沙坦常被大规格给药，如160mg和320mg，处方中缬沙坦比例较小，必然会导致制剂的总重增加，片形较大，不方便患者服用。

口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，服用时可不需要水辅助吞服，无需咀嚼，药片置于舌上，遇唾液迅速崩解，依靠吞咽动力进入胃肠道吸收起效，相对于普通片剂，口腔崩解片尤其适合吞咽困难者（特别是老人、儿童）或特殊的不能得到水的环境下的病人用药。

在现有技术的技术上，制备缬沙坦口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料和各种辅料的比例，保证压片时流动性好，崩解快，溶出效果好，此外还要求所制得的片剂口感好。

本发明人经过对现有技术的研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的缬沙坦口腔崩解片，质量可靠，溶出速度快，易于产业化，降低生产成本，易于实施，经济效益显著。

发明内容

为克服现有技术中缬沙坦片剂所存在的缺点，本发明一方面提供一种含有缬沙坦的药物组合物，该组合物配方简单，制备工艺成熟，在提高难溶性药物体外溶出速率的情况下，能在口腔内迅速崩解，无砂砾感，口感良好，便于患者服用。

本发明的第二目的在于提供本发明所述的缬沙坦药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的缬沙坦药物组合物，质量稳定可靠。

为实现本发明的第一目的，本发明人意外地发现一种缬沙坦的口腔崩解片，其特征在于含有缬沙坦、崩解剂、填充剂，其中填充剂选自微晶纤维素和乳糖，且微晶纤维素与乳糖的重量比在1-3.25之间。

缬沙坦药物组合物，以重量百分比计，组成成分如下：

缬沙坦　　　20~60%

微晶纤维素20~32.5%

乳糖10~20%

崩解剂5-10%

微晶纤维素和乳糖是本发明药物组合物的填充剂。

本发明的药物组合物还包含一种或多种药学上常用的辅料或添加剂，例如润滑剂、助流剂等，其中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选为交联聚维酮；润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉。

本发明的特点为对填充剂进行了选择，找到两种填充剂的必须配比关系，使得制得的片剂具有较好的溶出度，同时具有较好的稳定性。完成本发明的关键在于：崩解剂的选择、填充剂的选择、微晶纤维素和乳糖比例的控制。

优选的，缬沙坦药物组合物，以重量百分比计，具体的成分如下：

缬沙坦　　　40~50%

微晶纤维素25~30%

乳糖15~20%

交联聚维酮5~8%

硬脂酸镁2~4%

更为优选的所述组分及其重量百分比为：

缬沙坦　　　40%

微晶纤维素30%

乳糖20%

交联聚维酮6%

硬脂酸镁4%

本发明所述的缬沙坦药物组合物是采用如下方法制备的，该方法包括如下步骤：

1)将缬沙坦、微晶纤维素、乳糖置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)将交联聚维酮过筛，备用；

3)将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

采用该方法制得的口崩片，其崩解时限为15-20s，10min自0.1NHCl溶液中的溶出量大于85%，硬度为6-9kg，脆碎度小于0.5%。

在现有制剂辅料和制备工艺的基础上，本发明人经过大量的试验研究发现，缬沙坦药物组合物为上述配方及制备工艺时，所述的药物组合物质量得到有效保证，本发明采用湿法制粒制备缬沙坦药物组合物，现有技术多选取交联羧甲纤维素钠作为崩解剂，由于交联聚维酮本身引湿性很强，会使产品在长期储存中水分增长很快，导致崩解缓慢，溶出不合格。本发明中采取在选取微晶纤维素和乳糖为填充剂的条件下，采用交联聚维酮作为崩解剂，使得制得的片剂具有良好的溶出度和稳定性。

本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。

以下处方设计及优化试验用于说明本发明。

不同组合物配方的筛选（以重量百分比计）：

工艺：

1)将缬沙坦、微晶纤维素、乳糖置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)将交联聚维酮过筛，备用；

3)将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

试验结果表明

在微晶纤维素与乳糖的用量比例上，发明人经过筛选试验发现，微晶纤维素与乳糖的比例在1-3.25之间，所压的片剂质量符合要求，处方1至处方5得到良好的外观和硬度，溶出度也较好。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的缬沙坦药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品生产成本，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

2)本发明所提供的新的缬沙坦组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。

3)本发明所提供的新的缬沙坦组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的缬沙坦药物组合物质量可靠。

4)本发明所提供的新的缬沙坦组合物，口服后在口腔中迅速崩解分散成微颗粒或粉末，尤其适用于吞咽困难的病人，并且该制剂在到达胃肠道之前已经以细颗粒或粉末形式存在，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多，对于难溶性的缬沙坦可提高其生物利用度。

具体实施方式

以下实施例仅用于解释本发明，而不用于限制本发明。除非另外说明，本发明实施例中的实验条件均为本领域常规的实验条件。

实施例1

每1000片所述的缬沙坦药物组合物，其配方组成为：

缬沙坦80g

微晶纤维素60g

乳糖40g

交联聚维酮12g

硬脂酸镁8g

制备方法经过以下步骤：

1)将缬沙坦、微晶纤维素、乳糖置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)将交联聚维酮过筛，备用；

3)将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得；

实施例2

每1000片所述的缬沙坦药物组合物，其配方组成为：

缬沙坦80g

微晶纤维素65g

乳糖40g

交联聚维酮10g

硬脂酸镁5g

制备方法同实施例1。

试验例1

对各实施例的崩解时限、脆碎度、药片硬度和溶出度检测。崩解时限测定，采用静态崩解法，取缬沙坦口崩片1片，置10ml试管（试管内径为13mm）中，试管内盛有2ml水，水温为37℃，片剂应该在1分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛，每次用水2ml，分两次冲洗试管和筛网，能全部通过孔径小于710μm的筛网。按上述方法检查6片，应符合规定。脆碎度检测按照中国药典中的记载的片剂脆碎度检查法进行试验。结果如下：

由上述测得的各项数据可知，采用该方法制得的口崩片，其崩解时限为15-30s，硬度5-8kg，脆碎度小于0.5%，10min在0.1NHCl溶液的溶出量大于85%。

试验例2

样品的影响因素试验和稳定性考察。

1）取实施例1制备的样品，分别于高温60℃、RH92.5%和光照强度4500Lx±500Lx条件下放置，分别于5天、10天取样，检测，并与0天比较，实验结果见下表。

该缬沙坦药物组合物在高温、高湿和光照的环境下具有较好的稳定性。

2）取实施例1制备的缬沙坦口崩片与市售的缬沙坦口服制剂进行的加速试验稳定性研究，按市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

结果表明：按本发明制得的缬沙坦口崩片在温度为40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，本品的有关物质、溶出度和含量均未见显著变化，稳定性好于市售的缬沙坦制剂。

Claims (8)

1.一种缬沙坦的口腔崩解片，其特征在于含有缬沙坦、崩解剂、填充剂，其中填充剂选自微晶纤维素和乳糖，且微晶纤维素与乳糖的重量比在1-3.25之间。

2.根据权利要求1所述的缬沙坦口腔崩解片，其特征在于所述的崩解剂选自交联羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮中的一种或一种以上的混合物。

3.根据权利要求2所述的缬沙坦口腔崩解片，其特征在于所述的崩解剂为交联聚维酮。

4.根据权利要求2或3所述的缬沙坦口腔崩解片，其特征在于还含有硬脂酸镁。

5.根据权利要求1所述的缬沙坦口腔崩解片，其特征在于所述组分的重量百分比为：

缬沙坦　　　20-60%

微晶纤维素20-32.5%

乳糖10-20%

崩解剂5-10%。

6.根据权利要求4所述的缬沙坦口腔崩解片，其特征在于所述组分的重量百分比为：

缬沙坦　　　40-50%

微晶纤维素25-30%

乳糖15-20%

交联聚维酮5-8%

硬脂酸镁2-4%。

7.根据权利要求6所述的缬沙坦口腔崩解片，其特征在于所述组分的重量百分比为：

缬沙坦　　　40%

微晶纤维素30%

乳糖20%

交联聚维酮6%

硬脂酸镁4%。

8.权利要求5-7中任一项所述的缬沙坦口腔崩解片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将缬沙坦、微晶纤维素、乳糖置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)将交联聚维酮过筛，备用；

3)将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。